Ecotoxicologie Et Toxicologie de Lenvironnement

ECOTOXICOLOGIE ET
TOXICOLOGIE DE L’ENVIRONNEMENT
(ESHY0126-1)
20h Th, 20h Pr
Corinne CHARLIER, Célia JOAQUIM-JUSTO.
Master en Sciences et Gestion de l’Environnement

Master en Sciences et Gestion de l’Environnement, à finalité approfondie
Prof. C. Charlier, Ecotoxicologie et toxicologie de l'environnement / 1

ECOTOXICOLOGIE ET TOXICOLOGIE DE L’ENVIRONNEMENT
A. INTRODUCTION - HISTORIQUE DE LA TOXICOLOGIE -
B. INTEGRATION DES DONNEES TOXICOLOGIQUES

AU DOSSIER DE NOTIFICATION DES PRODUITS CHIMIQUES
C. CONTAMINATION DE L’HOMME
1. Voies de pénétration - Toxicité locale et systémique
2. Types d’intoxication et relations dose-effet et dose-réponse
D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E
2. Facteurs modifiant la toxicocinétique

A. INTRODUCTION - HISTORIQUE DE LA TOXICOLOGIE
ETHYMOLOGIQUEMENT
TOXICOLOGIE - science traitant des substances toxiques,

de leurs effets sur l’organisme et de leur identification
TOXICON - LOGOS
TOXON - Arc
TOXEUMA - Flèche
TOXICON - Poison sur flèche
TOXOPHORE - Groupement chimique « portant » la toxicité

POISONS AVANT D’ÊTRE REMÈDES

LES SUBSTANCES CHIMIQUES ONT ÉTÉ UTILISÉES PAR L’HOMME
À DES FINS CRIMINELLES, GUERRIÈRES, OU DE CHASSE

L’HISTOIRE DES POISONS QUI SE CONFOND AVEC CELLE DE L’HUMANITÉ

EST INDISSOCIABLE DES FIGURES DES GRANDES EMPOISONNEUSES
LES POISONS ONT ÉTÉ SOUVENT SERVIS PAR DES FEMMES CÉLÈBRES
JUSQU’À LA RENAISSANCE, POISON ÉTAIT DU GENRE FÉMININ
LE POISON A TERRORISÉ LES GRANDS DE CE MONDE QUI LUI ONT PAYÉ UN LOURD TRIBUT
SOUS TOUS LES RÉGIMES, LE POISON A ÉTÉ UN VÉRITABLE INSTRUMENT DE POUVOIR

LE POISON HANTE LES SOCIETES DEPUIS L’ORIGINE DES TEMPS (1)
3000 ante JC, le pharaon Ménès collectionne poisons animaux, végétaux, minéraux
1550 ante JC, le papyrus Ebers recense 800 remèdes - opium, Sb, aconit et … ciguë -
Les Grecs disposaient d’une gamme très étendue de poisons

- le serment d’Hippocrate imposait de ne pas fournir de drogues homicides
- en 399 ante JC, Socrate a été empoisonné par la ciguë
Les Perses étaient passés maîtres dans l’art d’accommoder les plats empoisonnés
Midas périt par le poison dissimulé dans la nourriture
Les Romains firent du poison l’arme favorite du pouvoir politique

Hannibal, 2ème siècle ante JC, est mort empoisonné
Agrippine empoisonna Claude, son 3ème mari, par un plat d’amanites phalloïdes
Néron, fils d’Agrippine, 2ème épouse de Claude, empoisonna son demi-frère Britannicus
Les Egyptiens ont découvert et utilisé comme poison l’acide cyanhydrique (HCN)
obtenu par distillation des amandes et des noyaux de pêche
- le poison était l’outil des serviteurs du culte pour éliminer les souverains turbulents
- ils utilisaient également les poisons vivants : venin de cobra et d’aspic
Cléopâtre,69-30 ante JC, choisit la morsure d’une vipère pour se donner la mort
Au Moyen-Age, la psychose de l’empoisonnement est grandissante
Au sacre de Louis XII, l’aumônier goûte les hosties avant d’en donner au Roi
A la Renaissance, les Borgia redoublent d’initiative pour fabriquer les poisons

La CANTARELLA était obtenue en saupoudrant d’acide arsénieux
les entrailles d’un porc suspendu la tête en bas jusqu’à ce que mort s’en suive
Ce poison, lent ou rapide selon la proportion d’ingrédients, contenait As et polyamines toxiques
Le XVIIème siècle fut un siècle « empoisonné »

Entre 1600 et 1657, William HARVEY fit un inventaire assez complet des poisons
RICHELIEU s’entourait de chats à qui il faisait faire l’essai préalable de sa nourriture
LOUIS XIV disposait d’officiers de bouche
Le DRAME DES POISONS met en scène Mme de Brinvilliers, née d’Aubray (1630)
Elle empoisonna son père et ses deux frères avec la « poudre de succession »,
- mélange d’arsenic et de poudre de crapaud ou de vipère -
Démasquée, elle s’enfuit et est arrêtée à Liège, jugée et décapitée à 46 ans
Après ses aveux, on découvre un réseau du crime géré par Catherine Deshayes - « LA VOISIN »
qui fournissait des poisons à des hauts personnages de l’Etat (Racine fut soupçonné).
Le complot fut tel qu’on créa une juridiction spéciale -Cour des Poisons- (442 personnes jugées)
36 mises à mort, 5 galères perpétuelles, 23 bannissements, nombreuses mises hors Cour
L’ITALIENNE TOFFANA est responsable de 600 assassinats
son poison lui survécut sous le nom d’aqua toffana, mixture à base d’As
Les XVIIIème et XIXème siècles connaissent peu d’empoisonnements célèbres

Marie CAPELLE empoisonna sa mère, Violette NOZIERES avoua le meurtre de son père
Au XXème siècle
* L’assassinat de Raspoutine
Grégory Ifimovitch (dit Raspoutine),moine aventurier et lubrique,était très influent à la Cour
car il avait guéri le tsarévitch qui souffrait d’hémophilie.
Jalousé, il fut l’objet d’un complot raté au cyanure mélangé à du vin et des gâteaux
- cyanure vraisemblablement complexé par le vin et les glucides des gâteaux -
… et Raspoutine fut assassiné à coups de revolver
* Le pape Jean Paul Ier qui a régné 22 jours aurait succombé à un surdosage de digitaline
* Les empoisonnements collectifs ont succédé aux empoisonnements isolés:
- 6 M de morts, Juifs et Tziganes, tués par le sarin dans les chambres à gaz nazis;
- les Japonais, sous la direction du médecin Ishii (unité 731), se sont livrés en
Mandchourie entre 1938 et 1945 à des expériences de vivisection chez l’Homme
à qui ils avaient inoculé les germes de la dysenterie, du tétanos et de la tuberculose ;
- Irak, Bosnie, Rwanda, …

LE VIF/L’EXPRESS 24/12/2005

LES ANTIDOTES
En raison des effets violents de ces poisons, L’HOMME A RECHERCHÉ DES ANTIDOTES
MITHRIDATE, Roi de Pont (Grèce, 132 à 63 ante JC)

avait déjà démontré la capacité immunologique de l’Homme
à combattre les effets nocifs des poisons en vivant d’animaux venimeux
Il faisait tester des antidotes sur les condamnés à mort
la Thériaque (« bête sauvage ») était selon la légende à base de
chair de vipère mélangée à un extrait de 60 plantes préparées en électuaire
support de mie de pain dissout dans du vin de culte mêlé à du miel
vulgarisé par Andromaque, médecin de Néron,
immunisé, incapable de s’empoisonner, il se fit tuer par un de ses soldats

MAÏMONIDE (1135-1204) publie un traité consacré aux antidotes
dans lequel il indique des mesures curatives fonction des mécanismes de toxicité
ORFILA (1787-1853) édite un TRAITÉ DES POISONS, dans lequel il propose

- une relation entre données chimiques et biologiques
- une analyse chimique comme preuve légale des intoxications mortelles
[Orfila est le père de la toxicologie médico-légale]
versant négatif versant positif

SUBSTANCE CHIMIQUE
+
Disrupteurs hormonaux PESTICIDES Amélioration
rendements agricoles
Toxicités professionnelle PRODUITS INDUSTRIELS Développement économique
et environnementale solvants, métaux, mat. plastiques
Manifestations indésirables MEDICAMENTS Pharmacothérapie
Toxicité à long terme ADDITIFS ALIMENTAIRES Conservation des aliments
(produits tels quels
ou dégradés)
RISQUE / BENEFICE
7 à 20 % des cancers et 4 à 5 % des effets tératogènes

seraient d’origine chimique
DANS UN ENVIRONNEMENT CHIMIQUE TRÈS DENSE,

LE RISQUE TOXIQUE NUL N’EXISTE PAS (principe de Paracelse)
PHILIPPE THÉOPHRASTE BOMBART DE HOHENHEIM dit PARACELSE (1493-1541)

établit les FONDEMENTS DE LA TOXICOLOGIE MODERNE
« Aucune substance n’est un poison par elle-même,

c’est la dose qui fait le poison »
« La dose seule fait que quelque chose n’est pas poison »
« La dose juste différencie le poison du remède »
DEUX QUESTIONS ESSENTIELLES
Relation Recherche dose

dose et effet toxique sans effet nuisible décelable
INDEX THERAPEUTIQUE - MEDICAMENT

DANS UN ENVIRONNEMENT CHIMIQUE TRÈS DENSE,

LE RISQUE TOXIQUE NUL N’EXISTE PAS (principe de Paracelse)
Dans un ouvrage publié au XVIème Siècle

et traitant de la qualité de l’environnement,
PARACELSE a décrit les symptômes de l’intoxication
par l’arsenic et le mercure chez les mineurs.

L’APPRÉCIATION DU RISQUE TOXIQUE EST

PLUS SOUVENT POLITIQUE QUE SCIENTIFIQUE
(intérêts économiques, données scientifiques insuffisantes ou contradictoires)
SITUATIONS CONFLICTUELLES FRÉQUENTES par opposition entre
- ATTITUDE PERMISSIVE - seul l’aspect économique compte

- ATTITUDE RÉALISTE - un risque limité et connu est accepté
(études de toxicité à long terme)
AMÉLIORATION DE LA QUALITÉ DE VIE
(rendements agricoles accrus, arsenal thérapeutique très efficace)
- ATTITUDE CRAINTIVE - l’aspect économique est négligé

CONTROVERSE

De multiples paramètres sont à l’origine :
- de la destruction des écosystèmes

(croissance démographique, changements climatiques, …)
- de la dispersion de « polluants » dans l’environnement
⇒ facteurs susceptibles de menacer la Santé voire la survie

d’un groupe plus ou moins vaste d’êtres humains
TOXICOLOGIE ENVIRONNEMENTALE
ET ECOLOGIE

TOXICOLOGIE ENVIRONNEMENTALE
Science traitant des effets des substances toxiques présentes dans l’environnement
sur la santé de l’Homme
ECOLOGIE
Etymologiquement : AIKOS = maison

LOGOS = science
→ étude des choses domestiques, de cette grande maison qu’est la planète.
Aujourd’hui : science des rapports des organismes vivants avec leur environnement.
Terme utilisé pour la 1ère fois en 1866 par le biologiste allemand HAECKEL.
ECOTOXICOLOGIE
Science traitant des effets des substances toxiques sur les systèmes écologiques
- parfois assimilée à la toxicologie ne s’appliquant pas à l’Homme ;
- aujourd’hui reconnaissance de l’écotoxicologie humaine.

La contamination des milieux naturels
- proportionnelle à l’industrialisation de la Société

- dispersion volontaire ou involontaire de substances chimiques
(hydrocarbures, pesticides) ou d’éléments (métaux) capables de
polluer divers compartiments de la biosphère
cause un problème majeur pour la préservation de la qualité de l’environnement
La « Une » fréquente des médias

(marées noires, accidents transports routiers ou ferroviaires,
catastrophes sur sites de production ou de stockage)
- sensibilisation du public
- inquiétude des industriels
- interpellation des pouvoirs publics
tiraillés entre principe de précaution et nécessité d’agir sur base scientifique

CRISES ENVIRONNEMENTALES AU COURS DE L’HISTOIRE TERRESTRE

CRISES ENVIRONNEMENTALES AU COURS DE L’HISTOIRE TERRESTRE

POLLUTIONS AU COURS DE L’HISTOIRE TERRESTRE
La pollution chimique s’est considérablement accentuée vers la fin du 19ème S :
- accroissement des populations

- avènement des technologies nouvelles issues de la révolution industrielle
même si des pollutions ont existé dès les premières civilisations,

et notamment dans la Rome Antique,
où les activités métallurgiques ont créé des pollutions par le plomb et le cuivre
s’étendant jusqu’aux régions arctiques …
et en Afrique, aux 7ème et 8ème siècles, où un artisanat de forges du fer et du cuivre
fortement développé a été responsable de pollutions par ces métaux.

Aujourd’hui, aucun écosystème n’est épargné :
même les zones vierges de toute colonisation humaine sont touchées par des polluants
apportés par les mouvements des masses atmosphériques
ou par des courants marins ou océaniques.
Des défaillances humaines et des comportements inadaptés sont à l’origine

d’accidents graves ayant entraîné des catastrophes industrielles.
Parmi les accidents industriels et les catastrophes environnementales, on peut citer :
- Anatolie 1950
- Minamata 1950
- Yusho 1966
- Vietnam 1966
- Niagara Falls 1970
- Seveso 1976
- Montchanin 1978
- Tarcienne 1980
- Bhopal 1984
- Tchernobyl 1986
- Marées noires
Anatolie (Turquie), 1950 Blé traité au lindane pain
5000 Intoxications aiguës
500 décès survivants "porphyrie turque »

1985, 200 cas
ATTEINTES
femmes enceintes ou allaitantes dermatologique neurologique
hirsutisme "Parkinson"
→ contamination foetus ou nourrisson hyperpigmentation
avec convulsions, érythème phototoxique, atrophie des mains
affaiblissement général et intense faciès déformé : osseuse
décès avant l'âge de 2 ans "maladie du singe"
digestive endocrinienne
hépatomégalie cancer thyroïdien

Minamata (Japon), 1950

Rejets industriels
Hg Transport foeto-placentaire
microorganismes embryotoxique et tératogène
anaérobies
méthyl Hg plancton poisson Homme
10 000 malades recensés Maladie de Minamata

au Japon mais aussi ailleurs
- poisson : Japon, 1950 atteintes SNC
- pain < blé traité : rétrécissement incoordination
. France (pain maudit de champ vision mouvements
Pont St-Esprit, 1950)
aveuglement
. Irak, 1972
- viande de porc : Etats-Unis, 1970 (20 µg Hg/100 ml sg, 1 ppm Hg tissu cérébral)

Yusho (Japon), 1966, Taïwan - 1979
Riz
Contamination par
Corrosion Préparation
des tuyaux huile de riz dérivés polychlorés
Femmes enceintes "maladie de Yusho"
→ contamination du foetus pigmentation atteinte oculaire

avec pigmentation de la peau,
peau et ongle
des ongles et des gencives
chloracné désordres nerveux
avortement ou décès du nourrisson
et
avant l'âge de 6 mois
gastro- intestinaux

Vietnam, 1966
Epandage
agent orange
(défoliant)
2,4- D 2,4,5- T
Dioxine
(produit de contamination)
2 ppm 110 kg
Contamination de la population
civile et militaire
altération douleurs
chloracné
système immunitaire musculaires

Vietnam, aujourd’hui

Niagara Falls (New York), 1970
Etat de New-York (Niagara Falls),

HOOKER CHEMICAL COMPANY a déversé entre 1942 et 1953
dans un fossé de 1 km de long (« love canal »),
les déchets toxiques d’un procédé de production de pesticides
→ en 1953, fin d’exploitation et recouvrement du canal par de l’argile ;
→ en 1970, construction de maisons individuelles de part et d’autre

du canal ; les travaux de terrassement, en altérant la couche d’argile,
ont libéré plus de 200 produits chimiques dans le sol et dans l’air …

Seveso (Italie du Nord), juillet 1976

trichlorophénol >
perte de contrôle
Synthèse trichlorophénol
de la réaction
(surchauffe) dioxine >
destruction faune et flore Homme :

sur 35 ha toxicité limitée
(chloracné)

Montchanin (France), 1978
Décharge de Montchanin (Saône et Loire, France)

Première exploitation de classe I en France
→ stockage entre 1978 et 1988
de 600 tonnes de déchets industriels (pour la plupart à l’état brut)
⇒ incidence élevée de troubles respiratoires rebelles aux traitements
⇒ dans l’atmosphère, mise en évidence de COV

en quantités semblables à celles présentes en zone d’activité pétrochimique!

DES GRAISSES, DES HYDROCARBURES, DES DÉCHETS SIDÉRURGIQUES POURRAIENT EXPLIQUER

LES CANCERS ANORMALEMENT NOMBREUX DANS CE PETIT VILLAGE
- 20 À 30 DONT 10 ONT ÉTÉ MORTELS, C’EST BEAUCOUP ! -
(LEUCÉMIE MYÉLOÏDE, CANCER DU SEIN CHEZ DES FEMMES JEUNES)
Forages et analyses effectués en urgence afin de connaître l’origine des cancers suspects
- soit boues de laminoirs riches en produits toxiques comme chlore et cadmium
- soit pailles enrobées de PCBs
- soit pyrites de THARSIS - résidus fabrication H2SO4 riches en As hautement cancérogène
En 1980, avec l’aide de trafiquants, Tessenderloo Chemie a évacué 150.000 T de pyrites
vers des lieux parfois encore inconnus avec contamination sols et nappes phréatiques
Bhopal (Inde), 2 décembre 1984, Union Carbide
H2O Méthylisocyanate réaction exothermique

(rupture de vanne)
surpression
CARBARYL
nuage MIC
70 000 à 200 000 personnes
- 30 000 intoxications graves

(8 000 ulcérations cornéennes)
- 1 500 à 2 500 décès

(OAP toxique lésionnel)

Bhopal (Inde), aujourd’hui

Tchernobyl, 26 avril 1986
Perte de contrôle du réacteur nucléaire

non respect de plusieurs procédures
insuffisances en terme de sécurité
faiblesses du réacteur nucléaire
→ deux explosions ont détruit le réacteur

→ nuages radioactifs à partir du graphite en combustion
(radioactivité libérée équivalente à 200 fois Hiroshima)
Décès immédiat de 31 personnes

Parmi les ouvriers utilisés pour le déblaiement (800.000)
- 125.000 souffrent d’affections chroniques
(augmentation du nombre de tumeurs, thyroïde) ;
- 10.000 sont décédés.
Contamination à distance ?

Marées noires
Depuis 1962,
plusieurs centaines d’accidents mettant en cause des pétroliers
ont été recensés dans le monde entraînant en moyenne
le relargage de 10.000 tonnes de pétrole brut dans la mer
⇒ altération profonde des écosystèmes marins

Marées noires
Parmi les plus importantes,
- TORREY CANYON, 18.03.1967, pavillon libérien
échoué et cassé en deux au sud-ouest de l’Angleterre
→ 117.000 tonnes de pétrole libéré dans la mer
- AMOCO CADIZ, 16.03.1978, pavillon libérien
échoué et brisé à Brest
→ 223.000 tonnes de pétrole libéré
220 kms de côtes bretonnes souillées - 15.000 oiseaux tués
- EXXON VALDEZ, 24.03.1989, pavillon US
échoué dans le port de Valdez (Alaska)
2000 kms de côtes souillées - 500.000 oiseaux, loutres et baleines tués
- AEGEAN SEA, 03.12.1992, pavillon grec
échoué et brisé dans le golfe de la Corogne (Espagne)
200 kms de la côte galicienne souillée
- ERIKA, 12.12.1999, pavillon maltais
échoué et brisé face aux côtes atlantiques françaises
500 kms de côtes souillées - 300.000 oiseaux marins tués

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E

LE DOSSIER CEE DOIT CONTENIR UN ENSEMBLE D’ÉLÉMENTS

PERMETTANT DE JUGER LES RISQUES ENVIRONNEMENTAUX DU PRODUIT MIS SUR LE MARCHÉ.
1. Identité de la substance
2. Informations relatives à la substance
3. Propriétés physico-chimiques de la substance
4. Propriétés toxicologiques de la substance
5. Impact de la substance sur l’environnement
6. Possibilités de détoxification de la substance

1. IDENTITE DE LA SUBSTANCE
- nom chimique IUPAC et autres (n°CAS *)
- formules empiriques, de structure, …
- composition du produit commercial : puretés, impuretés, isomères,…
- méthodes d’analyses
* Le numéro CAS (CAS number ou CAS registry number)

d’un produit chimique, polymère, séquence biologique et alliage
est son numéro d’enregistrement unique auprès de la banque de données
de Chemical Abstracts Service (CAS) [division de American Chemical Society (CAmS)].
Le CAS assigne ces numéros à chaque produit chimique décrit dans la littérature.
De plus, CAmS commercialise une base de données de ces substances, le CAS Registry.



2. INFORMATIONS RELATIVES A LA SUBSTANCE
- utilisations envisagées
- domaines d’utilisation
(avec ventilation des ventes en %)
- production ou importation prévue (T/an)
- mesures à prendre en cas d’accident ou de perte



3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES DE LA SUBSTANCE
- VOLATILITÉ
définie par point de fusion, point d’ébullition, ou tension de vapeur
→ informations sur la distribution possible du produit entre air et matière
- DENSITÉ
→ prédiction de la « flottabilité » du produit sur l’eau
- HYDROSOLUBILITÉ
→ risque de toxicité pour des concentrations de l’ordre de 1 ppm
- LIPOSOLUBILITÉ
→ prédiction de la bioaccumulation dans les graisses
- POTENTIEL REDOX
→ prédiction du comportement en milieu anaérobie et réducteur (boues !)
- STABILITÉ EN FONCTION DU pH
→ informations sur la rémanence
3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES DE LA SUBSTANCE
- ÉVAPORATION ET ENTRAÎNEMENT À LA VAPEUR D’EAU

→ informations sur le transport et la dispersion du polluant
- ADSORPTION ET ABSORPTION DES PRODUITS SUR LES SOLS

→ informations sur la rémanence
- IONISATION DANS L’EAU ET LES SOLUTIONS SALINES

→ informations sur la bioaccumulation
(car intervient dans transport au travers des membranes)
- COMPORTEMENT RHÉOLOGIQUE DES LIQUIDES VISQUEUX OU DES BOUES

→ informations sur la dispersion du polluant
- FACTEURS DIVERS
→ tension superficielle, stabilité à la lumière,
formation de complexes immobilisant les polluants, …


4. PROPRIETES TOXICOLOGIQUES DE LA SUBSTANCE
- TOXICITÉ AIGUË
DL 50 orale
CL 50 percutanée chez le rat
CL 50 inhalation
- EFFETS IRRITANTS POUR LES YEUX ET LA PEAU
- TOXICITÉ SUB-AIGUË
entre 7 - 14 - 21 ou 28 jours
- TOXICITÉ CHRONIQUE
- TESTS DE MUTAGÉNÉCITÉ



5. IMPACT DE LA SUBSTANCE SUR L’ENVIRONNEMENT
- EFFET TOXIQUE SUR DEUX ESPÈCES DE POISSON

dont la truite
- EFFET SUR LES DAPHNIES
- ESSAI DE BIODÉGRADABILITÉ
- ESSAI DE BIOACCUMULATION



6. POSSIBILITES DE DETOXIFICATION DE LA SUBSTANCE
- au niveau industriel
- au niveau artisanal
- au niveau du grand public
- possibilités de récupération,
de neutralisation
ou de destruction de la substance
- comportement de la substance en décharge,

à l’incinération,
lors de l’épuration des eaux

CONVENTIONS INTERNATIONALES VISANT À PROTÉGER L’ENVIRONNEMENT
REACH (Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals)

Entré en vigueur le 1er juin 2007
OBJECTIF :
améliorer la protection de la Santé humaine et de l’environnement
tout en conservant la compétitivité chimique de l’UE et sa capacité à innover
Enregistrement, sur 11 ans, de 30.000 substances chimiques
Evaluation supplémentaire des substances préoccupantes
Système d’autorisation pour l’utilisation des substances très préoccupantes

- pour la Santé humaine :
substances entraînant cancer, stérilité, mutations génétiques,
malformations congénitales
- pour l’environnement :
substances persistantes, s’accumulant dans les chaînes trophiques
⇒ ADOPTION DE SUBSTANCES DE REMPLACEMENT PLUS SÛRES
REACH
Le règlement REACH unifie les pratiques d’enregistrement des produits chimiques en Europe.
REACH est un point d’équilibre pour réconcilier

les supporters de l’environnement et les défenseurs de l’industrie chimique.
REACH remplacera 40 règlements différents établissant une distinction entre

les anciens produits chimiques introduits avant 1981 et les nouveaux – environ 4300 -.
Le Figaro, 14.12.2006 Prof. C. Charlier, Ecotoxicologie et toxicologie de l'environnement / 53
REACH
POLÉMIQUE SUR LE COÛT SOCIO-ÉCONOMIQUE DE REACH.
Selon les industriels, l’impact serait compris entre 28 et 70 milliards d’euros sur 10 ans
et une menace existerait sur 360.000 à 700.000 emplois directs et indirects.
La Commission Européenne estime elle que le poids de REACH

sur tous les pays de l’Union n’excéderait pas 5 milliards d’euros d’ici à 2018
sans compter les économies de dépenses de Santé Publique (entre 20 et 60 milliards d’euros)
Le Figaro, 14.12.2006 Prof. C. Charlier, Ecotoxicologie et toxicologie de l'environnement / 54
REACH
L’ennemi peut être

La pollution de notre environnement autant à l’intérieur
est partout. qu’à l’extérieur.
Grâce à l’adoption de « REACH »,

l’Europe s’apprête à contrôler
30.000 produits chimiques.
Mais est-ce suffisant ?
L’ennemi est
dans la maison.
Le Vif, 05.01.2007 Prof. C. Charlier, Ecotoxicologie et toxicologie de l'environnement / 55

REACH
La prolifération de toxiques dans l’environnement

a des conséquences dramatiques sur la santé
favorisant cancers, tumeurs et autres maladies graves
Ce phénomène est le résultat

de la contamination
par pesticides et produits chimiques.
Pour 80 % des substances,

on ne connaît pratiquement rien
de leurs effets sur la santé de l’Homme.
Le Vif, 05.01.2007 Prof. C. Charlier, Ecotoxicologie et toxicologie de l'environnement / 56

REACH
Près de 2.000 produits sont classés parmi L’évaluation de la toxicité des produits
les cancérogènes, mutagènes et repro-toxiques. coûte chère - 1 million d’€ par substance -
Aldéhydes et prend beaucoup de temps - 3 ans -.
Ether de glycol
Phtalates
La toxicogénomique consiste à établir in vitro
les effets du produit sur des cellules humaines
à l’aide de capteurs génétiques.
Le Vif, 05.01.2007

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E

1. VOIES DE PÉNÉTRATION - TOXICITÉ LOCALE ET SYSTÉMIQUE
TROIS VOIES DE PÉNÉTRATION PRINCIPALES
VOIE DIGESTIVE VOIE DERMIQUE

au niveau de l’estomac et du duodénum via glandes sudoripares et sébacées,
Plomb, mercure, cadmium les follicules pileux ou via la peau
Pesticides - nitrates et nitrites Pesticides
Médicaments
VOIE PULMONAIRE
au niveau des alvéoles pulmonaires
surface alvéolaire et débit sanguin importants
Gaz - CO, NO, NO2, SO2
Liquides - vapeurs volatiles
Solides - particules de métaux

VOIE DE RESORPTION DIGESTIVE
LE PLUS SOUVENT,
diffusion passive le long du tractus gastro-intestinal
(de l’estomac à l’intestin)
DANS QUELQUES CAS,
transport actif :
thallium, plomb, 5-fluorouracile
pinocytose :
colorants, endotoxines bactériennes
Au niveau de l’estomac (pH 1 à 3) - acides faibles non ionisés

Au niveau du duodénum (pH 5 à 8) - bases faibles non ionisées

Pour comprendre :
- Un acide est une molécule ou un ion susceptible de céder un proton (H+)

Exemple : acide acétique _
CH3 - COOH CH3 - COO + H+
- Une base est une molécule ou un ion susceptible de fixer un proton (H+)
Exemple : méthylamine
CH3 - NH2 + H+ CH3 - N+H3
- Les processus de gain ou de perte d’un proton sont toujours réversibles,

selon la relation conjuguée :
Acide Base + H+
- Un acide peut être fort ou faible selon qu’il cède facilement ou difficilement un proton
- Une base peut être forte ou faible selon qu’elle a une tendance forte ou faible à se
combiner avec un proton

lumière duodénale
entérocytes
DIFFUSION PASSIVE
- GRADIENT DE
CONCENTRATION capillaires
sanguins
- forme non ionisée
- lipophilie
vaisseaux sanguins
VOIE DE CONTAMINATION TRÈS SIGNIFICATIVE
PASSAGE FACILE
- minceur de la membrane du tractus gastro-intestinal

- surface de contact énorme (200 fois la surface corporelle)
* par les polluants alimentaires

- même si le polluant est à faible concentration
quantités d’aliments ingérées considérables
- apportés par différentes voies
eau, végétaux, animaux
* par les médicaments - voie thérapeutique -

ALIMENTS NON CONTAMINÉS ALIMENTS NON CONTAMINÉS

substances toxiques substances toxiques
non modifiées après transformation
POLLUANTS ALIMENTAIRES
ALIMENTS CONTAMINÉS
ADDITIFS ALIMENTAIRES
substances toxiques
accidentelles

CICUTOXINE ACIDE DJENKOLIQUE

CH2-[S-CH2-CH(NH2)-COOH]2 ACIDE OXALIQUE
fèves genre HOOC-COOH
Pithecolabium lobatum rhubarbe
cailles, Cicuta maculata insuffisance rénale tubulotoxicité rénale
syndrome neurologique
avec convulsions
ALIMENTS NON CONTAMINÉS
substances toxiques non modifiées
SAXITOXINE
HISTIDINE CALCIUM
lait
tubulotoxicité rénale
mollusques contaminés (maladie de Burnett)
thon, maquereau
par des algues dinoflagellées
bactéries
(mollusques, porteurs sains) histidine histamine
→ syndrome paralytique → syndrome anaphylactique
ALIMENTS NON CONTAMINÉS

substances toxiques après transformation
SOUS L’ACTION DE LA CHALEUR (> 250°C),

certaines substances produisent des dérivés à propriétés mutagènes
- hydrocarbures aromatiques polycycliques, HAP -
en quantité dépendant
- de la température
- de la durée du chauffage
- de la teneur en graisses
- de la teneur en eau

Pour comprendre :
- Hydrocarbure : molécule qui ne contient que des C et des H
- Le cycle benzénique présente un ensemble de caractères très typé :
. très grande stabilité

. tendance marquée aux réactions de substitution (remplacement d’un H
par un autre groupement, avec conservation des doubles liaisons)
. résistance aux oxydants
C’est le caractère aromatique
- Polycyliques : plusieurs cycles accolés

20 DÉRIVÉS HAP ONT ÉTÉ ISOLÉS

dont certains sont cancérogènes
1 à 25 % HAP totaux
le plus cancérogène
Ces dérivés ne sont pas directement cancérogènes

mais nécessitent une activation en diol époxyde avant de se fixer sur l’ADN
HAP
P450 époxyde-
hydrolase
Epoxyde
Dihydrodiol
P450
Diolépoxyde
Adduits à l’ADN
D’autres composés HAP cancérigènes sont formés à partir de radicaux libres

au cours de réactions de pyrolyse à des températures élevées,
mettant en jeu acides aminés, graisses et glucides.
CH3
N NH2
N N
N NH2 N
H
CH3 CH3
Pyrolysat de tryptophane Pyrolysat de glutamate

3 amino 1,4 diméthyl 5 H pyrido (4,3) INDOLE 2 amino 6 méthyldipyrido (1,2-3',2') IMIDAZOLE
Ces pyrolysats peuvent être transformés en dérivés époxydes par les cytochromes P450
pour donner naissance à des diolépoxydes
capables de réagir avec l’ADN pour former des adduits

ORIGINE DES HAP

La principale contamination humaine D’autres contaminations amènent
- 100 à 500 ng/jour - une concentration de HAP de 40 ng/m3
est d’origine alimentaire dans les agglomérations

substances toxiques
accidentelles
PESTICIDES
plus de 600 molécules retrouvées
dans 3,6 % des échantillons d’aliments
à des concentrations supérieures aux normes

MYCOTOXINES

De très nombreux additifs alimentaires

- dont la toxicité est plus ou moins bien établie -,
peuvent être utilisés (bromatologie).
L’aspartame est un édulcorant très largement employé
dont la toxicité est surtout liée à son produit de dégradation thermique
la dicétopipérazine.
O COOCH3
chaleur
=
H2N-CH-C-NH-CH-CH2- CH3-CO- N N -CO-CH3

→ 30% transformés
-
CH2-COOH 8 sem- 20°→

5j → 50% transformés
- 60°→
aspartame dicétopipérazine
aspartyl, phénylalanine, méthylester → réactions allergiques et
→ manifestations neuropsychiques propriétés tératogènes
maux de tête, dépression, à déconseiller chez la femme enceinte !
vertiges, troubles visuels, ...
Depuis 2005 : Canderel® → contient acésulfam K

VOIE DE RESORPTION DERMIQUE
LA PEAU EST UNE BARRIÈRE PHYSIOLOGIQUE RELATIVEMENT IMPERMÉABLE

AUX SUBSTANCES CHIMIQUES
LA PEAU SE COMPOSE
- de l’épiderme dont la couche externe ou couche cornée ne possède aucun

vaisseau sanguin et se nourrit à partir des vaisseaux sanguins du derme
- du derme, plus facilement perméable
- de l’hypoderme, essentiellement constitué de tissu adipeux
- des annexes cutanées : les poils, les glandes sébacées et sudoripares

poil couche cornée
épiderme
glande sébacée
RÉSORPTION LENTE,
follicule pileux RELATIVEMENT IMPORTANTE
vu surface considérable épiderme
glande sudoripare
derme
RÉSORPTION RAPIDE hypoderme

MAIS PEU IMPORTANTE (tissu adipeux)

AU CONTACT DE LA PEAU, LES PRODUITS CHIMIQUES PEUVENT ENTRAÎNER
- DES EFFETS LOCAUX SANS RÉSORPTION SYSTÉMIQUE
Les acides et les bases peuvent entraîner localement des rougeurs de la peau
avec apparition d’exanthèmes et de vésicules
- DES EFFETS SYSTÉMIQUES APRÈS RÉSORPTION PAR ÉPIDERME ET ANNEXES CUTANÉES
Le temps de contact, la concentration, l ’hydrosolubilité - solubilité dans la sueur,
le caractère lipophile de la forme non ionisée, le poids moléculaire (< 500)
de la substance chimique conditionnent la résorption dermique
presque nulle
pour épiderme
significative
pour derme
VASCULARISATION
CUTANÉE
significative
pour hypoderme

VOIE DE RESORPTION PULMONAIRE
TRACHÉE
BRONCHE
cellules ciliées BRONCHE
et à mucus
(→ escalator
mucociliaire)
BRONCHIOLE
BRONCHIOLE
pas de tapis mucociliaire
ALVÉOLES
FREQUEMMENT IMPLIQUEE
Résorption de substances chimiques de nature très diverse

- gaz et vapeurs de liquides volatiles - benzène, solvants, vapeurs de métaux, ... -
résorption au niveau alvéolaire
(parfois retenue par le mucus de la paroi nasale par exemple formol)
- particules solides
résorption dans les différentes parties de l’arbre pulmonaire
en fonction de la taille des particules et de la vitesse de l’air
INTENSE
RAPIDE

Le dépôt pulmonaire des particules solides inhalées dépend de :
* la taille
conditionnant leur localisation dans l'arbre pulmonaire
* la vitesse de l'air
- en relation directe avec le dépôt par impact sur les parois

Dans les bronches
(particules de grande taille, vitesse de l'air élevée),
le phénomène d'impact permet
- la fixation des particules sur les parois
- leur reflux vers le TD grâce à l'escalator mucociliaire
- en relation inverse avec dépôt par sédimentation

TAILLE DES PARTICULES
5 - 30 µ 1-5µ <1µ
Bronches Bronchioles Alvéoles

Impact ++ + 0
Toxicité 0 + ++
Sédimentation 0 + ++
++ + 0
VITESSE DE L'AIR
INTENSE
- Surface alvéolaire importante
par poumon, 300.106 alvéoles - petits sacs de 150 à 350 µ -
représentant surface de 100 m²/inspiration (35 m²/expiration)
- Débit sanguin alvéolaire élevé
nombreux capillaires séparés des alvéoles par une cloison fine
- Volume d’air inspiré considérable
8,5 m³ par jour - 500 ml par inspiration, 12 inspirations / minute -
→ quantité de substance inhalée relativement importante
même pour des toxiques à faible concentration dans l’air ambiant
RAPIDE

INTENSE
RAPIDE
P2 Pneumocyte de type II
(surfactant)
M Macrophage mobile
P1 Pneumocyte de type I
Les molécules non ionisées traversent facilement l’épithélium alvéolaire très fin
→ la diffusion et l’équilibration air alvéolaire - sang sont rapides
(sur ce principe, on définit l’alcoolémie à partir de la concentration
de l’alcool dans l’air alvéolaire - alcootest)

PUR COMME L’AIR ?
Puisque le volume d’air inspiré est considérable

12 inspirations par minute [0,4 à 0,7 litres par inspiration]
→ 17.280 inspirations par jour [7 000 à 12 000 litres par jour]
les polluants atmosphériques, même à très faible concentration,
peuvent être résorbés par voie pulmonaire en quantité non négligeable
et sont susceptibles d’altérer la santé de l’Homme
Sur base épidémiologique, on estime que la pollution atmosphérique

extérieure - transports, rejets industriels -
intérieure - chauffage, tabagisme -
est responsable de 2 % des cancers d’origine respiratoire
et sur 100 cancers pulmonaires, 22 seraient dus au tabagisme


D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E

2. TYPES D’INTOXICATION ET RELATIONS DOSE-EFFET et DOSE-RÉPONSE
Toxicité aiguë Toxicité subaiguë

Durée exposition courte < 24 heures Durée exposition comprise
(quantité importante en entre 7 jours et 3 mois
administration unique le plus souvent, (contacts répétés)
parfois en plusieurs doses)
4 TYPES DE TOXICITE
Toxicité chronique Toxicité à long terme

Durée exposition > 6 mois Apparaît plusieurs années après
(contacts répétés) l'arrêt de l'exposition au toxique
(DES, thorotrast)

Généralement, l’effet causé par un toxique augmente avec la dose de celui-ci

déterminant ainsi la relation dose-effet illustrée par le graphique suivant :
- gradation dans la gravité des effets (de A à D)

- chevauchement partiel entre les droites d’effets
- variabilité des pentes des droites
avec A = production espèces réactives de l’O2

B = diminution d’une activité enzymatique
C = accroissement concentration sanguine de la protéine
D = morphométrie cellules nécrosées

Il est nécessaire d’établir a priori l’importance quantitative de chaque effet

A = ↑ de 20 % de la peroxydation des lipides
B = ↓ de 35 % de l’activité de l’enzyme
C = ↑ de 50 % de la concentration sanguine de la protéine
D = + de 3 % de cellules nécrosées
la courbe dose-réponse est tracée en indiquant
le pourcentage d’effets significatifs (réponse) en fonction de la dose


D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
La nature et l’intensité des effets d’un xénobiotique sur un organisme

sont en relation avec la concentration du produit actif au niveau des cellules cibles.
Cette dernière relation dépend :
- de la dose introduite ;
- de facteurs toxicocinétiques
- l’ Absorption
- la Distribution
- la Métabolisation
- l’ Elimination ou Excrétion

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
La TOXICOCINETIQUE est l’étude descriptive et quantitative

du devenir des toxiques dans l’organisme
(Le même type d’étude s’appliquant aux médicaments

porte le nom de PHARMACOCINETIQUE)

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
T
TOXICOCINETIQUE
POUMONS
O
X A. A, D, M, E.
COEUR
I
C SANG ARTERIEL TISSUS
SANG VEINEUX
O PERIPHERIQUES
C
REINS
I
N
E Elimination urinaire
T
FOIE
I
Q
U
E INTESTIN BILE
Elimination
hépatique
ABSORPTION PER OS
D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
Ingestion du Dissolution
xénobiotique stomacale
RESORPTION DIGESTIVE
Passage du xénobiotique dans le sang
Résorption intestinale Résorption stomacale

(maximale au niveau (faible)
du duodénum)
Débit sanguin Passage duodénal Vidange

par le pylore
intestinal gastrique
Pour la résorption pulmonaire et cutanée, le passage vers le sang

se fait respectivement à partir des alvéoles et des vaisseaux sanguins irriguant le derme
D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
MUQUEUSE GASTRIQUE MUQUEUSE INTESTINALE
Cellules
épithéliales microvillosités
à caractère augmentant la
sécrétant surface de contact
Cellules épithéliales
des microvillosités
à caractère absorbant
capillaires sanguins
La résorption digestive du xénobiotique se fait préférentiellement

dans l’intestin où se trouvent de nombreuses microvillosités,
des cellules épithéliales à caractère absorbant et de nombreux capillaires sanguins
D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
PARAMÈTRES D’INFLUENCE
- Solubilisation dans le tube digestif
- Ionisation au pH digestif
→ proportion de la forme non ionisée
- Lipophilie de la forme non ionisée
- Facteurs physiologiques
- Interactions

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
SOLUBILISATION DANS LE TUBE DIGESTIF
Si le xénobiotique ne peut être solubilisé, au moins en partie,

ni dans l’estomac ni dans l’intestin,
il ne sera pas résorbé → élimination fécale
C’est le principe du traitement d’une intoxication par du « charbon actif » :

celui-ci, non résorbable, entraîne avec lui vers les fèces
les xénobiotiques présents dans le tube digestif

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
PROPORTION DE LA FORME NON IONISÉE
La plupart des xénobiotiques sont des petites molécules,

d’un poids moléculaire inférieur à 1000
→ ils traversent les membranes biologiques s’ils ne sont pas chargés électriquement.
Pour traverser passivement la membrane,

la molécule doit donc être sous forme NON IONISEE.
En effet, un xénobiotique sous forme non ionisée est plus liposoluble
que sous forme ionisée (chargée électriquement)
→ la forme non ionisée seule traverse la double couche phospholipidique membranaire
Seules quelques molécules chargées électriquement

peuvent être activement transportées à travers la membrane de la cellule gastro-intestinale
(c’est le cas de certains médicaments : lévodopa, 5-Fu, …)

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
Pour comprendre :
Une cellule vivante est un système auto-reproductif composé de molécules placées

dans une enveloppe. Cette enveloppe est la membrane plasmique, un film lipidique
si fin et transparent qu’il ne peut être observé directement au microscope optique.
La membrane cellulaire a une organisation simple : sa structure de base est
composée d’une bicouche de lipides d’environ 5 nm d’épaisseur (environ 50 atomes).
Quelle que soit leur localisation, toutes les membranes sont constituées de lipides
et de protéines présentant une structure globale commune.
La composante lipidique est constituée de millions de molécules de lipides
disposées en deux couches opposées formant la bicouche lipidique.

3. TOXICOCINETIQUE
3.1. A, D, M, E.
LIPOPHILIE DE LA FORME NON IONISÉE

Liposolubilité définie par le coefficient de partage Kp
M / solvant non polaire (heptane)
Kp =
M / solvant polaire (eau)
Kp Pourcentage
Barbiturates
résorption
Barbital 0,7 12
Phénobarbital 4,8 20
Pentobarbital 28,8 30
Sécobarbital 50,7 40
La résorption digestive d’un xénobiotique est directement

proportionnelle à la lipophilie de la molécule non ionisée

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
FACTEURS PHYSIOLOGIQUES : 1. VIDANGE GASTRIQUE
Rapide Résorption
importante
VIDANGE Arrivée au
GASTRIQUE duodénum
Résorption
Lente faible

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
FACTEURS PHYSIOLOGIQUES : 1. VIDANGE GASTRIQUE
- alimentation :
. froide, alcaline et fluide
. pauvre en sels, sucres et protides
. boissons gazeuses
ACCÉLÉRATION - exercice physique
- décubitus latéral droit
- médicaments : métoclopramide
VIDANGE GASTRIQUE
- alimentation :
. chaude, acide et épaisse
RALENTISSEMENT . riche en sels, sucres, lipides et protides
- anxiété et peur
- décubitus latéral gauche
- ulcère gastrique
- médicaments: anticholinergiques,
morphiniques, amphétamines

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
FACTEURS PHYSIOLOGIQUES : 2. DÉBIT SANGUIN INTESTINAL
Intense Importante
DEBIT
SANGUIN Résorption
INTESTINAL entérocytaire
Faible Faible

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
FACTEURS PHYSIOLOGIQUES : 2. DÉBIT SANGUIN INTESTINAL
- alimentation riche en protides

- exercice physique
- position debout
AUGMENTATION - médicaments : vasodilatateurs
DEBIT SANGUIN INTESTINAL
DIMINUTION - alimentation riche en glucides

- position couchée
- insuffisance cardiaque
- médicaments : vasoconstricteurs

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
FACTEURS PHYSIOLOGIQUES : 3. AGE
Vidange Débit sanguin

pH gastrique
gastrique intestinal
Nouveau- né
Personne âgée

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
Interactions avec l’alimentation
- Augmentation du pH gastrique
(modifications de la solubilité et de l’ionisation influençant la résorption digestive)
- Modifications du débit sanguin intestinal et de la vidange gastrique

(influençant la résorption digestive comme décrit précédemment)
- Stimulation de la sécrétion biliaire

→ solubilisation des xénobiotiques lipophiles
- par formation de micelles mieux résorbables
- par accroissement de la perméabilité entérocytaire
→ augmentation du péristaltisme intestinal
permettant un meilleur brassage
- Formation de complexes
D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
DISTRIBUTION
La distribution concerne le passage des xénobiotiques de la circulation générale

vers les tissus,
où une accumulation du xénobiotique peut se produire et des effets toxiques
apparaître.
La distribution des xénobiotiques fait intervenir essentiellement les mécanismes

de diffusion passive et de transport actif.
Elle est sous la dépendance :

- de la liaison du toxique aux protéines plasmatiques,
- de l’affinité du toxique pour les protéines tissulaires,
- du débit sanguin de l’organe concerné,
- des « barrières » que l’organisme met en œuvre pour se protéger.

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
DISTRIBUTION
1. Liaison aux protéines plasmatiques
Les toxiques peuvent se fixer :

- surtout sur les protéines du plasma,
α1-glycoprotéine acide
essentiellement l’albumine et accessoirement l’α
⇒ les protéines plasmatiques exercent un rôle de transport et de stockage
⇒ le xénobiotique n’est pas disponible immédiatement pour être transféré
dans l’espace vasculaire
- parfois sur les globules rouges (solvants, neuroleptiques, …)
Mais les liaisons formées sont réversibles,

libérant le toxique qui traverse alors la paroi des vaisseaux et exerce son effet.
Seule la fraction libre est disponible pour entrer dans les tissus et exercer son action.
X +P X P
forme libre forme liée
active, pénétrant dans les tissus localisée dans le sang
D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
DISTRIBUTION
2. Affinité pour les protéines tissulaires
Cette affinité entraîne la fixation du toxique dans certains organes préférentiels :

- foie et reins
fixent un grand nombre de toxiques,
vu leurs fonctions de métabolisme et d’élimination
[ex.: la concentration intrahépatique du plomb 30 minutes après
son absorption est 50 fois plus forte que sa concentration plasmatique]
- graisses
accumulent les substances lipophiles avec relargage ultérieur possible
(en cas de jeûne ou d’amaigrissement)
[ex.: insecticides organochlorés]
- poumons
fixe préférentiellement quelques toxiques
[ex.: herbicide Paraquat]
- tissus osseux
concentre et stocke F, Pb, Sn, …
- peau et phanères
sont riches en kératine, donc en fonctions thiols fixant As et métaux lourds
D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
DISTRIBUTION
3. Débit sanguin de l’organe considéré
Les organes fortement vascularisés (foie, reins, etc…) fixent plus de toxiques
que ceux où la vascularisation est moins importante.
Organe Débit sanguin (ml/min/g de tissu)
Perfusion élevée
Poumons 10
Reins 4
Thyroïde 2,400
Surrénales 1,200
Foie 0,800
. portal
. artériel
Coeur 0,600
Cerveau 0,500
Perfusion faible
Graisse 0,030
Muscle (repos) 0,025
Peau 0,024
Os 0,020
D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
DISTRIBUTION
4. « Barrières » de l’organisme
- Barrière hémato-encéphalique
se situe au niveau de la paroi des capillaires sanguins irriguant le cerveau
où les cellules endothéliales sont suffisamment jointives
pour s’opposer à la pénétration dans l’encéphale
des toxiques liés aux protéines du sang.
C’est la liposolubilité des toxiques qui conditionne leur pénétration dans le cerveau.
Ex.: méthylmercure, liposoluble → neurotoxique
composés minéraux du mercure, peu liposolubles → peu neurotoxiques
N.B. L’immaturité de la BHE à la naissance explique la toxicité accrue

de certains composés chez le nouveau-né.
- Barrière hémato-placentaire
s’oppose au passage de toxiques du sang de la mère vers le fœtus.

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
METABOLISME
Localisation tissulaire
CYTOCHROMES P450 et cellulaire
enzymes de
(MONOOXYGENASES)
fonctionnalisation Foie, Reins,
(PHASE I)
ACETYLASES
Poumons,
Spécificité monooxygénases FADH Intestins,
substrat élevée métabolites MAO, alc et ald DH métabolites Peau, ...
stables estérases instables
amidases (époxydes) Microsomes
création ou
modification d'un époxydes
groupe fonctionnel hydrolases
alcools
Surtout
enzymes de TRANSFÉRASES foie et reins
conjugaison
(PHASE II) sulfo-, glutathion-, Microsomes
Spécificité glucuro-transférases glucuro- et glutathion
transférases
substrat faible
métabolites Cytosol
sulfo- et glutathion
conjugués transférases
D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
ELIMINATION
Après leur absorption, leur distribution dans l’organisme,

les xénobiotiques sont excrétés
sans métabolisation, tels quels
ou
après métabolisation, sous forme de métabolites (libres et/ou conjuguées).
La principale voie d’élimination est l’excrétion rénale.

Les voies d’élimination annexes sont la bile, les fèces, la sueur, les poumons, …

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
ELIMINATION
aorte
veine
cave glande surrénale
inférieure
REIN
artère rénale
Anatomie veine rénale
11 cm long, 6 cm large, 150 g

forme d’un gros haricot uretère
Fonctions
- régulation eau et électrolytes

- maintien du pH sanguin
- excrétion déchets endogènes et exogènes
- participation au métabolisme endocrinien
(rénine, érythropoïétine, vitamine D) vessie
urètre
D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
ELIMINATION
zone corticale
zone médullaire
pyramides
Malpighi
Dans chaque rein, on distingue bassinet papille

rénale
- DEUX ZONES, une zone corticale externe
et une zone médullaire interne
calice
- 8 À 16 PYRAMIDES DE MALPIGHI,
dont le sommet appelé papille rénale
débouche d’abord dans le calice, uretère
ensuite dans le bassinet

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
ELIMINATION
néphron cortical néphron juxta-médullaire
Dans chaque rein zone

corticale
1 million de néphrons
- néphrons corticaux,
les plus nombreux (85 %),
anses à la limite de la médullaire zone
médullaire
- néphrons juxta-médullaires,
anses pénétrant fortement la médullaire tube
collecteur

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
ELIMINATION
Capsule rénale Tube contourné

QUELQUES RAPPELS PHYSIOLOGIQUES proximal distal
glomérule
Chaque néphron est formé
- d’un corpuscule rénal constitué

de la capsule glomérulaire et Sang Sang
artériel veineux
du glomérule (bouquet de capillaires)
Tube
- d’un tubule rénal comprenant collecteur
un tube contourné proximal,
une anse de Henlé et
un tubule contourné distal
Anse Anse
de Henlé de Henlé
(branche (branche
descendante) ascendante)

D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E.
ELIMINATION
MECANISMES DE TRANSPORT
AU NIVEAU DU REIN
filtration glomérulaire
réabsorption tubulaire
sécrétion tubulaire


D. TOXICOCINETIQUE
1. A, D, M, E

D. TOXICOCINETIQUE
2. FACTEURS MODIFIANT LA TOXICOCINÉTIQUE
Si la toxicité est une propriété inhérente à un xénobiotique,

d’autres facteurs peuvent intervenir pour en moduler la nature et l’étendue :
1. facteurs concernant la substance elle-même :

- rapidité de la contamination
- nature du véhicule associé (huiles, …)
2. facteurs concernant l’organisme où la substance est introduite
3. facteurs environnementaux

D. TOXICOCINETIQUE
2. facteurs concernant l’organisme où la substance est introduite :

- espèce
- différences raciales ou individuelles
imputables à des variations dans le patrimoine génétique,
notamment dans l’équipement enzymatique
assurant les biotransformations des xénobiotiques
- âge : en général, nouveaux-nés, jeunes enfants et personnes âgées
sont plus sensibles à l’action des toxiques que les adultes
- sexe : dans une même espèce animale, le sexe féminin est plus sensible
que le sexe masculin à l’action d’un même toxique
- gestation
- maladies : . atteintes hépatiques ↔ biotransformation
. atteintes rénales ↔ excrétion
. atteintes cardiaques ↔ débit de perfusion des organes
. …
3. facteurs environnementaux :
- température, altitude, saison, …
- rythme circadien

D. TOXICOCINETIQUE
Bien entendu, le statut génétique des enzymes de biotransformation

aura une plus grande influence sur la toxicité des xénobiotiques
lorsque ceux-ci sont métabolisés par un seul isoenzyme de P450
M M
iso P450 déficient iso P450 iso P450 déficient
iso P450
métabolite 1 métabolite 3
métabolite métabolite 2
influence maximale sur influence limitée sur

biotransformation de M biotransformation de M

POLYMORPHISME GENETIQUE DES ENZYMES DE BIOTRANSFORMATION
TOXICITE EN RAPPORT AVEC LE STATUT DE METABOLISEUR LENT
2D6 extensif 2D6 limité
NH- CO- CH3 NH- CO- CH3
Phénacétine Phénacétine
2D6 transférase
transférase OC2H5 OC2H5
2D6
Paracétamol Phénétidine Paracétamol Phénétidine

NH- CO- CH3 NH2 NH2
conjugaison
OH OC2H5 OC2H5
2E1
2E1
conjugaison N-OH phénétidine 2OH phénétidine
N-OH phénétidine 2OH phénétidine toxicité cellulaire méthémoglobinémie

diffuse hémolyse

TOXICITE EN RAPPORT AVEC LE STATUT DE METABOLISEUR LENT
N-acétyltransférase extensif N-acétyltransférase limité
N N - AT N N N
N - AT
CO-NH-NH2 CO-NH-NH-COCH3 CO-NH-NH2 CO-NH-NH-COCH3

INH acétylisoniazide INH acétylisoniazide
N CH3-CO-NH-NH2 CH3-CO-NH-NH2
N
monoacétylhydrazine monoacétylhydrazine
N - AT N - AT
COOH
COOH
ac. isonicotinique CH3-CO-NH-NH-CO-CH3 ac. isonicotinique CH3-CO-NH-NH-CO-CH3
diacétylhydrazine diacétylhydrazine
METABOLITE REACTIF
HEPATOTOXIQUE
URINES URINES
CH3-CO
P 450
CH3-CO-N=NH CH3-CO-NH-NHOH
3A3-4-5
D. TOXICOCINETIQUE
RÉPARTITION DES MÉTABOLISEURS EXTENSIFS ET LIMITÉS
lents extensifs
Population
(%) (%)
N-acétyltransférase Caucasienne > 50 < 50
Méditerranéens 90 10
Egyptiens 99 1
Chinois (Hong-Kong) 70 30
Japonais 5 - 10 90- 95

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ECOTOXICOLOGIE ET

Corinne CHARLIER, Célia JOAQUIM-JUSTO.

Master en Sciences et Gestion de l’Environnement

Prof. C. Charlier, Ecotoxicologie et toxicologie de l'environnement / 1

A. INTRODUCTION - HISTORIQUE DE LA TOXICOLOGIE -

B. INTEGRATION DES DONNEES TOXICOLOGIQUES

Prof. C. Charlier, Ecotoxicologie et toxicologie de l'environnement / 2

TOXICOLOGIE - science traitant des substances toxiques,

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POISONS AVANT D’ÊTRE REMÈDES

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L’HISTOIRE DES POISONS QUI SE CONFOND AVEC CELLE DE L’HUMANITÉ

JUSQU’À LA RENAISSANCE, POISON ÉTAIT DU GENRE FÉMININ

SOUS TOUS LES RÉGIMES, LE POISON A ÉTÉ UN VÉRITABLE INSTRUMENT DE POUVOIR

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Les Grecs disposaient d’une gamme très étendue de poisons

Les Romains firent du poison l’arme favorite du pouvoir politique

A la Renaissance, les Borgia redoublent d’initiative pour fabriquer les poisons

Le XVIIème siècle fut un siècle « empoisonné »

LE POISON HANTE LES SOCIETES DEPUIS L’ORIGINE DES TEMPS (3)

Les XVIIIème et XIXème siècles connaissent peu d’empoisonnements célèbres

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MITHRIDATE, Roi de Pont (Grèce, 132 à 63 ante JC)

immunisé, incapable de s’empoisonner, il se fit tuer par un de ses soldats

ORFILA (1787-1853) édite un TRAITÉ DES POISONS, dans lequel il propose

versant négatif versant positif

7 à 20 % des cancers et 4 à 5 % des effets tératogènes

DANS UN ENVIRONNEMENT CHIMIQUE TRÈS DENSE,

PHILIPPE THÉOPHRASTE BOMBART DE HOHENHEIM dit PARACELSE (1493-1541)

« Aucune substance n’est un poison par elle-même,

DEUX QUESTIONS ESSENTIELLES

Relation Recherche dose

INDEX THERAPEUTIQUE - MEDICAMENT

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DANS UN ENVIRONNEMENT CHIMIQUE TRÈS DENSE,

Dans un ouvrage publié au XVIème Siècle

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L’APPRÉCIATION DU RISQUE TOXIQUE EST

SITUATIONS CONFLICTUELLES FRÉQUENTES par opposition entre

- ATTITUDE PERMISSIVE - seul l’aspect économique compte

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De multiples paramètres sont à l’origine :

- de la destruction des écosystèmes

- de la dispersion de « polluants » dans l’environnement

⇒ facteurs susceptibles de menacer la Santé voire la survie

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Etymologiquement : AIKOS = maison

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La contamination des milieux naturels

- proportionnelle à l’industrialisation de la Société

cause un problème majeur pour la préservation de la qualité de l’environnement

La « Une » fréquente des médias

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POLLUTIONS AU COURS DE L’HISTOIRE TERRESTRE

La pollution chimique s’est considérablement accentuée vers la fin du 19ème S :

- accroissement des populations

même si des pollutions ont existé dès les premières civilisations,

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Des défaillances humaines et des comportements inadaptés sont à l’origine

Anatolie (Turquie), 1950 Blé traité au lindane pain