CAPÍTULO
13
Metabolismo
Las reacciones químicas que tienen lugar en los organismos ING
bibliografía pu- abarcan lo que se llama metabolismo o, más
precisamente, metabolismo intermediario.
Las reacciones que se producen antes de las sustancias se
absorben en el tracto gastrointestinal se Ered conside- etapas
premetabolic.
metabolismo intermediario incluye procesos de la naturaleza
variada, diseñado para cumplir los propósitos siguien- tes: (1) la
degradación de compuestos absorbidos en el intestino en
productos más simples que pueden ser utilizados como
precursores para la síntesis de nuevas moléculas endógenas
(proteínas, ácidos nucleicos, polisacáridos y lípidos complejos),
necesarios para la estructura y función de demanda a TIS; y (2)
la generación de la energía y la potencia ducing re- necesaria
para la síntesis de compuestos propios y diferentes funciones del
cuerpo.
Los procesos de degradación corresponden a lo que se conoce como catabolismo,
mientras que los eventos se refieren a la biosíntesis de anabolismo.
VÍAS METABÓLICAS
transformaciones metabólicas, incluyendo tanto la degradación
y la síntesis, se producen generalmente a través de una serie de
reacciones catalizadas por enzimas dispuestos en una secuencia
definida. Estas series de reacciones, conocido como vías
metabólicas, convertir un precursor o compuesto de partida en un
producto final ticular par-. Comúnmente, el sub- Strate inicial, bajo
la acción de una enzima específica, es
Bioquímica médica
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convertido a un producto que sirve como sustrato para otra
enzima en una reacción siguiente; esto continúa hasta que el
producto final se realiza en una secuencia oído lin- de
reacciones ( Fig. 13.1 ). Sustancias A ( sustrato inicial) se
transforma en producto B por acción de la enzima una, B se
convierte entonces en C por la enzima si, etc., hasta que la producto
final E se obtiene. Esta vía implica cuatro etapas o reacciones
catalizadas por enzimas. Las sustancias B, C, y D se
consideran inter- productos mediatas, o metabolitos.
Algunas vías metabólicas no son sólo lineal, sino que
incluyen puntos de ramificación ( Fig. 13.2 ). Cuando el producto
(B) que resulta de la reacción que el sustrato (A) experimenta
tiene dos rutas alter- nativa. En el primero, la enzima si cataliza la
conversión de B a C, y a través de una serie de etapas, se
obtiene el producto final E. Alter- nativa, B pueden formar P a
través
de la acción de Zyme en- si' y el producto R se obtendrá
después de las reacciones posteriores.
Si todas las reacciones en una vía metabólica son reversibles,
las transformaciones químicas pueden proceda del en ambas
direcciones. Por ejemplo, como se muestra en Fig. 13.3 , Sería
posible obtener libra por com- como el producto final cuando se
comienza con E como un sustrato inicial, siguiendo las mismas
acciones re- que conducen de la A a E, pero en la dirección
inversa.
Cuando una o más de las reacciones son de forma práctica
irreversible, las reacciones inversas necesitan ocurrir a través de
una vía de desvío ( Fig. 13.4 ).
276
FIGURA 13.1 secuencia lineal de reacciones.
FIGURA 13.2 reacciones ramificada.
Cuando las reacciones C → D y D → E son esencial- mente
irreversible, las reacciones inversas BE- tween E y C
requieren la formación de otro intermedio, S.
En algunos casos, las transformaciones químicas OC-act
cíclicamente y se denominan ciclos metabólicos.
Estos implican una serie ordenada de reacciones, lo que
resulta en la regeneración del compuesto inicial ( Fig. 13.5 ). un metabolito intermediario común que determina la
En el ejemplo de Fig. 13.5 , Comienza el ciclo
con la reacción entre A y S para formar sub- postura B. El
producto B se convierte en C, que finalmente se convierte en D.
Sustancia D a continuación, se descompone en dos productos, P
y A. La sustancia P se libera y comienza el compuesto A una
nueva serie de reacciones mediante la combinación con mol-
ecule S. Sustancias aportados desde el exterior (S en este
ejemplo) se llaman alimentadores; sustancias
A, B, C, y D son metabolitos intermedios gene- ated durante la
operación de ciclo, y P es la molécula producto liberado.
ciclos metabólicos pueden ser interconectados por uno o
metabolitos intermedios más comunes ( Fig. 13.6 ).
Ciclos I y II comparten las C. Sustancias intermedias S y
X son alimentadores y moléculas
FIGURA 13.3 Secuencia de reacciones reversibles.
FIGURA 13.4 Reversibilidad de una ruta metabólica a través de una ruta de
desvío.
13. Metabolismo
FIGURA 13.5 ciclo metabólico.
FIGURA 13.6 ciclos metabólicos interconectados por un intermedio
común (C).
P e Y son los productos liberados. Compuesto C representa
operación interdependiente de ambos ciclos.
En otros procesos metabólicos, las reacciones si- bajo un “ cascada
”O escalonados disposición de las reacciones ( Fig. 13.7 ).
Generalmente, estos incluyen reacciones de la enzima de
activación. Por ejemplo, un zimógeno A se convierte en la
enzima activa B a través de la catálisis por la enzima a. B cataliza
la conversión de la enzima M inactivo en la enzima activa N,
que, a su vez, activa X a Y. Este tipo de proceso permite una
ción amplifica- progresiva de la respuesta. Esto es esencial en
los casos en los que se requiere la producción rápida y
abundante del compuesto nal fi. Un ejemplo de este tipo de
reacción es la cascada de coagulación de la sangre (Capítulo
31).
Las vías metabólicas se pueden distinguir en tres grupos
diferentes: (1) catabólico, (2) anabólico, y (3) reacciones
anfibólicos.
FIGURA 13.7 secuencia de cascada escalonada o metabólica.
 Estudios metabólicos
Las vías catabólicas. En estas reacciones, el sustrato original
se convierte en compuestos más simples. Incluyen reacciones
oxidativas que están involucrados en la producción de energía;
por lo tanto, son exergónica ( - Δ SOL). La energía química
obtenida a partir de los sustratos está atrapado en forma de ATP
y los equivalentes reductores generaciones rados en la reacción
son aceptados por redox enzimas co, tales como NAD +.
Ejemplos de este tipo de reacciones son las vías oxi- dación
glucolíticas y de ácidos grasos.
Las vías anabólicas. Estas vías forman productos químicos
que son más complejos que los sustratos iniciales, siguiendo
una serie de reacciones Ergonic finales (+ Δ SOL), que sólo
proceder si se acoplan a las reacciones exergónicos
(comúnmente asociada con la hidrólisis de ATP). En general,
tienen el potencial de reducción; la NADPH coen- Zyme es el
principal donante de hidrógeno en los procesos anabólicos.
Los ejemplos incluyen el ácido graso y colesterol vías de
síntesis.
anfibólica vías. Estas vías pueden funcionar como anabólico
o catabólico ing Dependiendo de las necesidades de la célula.
Se degradan sustratos por oxidación, pero también puede
producir metabolitos que se utilizan para la síntesis de nuevos
compuestos. Un ejemplo incluye el CLE Cy-ácido tricarboxílico,
que oxida de etilo para CO 2 y H 2 O con la producción de energía establecer y desarrollar “mapas metabólicos,” complejos que
y genera productos intermedios que son sustratos para la
síntesis de diversos compuestos.
Los procesos de biosíntesis y la degradación operan
continuamente en los organismos vivos. Las estructuras
químicas experimentan cam- bios permanentes; anabolismo y
catabolismo se encuentran en una equilibrio dinámico. Como
resultado de este equilibrio, se establece una Ance equili- entre
el organismo y su entorno. Los alimentos proporcionan la
energía y los elementos necesarios para la reparación y el
mantenimiento de las estructuras vitales. En contraste, los
productos metabólicos de desecho y sustancias no utilizados
son ex atrás creted al medio. Mantenimiento del equilibrio entre
las sustancias que entran y se excretan del cuerpo es una
característica de un adulto sano y requiere que apropiado
277
Se proporcionan los nutrientes en cantidad y calidad adecuada.
Por el contrario, en los organismos jóvenes en crecimiento y en las
mujeres embarazadas hay predominancia del anabolismo, con la
incorporación neta de materia. En la edad avanzada, sin embargo, el
equilibrio se desplaza en favor del catabolismo. En muchas condiciones
patológicas, el equilibrio entre el anabolismo y el catabolismo puede ser
alterado en cualquier dirección.
METABÓLICO ESTUDIOS
El estado actual del conocimiento del metabolismo
termediario es el resultado de las contribuciones de muchos
investigadores, que han resuelto, paso a paso, el intrincado
laberinto de transformaciones bioquímicas que tienen lugar en
el cuerpo. Esto no fue una tarea sencilla. La resolución
completa de una vía metabólica presenta enormes desafíos,
principalmente debido a la extremadamente baja concentración
y la corta vida de muchos de los metabolitos ary interme-. En la
actualidad, ha sido posible determinar con precisión numerosas
vías metabólicas,
incluyendo sus interconexiones,
proporcionan una visión integrada del metabolismo.
¿Cómo los científicos han podido descifrar el metabolismo y sus
múltiples vías. Una breve refe- rencia de las principales
herramientas y enfoques utilizados en este campo sigue.
Los primeros estudios relacionados con el equilibrio químico
mostró que ciertos precursores eran ed convert- por organismos
vivos en un producto final particular.
Observaciones sobre el proceso de fermentación fueron la
base del balance de materiales y destacaron la importancia de
la catálisis. Por ejem- plo, la fermentación de la glucosa por
levadura produce dióxido de carbono y etanol de acuerdo con la
ecuación general siguien- tes:
CHO 122CO 2→CH OH
6 6 2
+ 2 5
278 13. Metabolismo
De carbono no se forma o se pierde en el proceso; los átomos de
carbono procedentes de molécula de glucosa se reorganizan para
formar los productos finales.
Las contribuciones de Claude Bernard están entre los
primeros en este campo. Se sabía que cose Glu- se secreta
en la circulación por el hígado. Bernard fue capaz de
demostrar que una sustancia meric poli-, glicógeno, fue el
precursor de la glucosa liberada a la sangre.
A partir de esta evidencia temprana, los conceptos de la
transformación de moléculas precursoras en productos,
equilibrio químico, y el papel funda- mental de catalizadores
surgieron. Esto fue seguido por la caracterización de las
múltiples reacciones implicadas en diferentes vías metabólicas.
Los métodos utilizados para estudiar el metabolismo
El uso de marcadores ha sido uno de los recursos metodológicos
más fructíferos utilizados en estudios metabólicos. Una sustancia
precursora se etiqueta y su distribución y las transformaciones se
realiza un seguimiento en el cuerpo. Uno de los ejemplos clásicos de
este od met- es el experimento de oxidación de ácidos grasos cuerpo
por von Knoop en 1904. En este experimento, los ácidos grasos se
marcaron mediante la unión a ellos un radical fenilo. Cuando se
metabolizan estos ácidos, sus productos oxidados permanecieron
unidos al radical fenilo, lo que permite su identificación.
La incorporación subsiguiente de ele- mentos isotópicas como
marcadores de una sustancia precursora, sus- tancialmente
mejorado estudios metabólicos. El cuerpo no distingue entre los
isótopos artificiales y elementos naturales; tanto someterse a las
mismas vías metabólicas y por lo tanto, radioisótopos permiten
después de la distribución y destino de una sustancia en el cuerpo.
Los estudios de Schoenheimer con deuterio y nitrógeno isótopos ( 2 H
y 15 N) se encuentran entre la primera que utiliza esta técnica. Se
demostró que las moléculas de la materia viva, están en constante
degradación y resíntesis. A partir de estos experimentos surgió el
concepto de cuerpo com- ponente “vidas medias”; este es el
momento en el que se renueva el 50% de un compuesto dado en
un tejido.
El uso de isótopos radiactivos ha permitido la disección
de muchas rutas metabólicas y
se ha convertido en una herramienta valiosa en bioquímica in- vestigación en
general.
Otra línea de investigación es el estudio directo de las
enzimas implicadas en las vías metabólicas. El hallazgo de
inhibidores específicos de las enzimas permiten la
comprensión de las propiedades de las enzimas
metabólicas, la inter- medio metabolitos que modifican o los
compuestos que producen, y las vías específicas en las que
las enzimas ejercen su acción. Así, si una enzima particu- lar
en una vía metabólica se bloquea con un inhibidor
específico, su sustrato, así como otros intermediarios
metabólicos anteriores se acumularán, mientras que los
productos de la reacción disminuirá. En este caso, la
medición de los cambios en sustratos y productos
proporciona información impor- tante de esa vía metabólica.
Las personas que carecen de una enzima en particular pueden
tener alteraciones en las vías metabólicas específicas. Estos son
defectos comúnmente genéticos y se corresponden a una clase de
enfermedades conocidas como errores innatos del metabolismo. El
estudio de estos trastornos han desentrañado información importante
sobre las vías metabólicas dife- rentes.
Las técnicas desarrolladas por la biología molecular, que pueden
eliminar o reducir la expresión y actividad de una enzima particular en
las células o incluso en un animal entero (por ejemplo, ratones
knock-out, mutagénesis dirigida, ARN de interferencia, ver los capítulos
22 y 23), han proporcionado nuevas herramientas esenciales en el
ámbito de la investigación metabólica.
Sistemas modelo utilizado en estudios metabólicos
Los métodos descritos anteriormente se han aplicado a
diferentes sistemas biológicos. Cada presentan ventajas
diferentes y deben ser cionado SE- de acuerdo con los
objetivos específicos de la investigación y la capacidad del
laboratorio. Estos sistemas incluyen:
1. animales intactos ( en vivo). Los experimentos están
realizado en todo el organismo.
2. (órganos intactos in vivo o in vitro). Un organo,
ya sea in situ o aislado, se utiliza. La sustancia
precursor se añade por perfusión
 Regulación del metabolismo
a través del sistema arterial y las muestras de sangre que
sale del sistema venoso se obtienen para el análisis de los
productos.
3. rebanadas de tejido ( in vitro). El experimento es
llevado a cabo utilizando secciones finas de un tejido, en
el que la difusión de sustancias entre la muestra y el
medio se ve facilitada por el espesor reducido de la
sección.
4. células enteras. Los experimentos se llevan a cabo
con una población homogénea de células, ya sea aislado a partir de
tejidos (cultivo de células primario), o desarrollados en cultivo como
una línea celular inmortal.
5. tejidos homogeneizadas ( in vitro). Esto incluye
preparaciones de tejido en el que las membranas plasmáticas
se rompen por medios mecánicos o físicos. Si esto se lleva a
cabo en soluciones isotónicas, con precauciones especiales,
orgánulos subcelulares intactos pueden ser separados de todo
el homogeneizado de células por centrifugación fraccionada
(diferentes partículas tienen diferentes densidades).
preparaciones homogéneas de núcleos, mitocondrias,
lisosomas, y otros orgánulos se pueden obtener de esta
manera.
6. Los extractos de tejido. Enzimas, factores o
metabolitos pueden ser aislados y purificados a partir de extractos de
tejido. La identificación de estos, incluso en concentraciones muy
bajas, es posible hoy en día con la ayuda de métodos
extremadamente sensibles.
espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN).
RMN se ha utilizado en los últimos años para el estudio del
metabolismo con gran éxito. Esta técnica permite el estudio de
las transformaciones químicas, iden- tificar intermedios
metabólicos, y para determinando ing el flujo de metabolitos a
través de diferentes vías celulares en los órganos, e incluso
todo el organismo. Es una técnica no invasiva que no perturba
la fisiología normal.
metaboloma
Como correlato de los estudios del genoma y proteoma
(pp. 496 y 515), muchos laboratorios empezaron a caracterizar
los metabolitos resultantes
279
de transformaciones químicas. El conjunto de metabolitos
representan lo que se ha llamado la
metaboloma. Se estima que la tabolome me- normales
comprende al menos 3.000 compuestos; Sin embargo,
algunos autores afirman que el número es mucho mayor ( ~ 100.000).
Un mación estimación precisa de los metabolitos endógenos
es difícil porque hay múltiples sustancias com- ing del medio
ambiente, así como de los alimentos ingeridos, que tienen el
potencial de erate nuevas generaciones productos derivados
de su propio metabolismo.
El metaboloma ha sido considerada por algunos autores como el
mejor indicador del fenotipo de un particular indicación. Una
instantánea de la perfil metabólico en un momento dado o en virtud de
un DICIÓN con- particular proporciona información importante CON
RESPECTO A tejido y la función del cuerpo, siendo por lo tanto de
gran interés médico.
El avance de la metabolómica coincidió con el desarrollo
de altamente resuelta analíticamente Cal técnicas, sis
especialmente capilar electrophore-, cromatografía de gases,
cromatografía líquida (de alto rendimiento y ultra-alto
rendimiento, HPLC y UPLC), espectrometría de masas, y nu-
claro magnético resonancia (RMN).
Regulación del metabolismo
Las múltiples vías metabólicas que existen en cada necesidad de
células y el tejido a ser finamente coordinación NATed para garantizar
el funcionamiento adecuado de la ganism or- como un todo. El
suministro y la demanda de un compuesto dado varía en diferentes
momentos, por lo que el flujo de metabolitos a través de las vías
catabólicas o anabólicas debe ser ed constantemente Ajustar- a las
circunstancias y necesidades que una célula u organismo caras.
Survival altamente depende de la capacidad de un organismo para
regular cesos pro- metabólicas, para asegurar la constancia de los
medios de comunicación intra y extracelulares dentro de límites
estrechos sarios sario para realizar funciones básicas.
Un número de ES proceso- reguladores metabólicos se
han estudiado a nivel molecular
280 13. Metabolismo

especialmente en las bacterias. Esto es debido a la simplicidad de

los microorganismos, en comparación con la de los eucariotas
superiores. Los organismos superiores necesitan integrar la
función metabólica lleva a cabo en diferentes órganos para lograr
una función armónica e integrada de todo el cuerpo. Esto se logra
principalmente a través de los sistemas nervioso y crine endo.
FIGURA 13.9 regulación de la retroalimentación en una vía metabólica ramificada.

Como todas las reacciones químicas en una célula son cata-

lisaron por las enzimas, por lo tanto, el control de su actividad es
esencial para controlar la velocidad de reacciones específicas y en
última instancia de las diferentes vías metabólicas. La velocidad a la
que procede una reac- ción particular, depende tanto de la cantidad
absoluta de enzima presente y su eficiencia efi- catalítica. La
cantidad de la enzima en una célula depende del equilibrio entre su
síntesis y su degrada- ción. Como se verá en otros capítulos, la
biosíntesis de proteínas está estrechamente ajustada por inducción
y la represión de su gen correspondiente. también están regulados
Los procesos de degradación de la proteína específica.
la conversión de nuevo en moléculas A B. Este es un ejemplo
de retroalimentación negativa, en el que el producto final de
una ruta metabólica inhibe la enzima responsable de la
reacción inicial.
En vías ramificados, cada uno de los pro- ductos finales pueden
actuar como un efector alostérico negativo de la enzima en el punto
de ramificación donde comienza la tesis syn- de ese producto
particular. Fig. 13.9
muestra una representación esquemática de los sitios de la inhibición por
retroalimentación dentro de una vía metabólica ramificada.

La modificación covalente, por adición o moval re- de

fosfato, adenilación, etc. es otro mecanismo utilizado para
Otro mecanismo para lograr ulación REG metabólico es el modular la actividad de Zymes en- y regular las vías
control de la actividad enzimática. Esto depende, en muchos metabólicas. ejemplos especí- espe- de estos tipos de control,
casos, en la acción de las sustancias de bajo peso molecular mecanismos de inte- gración, y efectos hormonales
que funcionan como específicas sobre las vías metabólicas se tratarán en más
efectores alostéricos. Los cambios en la concentración de sustratos, detalle en otros capítulos.
coenzimas, compuestos intermedios o productos finales del metabolismo
pueden afectar a la actividad de una enzima o bien mediante la
estimulación (efectores positivos) o inhibir (efectores negativos) de ella.
Compartimentación de las enzimas implicadas
en el metabolismo
Un tipo común de regulación es el mecanismo de
retroalimentación. En las células eucariotas, las enzimas que actúan en cada
En una secuencia metabólica, como la que se muestra en la Fig. vía metabólica son por lo general confinadas a un
13.8 , El precursor A se convierte en el producto final D a través compartimento celular definida. Esto proporciona la
de la ac- ción catalítica de tres enzimas ( una a C). El producto final localización espacial apropiada y aumenta la eficiencia de las
(D) puede actuar como un inhibidor alostérico de la enzima a. transformaciones metabólicas. La distribución
compartimentada de enzimas al- ellos mínimos a la función en
Por lo tanto, cuando una cantidad suficiente de D ha acu- RELAClONADAS, se orden secuencial, por lo que el producto de una reacción se
detendrá su propia producción mediante el bloqueo libera en el dad vicin- del sitio activo de la siguiente enzima en
la vía metabólica, facilitando su catálisis. El flujo de
metabolitos en una dirección dada se llama “canalización” o
“túnel”. Los mecanismos responsables de la distribución
FIGURA 13.8 regulación de la retroalimentación en una vía metabólica lineal. espacial adecuada
 bibliografía
de enzimas en una ruta se varían: (1) que pueden ser
clasificadas por inserción en una membrana (es decir,
componentes de la cadena de transporte de electrones en la
membrana interna de las mitocondrias), (2) que se pueden
organizar en lar molecu- altamente estructurado complejos
(es decir, la piruvato deshidrogenasa multienzimático
complejo en la matriz mitocondrial), y (3) que pueden
interactuar, incluso cuando están en solución. La distribución
ordenada de enzimas en el citosol limita la difu- sión libre de
metabolitos en el medio, facilita el encuentro de
enzima-sustrato y aumenta la eficiencia de las reacciones.
Una asociación de enzimas solubles con los elementos
estructurales de la matriz citoplasmática se ha propuesto para
enzimas de la ruta glicolítica.
Por otra parte, la existencia de portadores específicos que son
regulados específicamente en las membranas en la superficie
celular y en orgánulos permite con- trol del tráfico de sustratos en
diferentes compartimentos celulares y para regular la función de
las vías metabólicas.
RESUMEN
Metabolismo comprende todas las reacciones químicas que se producen con-
en los organismos vivos. Los procesos que implican la degradación de los
compuestos corresponden a catabolismo y las que conducen a la síntesis de
nuevas moléculas corresponden a
anabolismo. En general, el catabolismo tiene una naturaleza oxidativa y utiliza
coenzimas como NAD + como aceptor de electrones. Es exergónica; el - Δ sol se
utiliza para fosfato de transferencia al ADP para la síntesis de ATP. En contraste,
el anabolismo implica un proceso endergónica que los usos ATP como la fuente
principal de energía. En general, se trata de reacciones reductoras y se utiliza
NADPH como el proveedor de iones H +. En el adulto normal, tanto el
catabolismo y anabolismo están en equilibrio.
Vías metabólicas remítase a la secuencia de la enzima catalizada
reacciones que conducen a la conversión de una sustancia en un producto
final.
281
ciclos metabólicos abarcar una serie de reacciones en las que
el sustrato se reforma de manera continua y los metabolitos intermedios se
regeneran continuamente. Las sustancias que entran en el ciclo se conocen
como alimentadores del ciclo, mientras que las moléculas que salen del ciclo
se denominan productos. reacciones en cascada son los procesos
metabólicos en el que la
producto de una reacción activa la velocidad de una segunda reacción. Esto
produce una amplificación significativa de una respuesta.
El estudio del metabolismo ha tomado ventaja de la utilización de
marcadores bioquímicos para etiquetar una sustancia particular y seguir su
fe metabólico. isótopos han sido los marcadores muy útiles en estudios
metabólicos. espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) es otro
recurso poderoso para seguir la transformación química de los compuestos.
Este tipo de técnicas se puede aplicar a animales intactos o los órganos,
células, homogeneizados, y extractos de tejidos. Además, los estudios de la
función y propiedades de las enzimas han ayudado en gran medida en el
metabolismo de la comprensión.
la regulación metabólica es esencial para satisfacer las necesidades de la organiza-
ismo. Los mecanismos implicados incluyen la modulación de la actividad
enzimática (como efectos alostéricos y modificación covalente) y el incremento o
regulación por disminución de la cantidad de moléculas de enzima existentes en las
células, a través de inducción o represión de su síntesis o degradación.
compartimentación en la célula permite la espacial adecuada
localización de las enzimas de rutas metabólicas. La restricción en la
distribución y la disposición secuencial de las enzimas en un
compartimento celular o aumenta orgánulos la eficiencia a la cual las
transformaciones químicas pueden proceder.
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