Sunteți pe pagina 1din 15

Fiziopat LP 1-2-3

Hemostaza = proces fiziologic de oprire a sangerarii ca raspuns la lezarea de


vase mici si medii.
I. H. Primara = timp vasculoplachetara. Rezulta tromb alb
fibrinoplachetar
II. H. Secundara = retea de fibrina solidarizata
III. Timp trombodinamic (retractia cheagului)

Afectarea H. Primare = sdr. Purpuric, cu


- Sangerari mucoase sau viscerale
- Semne cutanate (petesii)
- Hemoragii in tesut muscular, articulatii = ABSENTE
Afectarea H. Secundare = sdr. Hemofilic. Mai grav, se asociaza si hemoragii in
tesututl muscular si in articulatii. Apar hematoame.

I. Hemostaza primară
Are doua etape
1. Timp vascular:
a. Vasoconstrictie vas lezat
b. Vasodilatatie colaterale
2. Timp plachetar
a. Aderare plachetara
b. Agregare plachetara
c. Metamorfoza vascoasă
Aderarea plachetara – mecanism pasiv
1. Colagen tip III lezat = excitant natural
2. Reactioneaza cu hidroxilizină si hidroxi-prolină, formand GPIb
3. Factorul von Willebrand mediaza aderarea plachetara
! Nu se realizeaza in vasculopatii ereditare sau dobandite SAU in
trombocitopatii, ca de ex sdr. Bernard-Soulier (lipsă GPIb)
Vasculopatii ereditare:
- Boala vW
- Sdr. Bernard Soulier
- Sdr. Ehler-Danlon = tulb sint fibre colagen
- Sdr. Rendu-Osler = deficit de angiogeneza. Venulele au doar strat de celule
endoteliale.
Vasculopatii dobandite:
- Henoch-Schönlein
o Hipersensibilitate de tip III, Complexe imune Circulante, dupa
infectia cu streptococ beta-hemolitic, dupa infectii virale
- Purpura anafilactica
- Scorbutul

Sdr Bernard-Soulier
- lipsa GPIb
- lipsa GP V
- GP IX scazut in cantitate

Boala von Willebrand:


3 tipuri
1. Deficite cantative
2. Deficite calitative
3. Deficit absolut de FvW

- Tulburari functionala/cantitativa a FvW


- FvW = forma activa = multieri cu Greutate Moleculara mare
- Sintetizat de megacariocait si celule endoteliale
- FvW multimeric are
o Situs de legare pt colagen
o Situs de legare pt GPIb
o Situs de legare pt GPIIb/IIIa
o Situs de legare pt factorul VIIIc al coagularii
1. Tip I – deficite minore
2. Tip III –
3. Tip II – deficite calitative
a. Tip IIa – nu se formeaza multimerii
b. Tip IIb – imagine in oglinda a bolii pseudo-vonWillebrand
i. Multimeri cu afinitate crescuta pentru Receptori
c. Tip IIm – mutatii la situs de legare cu GPIb
d. Tip IIn – imagine in oglinda a hemofiliei A (pseudohemofilia A /
hemofilia vasculara)

Boala pseudo von Willebrand


- Crestere de GPIb si cresterea captarii FvW -> FvW scade cantitativ
Agregarea plachetara
- Proces actic – activare metabolica a trombocitelor prin 2 cascade
- Stabilirea de legaturi intre pseudopode vecine ale trombocitelor
- Mai multi factori + 1 receptor
Cele doua cascade:
- acid arahidonic
- Fosfatidil inozitoli
Au ca efect mobilizarea Calciului din depozite. Astfel, se contracta
trombostenina si se mobilizeaza granulele dense / clare. Ele fuzioneaza cu
membrana.
Granulele clare au rol in aderare prin factori de crestere
Granulele dense au rol in agregare, deoarece contin Calciu.
Granulele dense/clare se elibereaza pe suprafata trombocitara. Calciul patrunde
in membrana, si in prezenta trombospondinei apar presudopodele.
Legatura dintre pseudopode se face prin GPIIb/IIIa si punti de fibrinogen, ADP
si FvW.
NU se realizeaza agregarea
- Daca lipsesc GPIIb/IIIa – Trombastenie Glanzmann
- In tulburari de forma a Tromboxanului
Explorarea Hemostazei Primare
1. Timpul de sangerare (TS)
= timpul in care se opreste sangerarea dupa o incizie standard de adancime 1
mm
- Exploreaza Hemostaza global, dar tinteste Hemostaza primara, deoarece HP
este suficienta pentru oprirea sangerarii de acest tip.
- 2 metode de explorare
o Duke – lob ureche. N: 2-4 minute
o Ivy – manseta tensiometru. N: 8-12 minute
2. Metoda Rumpel-Leed
- = Testul garoului
- Se face pentru rezistenta vasculara
- Manseta tensiometrului la 40 mmHg timp de 5 minute, urmarim petesiile pe
o suprafata de 4 mm2
o Slab pozitiv – 3-10 petesii
o Pozitiv – 10-30 petesii
o Inalt pozitiv – peste 30 de petesii
3. Nr de trombocite. N: 150.000 – 450.000 / mm3
a. Trombocitopenie sub 100.000/mm3
b. Afectarea Hemostazei Primare sub 75.000/mm3
c. Risc vital sub 10.000/mm3
Aspectul morfologic al trombocitului:
- formatiune discoidala, anucleata
- 1/3 din diametrul hematiei (1.5 – 3 microni) la M.O.
- Apar ca agregate de 2-20 elemente
- Nu sunt agregate, dar sunt multe uniform dispuse in Trombastenia
Glanzmann
- Macrotrombocite in
o Deficit de B12 + acid folic = nucleu tanar in citoplasma batrana
o Sindrom Bernard Soulier: trombocite mari cu granule pe mijloc –
aspect limfoid (pare ca au nucleu)
Explorarea functionala a trombocitelor (studiul agregarii trombocitare)
Agregometrie plachetara turbidimetrica: se foloseste un agregometru ce are
atasata o celula fotoelectrica.
- Eprubeta plasma pacientului + eprubeta cu multe trombocite + ristocetina /
ADP
o Ristocetina
 Functioneaza ca fibra de Colagen
 Leaga FvW ducand la agregare = aglutinare la Ristocetina (in
vitro)
o ADP are efect inductor al agregarii si se depune la fundul Eprubetei.
- La 2 minute, apare transparenta 50%
- La 4 minute, apare transparenta 100%
In Trombastenia Glanzmann transparenta este scazuta constant, in platou,
imediat dupa inceputul reactiei.
Patologic
- Fie deficit de FvW
- Fie Sdr. Bernard-Soulier

Daca se corecteaza cu plasma proaspata este deficit de FvW.


Daca nu, este Sdr. Bernard-Soulier. (lipsa GPIb)
4. FvW
- Cantitativ prin ELISA sau electroforeza
o Activitatea cofactorului ristocetinic (studiu functional)
o Rata agregarii plachetelor (nivel functional al FvW)
Retractia cheagului
- Normal: incepe la 30 de minute
- Afectata in Trombastenia Glanzmann, trombocitopenie, hiperfibrinoliza
Pacient de 12 ani
- Hemoragii mari la factori agresivi medii din primul an de viata
- Frecvent epistaxis si gingivoragii
- Sdr purpuric dupa ortostatism
- Duke > 5 minute
- APT: trombocitele
o Agrega deficitar in prezenta Ristocetinei, nu corect cu plasma proasp
o Agrega Normal in prezenta ADP
- ACR usor scazut
- FvW: dozat ca Ag – foarte scazut
- Afectarea coagularii pe cale intrinseca
Deci, deficit de hemostaza, inseamna Boala von Willebrand de tip I sau tip III.
Explorarea HS / a coagularii
Exista 4 situatii importante:
1. Deficit de factor de coagulare (congenital/dobandit)
2. Trombocitopatii / trombocitopenii
3. Tratamente cu anticoagulante
4. Prezenta de inhibitori ai factorilor coagularii
Se incepe explorarea in eprubeta in laborator. Cei 13 factori ai coagularii.
I. F.C. V si VIII
i. Cofactori
ii. Activati de trombina
iii. Se leaga de suprafata trombocitului prin fosfatidilserina
II. II, VII, IX< X, C/D – sunt vitamina K dependenti
 Se sintetizeaza in Ficat. Pentru sinteza au nevoie de vit K.
 Au domeniu GLA ce contine 8-12 resturi de gama-carboxi-
glutamat.
 Domeniul GLA
 Receptor enzimatic cu cofactor vit K (pt sinteza)
 Leaga Calciu – isi schimba conformatia si se
ataseaza usor de Factorul plachetar III.

Coagularea: etape – vor fi urmarite in cele 4 situatii mentionate mai sus


1. Generarea protrombinazei (8 minute)
2. Generarea trombinei (10 secunde)
3. Fibrinoformare (1-2 secunde)

Factorul tisular
- In plaman, uter, placenta
- Apare pe suprafata sub influenta citokinelor proinflamatorii, sepsis, leziuni
- Se numeste tromboplastina tisulara
- In laborator, se numeste F.T.-R: extras din creier de animal.
o R vine de la reactiv, sintetic, artificial.
- T. Quick este primul afectat in hepatopatii
Studiul / Investigarea coagularii
- In eprubeta, in laborator: debutul se face cu sisteme artificiale de initiere
1. Teste pentru Coagularea globala intrinseca (C. Intrinseca + C. Comuna
+ Trombocite + FP3)
a. Timp de coagulare
i. Foarte putin sensibil
ii. Pe sange integral (1-2 mL)
iii. N: 6-12 minute
b. Timp Howell (C. Comuna + C. Intrinseca + trombocite + FP3)
i. = timp de coagulare a plasmei calcificate dupa recalcificare
ii. 1 – 2 mL plasma bogata in trombocite
iii. N: 1.5-2.5 minute, apar primele filamente de fibrina
iv. Patologie T.H.
A. Deficit de factori de coagulare
B. Deficit de FP3 cantitativ/calitativ
C. Trombocitopenii
D. Inhibitori de coagulare
E. Medicamamente anticoagulante
c. Timp de tromboplastina partial (PTT) (C. Comuna + C. Intrinseca)
i. Nu investigheaza trombocitele
ii. Se face daca T.H. este afectat
iii. Daca dupa 2 minute T.H. se corecteaza, este deficienta de
FP3
iv. Daca dupa 2 minute T.H. nu se corecteaza, def. de factori de
coagulare
d. Timp de tromboplastina partial activat (aPTT) (C. Comuna + C.
intrinseca)
i. Nu investigheaza trombocitul
ii. Test de electie pentru Calea intrinseca
iii. N: 20-40 secunde
iv. Patologic: prelungiri
v. aPTT crescut poate fi de la
A. deficit de factori pe cale comuna
B. PAC
C. Tratament cu anticoagulante
vi. Folosit pentru monitorizarea terapiei cu heparina
vii. Heparina inhiba trombina si factorii intrinseci
viii. In tratament cu heparina, aPTT normal este 1,5-2 minute
e. Timp de consum al protrombinei
i. Evalueaza generarea de protrombinaza pe cale intrinseca
ii. Pe plasma patologica
iii. Importante sunt valorile sub Normal
iv. Protrombina nu se consuma in totalitate in coagulare
v. Ramane in ser 10%. Pe acest procent se face testul
vi. Normal: 30-60 secunde
vii. Patologic scade in
A. Hemofilii
B. Trombocitopatii/Trombocitopenii
C. Tratament cu anticoagulante
2. Teste de corectie pt identificarea deficitelor de factori pe cale intrinseca
T. Howell si aPTT Eprubeta 1 Eprubeta 2 Eprubeta 3
crescute Plasma Plama adsorbita Ser Vechi
Timp Quick Normal proaspata pe sulfat de bariu
TCP scazut
VIII, IX, VIII, XI IX, XI
XI
Hemofilie A (lipsa VIII) + + -
Hemofilie B (lipsa IX) + - +
Hemofilie C (lipsa XI) + + +

Hemofilii: semn clinic: sangerare in doi timpi:


- Hemostaza primara normala
- Hemostaza secundara anormala/inexistenta
- Inhibitorii de factor nu corecteaza cu plasma proaspata / nu corecteaza la
nimic, nici E1, nici E2, nici E3.

3. Timp Quick (timp de protrombina) pentru parahemofilii


a. Exploreaza C. Globala + extrinsec ( comun (X, V, II) si extrinsec
(VII) ) + fibrinogen
b. Normal: 12-15 secunde
c. Exclude fibrinoformarea
d. Patologic in
i. Deficit de factor ai complexului protrombinic in hepatopatii,
deficit de vit K
ii. Tratament cu anticoagulante orale, avitaminoza K
e. Testul Koller: administram vit K timp de 3 zile, apoi repetam T.
Quick
i. Daca TQ e normal avem deficit de vitamina K
ii. Daca ramane patologic este hepatopatie
f. INR = varianta standardizata a T.Q.
𝑇.𝑄.𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙+𝑟𝑒𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣 𝑢𝑧𝑢𝑎𝑙
i. INR =
𝑇.𝑄.𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙+𝑡𝑟𝑚𝑏𝑜𝑝𝑙𝑎𝑠𝑡𝑖𝑛𝑎 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑓𝑒𝑟𝑖𝑛𝑡𝑎
ii. INR
A. Sub 2 = tromboza
B. N = 1
C. Tratament cu anticoagulante = 2-3
iii. ISI = indice de sensibilitate a tromboplastinei tisulare
A. ISI = 1
B. Daca nu = 1, nu avem acuratete
15 𝑠𝑒𝑐𝑢𝑛𝑑𝑒
C. Ex: x1=1 NORMAL
15 𝑠𝑒𝑐𝑢𝑛𝑑𝑒

4. Timpul de trombină (TT)


a. Exploreaza fibrinoformarea
b. Patologic:
i. deficit de fibrinogen
ii. prezenta inhibitori de trombina (substante heparin-like
produse de celule tumorale)
iii. prezenta de produsi de degradare a fibrinei + fibrinogenului
(PDF) ce interfera cu polimerizarea. PDF sunt implicati in
hiperfribrinoliza si CID
c. Timp de reptilaza: se face cand TT este patologic
i. Reptilaza se comporta ca o trombina, nu este afectata de
anticoagulante
ii. TT normal inseamna ca e vorba de inhibitori de trombina
iii. TT patologic inseamna ca e vorba de Produsi de Degradare a
Fibrinei si Fibrinogenului
Pacient 27 ani, M
- Gonartroza
- Sangerari la traumatisme minore
- Hemartroze in copilarie
- Sangerari in doi timp
- Politransfuzat
- T.S. = 7 minute (N: 8-12 minute)
- Nr de trombocite normal
- Agregare la ADP
o 2 minute 50%
o 4 minute 98%
- Ristocetina = asemanatoar cu cea de la ADP
- TQ = 15 secunde, deci normal
- aPTT = 115 secunde, crescut
o se corecteaza in plasma proaspata si in plasma adsorbita pe sulfat de
bariu
o nu se corecteaza cu cefalina, nici cu Ser vechi
- tulburari de coagulare intrinseca, HP = OK, HS = afectată
- = Hemofilie A

Pacient, 8 ani, M
- Fara istoric hemoragipar
- Scarlatina acum 4 saptamani
- Sdr purpuric
- Hematurie
- T.S. crescut mult
- Agregare plachetara N
- aPTT normal
- TQ normal
- = vasculopatie
Timpul Quick:
- In deficit de factori care influenteaza complexul protrombinic
o Deficit congenital / dobandit de factori ai complexului protrombinic
o Deficit de fibrinogen
o Deficit vitamina K
o Hepatopatii
o Tratament anticoagulante cumarinice (trombostop / sintrom, atentie
INR = 2-3)
Diferentierea de factori pe calea extrinseca
- Principiu: realizare TQ in prezenta unor reactivi in exces, cu exceptia
factorilor de coagulare deficitari sau absenti. = timp de factor „X”
- Plasma normala are I, II, V, VII, X
- PAD nu contine I, VII, X
- PV nu contine V
- P Seitz nu contine VII, X
- Ser vechi nu contine I, II, V
Timpul de factor II + T.Q. + PAD + SV = N: 35 sec. Ce este mi mare arata
deficit de factor II
Timpul de factor V + T.Q. + P.V. = N: 25 secunde. Mai mare, inseamna deficit
Factor V
Timpul de factor VII si X + T.Q. + P. Seitz = N: 40 sec. Mai mare, deficit de
unul dintre ei.
Diferentierea intre ei = Test Stypven, adica T.Q. + reactiv Stypven, deci
TQ se corecteaza = deficit de VII
TQ nu se corecteaza = deficit de X
Fibrinoliza
= disolutia cheagului de fibrina sub influenta plasminei
- Foarte importanta, actioneaza local, inlatura depozitele de fibrina
endovasculare
- Plasminogenul = GlicoProteină sintetizata in ficat = 15 mg/dl, T1/2 = 2 zile
- Se transforma in plasmina = 2 lanturi dipeptidice.
o T1/2 = 0,1 – 0,2 sec
o 1 lant cu GM mare leaga fibrina
o 1 lant cu GM mica contine situsul proteazic
Plasminogenul
- exista in lacrimi, saliva, lichid seminal
- Activatorii cliveaza P in plasmina
- Activatorii sunt
o tPA (tissue plasminogen activator)
 produs de celule endoteliale (arteriole, venule)
 principalul activator al plasminogenului
 single chain tPA sub actiunea fosfokinazei devine twochain-
tPA
 ramane in tesut, in hematom sangele extravazat e coagulat,
apoi lizat
 stimul important pentru activare: hipoxia
o uPA (urokinase-type plasminogen activator), produsi de celule
epiteliale, macrofage, celule endoteliale, fibroblaste, leucocite
 din single chain uPA sub actiunea fosfokinazei devine
twochain uPA
o alti activatori de linia a II-a:
 Kalikreina
 XIIa
 XIa
Plasmina – enzima cheie in fibrinoliza
= serin protează
- Efect proteolitic
o Pe fibrinogen, V, VIII, XIII, devin monomeri = 10 nanograme/ml
o Pe fibrina, devine D-dimeri = 250 nanograme/dl
- Activeaza TGF-β (rol remodelant + vindecare)
- Dupa IMA, AVC, TEP, medicamente cu tPA recombinant: terapie
trombolitica
- Echilibrul fibrinolizei se face prin inhibitori ce actioneaza
o Pe plasminogen
 PAI1 si PAI2
 Sunt serpine = inhibitori de serinproteaze
 Se ataseaza de situs activ al proteazei si se cliveaza =
inhibitorul + substratul isi pierd functia biologica
o Pe plasmina
 α2-antiplasmina (linia I)
 α2-macroglobulina
 α1-antitripsina
- TAFI (inhibitor al fibrinolizei activabile de trombina)
o = carboxipeptidaza
o Inlatura resturi de lizina de pe fribrina > nu se mai poate lega
fibrinogenul
- PAI1
o Cel mai puternic inhibitor de tPA
o Ubiquitar: celule endoteliale, monocite, adipocite
o Citokinele proinflamatorii stimuleaza sinteza de PAI1
- PAI2
o Inhiba tPA si UPA
- α2-antiplasmina
o exista in granulele clare din trombocit
o sintetizata in ficat

Sindroame hiperfibrinolitice
A. hiperfibrinemie primara – fara participarea coagularii = monomeri de
fibrinogen
B. hiperfibrinemie secundara (CID)
a. D-Dimeri
b. Fibrinogen-monomeri
A. HF primara
a. Creste tPA (hipoxie, neoplazie)
b. Scade PAI1 sau deficit congenital/dobandit de α2-antiplasmina (in
ciroza hepatica: nu se mai epureaza complexele tPA-PAI)
c. tPA – plasminogen – plasmina – monomeri de fibrinogen
B. HF secundara
a. Cu participarea coagularii
b. In traumatisme, inflamatie, sepsis, endotoxemii, patologie
obstericala
c. Se declanseaza coagularea I/E in tot sistemul circulator – cantitati
mari de trombina intravasculara – monomeri de fibrina – d-dimeri
de fibrina – plasminogen – plasmina foarte multa
d. Nivel crescut de trombina, se declanseaza microtrombi cu ischemie
tisulara si trombi in vasele mari
Evaluarea fibrinolizei
- TLCS (timp de liza al cheagului sangvin) – valoare istorica
a. N: 24-48-72 h, timp pana la fluidizarea sangelui
b. Exploreaza Hiperfibrinemia primara si Hiperfibrinemia secundara
- TLCE (timp de liza al cheagului endoglobulinic) – folosit in practica
medicala curenta
a. Exploreaza HF I si HF II
b. Se obtine plasma proaspata (precipitat endoglobulinic) = nu are
inhibitori, contine plasminogen, tPA, fibrinogen
c. PP + trombina = 60 minute
d. Stadializare
i. 0-15 minute: sdr hiperF supraacut
ii. 15-30 minute: sdr hiperF acut
iii. 30-60 minute: sdr hiperF subacut/cronic
- Dozare monomeri de fibrinogen
o Metoda ELISA
o N: sub 10 mg/ml
- Dozare D-Dimeri de fibrina
o Metoda ELISA
o N: sub 250 micrograme/ml

Femeie, 36 ani
- Hemoragii cutaneo-mucoase frecvente
- Gingivoragii – din primul an de viata
- Sangerari dupa traumatisme minore
- Epistaxis
- Nr trombocite: 220.000 / mm3 (Normal)
- Retractie cheag: 30 minute (Normal)
- TQ = 30 secunde (crescut)
o In prezenta PAD si SV = 33 secunde (scazut)
- aPTT = 80 secunde (crescut)
- TQ in prezenta PV = 40 secunde (crescut)
- TQ in prezenta P Seitz = 40 de secunde (normal)
- Hemostaza primara NORMALA
- Deficit de factor V
Alt pacient
- TS = 3 minute (N)
- Tprotrombina = 14 secunde (N)
- TCP = 15 secunde (scazut)
- T. H. = 5 minute (crescut)
o Se corecteaza in prezenta Serului Vechi sau Plasmei proaspete
o Nu e influentat de PAD
- = Hemofilie B

Femeie, 33 ani
- Cezariana pentru placenta previa
- Petesii la membrele inferioare
- Gingivoragii + epistaxis
- TS = 16 minute (crescut)
- Test garou = contraindicat
- N trombocite = 75.000 / mm3 (scazut)
- FIBRINOGEN 85 MG (scazut)
- TT: 25 secunde (crescut)
- aPTT: 85 secunde (crescut)
- TLCE scurtat la 45 de minute – sdr subacut spre acut
- Fibrinogen – monomeri: 20 micrograme/ml (crescut)
- D-Dimeri: 790 micrograme/ml (crescut)
- Retractie cheag incepe la 4h 35 min (crescut)
- = Hemostaza primara deficitara datorata consumului prin CID