Sclerodermia sistemică

Carina Mihai, Mihaela Milicescu, Mihai Bojincă

Definiție

Scleroza sau sclerodermia sistemică (ScS) este o boală de ţesut conjunctiv (BȚC), caracterizată
prin autoimunitate, alterarea microvascularizaţiei şi fibroză interstiţială interesând tegumentul şi
unele organe interne (pulmon, cord, tub digestiv).

Epidemiologie

ScS este o afecțiune relativ rară, între BȚC fiind mai rară decât lupusul eritematos sitemic sau
sindromul Sjögren. Este de 4 ori mai frecventă la femei decât la bărbați și are o incidență anuală
(ajustată pentru vârstă și sex) estimate, într-o statistică americană efectuată între 2003-2008, la 5,6
cazuri per 100000 persoane. Prevalența bolii, după aceeași autori, a variat între 13,5/100000 în
2003 și 18,4/100000 în 2008. (1)

Etiopatogenie

Etiologia ScS nu este cunoscută, ea fiind însă cel mai probabil plurifactorială și implicând un teren
genetic predispus, poligenic, implicând mai ales genele complexului major de histocompatibilitate.
O serie de factori externi au fost incriminați în etiologia bolii: policlorura de vinil, unii solvenți
organici, praful de siliciu, implantele de silicon. (2)

În privința patogeniei ScS, paradigma actuală consideră ca fiind evenimente foarte timpurii lezarea
endoteliului vascular și tulburările sistemului imun, cu apariția microvasculopatiei și a
autoanticorpilor specifici ScS. Aceștia din urmă fac parte din grupul anticorpilor antinucleari și
sunt foarte numeroși. Spre deosebire de ceea ce se întâlnește în alte BȚC, în ScS întâlnim la fiecare
pacient câte un singur auto-anticorp. Cel mai frecvent sunt întâlniți anticorpii: anti-topoizomerază
I (cunoscuți și ca anti-Scl70), anti-centromer și anti-ARN polimerază III. (2)
Vasculopatia din ScS afectează vasele mici (arteriole, capilare, venule), și constă în proliferare
intimală și transformare mio-fibroblastică a tunicii musculare arteriolare. Consecința este stenoza
și chiar obstrucția vasculară, cauză de ischemie cronică a țesuturilor afectate. La aceasta se adaugă
și hiperreactivitatea vasculară cu vasospasm exagerat, manifestată clinic prin fenomenul Raynaud.
Modificările microvascularizației pot fi vizualizate de rutină la nivelul cuticulelor periunghiale,
prin capilaroscopie; ele se pot însă regăsi și la eventuala examinare histologică (bioptică sau
necroptică) a parenchimului pulmonar, a peretelui tubului digestiv, sau a rinichiului.

Fibroza este un fenomen patogenic mai tardiv decât microvasculopatia și reprezintă trăsătura cea
mai tipică a ScS. Ea afectează dermul, cu evoluție centripetă (de la periferie către centru), dar poate
fi regăsită și în interstițiul pulmonar și miocardic, precum și în tunica musculară a tubului digestiv.
Fibroza se datorează sintezei excesive, de către fibroblaști, a colagenului și altor componente ale
matricei interstițiale. (2)

Manifestări clinice

Ca toate BȚC, ScS are un tablou clinic variabil, dar cu prezența la majoritatea pacienților a
manifestărilor cutanate, musculo-scheletale și vasculare periferice. Afectarea organelor interne
(pulmon, cord, rinichi, tub digestiv) este mai puțin frecventă, cu excepția celei digestive: peste
70% din pacienți au manifestări esofagiene. (3)

Manifestări cutanate și vasculare periferice

Fibroza tegumentelor, marca tipică a ScS, este prezentă la peste 90% din pacienți, ea lipsind doar
în stadiile foarte timpurii de boală sau la rarele cazuri desemnate ca “sine scleroderma”. Ea apare
inițial la nivelul degetelor mâinilor (sclerodactilie) și poate fi precedată de edemul acestora, aspect
cunoscut sub denumirea de “degete pufoase” (puffy fingers). Pielea sclerodermică este îngroșată
și aderentă la planurile subiacente (vezi Fig. 1), ceea ce face dificilă, uneori chiar imposibilă,
realizarea pliului cutanat prin pensarea cu două degete a pielii de către examinator. Extinderea
fibrozei cutanate de la nivelul degetelor în regiunile situate proximal față de de articulațiile
metacarpo-falangiene (MCF) ne oferă un diagnostic clinic de ScS, acest aspect (sclerodactilie +
scleroză cutanată proximal de art. MCF) fiind criteriul major de clasificare pentru ScS. La nivelul
feței, fibroza tegumentului realizează o serie de modificări caracteristice: ștergerea ridurilor de
expresie din jurul ochilor, efilarea nasului, subțierea buzelor cu apariția unor riduri radiale
periorale și micșorarea aperturii bucale. Toate aceste elemente definesc faciesul sclerodermic,
prezent la majoritatea cazurilor evoluate (Fig. 2).

În funcție de extensia fibrozei cutanate se definesc subsetul de ScS cu afectare cutanată limitată
(ScS-l), în care modificările se regăsesc la degete, mâini, antebrațe, față, eventual și la nivelul
picioarelor și gambelor, și subsetul cu afectare cutanată difuză (ScS-d), în care fibroza progresează
și la nivelul brațelor, coapselor sau trunchiului. (4)

Foarte frecvent, pielea este hiperpigmentată difuz, iar în unele cazuri apar și zone de
hipopigmentare sub forma de macule mici, vitiligo-like, conferind aspectul de “sare și piper”. Unii
pacienți dezvoltă depozite subcutanate de hidroxiapatită (calcinosis cutis), mai ales in pulpa
degetelor, dar și la nivelul suprafețelor de extensie ale articulațiilor (degete, coate, genunchi).
Prezente la mai puțin de un sfert din pacienți, aceste calcificări de părți moi pot fi uneori masive
și sunt adesea foarte supărătoare. Unele calcificări pot ulcera, cu evacuarea unui material cretos.

Afectarea vasculară periferică se manifestă clinic la peste 95% din pacienții cu ScS prin fenomenul
Raynaud, expresie a vasoconstricției exagerate induse de frig, dar și de alți stimuli, dintre care mai
important este stressul. Reacția fiziologică la frig constă în înroșirea degetelor; la persoanele cu
fenomen Raynaud, expunerea la frig determină spasm vascular, cu paloarea degetelor (afectând,
de regulă, toate degetele, simetric bilateral); aceasta este urmată de cianozarea lor și, în cele din
urmă, de o vasodilatație plegică, cu înroșirea de lungă durată a degetelor. Diagnosticul de fenomen
Raynaud se pune de regulă anamnestic, pacientul descriind paloarea și/sau cianoza degetelor,
induse de frig și de emoții puternice. Dacă este prezentă doar albirea (sau doar cianozarea)
degetelor la frig, putem vorbi despre un fenomen Raynaud incomplet. (6)

Tot la nivel cutanat, dar în relație cu afectarea vasculară periferică din ScS, se observă
telagiectaziile și ulcerațiile digitale. Telangiectaziile, situate de regulă pe palme, degete și la
nivelul feței, sunt capilare foarte dilatate, care pot fi observate ca atare cu un dermatoscop sau, la
nivelul cuticulelor degetelor mâinilor, prin capilaroscopie periunghială (CPU). Microvasculopatia
din ScS are ca aspecte caracteristice capilarele foarte dilatate (“megacapilare”) și scăderea
densității rețelei capilare, ceea ce se poate observa prin CPU la peste 80% dintre pacienții cu ScS.
CPU mai poate evidenția microhemoragii, capilare ramificate și dezorganizarea arhitecturii rețelei
capilare periunghiale (vezi capitolul Investigații – Capilaroscopia periunghială). Ulcerațiile
digitale apar la cca. 40% dintre pacienți, mai adesea în primii ani de la debutul bolii, și sunt
localizate cel mai frecvent pe pulpa degetelor mâinilor, fiind dureroase și invalidante (ulcerații
ischemice pure). Ulcerațiile localizate pe suprafețele de extensie ale articulațiilor anchilozate în
flexie (interfalangiene, mecatarpo-falangiene) au un mecanism de producere mixt, ischemic și
mecanic – prin expunerea la microtraumatisme (Fig.1). Pe vârful degetelor se pot observa cicatrici
stelate, rezultate din ulcerații reepitelizate. Unele leziuni digitale sunt dificil de clasificat ca
ulcerații sau cicatrici, importantă rămâne însă observarea lor, care ne indică un grad mai mare de
severitate a microvasculopatiei sclerodermice, spre deosebire de pacienții fără ulcerații sau
cicatrici. Stadiul cel mai sever al vasculopatiei periferice din ScS este reprezentat de gangrena
digitală. (5)

Manifestări musculo-scheletale

Majoritatea pacienților cu ScS prezintă artralgii și mialgii; doar o parte dezvoltă sinovită (cu dureri
și tumefacții articulare). Miopatia inflamatorie, asemănătoare cu cea din polimiozita primară, este
prezentă la un procent mic de cazuri și se exprimă clinic prin astenie musculară la nivelul centurii
scapulare și/sau pelvine. (5)

Fibroza tendoanelor, alături de cea cutanată și de inflamația sinovială, poate duce la contracturi
articulare, cu diverse grade de anchiloză (Fig.1). Acest fenomen este observat cel mai frecvent la
degetele mâinilor și, în cazuri mai rare, dar severe (cu afectare cutanată difuză), la glezne,
genunchi, pumni, coate și umeri. Fricțiunile tendinoase sunt definite de crepitația percepută de
către examinator prin poziționarea mâinii sale pe aria de proiecție a tendoanelor membrelor -
atunci când pacientul execută mișcări de flexie -extensie. Cel mai adesea sunt decelate deasupra
gleznelor, dar și la nivelul genunchilor, pumnilor și coatelor; ele sunt semn de prognostic
nefavorabil și apar la pacienții cu afectare cutanată difuză (ScS-d). (3,5)

Manifestări digestive

Peste 70% din pacienții cu ScS au afectare esofagiană, consecință a fibrozării tunicii musculare
netede, în cele două treimi distale ale esofagului. Concomitent cu scăderea peristaltismului scade
și tonusul sfincterului esofagian inferior și al cardiei, consecințele clinice fiind disfagia și pirozis-
ul. Prin manometrie esofagiană, tulburările de motilitate esofagiană pot fi decelate chiar la peste
90% dintre pacienți. Refluxul gastro-esofagian sever, neglijat terapeutic, se poate complica cu
esofagită, stricturi sau chiar cu metaplazia intestinală a mucoasei esofagiene distale, o condiție
preneoplazică cunoscută ca sindromul Barrett. (6)

Restul tubului digestiv, de la stomac la rect, este afectat de regulă mai discret, cu rare excepții.
Afectarea gastrică se manifestă prin balonare postprandială și sațietate precoce. Rareori,
telangiectaziile din mucoasa gastrică sunt numeroase și sângerează, ducând cu timpul la anemie
feriprivă. Afectarea intestinului subțire, cu hipoperistaltism, poate duce la colonizarea acestuia cu
floră colonică, a cărei proliferare excesivă determină diaree cronică și malabsorbție generalizată,
severă, care duce la cașexie. Aceste cazuri sunt din fericire rare, dar au un prognostic foarte
rezervat. Tot foarte rar, scăderea marcată a peristaltismului intestinal determină un sindrom
pseudoocluziv, cu absența timp de mai multe zile a scaunului și meteorizarea importantă a
abdomenului; zgomotele peristaltice sunt rare sau chiar absente, spre deosebire de o ocluzie
intestinală veritabilă. (5)

Afectarea colonului se exprimă clinic prin constipație; rareori în ScS se întâlnește prolapsul rectal,
cu incontinență fecală – complicație care afectează sever calitatea vieții pacientului.

Tot rar, ScS poate asocia afectare hepatică de tipul cirozei biliare primitive.

Manifestări cardio-pulmonare

Afectarea pulmonară din ScS este, cel mai frecvent, fibroza interstițială de tip pneumonie
interstițială nespecifică. Prezentă la peste 50% din pacienți, ea este uneori severă și evolutivă.
Împreună cu cealaltă formă de afectare pulmonară, hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP), ea
este în prezent principal cauză de deces legată de ScS. Atât în cazul fibrozei cât și în HTAP,
manifestările clinice sunt dispneea progresivă de efort și tusea neproductivă. Este foarte importantă
orientarea anamnezei asupra acestor simptome, întrucât un diagnostic precoce de afectare
pulmonară oferă șansa unui prognostic mai bun. (7)

Mai rară decât afectarea pulmonară, interesarea cordului în ScS se manifestă cel mai adesea prin
tulburări de ritm și de conducere. O parte din pacienți au blocuri fasciculare sau de ramură, mai
rar blocuri atrio-ventriculare. Dintre tulburările de ritm, mai frecvente sunt extrasistolele, urmate
de flutterul și fibrilația atrială. Moartea subită a unora dintre pacienții cu ScS este atribuită unor
aritmii ventriculare severe. (3)
Afectarea miocardului este de tip fibroză interstițială neomogen răspândită; rareori aceasta duce la
cardiomiopatie constrictivă. Este însă întâlnită mai frecvent disfuncția diastolică a ventriculului
stâng. De asemenea, secundar afectării pulmonare (fibroză sau HTAP), pacienții cu ScS pot
dezvolta insuficiență a cordului drept, cu un tablou clinic de cord pulmonar cronic.

În sfârșit, rară, pericardita este întâlnită în ScS și poate duce, într-un număr mic de cazuri, la
tamponadă.

Manifestări renale

Cea mai frecventă formă de interesare renală în ScS este proteinuria izolată, factor de prognostic
prost, asociat cu o mortalitate crescută. Ea este urmată, ca frecvență, de criza renală sclerodermică
(CRS), o formă de insuficiență renală rapid progresivă, cu mecanism vascular: leziunea histologică
se regăsește la nivelul arteriolelor renale, care suferă hiperplazie a intimei și mediei, cu îngustarea
lumenului. Un rol important în producerea CRS îl joacă sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Clinic, pacienții cu CRS dezvoltă hipertensiune arterială, cu agravare rapidă și eventual complicată
cu insuficiență ventriculară stângă sau edem cerebral. Totodată, diureza se reduce, pacienții
devenind oligurici și apoi anurici. CRS apare mai frecvent la pacienții din subsetul ScS-d, în primii
ani de la debutul bolii, și ca factor de risc a fost identificată corticoterapia sistemică cu doze mai
mari de 15 mg/zi prednison (sau echivalent). Este importantă urmărirea tensiunii arteriale cu aparat
propriu, acasă, de către pacienți, întrucât un diagnostic precoce de CRS și instituirea urgentă a
tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) modifică radical
prognosticul. Înainte de apariția IECA, mortalitatea CRS era de peste 85%, în prezent ea fiind sub
25% prin utilizarea acestora și a hemodializei. Dacă tratamentul se instituie cu întârziere, există
riscul ca pacientul să rămână dependent de hemodializă și să necesite transplant renal. (5)

Rar, pacienții cu ScS pot dezvolta glomerulonefrite, exprimate prin sindrom nefritic sau nefrotic.

Manifestări sistemice

Majoritatea pacienților cu ScS descriu fatigabilitate. Cei cu forme mai severe de boală prezintă
anorexie și scădere în greutate, putînd ajunge la cașexie. Febra este necaracteristică, prezența ei
sugerează o infecție.
Explorări paraclinice

Întrucât de cele mai multe ori diagnosticul de ScS este stabilit în baza examenului clinic, cu
constatarea afectării cutanate caracteristice, explorarea paraclinică are predominant rolul de
evaluare a afectării de organ/sistem și de stabilire a severității bolii. În cazurile aflate foarte aproape
de debut, sau cu manifestări clinice discrete, capilaroscopia periunghială poate ajuta la diagnostic
prin evidențierea modificărilor vasculare specific ScS (vezi mai sus, manifestări vasculare
periferice). (3)

Investigațiile de laborator necesare pentru evaluarea unui pacient cu (sau suspectat de ) ScS includ
analizele uzuale (hemogramă, VSH, transaminaze, creatinină, glicemie, examen sumar de urină)
și următoarele teste: creatinkinaza serică (pentru decelarea eventualei componente miozitice),
acidul uric seric (o valoare crescută este factor predictiv independent pentru HTAP), proteina C
reactivă (CRP) și complementul seric (cel puțin fracțiunea C3) care în cazurile evolutive poate
avea valori scăzute, ca în lupusul eritematos sistemic. (5) Hemograma nu prezintă modificări
specifice în ScS, cea mai frecventă anomalie fiind anemia inflamatorie. Creșterea reactanților de
fază acută (VSH, CRP, fibrinogen) caracterizează cazurile cu activitate crescută a bolii și
prognostic prost. Detectarea proteinuriei sugerează afectare renală și este, de asemenea, un factor
de prognostic nefavorabil. Pacienții cu CRS prezintă retenție azotată.

Testele serologice de determinat la momentul diagnosticului sunt anticorpii antinucleari (prin

tehnica imunofluorescenței indirecte – vezi capitolul Investigații paraclinice) și autoanticorpii ScS-
specifici: anti-Scl-70 – care au ca substrat antigenic anti-topoizomeraza I, anti-centromer, anti-
ARN polimerază III etc. Acești 3 autoanticorpi sunt importanți pentru diagnostic, fiind incluși în
criteriile de clasificare cele mai recente pentru ScS, dar au și valoare prognostică: anticorpii anti-
centromer definesc un subset de pacienți cu pronostic mai bun, în timp ce anticorpii anti-Scl 70 se
asociază cu fibroza pulmonară și o speranță de viață mai redusă. În prezent sunt cunoscuți peste
25 de autoanticorpi ScS-specifici, dar în uz clinic au intrat doar o parte dintre ei. Teste imunologice
de tip imunoblot, care pot identifica concomitent 10-15 tipuri distincte de autoanticorpi, sunt
disponibile comercial și includ și antigene ca Pm-Scl, Th/To, U1RNP. (3)

Electrocardiograma se efectuează de rutină și permite evidențierea tulburărilor de ritm și de

conducere. Ecocardiografia este de preferat să se efectueze cel puțin la momentul diagnosticului
și apoi anual, pentru a detecta pericardita și a evalua funcția sistolică și diastolică a ambilor
ventriculi. La pacienți cu ScS cu durată de peste 3 ani există un risc mai mare de HTAP, iar
examenul ecocardiografic cu power-Doppler permite estimarea presiunii arteriale pulmonare
sistolice, prim măsurarea vitezei de regurgitare tricuspidiană. Absența regurgitării tricuspidiene
sugerează un risc neglijabil de HTAP. Pentru diagnosticul de HTAP este necesar cateterismul
cordului drept, metodă invazivă rezervată pacienților cu risc înalt de HTAP (sugerat
ecocardiografic). La pacienții la care suspectăm o afectare miocardică sclerodermică este utilă
imagistica în rezonanță magnetică. (5,7)

Explorarea funcțională pulmonară include spirometria, cu determinarea capacității vitale forțate

(CVF), și determinarea difuziunii alveolo-capilare a monoxidului de carbon (DLCO). Ambii
parametri scad în fibrozele pulmonare, inclusiv în cea din ScS, în timp ce în HTAP DLCO scade
iar CVF păstrează valori cvasinormale. Este recomandabilă realizarea testelor funcționale
pulmonare la momentul diagnosticului și apoi cel puțin anual, iar la pacienții cu afectare
pulmonară la intervale de 3-6 luni, pentru evaluarea evolutivității și a răspunsului la tratament. (7)

Pentru detectarea afectării interstițiale pulmonare, explorarea de referință este computer-

tomografia (CT) pulmonară de înaltă rezoluție (cu cupe fine, de maxim 2 mm). Aceasta este
necesară la toți pacienții la prima prezentare și permite vizualizarea aspectului de tip “sticlă mată”
precum și a celui reticulo-nodular, de tip “fagure de miere”. Din păcate, CT pulmonară este foarte
iradiantă, deocamdată, de aceea repetarea ei se face cât mai rar posibil (la 1-2 ani), la acei pacienți
la care probele funcționale pulmonare se deteriorează. Examenul lichidului de lavaj bronho-
alveolar este rezervat unor cazuri selecționate și nu se efectuează de rutină. (3,5)

Afectarea digestivă poate fi explorată prin pasaj baritat eso-gastro-duodenal și endoscopie

digestivă superioară; afectarea esofagiană poate fi evidențiată în stadii precoce prin pH-metrie și
manometrie esofagiană.

Calcificările de părți moi sunt evidențiabile prin radiografii standard, dintre care cel mai adesea
este efectuată cea a mâinilor. În cazuri rare, pe radiografie se pot observa leziuni de artrită erozivă,
similar celor din poliartrita reumatoidă. Sinovita și tenosinovita pot fi obiectivate ecografic. La
pacienții la care suspectăm asocierea cu miozită vom efectua electromiografie și, eventual,
imagistică în rezonanță magnetică pentru decelarea edemului muscular.
Biopsia cutanată, de cele mai multe ori, nu este necesară pentru diagnostic. În cazuri rare ea poate
fi realizată în scopul diagnosticului diferențial, atunci când este mai probabilă o altă boală cu
îngroșare cutatată (vezi mai jos Diagnostic diferențial). (3)

Diagnostic pozitiv și diferențial

Diagnosticul pozitiv de ScS este facil în cazurile cu fibroză cutanată evidentă. Criteriile de
clasificare pentru ScS ale Colegiului American de Reumatologie (ACR) din 1980, având ca scop,
ca toate criteriile de clasificare, o specificitate înală și aplicabilitate în cercetare, au o sensibilitate
de cca 75-80%, mai scăzută la pacienții din subsetul ScS-l. (8) În tabelul 1 sunt arătate atât criteriile
de clasificare ACR 1980 cât și cele validate recent de ACR în colaborare cu Liga Europeană
împotriva Reumatismului (EULAR). Acestea din urmă au o sensibilitate superioară (peste 95%)
ceea ce le apropie de performanța unor criterii de diagnostic. (9)

La persoanele care prezintă fenomen Raynaud, un aspect capilaroscopic de tip sclerodermic și

prezența auto-anticorpilor ScS-specifici sugerează un risc crescut de evoluție către ScS. Acești
pacienți trebuie reevaluați periodic, în idea realizării unui diagnostic cât mai precoce de ScS.

Un tip particular de ScS-l este sindromul CREST (denumire acronimică în care C=calcinoză,
R=Raynaud, E=afectare esofagiană, S=sclerodactilie, T=telangiectazii).

Diagnosticul diferențial al ScS se face cu alte boli în care apare îngroșarea tegumentelor: mixedem,
fasceita eozinofilică (Schulman), scleredema adultorum (Buschke). Ultimele două sunt boli foarte
rare, cu mecanism necunoscut, în care se remarcă îngroșarea pielii la nivelul membrelor, simetric
bilateral (în fasceita eozinofilică), respectiv la nivelul trunchiului, mai ales pe gât, ceafă, decolteu
(în scleredema adultorum), dar cu cruțarea degetelor mâinilor, semn important care permite
excluderea ScS. (3)
Tabelul 1. Criterii de clasificare pentru ScS
Criteriile de clasificare ACR 1980 (8)

Criteriu major: Suficient pentru

clasificare
Scleroză cutanată interesând degetele, extinsă
proximal de articulațiile MCF

Criterii minore: Minim 2 criterii minore,

în absența criteriului
Sclerodactilie
major
Ulcerații în pulpa degetelor
Fibroză pulmonară bazal bilateral

Criteriile ACR/EULAR 2013* (9) Punctaj

Scleroză cutanată interesând degetele, extinsă 9

proximal de articulațiile MCF
Afectare cutanată interesând degetele Edem digital 3
(se va nota scorul cel mai înalt) (puffy fingers)
Sclerodactilie 4

Leziuni în pulpa degetelor Ulcerații digitale 2

(se va nota scorul cel mai înalt) Cicatrici stelate 3

Telangiectazii 2

Anomalii capilaroscopice specific ScS 2

(megacapilare, scăderea densității capilarelor)
Hipertensiune arterială pulmonară / afectare 2
interstițială pulmonară
Fenomen Raynaud 3
Autoanticorpi specifici ScS: anti-Scl70, anti- 3
centromer, anti ARN polimerază III

*Punctaj necesar pentru clasificarea ca ScS: minim 9

Evoluție, prognostic, complicații

ScS are o evoluție cronică, uneori benignă și foarte lentă (în unele cazuri din subsetul ScS-l pot
trece decenii de la apariția fenomenului Raynaud la instalarea altor semne și simptome), alteori
rapidă, severă (în subsetul ScS-d în care apar de la început fibroza cutanată și manifestările
vasculare periferice, iar progresia este accelerată). (4) Ceea ce este însă particular ScS între bolile
de țesut conjunctiv este mortalitatea crescută (cea mai mare din grupul BȚC) și faptul că doar
rareori evoluează cu pusee și perioade de remisiune. Am putea considera ScS ca o boală cu puseu
unic de activitate, cu durata de mai mulți ani, după care în majoritarea cazurilor se remarcă o
retragere a sclerozei cutantate, în sens invers instalării ei, precum și normalizarea reactanților de
fază acută (VSH, CRP). În etapele evolutive tardive se șterg diferențele dintre cele două subseturi
(ScS-d și ScS-l) și persistă problemele datorate fibrozei viscerale (ex. sindromul ventilator
restrictiv, disfuncția tractului digestiv) și musculo-tendinoase (contracturile articulare). (5)

Riscul de criză renală sclerodermică este maxim la pacienții din subsetul ScS-d, în primii 5 ani de
la debut. Dimpotrivă, riscul de HTAP este mai mare după primii 3 ani de la debut, indiferent de
subset.

Pacienții cu HTAP sau fibroză pulmonară extinsă evoluează progresiv către insuficiență
respiratorie și cord pulmonar cronic. Afectarea pulmonară din ScS este în prezent principala cauză
de deces a acestor pacienți. (7)

Tratament

Tratamentul ScS este complex și trebuie adaptat pentru fiecare pacient în parte. (10,11,12)

Măsurile igieno-dietetice includ evitarea frigului, protejarea extremităților cu mănuși respectiv

încălțăminte calduroasă, alimentație adaptată la gradul afectării digestive (se vor avea în vedere
măsurile anti-reflux gastro-esofagian) și gimnastică blândă, dar perseverentă a articulațiilor
afectate de contracturi. (10)

Tratamentul medicamentos nu include, deocamdată, mjloace farmacologice care să reușească

stăpânirea tuturor manifestărilor bolii. De aceea, în majoritatea cazurilor, vom folosi concomitent
mai multe medicamente, vizând controlul diferitelor afectări de organ/sistem. (11)
Pentru controlul fenomenului Raynaud, medicația de primă linie o reprezintă blocantele
dihidropiridinice ale canalelor de calciu (BCC): nifedipina și BCC de generație mai nouă,
administrate oral, de obicei în doze mari, bineînțeles în limitele toleranței (ex. nifedipină retard 30
mg/zi). O alternativă la BCC o reprezintă medicamentele IECA. Pacienților cu ulcerații digitale li
se pot administra agenți din următoarele 3 clase mai recente de medicație vasodilatatoare: analogii
sintetici ai prostaciclinei (prostanoizi), inhibitorii fosfodiesterazei 5 și antagoniștii receptorilor
endotelinei 1 (ARET-1). Pentru primele două clase există dovezi că ar accelera vindecarea
ulcerațiilor, în timp ce ARET-1 previn recurența acestora. (12)

Prostanoizii sunt, istoric, prima clasă de agenți vasodilatatori cu efect pe vasele mici, și au
dezavantajul că nu se pretează la administrarea orală. Membrii acestei clase – epoprostenol,
triprostinil, iloprost – se administrează intravenos, subcutanat sau intranazal. Un agonist oral al
receptorilor prostaciclinei, selexipagul, are rezultate promițătoare și este în prezent studiat în
trialuri clinice de fază III. (12)

Inhibitorii fosfodiesterazei 5 (IPDE-5) sunt reprezentați de sildenafil și tadalafil și au avantajul

administrării orale (ex. sildenafil 20 mg de 3 ori pe zi). Dintre ARET-1, care de asemenea se
administrează oral, bosentanul, în doză de 125 mg de 2 ori pe zi, s-a dovedit eficace în prevenția
recurenței ulcerațiilor digitale. (10)

Alte medicamente frecvent utilizate alături de vasodilatatoare pentru controlul manifestărilor

vasculare periferice din ScS, deși nu dispun de studii care să le ateste eficacitatea, sunt
antiagregantele plachetare (mai ales aspirina, în doze de 75-100 mg/zi) și pentoxifilina. Pacienții
cu gangrene digitale beneficiază de anticoagulare cu heparină (atât nefracționată cât și cu masă
moleculară mică); la aceștia nu trebuie uitat tratamentul local (eventual chirurgical), tratamentul
analgezic și, după caz, cel antibiotic. (12)

Tratamentul HTAP este de dorit să se inițieze în etape evolutive cât mai precoce ale acesteia, ceea
ce impune un diagnostic precoce (ideal în clasa funcțională II a dispneei). Se începe cu tratament
oral din clasa IPDE-5 (sildenafil, tadalafil) sau ARET-1 (bosentan, ambrisentan, sitaxentan) și este
de dorit trecerea promptă la asocierea acestor agenți vasoactivi la pacienții la care se remarcă
agravarea simptomelor sau deteriorarea probelor funcționale pulmonare. O nouă clasă de
medicație orală pentru HTAP, stimulatorii guanilat-ciclazei solubile, are ca reprezentant unic
riociguatul, aprobat atât în SUA cât și în Europa; acesta poate fi folosit atât în monoterapie, cât și
în combinație cu ceilalți agenți vasoactivi. În sfârșit, în cazurile severe se adaugă la medicația orală
și prostanoizi, în administrare intravenoasă continuă (epoprostenol), cu pompă subcutanată
(treprostinilul) sau inhalator, intranazal (ilomedinul). Tratamentul HTAP ameliorează calitatea
vieții, crește toleranța la efort și prelungește semnificativ durata de viață a pacienților cu HTAP.
(7,12)

Tratamentul cu agenți imunosupresivi (metotrexat, azatioprină, ciclofosfamidă, micofenolat

mofetil, ciclosporină A) nu este indicat la toți pacienții cu ScS. Cei cu afectare cutanată
semnificativă, dar fără fibroză pulmonară, pot beneficia de metotrexat (MTX); acesta mai este
indicat la pacienții cu sinovită sau miozită, în doze de 10-25 mg/săptămână, oral sau subcutanat.
(10) Pacienții cu afectare interstițială pulmonară cu factori de risc pentru o evoluție severă a
acesteia (ScS-d, debut recent, rată rapidă de progresie a afectării cutanate, anticorpi anti-Scl70,
reactanți de fază acută crescuți etc.) pot beneficia de tratament cu ciclofosfamidă (CYC). (12) Este
de preferat administrarea CYC în perfuzie, în cicluri lunare de 0,5-0,8 mg/m2 (administrare unică
sau fracționat în 2-3 zile), timp de 6 luni, după care se spațiază ciclurile la 2-3 luni pentru un total
de 18-24 luni de tratament. (13) La pacienții cu evoluție bună după primele 6 luni de tratament cu
CYC (creștere cu peste 10% a DLCO și/sau CVF) se poate recurge la tratament de întreținere cu
azatioprină (1-2 mg/kg/zi) sau micofenolat mofetil (2-3 g/zi), ambele cu administrare orală.
Recent, un studiu clinic randomizat a dovedit că eficacitatea micofenolatului ca imunosupresiv de
primă intenție este similară cu cea a CYC la pacienții cu ScS și afectare interstițială pulmonară, cu
un profil de siguranță superior acesteia. (14) Glucocorticoizii trebuie utilizați cu multă prudență la
pacienții cu ScS întrucât sunt asociați cu un risc crescut de criză renală. (9) La pacienții cu miozită,
sinovită sau tenosinovite severe ei pot fi administrați pe perioade relative scurte (săptămâni-luni),
încercând a nu se depăși o doză zilnică de 15 mg prednison. Pacienții cu manifestări musculo-
articulare mai pot beneficia și de antiinflamatoare nesteroidiene (cure scurte) și/sau analgezice
(paracetamol, tramadol). (12)

Pacienții cu ScS-d, fibroză pulmonară și factori de risc multipli pentru o evoluție severă pot de
asemenea beneficia de transplantul autolog de celulă stem hematogenă (TACS). Acesta presupune
izolarea celulelor stem din sângele periferic și activarea lor în ambulator, ablația sistemului imun
al pacientului (de regulă cu mega-doze de CYC) și, în final, reconstituirea sistemului imun prin
administrarea intravenoasă a celulelor stem. TACS are o mortalitate periprocedurală relativ mare
datorită imunodepresiei severe pe care o presupune. Un studiu clinic randomizat a arătat că
pacienții care fac TACS au o rată mai bună de supraviețuire fără complicații după 2 ani de la
inițierea tratamentului, în comparație cu cei care primesc tratamentul clasic cu CYC. (14)

Tratamentul crizei renale scerodermice include IECA și, eventual, terapie de substituție a funcției
renale (TSFR). Prognosticul CRS a fost mult îmbunătățit după apariția IECA. Pacienții care ajung
să facă TSFR sunt de regulă hemodializați, așteptându-se minim un an până la un eventual
transplant renal, întrucât există speranța de recuperare, cel puțin parțială, a funcției renale, în primii
2 ani de la debutul CSR. (12)

Tratamentul afectării digestive din ScS variază în funcție de tipul de afectare. La pacienții cu reflux
și/sau disfagie, prokineticele au un beneficiu limitat, totuși pot fi încercate în scopul ameliorării
simptomelor. Tratamentul de bază al refluxului gastro-esofagian este reprezentat de inhibitorii de
pompă protonică (omeprazol, pantoprazol etc.) în administrare pe perioade îndelungate, în doze
care să realizeze controlul simptomelor. Pacienții cu diaree cronică prin supraproliferare bacteriană
au nevoie de tratament antibiotic oral, cu spectru larg, timp îndelungat, cu schimbarea
antibioticului la fiecare 2-4 săptămâni. Cei cu malabsorbție severă beneficiază de nutriție
parenterală totală până la reluarea toleranței la alimentația orală. (10)

Întrucât la o parte din pacienți boala continuă să evolueze în ciuda tratamentului, iar pentru multe
dintre manifestările clinice nu dispunem de un tratament care să asigure dispariția acestora
(remisiunea clinică a bolii), în prezent se desfășoară pe plan mondial un amplu efort de cercetare.
Sunt testați în ScS atât agenți biologici deja aprobați pentru alte indicații (ex. în poliartrita
reumatoidă), ca tocilizumabul, abataceptul și rituximabul, cât și alte medicamente, cele mai multe
vizând blocarea procesului de fibroză. În concluzie, avem motive să credem că în următorii ani
vom asista la apariția unor tratamente pentru ScS superioare celor din prezent, care să reușească
controlul acestei boli. (11)

Mesaje de reținut

Sclerodermia sistemică este o boală de țesut conjunctiv caracterizată prin microvasculopatie și

fibroză cutanată și viscerală. Are un progrnostic nefavorabil și o mortalitate considerabilă.

Diagnosticul este adesea ușor de stabilit în urma examenului clinic, care constată fibroza cutanată
acrală, cu evoluție centripetă. Majoritatea pacienților au și fenomen Raynaud și manifestări
musculo-articulare. O parte dezvoltă fibroză a organelor interne, de temut fiind fibroza pulmonară
progresivă. Complicații viscerale mai rare sunt hipertensiunea arterială pulmonară și criza renală
sclerodermică. Pacienții trebuie reevaluați periodic, cu investigații paraclinice sistematice, pentru
decelarea extinderii bolii și surprinderea acesteia cât mai precoce.

Tratamentul actual include imunosupresive (la pacienții cu sinovită, miozită sau afectare
interstițială pulmonară), vasodilatatoare (pentru controlul manifestărilor vasculare periferice și,
după caz, a HTAP) și medicație simptomatică. El trebuie adaptat manifestărilor clinice ale fiecărui
pacient.

Bibliografie selectivă:

1. Furst DE, Fernandes AW, Iorga SR, et al. Epidemiology of systemic sclerosis in a large US
managed care population. J Rheumatol. 2012; 39: 784-786.

2. Codullo V, Distler O, Montecucco C. Pathophysiology of systemic sclerosis, in: Novel Insights

into Systemic Sclerosis Management, Editori Cutolo M & Smith V, Ed. Future Medicine, Londra
2013: 22-35.

3. Matucci Cerinic M, Steen V, Nash P et al. The complexity of managing systemic sclerosis:
screening and diagnosis. Rheumatology 2009; 48: iii8 – iii13.

4. LeRoy EC, Medsger TA Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J.
Rheumatol. 2001; 28: 1573 – 1576.

5. Elhai M, Avouac J, Kahan A, Allanore Y. Systemic sclerosis: Recent insights. Joint Bone Spine.
2015; 82:148-153.

6. Giordano N, Montella A, Corallo C, et al. Pulmonary hypertension: a correct diagnosis for a

suitable therapy in scleroderma patients. Clin Exp Rheumatol. 2015; 33(4 Suppl 91): S182-189.

7. Walker UA, Tyndall A, Czirjak L et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in
systemic sclerosis – a report from the EULAR Scleroderma Trials And Research (EUSTAR) group
data base. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 754–763.

8. Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatology Association Diagnostic

and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis
(scleroderma). Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90.
9. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis:
an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative
initiative. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1747-1755.

10. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J et al. EULAR/EUSTAR recommendations for the

treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 620-628.

11. Dobrota R, Mihai C, Distler O. Personalized medicine in systemic sclerosis: facts and promises.
Curr Rheumatol Rep. 2014;16: 425.

12. Nihtyanova SI, Ong VG, Denton CP. Current management strategies for systemic sclerosis. Clin
Exp Rheumatol. 2014; 32 (Suppl. 81): S156-S164.

13. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung
disease. N Engl J Med. 2006; 354: 2655-2666.

14. Clements P, Tashkin DP, Roth M, et al. The Scleroderma Lung Study II (SLS II) shows that both
oral cyclophosphamide and mycophenolate mofetil are efficacious in treating progressive
interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl
10): abstract 1075.

15. Van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al. High dose immunoablation and autologous hematopoietic
stem cell transplantation versus monthly intravenous pulse therapy cyclophosphamide in severe
systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2012; 64: 4167-4174.
Fig. 1. Mâini sclerodermice. Se observă sclerodactilie, contracturi ale articulațiilor mici, cicatrici pe
suprafețele de extensie ale articulațiilor.
Fig. 2. Faciesul sclerodermic. Se remarcă microstomia, buzele subțiate, nasul efilat și numeroaesle
telangiectazii.