DIABETUL ZAHARAT

Introducere

Principalul efect fiziologic al insulinei este menţinerea unui nivel scăzut al glicemiei,
contracarând efectele hiperglicemiante ale multor hormoni din organism.
Insulina reglează nu numai metabolismul glucidic, dar influenţează şi celelalte metabolisme:
stimulează lipogeneza, inhibă lipoliza şi stimuleză transportul transmembranar al aminoacizilor. Are
şi efecte comune cu factorul de creştere insulin-like (IGF 1), stimulând sinteza ADN-ului şi creşterea
celulară.
Sinteza insulinei se realizează în celulele beta pancreatice. Iniţial se sintetizează o moleculă
mare - preproinsulina. Ulterior are loc clivarea fragmentului semnal - pre (în cisternele reticulului
endoplasmatic) rezultând proinsulina. Proinsulina trece în aparatul Golgi, unde sub acţiunea a două
endopeptidaze este scindată într-o moleculă de insulină şi o moleculă de peptid C. Insulina este
stocată în granulele celulelor pancreatice sub forma de hexamer cu ionii de zinc. În momentul
stimulării celulelor beta pancreatice, granulele își eliberează conținutul in sânge. Peptidul C este o
moleculă fără funcţie biologică, care se secretă echimolecular cu insulina. Importanţa dozării acestui
peptid este de a distinge între un hiperinsulinism endogen și unul exogen. (fig1)

Fig1. Sinteza insulinei

Secreţia insulinei
- este stimulată de hiperglicemie, aminoacizi, hormoni gastrointestinali de tipul incretinelor,
hormonul de crestere, estrogeni, progesteron, acetilcolină, adrenalină prin activarea
receptorilor beta adrenergici;
- este inhibată de somatostatină și de adrenalină prin activarea receptorilor alfa adrenergici.
Dintre acești factori, glicemia este cel mai puternic stimulent al secreției.
Intrarea glucozei in celule beta pancreatice este facilitată de 2 transportori specifici: GLUT 1
şi GLUT2. GLUT1 se găseste la nivelul tuturor organelor interne şi are o afinitate mare pentru
glucoză, pe când GLUT2 se găseşte în celulele beta pancreatice şi în ficat. Are afinitate mică
pentru glucoză, ceea ce permite intrarea glucozei in celulele beta pancreatice numai la
concentratii serice mari ale glucozei. Totuşi, transportorii transmembranari ai glucozei nu
reprezintă etapa limitantă de viteză deoarece numărul de receptori este mult mai mare raportat la
numarul de molecule de glucoză care intră în celulele beta în condiţii fiziologice.

1
 Glucoza intracelulară este convertită rapid la glucoză-6-fosfat (G6P) de către glucokinază –
enzimă care are un Km înalt, adică o afinitate scăzută pentru glucoză. Această enzimă reprezintă
etapa limitanta de viteza in metabolismul glucidic şi implicit in reglarea secreţiei de insulină.
G6P va intra rapid in glicoliză şi ulterior în ciclul Krebs, generând ATP. Creşterea
concentraţiei de ATP va inchide canalele de K+ –ATP dependente, ceea ce va determina
depolarizerea celulei, cu deschiderea canalelor de calciu şi cresterea influxului acestui ion.
Concentrația crescută intracelulară de calciu va determina migrarea granulelor de stocaj din
citoplasmă către membrană cu eliberarea conținutului in spațiul extracelular (fig2). Aceste canale
de K+ -ATP dependente au devenit o ţintă terapeutică pentru subiecţii cu hiperglicemie secundară
unei insuficiente secreţii de insulină.

Fig.2 Secreția insulinei de către celulele β pancreatice

Dintre factorii stimulatori ai secreţiei de insulină, o atenţie deosebită se acordă incretinelor,

hormoni secretaţi la nivel intestinal în prezenţa alimentelor. Aceşti hormoni sunt GLP-1
(glucagon-like peptide 1) şi GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide).
GLP-1 este secretat de catre celulele enteroendocrine L din ileon si colon în principal, dar
secundar si de catre duoden si jejun în prezenţa alimentelor. Principalele efecte fiziologice ale
GLP-1 sunt:- stimularea secreţiei de insulină dependentă de glucoză;
- inhibarea secreţiei de glucagon;
- inhibarea, la nivel gastric, a secreţiei acide;
- inhibarea evacuării stomacului, ceea ce va conduce la apriţia senzaţiei de saţietate şi
implicit la reducerea apetitului.
În consecinţă GLP-1, influenţând secreţia de insulină şi de glucagon, va determina scăderea
semnificativă a nivelului glicemiei postprandial.
Totuşi efectul GLP-1 asupra glicemiei este tranzitoriu deoarece are un timp de înjumătaţire
foarte scurt de aproximativ 2 minute, fiind degradat de o peptidază numită dipeptidil peptidaza
IV (DPP IV).
GLP-1 işi exercită efectele prin activarea unui receptor membranar (GLP-1R) de tip
“serpentină”, care traversează membrana celulară de 7 ori şi care are ca mesager secund cAMP
care va stimula protein kinaza A (PKA). Totuşi există şi efecte ale GLP-1 independente de cAMP.
Alte efecte ale GLP-1 includ: proliferarea si expansiunea celulelor beta pancreatice, cu reducerea
apoptozei acestora; creşterea expresiei transportorului GLUT2 cât si a glucokinazei la nivelul
celulelor beta pancreatice.

2
 Fig 3. Insulina: calea de semnalizare

Diabetul zaharat – criterii de diagnostic

Un pacient este diagnosticat cu diabet zaharat (DZ), dacă îndeplinește unul din următoarele
criterii:
 Creşterea glicemiei à jeun ≥ 126mg/dl, la mai mult de o determinare;
 La testul de toleranţă la glucoza orală (TTGO) - după administrarea a 75 grame de
glucoză dizolvată în apă - glicemia la 2h ≥ 200mg/dl;
 O glicemie in orice moment al zilei > 200mg/dl, la un pacient cu simptome clasice de
hiperglicemie;
 Hemoglobina glicată > 6,5%

Categorii de risc crescut pentru diabet – prediabet

 glicemia à jeun : 111- 125mg/dl
 TTGO-75 g glucoza – la 2h → 140 - 199 mg / dl
 Hemoglobina glicată: 5,7- 6,4%

Clasificarea diabetului zaharat

DZ tip 1 - caracterizat de distrugerea celulelor producătoare de insulină (celule ß) din
pancreas, de obicei conducând la lipsa totală de insulină
DZ tip 2 - caracterizat prin deficit progresiv al secreției de insulină pe fondul rezistenței la
insulină

3
 Diabet gestational - diagnosticat in timpul sarcinii, in al doilea sau al treilea trimestru de
sarcina.
Alte tipuri specifice – datorate altor cauze:
- DZ la nou-născuti – diagnosticat în primele 6 luni de viată,
- MODY „maturity onset diabetes of the young” – se manifestă până la aproximativ 25 ani, dar mai
frecvent între 9-13ani. Defectele întâlnite: mutații în gena glucokinazei sau a factorului hepatic
nuclear 1 alfa (HNF-1α).
- LADA („latent autoimmune diabetes”) este o forma latentă de diabet al adultilor tineri, care
dezvoltă autoanticorpi ce distrug rapid insulele Langerhans, astfel încât evoluția este către diabet
insulino-necesitant.
- DZ din afectiuni ale pancreasului: pancreatita cronică, hemocromatoza
- DZ hormonal (endocrin) – hipersecreţie de hormoni hiperglicemianţi (adrenalină, glucagon,
cortizol, hormon de creştere
- DZ indus de medicamente (glucocorticoizi, diuretice).

Diabetul zaharat - Fiziopatologie

Toate tipurile de DZ se caracterizează prin deficit de funcţie a insulinei.

Deficienţa de insulină se caracterizează prin:
- scăderea preluării glucozei de către ţesuturi (în mod normal insulina stimulează
deplasarea transportorilor pentru glucoză, numiţi şi GLUT 4, din citoplasmă la nivelul
membranei); în consecinţă celulele insulinodependente nu vor mai putea utiliza glucoza
ca material energetic;
- creşte producţia de glucoză prin activarea gluconeogenezei şi scade utilizarea acesteia de
catre tesuturi;
- creşte catabolismul proteinelor;
- creşte lipoliza, furnizându-se celulelor acizi graşi ca substrat energetic.

În consecinţă se produc următoarele modificări biochimice:

- Hiperglicemie
- Glicozurie
- Diureză osmotică
- Depleţie de electroliţi
- Creşterea aminoacizilor serici cu pierderea acestora prin urină
- Creşterea acizilor graşi liberi (AGL) în plasmă
- Activarea cetogenezei cu cetonemie si cetonurie
In final se instalează deshidratarea şi acidoza

4
 Fig. 4 Efectele deficitului de insulină:

Efectele deficitului de insulină (Fig. 4) :

- Asupra utilizării glucozei - ↑ glicogenoliza, - ↑gluconeogeneza → ↑ eliberarea glucozei din ficat
→ hiperglicemie;
- Asupra metabolismului lipidic - ↑ lipoliza → ↑eliberarea de AGL în sânge, ↑eliberarea de glicerol
→ material pentru gluconeogeneză;
- Creşterea AGL în sânge → ajung în ficat, unde sunt esterificaţi la trigliceride care sunt exportate în
sânge sub forma particulelor VLDL→ excreţia de VLDL, cu creşterea trigliceridelor - principala

5
modificare a metabolismului lipidic în diabetul zaharat. S-a observat că la diabetici CETP (proteina
transportoare de esteri de colesterol) are activitate crescută şi de aceea există un transport accelerat
de trigliceride din VLDL în HDL şi transport de esteri de colesterol din HDL în VLDL. În consecinţă
scade cantitatea de colesterol esterificat din fracţiunea HDL (scade HDL- colesterolul) cu creşterea
riscului aterogen. Acumulându-se esteri de colesterol în fracţiunea VLDL va creşte şi colesterolul
total în sânge. Mai mult, din VLDL→IDL→particule LDL cu concentraţie mare de esteri de
colesterol şi cu diametru mic care sunt mai aterogene. Particulele IDL, ca şi chilomicronii remanenţi
au timp de rezidenţă mai lung în sânge deoarece lipoprotein lipaza este deficitară, iar apoE este
glicozilată.
În concluzie modificările lipidice din DZ sunt:

Parametru Normal DZNID DZID

Hb A1c 3.5-5.7% 7,6 ± 2,5% 8,6±2,4%
C-pept. 0,7-1,8μ/L 1,12 ± 0,68μ/L 0,01±0,01
0,2-0,6nmol/L
CT 200-220mg/dl ↑↑ ↑
TAG 150-200mg/dl ↑↑↑ N
HDL-C 35-65mg/dl ↓↓ ↓
ApoB 0,65-1,3g/L ↑↑ ↑
CT/HDL-C 4 ↑↑ ↑
CETP N ↑↑
INSULINA 6-25mU/L N/↑/ ↓ ↓

Efecte asupra metabolismului proteic

- sunt indirecte
- în mod normal insulina favorizează transportul aminoacizilor în celulă (în special în ţesutul
muscular), cu scăderea aminoacidemiei şi a pierderii renale a aminoacizilor. Transportorul pentru
aminoacizi e diferit de cel pentru glucoză.
- În DZ aminoacizii sunt utilizaţi pentru gluconeogeneză şi se pierd prin filtrul renal.
- Are loc glicozilarea proteinelor cu fixarea neenzimatică a glucozei pe resturile de lizină ale
proteinelor. Proteinele glicate sunt nefuncţionale şi antigenice şi sunt supuse uşor oxidării rezultând
proteine glicooxidate. De exemplu LDL glicooxidate iniţiază rapid procesele de formare a celulelor
spumoase. Aceste particule determină disfuncţia endoteliului cu scăderea fibrinolizei; apoA-glicată
nu mai stimulează LCAT- aceasta va avea activitate scăzută şi în consecinţă formarea particulelor
HDL antiaterogene este deficitară; apoCII glicată nu mai stimulează lipoprotein lipaza → are
activitate scăzută şi în consecinţă trigliceridele plasmatice vor creşte. Toate aceste fenomene vor
iniţia un proces aterosclerotic accelerat la pacientul diabetic.
Un exemplu actual de abordare terapeutica privind tratamentul diabetului dar si a unor
afectiuni secundare este dat de empagliflozin. Empagliflozin este un inhibitor al cotransportorului 2
al glucozei si sodiului (SGLT-2), care se găsește aproape exclusiv în tubii proximali ai nefronilor.
Activitatea SGLT-2 reprezintă aproximativ 90 la sută din reabsorbția glucozei în sânge. Blocarea
SGLT-2 reduce glucoza din sânge prin blocarea reabsorbției glucozei în rinichi și, prin urmare,
creșterea excreția glucozei in urină.
În august 2015, un studiu clinic aprofundat a dus la utilizarea empagliflozinului ca standard
de tratament pentru prevenirea infarctului miocardic, accidentelor vasculare cerebrale, cu reducerea
semnificativa a deceselor provocate de bolile cardiovasculare.

6
 Monitorizarea diabeticilor

Glicemia
Pentru diagnostic sunt necesare 2 determinări la care glicemia ≥126mg/dl. Urmărirea tratamentului
se face în funcţie de acest parametru. Ideal la diabetici ar trebui să fie normală 70-110mg/dl în
sângele venos. De reţinut că în plasmă valoarea glicemiei e cu 10-15% mai mare decât în sânge total.

TTGO (testul de toleranţă la glucoza orală)

Indicaţii
-rude de gradul I şi II cu diabet
-hiperlipemie- colesterol total ≥ 240mg/dl, LDL-colesterol ≥130mg/dl, TG≥ 240mg/dl
-obezitate
-HTA
-hiperglicemie de sarcină
Precauţii- nu se efectuează la subiecţii cu infecţii intercurente (în faza acută) sau în faza de
recuperare după o afecţiune gravă
- contraindicat (CI) la traumatizaţi,la subiecţi sub corticoterapie sau tiazide, în ulcer duodenal (după
ingestia de glucoză hormonii intestinali se vor secreta în concentrație crescută inducând
hiperglicemia), în caz de rezecţie gastrică (absorbţia glucozei e mai rapidă rezultând un peak
hiperglicemic mai rapid şi mai înalt), în cazul prezenței valorilor scăzute ale K şi Mg (pot mima un
DZ).
În caz de post prelungit, TTGO trebuie amânat. Pacientul trebuie să aibă o alimentaţie fără
restricţie (cel puţin 200 g glucide pe zi) cu cel puţin 3 zile înaintea testului şi sunt CI exerciţiile fizice
intense. De asemenea e contraindicat fumatul în timpul testului.
Testul se efectuează după un post de cel puţin 8h când pacientul nu consumă decât apă.
Se administrează 75g de glucoza în 250-300ml de apă. În timpul testului pacientul trebuie să
stea întins pe partea dreaptă pentru a facilita evacuarea gastrică. Dacă glicemia nu se poate măsura
imediat, recoltarea sangelui trebuie efectuată pe NaF.

Interpretare: valori bazale / valori la 2h

- normal: <110 mg/dl / <140mg/dl
- STG: <126mg/dl /140-199 mg/dl
-DZ: ≥126mg/dl / ≥200 mg/dl

Glicozuria
Prezenţa glicozuriei nu e suficientă pentru un diagnostic de DZ deoarece pot apărea rezultate fals
pozitive, de exemplu la subiecţii cu prag renal scăzut. Pragul renal normal este 170-180mg/dl.

HbA1c (hemoglobina glicozilată)

Glucoza reacţionează spontan, neenzimatic cu grupările amino ale Hb rezultând Hb glicată. Nivelul
de glicare este proporţional cu valoarea glicemiei. Cum hematiile au o durată de viaţă de 120 zile,
rezultă că acest parametru reprezintă o măsură a statusului glicemic pentru o perioadă de aproximativ
2-3 luni. E indicat a se repeta la 3 luni. Normal 3-5.7%.

Proteine plasmatice glicate

Componenta cea mai abundentă –albumina- are T1/2 de 10-15 zile. Ca marker al glicozilării
neenzimatice a albuminei se foloseşte fructozamina. Are avantaje faţă de HbA 1c mai ales în diabetul

7
gestaţional (statusul glicemic trebuie monitorizat frecvent) și în hemoglobinopatii (hemoglobina
glicozilată e dificil de măsurat și de interpretat).

Autoanticorpii
-Ac anti Insulină – se întâlnesc în până la 100% din cazurile de DZ la copiii mai mici de 5 ani;
- se întâlnesc numai la 20% din adulţii cu DZ insulinodependent
- în prezenţa lor este contraindicată dozarea insulinei
-Ac anti insule Langerhans (ICA)- apar la 90% dintre subiecţii cu DZ insulinodependent, frecvent cu
câţiva ani înaintea instalării DZ.
-Ac anti glutamat decarboxilază (GAD)- prezenţi la 70-80% dintre subiecţii cu DZ
insulinodependent, fiind detectaţi cu câteva luni/ani anterior declanşării DZ. Se indică dozarea lor la
rudele de gradul I ale unui diabetic insulinodependent. Dacă persoana se depistează pozitivă, aceasta
va declanşa un DZ care iniţial va fi cu scăderea rezervelor de insulină şi secundar insulinodependent.

Microalbuminuria
Reprezintă pierderea renală de albumină peste nivelul normal admis (normal ≤ 20mg/24h)
Nu există o metodă standard
Colectarea urinei se face după o noapte de somn
Exprimarea se face în mg/24h sau ca raport albumină/creatinină;
Parametru de detectare a instalării nefropatiei când valoarea devine ≥ 300mg/24h
S-a constatat că un control riguros al DZ şi al HTA şi eventual ultilizarea inhibitorilor de enzimă de
conversie întârzie instalarea şi progresul nefropatiei diabetice.

Corpii cetonici
Sunt acetoacetatul, betahidroxibutiratul şi acetona.
Se pot doza şi cantitativ în sânge fiind utili pentru diferenţierea comelor.

Insulina şi peptidul C
 Se dozează pentru depistarea cauzelor unor hipoglicemii
 Pentru a estima insulina reziduală la un pacient cu DZ
 Pentru a evalua modalitatea de răspuns a celulei beta pancreatice la subiecţii cu Ac
anti insulină (suspecţi de DZ tip 1)
 Pentru determinarea rezistentei la insulină, eventual incadrarea în sdr. metabolic –
când subiectul are în general valori ale glicemiei la limita superioara a normalului, sau
ușor crescute, sau o curbă glicemică de tipul scaderea a tolerantei la glucoza iar
valorile insulinei si peptidului C sunt crescute
 Dintre cei 2 parametri, peptidul C este mai fidel deoarece are timp de injumatatire mai
mare decat al insulinei si „sansa” de-al depista in ser este mult mai mare (T1/2 al
insulinei este scurt, de aprox. 5 minute, fiind rapid degradata de proteaze nespecifice
din ser).

Complicaţiile metabolice ale DZ

1.Cetoacidoza diabetică
-Poate fi prima manifestare a unui DZ sau poate apărea la pacienţi care au omis o doză de insulină
sau doza de insulină devine insuficientă datorită hipersecreţiei hormonilor hiperglicemianţi sau a
altor cauze de stres (infecţii, traumatisme, exerciţii fizice excesive, efort psihic intens)
-Semne clinice- deshidratare, cetoză, hiperventilaţie
-Se datorează deficitului de insulină, cu hipersecreţia hormonilor hiperglicemianţi

8
-Hiperglicemia duce la creşterea osmolarităţii plasmei, ceea ce va determina deshidratare celulară şi
diureză osmotică cu pierdere de Na, K, apă, Ca. → scade volumul plasmatic
- apar corpii cetonici care stimulează centrul vomei;
-apare acidoză metabolică cu falsă hiperkaliemie; este parţial compensată prin hiperventilaţie şi
scăderea pCO2 ; acidoza va determina influx de H+ intracelular cu ieşirea K.
-paraclinic – Na - N/ scăzut
- K – crescut/N
-ureea – crescută secundar deshidratării sau hipercatabolismului proteic
- statusul acido-bazic: - [CO2 total]venos este f. scăzut/ uneori sub 5 mmol/L
- în sgv arterial - pH, pCO 2 , pO2 - acidoză metabolică cu scăderea
compensatorie a pCO2 .
2. Coma hiperglicemică noncetoacidozică hiperosmolară (CHNH)
În general sunt pacienţi vârstnici cu DZ tip 2. Au în general, funcţia renală compromisă şi de aceea
pierderile de apă şi electroliţi sunt importante. Poate fi prima manifestare a unui diabet.
Se instalează hiperglicemie cu deshidratare şi creşterea osmolarităţii plasmei dar cu cetonemie şi
cetonurie absentă. Deshidratarea va determina redistribuirea circulaţiei sanguine producându-se
hipoxie în unele teritorii. Hipoxia va determina acumulare de NADH în mitocondrie care va
determina transformarea acetoacetat în β hidroxibutirat şi astfel cetonuria e absentă. Creşte acidul
lactic.
Tratamentul e identic cu al comei cetoacidozice cu excepţia faptului că se administrează soluţii
hipotonice saline (şi nu izotonice) și insulină.
În general pacienţii după acest episod acut nu necesită continuarea tratamentului cu insulină.
Deoarece au risc crescut de tromboză se administrează anticoagulante.

3. Coma lactacidemică
Apare în cazuri extreme când perfuzia unui ţesut este afectată foarte mult datorită unei deshidratări
marcate sau datorită unor factori care precipită decompensarea metabolică (infecţii severe, IMA)
Anoxia tisulară determină acidoză lactică.

Cetoacidoza diabetică CHNH Acidoza lactică

Glicemie mg/dl >300 >600 <200
Glicozurie pozitiva pozitivă pozitivă
„anion gap ” >16 <16 >16
( N:8-16mmol/L)
Osmolaritatea plasmei aprox.320 >330 <320
(N≤ 320mosm/kgH2O)
Cetonemie/ -urie poz Neg(βhidroxibutirat- neg
prez)
HCO3 (mmol/L) <15 >20 <15
pH <7,35 7,35-7,45 <7,25
pCO2 <35 35-45 <35
Lactat (N≤16mg/dl) <35 <35 >45
Peptid C (N: 0,7- <0,7 >1,8 >1,8
1,8μg/L)