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El hiperaldosteronismo primario (HAP) es un grupo de trastornos en los que la
producción de aldosterona es inapropiadamente alta para el nivel de sodio,
relativamente autónoma de los principales reguladores de su secreción, angiotensina II
y concentración de potasio plasmático, y no suprimible por una carga de sodio .

La prevalencia del HAP es mucho más alta de lo que se estimaba anteriormente, y varía
significativamente entre diversos estudios entre el 4,6% y el 16,6%. Sin embargo, en los
pacientes con hipertensión arterial (HTA) resistente, la prevalencia es todavía más alta
encontrándose entre el 17% y el 23% (Piaditis G, 2015; Monticone S, 2017).

La Sociedad de Endocrinología de Estados Unidos, en la actualización de su guía de

práctica clínica del manejo del HAP, no solo considera el HAP como un problema de
detección y tratamiento de pacientes individuales, sino que lo reconoce como un
problema de salud pública.

Etiopatogenia y fisiopatología
La aldosterona se sintetiza en la zona glomerular de la corteza suprarrenal a partir de la
corticosterona, proceso facilitado por la baja concentración en esta capa cortical de la
enzima P450c17 (con actividad 17α-hidroxilasa y 17,20-desmolasa), que cataliza el
paso de pregnenolona y progesterona a 17α-hidroxipregnenolona y 17α-progesterona,
respectivamente, para su ulterior conversión en diferentes pasos en cortisol y
andrógenos. La conversión de corticosterona en aldosterona es catalizada por la acción
de la P450aldo (aldosterona sintasa) que se expresa únicamente en la zona glomerular.
La función principal de la aldosterona es el mantenimiento del volumen sanguíneo
circulante. Los principales reguladores de su síntesis y liberación son los que citados a
continuación.
Angiotensina II: La producción de angiotensina II (A-II) correlaciona inversamente con
el volumen circulante. Su síntesis es regulada a su vez por el SRA y, en ausencia de
este sistema, (por ejemplo, pacientes nefrectomizados) se pierde el estímulo de la
hipovolemia sobre la secreción de aldosterona. En las células yuxtaglomerulares de la
arteriola aferente se sintetiza la enzima proteolítica renina que se almacena en gránulos
secretores. Estímulos que producen la liberación de esta enzima almacenada son la
hipoperfusión renal (hipotensión arterial, depleción de volumen real o efectiva, como en
el caso de la insuficiencia cardiaca o hepática), el incremento de la actividad simpática
(cambios posturales), la ingesta de sodio (Na+ ) y la hipopotasemia . Inhibidores de la
liberación de renina son la propia A-II y el péptido natriurético auricular (PNA). Estos
estímulos son detectados por receptores de presión en la arteriola aferente renal,
cardiacos y arteriales sistémicos, y quimiorreceptores en la mácula densa del túbulo
distal que responden al descenso de las concentraciones de cloro (Cl- ) estimulando la
liberación de renina mediada por prostaglandinas (PGE2 y PGI2), o bien inhibiendo su
liberación en el escenario contrario mediante la producción de adenosina. La renina
produce la escisión del precursor angiotensinógeno, α2-globulina de síntesis hepática,
en angiotensina I. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) (diana de los
inhibidores de la ECA [IECA] que se sintetiza fundamentalmente a nivel pulmonar,
endotelial y de la glándula suprarrenal, convierte la angiotensina I en A-II. La A-II, a
través de su unión a los receptores AT111, estimula la síntesis de aldosterona
aumentando la actividad de enzimas como la P450scc, enzima limitante de la
esteroidogénesis adrenal y que cataliza la conversión de colesterol en pregenenolona a
nivel mitocondrial, y de P450aldo. También ejerce efectos directos sobre la reabsorción
de Na+ y agua en el túbulo proximal, y produce vasoconstricción arteriolar tanto
directamente como facilitando la liberación de noradrenalina y aumentando la
sensibilidad a esta, lo que se traduce en un incremento de los valores de presión arterial.
Asimismo, posee un efecto vasoconstrictor de la arteriola aferente y eferente renal,
participando en la regulación del flujo renal y de la tasa de filtración glomerular. Su unión
a los receptores AT2 tiene efectos profibróticos y proliferativos en la pared arterial.
Hiperpotasemia: Estimula la síntesis de aldosterona, incrementando la transcripción de
P450aldo. Otros estímulos de la síntesis y secreción de aldosterona menos potentes
son la corticotropina (ACTH) de forma aguda y la hiponatremia.
Aldosterona: La aldosterona ejerce su acción, al igual que el resto de los esteroides
suprarrenales, induciendo la síntesis de diversas proteínas gracias a la expresión de
genes nucleares tras su unión al receptor de mineralocorticoides. El cortisol puede
unirse también al receptor de mineralocorticoides con la misma afinidad que la
aldosterona, pero pese a que sus niveles plasmáticos son 100 veces superiores a los
de esta, los órganos diana cuentan con la presencia de una enzima, la 11β-
hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que se encarga de inactivar el cortisol en
cortisona. Situaciones patológicas hereditarias o adquiridas que bloquean (ingesta de
regaliz) o sobrepasan la capacidad de acción de esta enzima (síndrome de Cushing)
dan lugar al cuadro de EAM, en el que un fallo en la inactivación del cortisol conduce a
su unión al receptor de mineralocorticoides, ejerciendo los efectos metabólicos
mediados por este. Este receptor de localización citoplasmática en estado de
inactivación sufre un cambio conformacional tras su unión con la aldosterona y una
traslocación al núcleo celular donde ejerce su función como factor de transcripción. La
regulación del volumen circulante por aldosterona se realiza mediante el incremento de
la reabsorción de Na+ y Cl- en la nefrona distal (túbulo colector cortical y papilar), que
se acompaña de un aumento de la eliminación urinaria de K+ e H+ y retención hídrica.
La unión de la aldosterona a su receptor induce la síntesis de proteínas serina quinasas
y K-ras 2 que regulan la actividad y estabilizan el canal epitelial de sodio. También
incrementa la actividad de la bomba Na+ -K+ -ATPasa en la membrana basolateral de
la célula epitelial de la nefrona, permitiendo el intercambio de Na+ y K+ a este nivel. La
secreción de K+ , además, se ve favorecida pasivamente por la creación de un gradiente
eléctrico tras el paso de Na+ al interior celular. Situaciones con un descenso del volumen
circulante efectivo conducen a un incremento de la reabsorción de Na+ en el túbulo
proximal por efecto de la A-II, y en la nefrona distal por la aldosterona. La retención de
agua proximal disminuye el fluido de forma distal contrarrestando parcialmente el efecto
de la aldosterona sobre las concentraciones de K+ . No obstante, esta regulación puede
verse sobrepasada en situaciones de secreción autónoma de aldosterona y provocar
hipopotasemia. Por otro lado, el estímulo crónico mineralocorticoideo durante 3 a 5 días
o una ganancia media de 3 kg desencadena un mecanismo de contrarregulación
conocido como “fenómeno de escape”, que se acompaña de pérdida renal de Na+ y
agua, mediado por la liberación de péptido PNA y una natriuresis de presión provocada
por fenómenos hemodinámicos locales, que normaliza de nuevo el volumen circulante,
y que explica la ausencia de edemas característica de los pacientes con HAP. Otros
efectos no clásicos de la aldosterona son la inducción de la expresión de genes
colágenos, genes relacionados con factores de crecimiento y genes mediadores de
inflamación, cuya activación conlleva una mayor prevalencia de lesión de órgano diana
(cardiopatía, nefropatía) y eventos cardiovasculares en pacientes con HAP en
comparación con aquellos con HTA esencial u otras causas de HTA secundaria.
Manifestaciones clínicas
La presencia en un paciente de HTA, hipopotasemia y alcalosis metabólica debe hacer
sospechar inmediatamente la existencia de un HAP. No obstante, esta tríada es poco
sensible en términos diagnósticos, puesto que la presentación más común de la
enfermedad es la HTA normopotasémica. El diagnóstico se suele realizar entre la
tercera y la sexta década de la vida. Dentro de las formas hereditarias, los pacientes
con HRG tienen un espectro clínico muy variable, incluso dentro de la misma familia,
con sujetos asintomáticos con mutación probada hasta grados severos de HTA desde
edades tempranas de la vida. En términos generales, el grado de HTA en el HAP suele
ser moderado-grave, puede existir una tendencia hacia la hipertensión de predominio
diastólico, y los valores de presión arterial tienden a ser mayores en los pacientes con
adenomas que en aquellos con hiperplasia bilateral. No es rara la refractariedad a
tratamientos antihipertensivos tradicionales, y aunque no es habitual, puede presentarse
como una emergencia hipertensiva. Aunque de manera excepcional, se ha comunicado
el diagnóstico de HAP en sujetos normotensos con hipopotasemia. La presencia de
hipopotasemia es más frecuente en pacientes con adenomas (50% de los casos) que
en aquellos con hiperplasia bilateral (menos del 20% de los casos), y en algunos
pacientes sólo es evidente tras la administración de diuréticos tiacídicos o de asa. Los
pacientes con HRG presentan hipopo tasemia en menos de 50% de los casos. En casos
de hipopotasemia moderadagrave puede aparecer debilidad muscular, calambres,
palpitaciones, cefalea, polidipsia, poliuria y/o nicturia. La poliuria y nicturia son
consecuencia de un defecto de concentración a nivel renal inducido por la
hipopotasemia, y que produce una resistencia reversible al efecto de la hormona
antidiurética (diabetes insípida nefrogénica), aunque frecuentemente es confundido con
la presencia de prostatismo en el varón. La aparición de parálisis periódica asociada a
la hipopotasemia es excepcional en caucásicos, pero es muy frecuente en series de
pacientes de origen asiático (40% de los casos). Los pacientes con hipopotasemia
crónica padecen una alta tendencia a desarrollar quistes renales. Puesto que el exceso
de aldosterona incrementa la excreción renal de hidrogeniones, los pacientes con HAP
suelen presentar una alcalosis metabólica leve, que en raras ocasiones es lo
suficientemente marcada para producir un descenso del calcio iónico y desencadenar
tetania. La concentración sérica de sodio suele estar en el límite alto de la normalidad o
sobrepasar este ligeramente, hallazgo clínico que nos debe hacer también sospechar la
presencia de un HAP en un sujeto hipertenso. Sin embargo, la ausencia de edemas es
característica por el fenómeno de escape al exceso mineralocorticoideo crónico. Los
efectos no clásicos de la aldosterona a nivel proliferativo e inflamatorio provocan
consecuencias deletéreas a nivel de órganos diana (riñón, corazón)
independientemente del grado de HTA. Así, cuando se comparan los pacientes con HAP
con sujetos con otras causas de HTA secundaria o pacientes con HTA esencial
pareados por edad, valores de presión arterial y duración de la enfermedad, los primeros
presentan una mayor afectación cardiaca y renal, además de una mayor incidencia de
eventos cardiovasculares de índole coronaria y cerebral. Mención aparte merece la
aparición de eventos cerebrales hemorrágicos en pacientes con HRG por ruptura de
aneurismas intracraneales en pacientes jóvenes, en probable relación con la influencia
de la HTA congénita durante fases tempranas del desarrollo cerebrovascular.
Diagnostico

La anamnesis y la exploración fisica aportan datos escasos en relación con el

diagnostico. En terminos generales, la edad que tiene el sujeto para la fecha del
diagnóstico se situa entre el tercero y el quinto decenios de la vida. La hipertensión por
lo común es leve o moderada pero a veces puede ser intensa; hay que pensar en la
presencia de aldosteronismo primario en todo sujeto con hipertensión resistente al
tratamiento. El incremento tensional en tales pacientes puede acompañarse de
intolerancia a la glucosa.
Muchos individuos son asintomáticos, aunque en ocasiones pueden aparecer como
consecuencia de la alcalosis hipopotasemica poliuria, polidipsia, paresia o debilidad
muscular. La aldosterona es una hormona que retiene sodio, pero los pacientes de
aldosteronismo primario rara vez tienen edema. La disfunción renal y la enfermedad
cardiovascular aumentan notablemente en sujetos con aldosteronismo primario, en
comparación con quienes tienen hipertensión primaria.
Detección bioquímica
La prueba diagnóstica de elección para la detección de HAP es el cociente aldosterona
plasmática (ng/dl)/ARP (ng/ml/hora) o CDR (ng/l). Puesto que la CDR no tiene efecto
directo sobre la presión arterial, sino a través de la A-II, y se ve influenciada por la
concentración de sustrato, la ARP refleja mejor las concentraciones de A-II y se prefiere
su determinación frente a la determinación de CDR. Este cociente es altamente
dependiente de la sensibilidad de la técnica para la determinación de renina o su
actividad. Por ello, la mayoría de los autores exigen para un hallazgo positivo junto con
el cociente aldosterona plasmática/ARP la presencia de unas concentraciones
plasmáticas de aldosterona elevadas.
Prueba de infusión intravenosa de salino:
La administración tras un periodo de ayuno nocturno de 2 litros de suero salino
fisiológico38 (308 mEq de Na+ ) durante 4 horas, en un sujeto recostado una hora antes
de la prueba y durante la realización de la misma, produce una supresión de la síntesis
y liberación de aldosterona (concentraciones plasmáticas menores de 5 ng/dl) en
respuesta a la expansión de volumen. Unas concentraciones de aldosterona plasmática
superiores a 10 ng/dl a las 4 horas de la infusión confirman el diagnóstico de
hiperaldosteronismo. Sin embargo, valores entre 5 y 10 ng/dl son indeterminados y
pueden verse en pacientes con hiperplasia suprarrenal bilateral idiopática. También se
deben determinar los valores de sodio, potasio, renina y cortisol plasmático basalmente
y tras la sobrecarga hidrosalina. Esta prueba no está recomendada en pacientes con
HTA grave no controlada, insuficiencia renal o cardiaca, en presencia de arritmias
cardiacas o hipopotasemia grave, y los valores de presión arterial y la frecuencia
cardiaca deben monitorizarse a lo largo del procedimiento.
Prueba de carga oral de sodio:
En pacientes en los que se ha controlado previamente la HTA y se han normalizado las
concentraciones séricas de potasio, se instaura una dieta rica en sodio durante 3 días
para una carga total de Na+ de 218 mEq/l (4,5 g de cloruro sódico por día), asegurando
la monitorización diaria de potasio y una vigorosa suplementación oral del mismo para
evitar la aparición de hipopotasemia. En el tercer día de dieta se inicia la recogida de
una muestra de orina de 24 horas para la determinación de sodio, creatinina y
aldosterona. La adecuada repleción de sodio se asegura con una natriuresis mayor de
200 mEq. Unas concentraciones de aldosterona urinaria mayores de 12-14 μg/24 horas
son compatibles con el diagnóstico de HAP. No obstante, en pacientes con deterioro de
la función renal se pueden observar valores inferiores a 10 μg/día en presencia de
secreción autónoma de aldosterona. Tampoco está recomendada su realización en
pacientes con HTA grave no controlada, insuficiencia renal o cardiaca, en presencia de
arritmias cardiacas o hipopotasemia grave.
Prueba de supresión con fludrocortisona:
Cada vez menos empleada por su complejidad, que en ocasiones requiere el ingreso
del paciente, y haberse descrito casos de prolongación del QT y deterioro de la función
miocárdica durante la realización de la misma. Consiste en la administración de 0,1 mg
de fludrocortisona cada 6 horas durante 4 días, junto con 2 g cada 8 horas de cloruro
sódico con las comidas (con el objetivo de mantener una natriuresis de al menos 3
mmol/kg de peso corporal) y suplementos orales de potasio con el objetivo de mantener
las concentraciones de potasio en sangre en torno a 4 mEq/l. El cuarto día del protocolo
con el paciente en sedestación se determinan las concentraciones plasmáticas de
aldosterona y la ARP a las 10 a.m. y el cortisol plasmático a las 7 y 11 a.m. En presencia
de una ARP suprimida, unas concentraciones de aldosterona superiores a 6 ng/dl
confirman el diagnóstico de HAP, siempre que las concentraciones de cortisol a las 11
a.m. sean inferiores a las de las 7 a.m. para descartar un efecto de la ACTH sobre los
valores de aldosterona.
Prueba de supresión con captopril:
La administración de 25-50 mg de captopril por vía oral produce una supresión de las
concentraciones plasmáticas de aldosterona superiores al 30% entre 1 y 2 horas desde
su ingesta en sujetos sanos. Como prueba de confirmación de HAP se procede a su
administración con el paciente en sedestación con extracción de muestra venosa
basalmente, pasadas 1 y 2 horas para la determinación de cortisol plasmático, ARP y
aldosterona. La ausencia de descenso de las concentraciones de aldosterona, y la
persistencia de la supresión de los valores de ARP son compatibles con el diagnóstico.
No obstante, pese a que esta prueba es de fácil realización, y no presenta riesgos en
pacientes con HTA mal controlada, insuficiencia cardiaca, renal o arritmias cardiacas,
existen numerosas comunicaciones de resultados equívocos o falsamente negativos.
En la actualidad, no existe evidencia científica suficiente para establecer
recomendaciones sobre la idoneidad de una prueba de confirmación bioquímica sobre
otra, y la elección de un test debe realizarse teniendo en cuenta la conveniencia,
familiaridad, disponibilidad de técnicas de laboratorio, experiencia y características del
paciente.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento del HAP es prevenir la morbimortalidad relacionada con la
HTA, hipopotasemia y el propio incremento de las concentraciones circulantes de
aldosterona a nivel cardiovascular.
Cirugía:
Mientras que en pacientes con enfermedad bilateral la suprarrenalectomía uni- o
bilateralmente rara vez corrige la HTA, la adrenalectomía unilateral en pacientes con
síndrome de Conn o hiperplasia unilateral primaria normaliza las concentraciones de
potasio en el 100% de los casos, mejora el control de la hipertensión en todos los casos,
normaliza los valores de presión arterial aproximadamente en un 50% de los pacientes
sin necesidad de medicación antihipertensiva y es más barata que el tratamiento
farmacológico crónico, aunque no existen estudios que evalúen cambios a medio-largo
plazo frente al tratamiento médico en términos de morbimortalidad. Los cambios en los
valores de presión arterial se ven generalmente en los primeros 3 meses tras la
intervención, aunque en ocasiones no se observa una mejoría hasta 12 meses después
de la cirugía. Factores relacionados negativamente con la resolución de la HTA son la
edad avanzada, la presencia de historia familiar de primer grado de HTA, evolución de
historia de HTA mayor de 5 años, la necesidad de más de 2 fármacos antihipertensivos
y el deterioro de la función renal.
El procedimiento quirúrgico de elección es la suprarrenalectomía laparoscópica que se
asocia con menor morbilidad y estancia hospitalaria que los procedimientos abiertos. La
adenomectomía aislada está contraindicada puesto que en el 25% de los casos puede
existir más de un nódulo. Con el objetivo de disminuir el riesgo quirúrgico se debe
corregir la hipopotasemia antes de la intervención mediante la administración de
suplementos de potasio y antagonistas del receptor de mineralocorticoides.
Respecto al manejo postoperatorio de estos pacientes, debemos tener en cuenta las
siguientes consideraciones:
1. En el postoperatorio inmediato debemos suspender los suplementos de potasio,
antagonistas del receptor de mineralocorticoides y reducir el tratamiento antihipertensivo
si es necesario.
2. La fluidoterapia postoperatoria no debe incluir la administración de potasio salvo en
presencia de hipopotasemia, y se debe asegurar en las primeras semanas una dieta
rica en sodio, y la monitorización semanal de la potasemia durante un mes. Hay que
tener en cuenta que los pacientes en este momento presentarán un hipoaldosteronismo
relativo secundario a la supresión de la glándula suprarrenal contralateral.
3. Un pequeño porcentaje de pacientes (5%) desarrolla un hipoaldosteronismo
relevante desde el punto de vista clínico que precisa de la administración transitoria de
fludrocortisona.
4. A las 24-48 horas de la intervención se deben determinar las concentraciones
plasmáticas de aldosterona para confirmar la curación bioquímica.
Tratamiento farmacológico
El tratamiento de primera elección en pacientes con enfermedad bilateral es la
espironolactona. Se inicia con dosis de 12,5-25 mg que se incrementan
progresivamente, si es preciso, hasta dosis máximas de 400 mg/día, y que tras varios
meses de tratamiento se disminuyen con un objetivo terapéutico basado en mantener
los valores de potasio sérico en el límite alto de la normalidad49. Las concentraciones
de potasio y creatinina deben monitorizarse frecuentemente en las primeras 4-6
semanas de tratamiento. Reduce tanto las cifras de presión arterial sistólica como
diastólica en torno a un 20-25%, la necesidad de otros tratamientos antihipertensivos en
un 50%, y en un 25% de los pacientes se puede emplear como monoterapia . La
administración de espirono lactona está contraindicada en pacientes con un deterioro
importante de la función renal (EFG < 30 ml/min/1,73 m2 ) por el riesgo de
hiperpotasemia. Los efectos secundarios más destacables asociados a su
administración son los relacionados con su acción como antagonista del receptor de
andrógenos, y su efecto progestagénico: ginecomastia, disminución de la libido,
disfunción eréctil y alteraciones menstruales. Puesto que estos efectos son dosis-
dependiente, la administración concomitante de un diurético ahorrador de potasio
antagonista del receptor epitelial de Na+ como el amiloride o triamtereno puede ser útil
para disminuir la dosis y evitar o mejorar los mismos. Sin embargo, no se recomienda la
administración en monoterapia de estos últimos, pese a mejorar la HTA e
hipopotasemia, puesto que no muestra los beneficios sobre la función cardiovascular
asociados al antagonismo de la aldosterona. En aquellos pacientes con intolerancia al
tratamiento con espironolactona podemos emplear el antagonista selectivo del receptor
de mineralocorticoides eplerrenona (dosis de inicio: 25 mg/1-2 veces/día; dosis máxima:
100 mg/día), que presenta una menor acción antiandrogénica y progestagénica1 . No
obstante, su potencia es un 50-60% inferior a la de la espironolactona, y presenta una
vida media más corta, por lo que requiere de su administración 2 veces al día. En los
pacientes con HRG confirmado genéticamente el tratamiento de primera línea es la
dosis mínima de glucocorticoides que normalice los valores de presión arterial y las
concentraciones de potasio. En adultos se emplean glucocorticoides sintéticos como la
dexametasona (dosis de inicio: 0,125-0,25 mg/día) o prednisona (dosis de inicio: 2,5-5
mg/ día) en el momento de acostarse, ya que su administración en este momento del
día se asocia en una mayor supresión de las concentraciones de ACTH matutinas. Si el
tratamiento de la HTA es insatisfactorio se pueden añadir antagonistas del receptor de
mineralocorticoides. En la infancia el glucocorticoide de elección es la hidrocortisona.
No obstante, la eplerrenona puede ser igual de efectiva que el tratamiento corticoideo y
disminuye o evita los efectos deletéreos sobre el crecimiento y efecto antiandrogénico
de glucocorticoides y espironolactona.