CANCERUL LA COPII

Este o boala rara:

• 2% din toate cancerele
• A 2-a cauza de deces ( 4- 15 ani)
In fiecare an: 35 000 cazuri noi
- 15,000 <15 ani ; 20,000 15 -24 ani
• 80% pot fi vindicate cu tratament multidisciplinar
• 300.000 – 500.000 Cetateni ai U E sunt supravietuitori ain unui cancer in copilarie
•  20 to 40% au efecte secundare ale tratamentelor
• 6000 tineri mor in fiecare an de cancer
Cancerul este prima cauza de mortalitate prin boala la varste de peste 1 an in UE !!!

INCIDENTA Categorie de Incidenta (Romania - 2003)

OMS (2003) varsta Nr. Cazuri noi/ 100 000
8 – 16 cazuri noi / 100 000 copii copii
Romania:
 500 de cazuri noi/an 0- 19 ani 9,5
 5000 copii cu cancere 0- 4 ani 7,5
( in RC, RP, evolutie, recidive)
5- 9 ani 9
Patologia maligna la copil 10- 14 ani 8,3
1 Hemopatii maligne: Leucemii si Limfoame
1Tumori solide: 15- 19 ani 15,8
Tumorile cerebrale
2 Tumori specifice copilului:
Nefroblastomul (T. Wilms)
Neuroblastomul
Retinoblastomul
3Sarcoame osoase: Osteosarcomul
Sarcomul Ewing
4Sarcoame tesuturi moi
5 Altele

Desi reprezinta “doar “ 1% din toate

cancerele:
 Impact emotional urias
 Ilustreaza conceptul
“ Cancerul este curabil !!!”
Rata de vindecare in cancer depinde de gradul de extensie al bolii
•  Stadiile localizate (I-II)/ incipiente
= Rata mare de vindecare
•  Stadiile avansate
Supravietuire pe termen limitat
Vindecarea este posibila uneori cu tratamente “eroice” care afecteaza calitatea vietii
supravietuitorului
COPIL ADULT
 Origine Mezenchimala/neurala Epiteliala
histologica (sarcoame) (carcinoame)

Dg. in stadii Imposibil Posibil

pre-maligne

Etiologie/ factori de risc ne-legata de factori de mediu legata de factori de mediu

Preventie/screening Impact minor Impact major

Rata de vindecare Mare Mica

SINDROAME EREDITARE
• SD. NEUROCUTANATE EREDITARE:
- Neurofibromatoza: T. cerebrale, neuroblastom, nefroblastom
- Scleroza tuberoasa Bourneville: T.cerebrale
• BOLI GENETICE:
- xeroderma pigmentosum: melanom
- Sd.Beckwith- Wiedemann ( Cr. 11): nefroblastom
- Sd. Down: leucemii, limfoame
- Sd. 13q : retinoblastom
• SD.DE IMUNODEFICIENTA EREDITARA:
- A-gamaglobulinemia: limfoame, leucemii
- Sd. Wiscott-Aldrich: limfoame
• SD. INTESTINALE: polipoza colica, Sd. Gardner – cancere colo-rectale

AFECTIUNI PREDISPOZANTE PENTRU CANCER

• Malformatii congenitale:
- Criptorhidia - cancere testiculare
- Hemihipertrofia - tumora Wilms
- Aniridie - tumora Wilms
Cancere genetice- caracteristici
• Debut precoce
• Leziuni multifocale in organul afectat
• Afectare bilaterala in cazul organelor pereche
• Cancere primitive multiple
Principii de diagnostic in cancerele la copil
• Diagnostic precoce: tratament complex, multidisciplinar, cu viza curativă
• Tipul de cancer
• Gradul de extensie al bolii
• Diagnosticul de certitudine:
- microscopie optică
- microscopie electronică
- imunohistochimie
(dg.dif. intre tumorile cu „celule mici rotunde“: neuroblastom, limfom, sarcom Ewing)
- citogenetică, genetica moleculară
Semne si simptome de alarma in cancerul la copil

• Tumora vizibilă / palpabilă

Tumori abdominale:
• < 10 ani: nefroblastom, neuroblastom
 • > 10 ani: limfom abdominal, leucemii
• Structuri anatomice palpabile la copil: splina, rinichii, sigmoidul, coloana
• Caracteristici clinice:
-T. intraperitoneale: se misca sub apasare manuala, îsi modifică pozitia
- T. retroperitoneale: fixate profund, au contact lombar, nu îsi modifică pozitia
• T.Wilms: contur regulat, mobilă, nu depăşeşte linia mediană
• Neuroblastomul abdominal: contur nodular, fixat, depăşeşte linia mediană
Tumori mediastinale:
• Mediastin:
- anterior: T. limfoide, tiroidiene
- mijlociu: adenopatii- limfoame
- posterior: T. neurogene
Asimptomatice – descoperire radiologica intâmplatoare
 Simptomatologie data de compresiune de vecinatate: tuse, stridor, hemoptizie, sd. de vena cava
superioara, sd. recurential

• Adenomegalia/ Adenopatia
1. Tumori maligne metastazate ganglionar( neuroblastom, t. de cavum, sarcoame )
2. Boli de sistem: leucemii, limfoame
• Patologic: ø ≥ 10 mm
• Generalizată / izolată
• +/- hepatosplenomegalie
• Caracteristici clinice: dure, ferme, elastice
• Indicaţiile biopsiei ganglionare:
- adenomegalie care se menţine/ creşte 12 săptămâni
- asociere cu febră şi/sau hepatosplenomegalie
- asociere cu anomalii Rx. de mediastin

• Hepato/ splenomegalia
• Cefaleea
• Rară
• Cea mai frecventă cauză: tulburari de vedere
• Cauza tumorală :
Tumori cerebrale (fosa posterioara)
• Sindromul de hipertensiune intracraniană : cefalee + vărsături
+/- semne neurologice de focar (pareze/ paralizii de nervi cranieni, tulburări de echilibru)
• Cefalee - caracteristici clinice:
- recurenta matinală
- intensitate mare
- calmata de vărsături

• Semne neurologice(laterocolis , strabism convergent, Paralizie de n. Cranieni, Ptoza palpebrala(3),

Paralizie faciala (VII),

• Dureri osoase
1. Cancere osoase: Sarcomul Ewing, osteosarcom (80%)
- intermitentă, creste in intensitate cu timpul
- cedează la antalgice uzuale ( in fazele precoce)
- + T. osoasă ± impotenţa funcţională
 ± fenomene inflamatorii
2. Artrita leucemica:
-30% din cazuri
- aspecte radiologice neconcludente
+ anomalii hematologice
3. Metastaze osoase:
- neuroblastom, nefroblastom, retinoblastom
- rabdomiosarcom

• Sindrom hemoragipar
• Pancitopenie = Hb↓+L↓+Tr↓:
- debut in leucemii acute
- prin inlocuirea maduvei cu celule maligne
• Anemie: cronica, autoimuna
- in limfoame Hodgkin, non-Hodgkin
• Trombopenie:
- PTI - limfom
- CID – rabdomiosarcom gigant, t. cerebrale
• Leucocitoza: - leucemii
≠ reactii leucemoide (infectii, parazitoze,alergii)
• Indicatiile medulogramei:
- celule blastice anormale pe frotiul de sange periferic
- depresia semnificativa a unei linii celulare
- asocierea cu hepatosplenomegalie
-absenta cauzei infectioase demonstrate

• Semne generale de boala: paloare, astenie, febra

Carcinogeneza
Cuprins :
• Definirea termenilor
• Teoriilor privind originea cancerului
• Modificările celulelor în procesul de carcinogeneză
• Evolutia naturală a cancerului
• Invazia și metastazarea
Ce este cancerul?
• Cancerul este reprezentat de o populaţie celulară a cărei creştere scapă de sub controlul mecanismelor de
reglare homeostatică.
 • Carcinogeneza este definită ca procesul stadial prin care o celulă normală, adesea o celulă stem,
dobândeşte proprietăţi care permit dezvoltarea fenotipui malign (proliferarea necontrolată, invazia locală şi
metastazarea).
• Conform celor mai multe teorii, cancerul își are originea într-una sau mai multe celule suşe (stem)
transformate.

Celula canceroasa ( maligna )- origine si selectie clonala

• Evolutia celulelor stem din tesuturile organismului are 3 etape:
- Diferentierea la forme mature
- Autoreplicarea
- Moartea
• Din celulele stem care au suferit mutații genetice rezultă celule cu forme si
proprietati deosebite de cele normale = celule transformate, celule maligne.

TEORIA ORIGINII CLONALE

• Cancerul apare de obicei ca urmare a alterărilor functiilor de bază într-o singura celula, care prin replicare dă
nastere unui clon celular, malign = teorie monoclonală (majoritatea cancerelor).
• In anumite situatii cancerele pot sa apară din mai multe celule transformate simultan, care produc mai multe
clonuri = teoria policlonală; cancerele de natura virala – Hepatocarcinomul indus de HVC.
Evolutia cancerului dintr-o singura celula
• Odată cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii aditionale în celulele fiice, cu apariția unor subgrupuri de
celule maligne dominante,care supravietuiesc si sunt foarte agresive, rezistente la chimioterapie și au
potentialul foarte ridicat de metastazare.

MODIFICARILE MORFOLOGICE ȘI FUNCTIONALE ALE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA

Celula canceroasa – caracteristici generale

 Hipercromatism
 Modificari de forma și volum ale diverselor componente celulare
 Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
 Proliferare anarhica
 Diferențiere mai slabă.
Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziuni asimetrica (permite selectia clonelor celor
mai agresive)
Capacitatea de a invada țesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor și de a metastaza la distantă

CARACTERISTICILE DE BAZĂ ALE CELULEI CANCEROASE DOBÂNDITE ÎN TIMPUL CARCINOGENEZEI

1. Proliferarea necontrolată
2. Independența față de factorii care inhiba creșterea tumorală
3. Eludarea sistemului imun
4. Permite replicarea la nesfârșit
5. Stimularea inflamației
6. Activarea invaziei și metastazării
7. Inducerea angiogenezei
8. Instabilitate genomica mutațională
9. Inhibarea apoptozei
10. Alterarea metabolismului celular
Cele șase semne distinctive ale cancerului – distincte și complementare capacitățile care permit creșterea tumorii și
diseminarea metastatică -continuă să ofere o bază solidă pentru înțelegerea biologia cancerului

MODIFICĂRI ALE CELULOR ÎN PROCESUL DE CARCINOGENEZĂ

1. Transformarea
Totalitatea modificărilor fenotipice, morfologice specifice celulei maligne asociată cu capacitatea acestora de
a produce noi tumori dacă sunt transplantate unui primitor singenic (suficient de similar genetic pentru ca
transplantul sa fie posibil).
2. Alterarea inhibitiei de contact
 Alterarea inhibitiei de contact a mișcarii – celulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte
celule si astfel nu mai au o orientare precisă, se suprapun.
 Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii – la celulele normale diviziunea se oprește când se ajunge
la o anumita densitate celulara, la cele canceroase creșterea este nelimitata; vezi consistența fermă
a tumorii.
3. Modificari ale membranelor celulare
 modificări functionale
 alterări ale permeabilității si transportului transmembranar
 alterarile jonctiunilor intercelulare
 alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare
 alterări în compozitia membranelor
 alterări ale enzimelor si receptorilor de suprafață
4. Modificari antigenice
• Cancerul declanșează un răspuns imun datorită prezenței Antigenelor tumorale
- Antigene asociate tumorilor care se gasesc și pe celulele normale dar cu expresie redusa
- Antigene specifice tumorale care nu se gasesc pe celulele normale.
Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali utili in
diagnostic, monitorizare raspunsului și urmărirea.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)
• Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se găsesc în viata embrionară, după nastere exprimarea lor fiind
represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
• Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

5. Modificari genice
În celula canceroasa fenotipul malign este consecința unei mutatii genetice care poate fi
1. Moștenită
2. Indusă de factori de mediu
3. Rezultatul unei erori de replicare la nivelul ADN-ului.
Genele implicate într-o susceptibilitate individuala crescută pentru cancer se împart in trei categorii:
4. gene de reparare a ADN-ului
5. gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni
6. gene propriu-zise ale cancerului – oncogene si supresoare tumorale
Oncogenele:
• O protooncogenă, se transformă într-o oncogenă, care poate declanșa transformarea maligna a celulelor
stem.
• Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol în cresterea, proliferarea și diferențierea
celulară normală.
• Oncogenele au in general caracter dominant favorizând proliferarea celulara.
• Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului canceros

Oncogene ce concură la aparitia unor cancere

GENE SUPRESOARE TUMORALE (ANTIONCOGENE)

• c-abl – leucemie mieloida cronica c-Ha-ras – cancer de vezica urinara, melanom

• c-erb B1 – cancer epidermoid si GBM c-Ki-ras – cancer pancreatic, colon, pulmon
• c-erb B2 (neu) – adenocarcinom mamar, ovar, c-N-ras – leucemie acuta, cancer tiroidian
stomac c-ret - cancer tiroidian
• c-gip – cancer ovarian si corticosuprarenalian c-ros - glioame
• c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian c-K-sam – cancer gastric
• c-myc – cancer pulmonar, san, col uterin c-sis - glioame
• c-L-myc – cancer pulmonar c-src – cancer colonic
• c-N-myc – cancer pulmonar, neuroblastoma c-trk - cancer tiroidian

• Principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare

• Au in general caracter recesiv
• Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate.
• Genele supresoare contribuie la apariția mai multori tipuri de cancer sau leziuni precursoare:
• gena p53–cancer pulmonar cu celule mici, cancer mamar, ovarian 7
• gena FAP –polipoza colica familiala
• gena NF2 – neurofibromatoza tip II
• gena MEN I– tumori endocrine multiple tip I
• gena WT1 –nefroblastomul ereditar
• gena RB – retinoblastom

6. Modificari cromozomiale
• Modificari cromozomiale de număr
Celula canceroasă poate fi frecvent aneuploida (numar diferit de cromozomi care nu este multiplu de N);
• Modificari cromozomiale de structură
• Deletia
• Aparitia cromozomilor inelari
• Inversiile
• Amplificarea genica
 • Translocatiile –
• reciproce
• nereciproce

7. Modificari biochimice
Celulele maligne au un metabolism glicolitic și anaerob (cresterea glicolizei este consecinta cresterii ratei
diviziunii celulare).
Exista in celula canceroasa o rata crescută a sintezei de proteine, de ADN si ARN. De asemenea exista un
catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de proteine si acizi nucleici în spatiul extracelular –determinarea
celulor tumorale circulante.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI

– Nucleul

• Modificari de forma, produse mai ales prin alterarea configuratieie membranei nucleare; protruzia
nucleară, lobulare si zimtuire.
• Modificarile dimensiunii – in celulele canceroase de obicei volumul este crescut; cariomegalia
• Anomalii de distributie a cromatinei– de regula creste heterocromatina,
• Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflectă cantitatea de ADN din nucleu si
starea fizica a acestuia.
• Modificarile de numar – multinucleerea
• Nucleoli in nr mare, vacuolizati

--MEMBRANA CELULARA
RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA

• Membrana prezintă unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor părți din citoplasma = fragilitate
celulara
• Raportul nucleu/citoplasma în celulele normale este permanent subunitar; in celulele canceroase acest
raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulară.

EVOLUTIA TEMPORALĂ A CANCERELOR

• Faza preclinica – perioadă de latenta sau de inductie tumorala – au loc fenomene moleculare si celulare într-
o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
• Faza clinica – 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice.
• Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare
sugestive de cancer;
• La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice și se poate evidentia imagistic.
• Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze

EVOLUTIA NATURALĂ A CANCERULUI – ETAPE

• Cancerul este o afectiune multistadiala, în evoluția sa distingandu-se următoarele etape de dezvoltare:

• Initierea
• Cresterea
• Promotia (promovarea)
• Conversia (preschimbarea)
• Propagarea
• Progresia
 • Invazie
• Metastazare
1.INITIEREA
• Eveniment pur genetic
• Este cauzată de acțiunea directă a unui carcinogen care induce mutații la nivelul ADN-ului.
• Mutațiile apar de obicei în celulele stem după expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic,
chimic, viral.
• Are durată scurtă
• Se produc modificări rapid irevesibile ale ADN-ul nuclear
• Este memorizată ca stare premaligna rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă
• Afecteaza celule în diviziune iar pentru fixarea unei leziuni este necesar ca celula sa parcurgă cel putin o
diviziune mitotica
2.CRESTEREA
• Mai putin studiata, informatii limitate
• Expansiune clonala a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali
3.PROMOTIA
• Promoţia este procesul prin care celula iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de
expansiune clonală
• Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate
• Este un fenomen epigenetic
• Implică alterări ale expresiei genice, fară modificări ale ADN-ului
• Promotia nu este aditiva, poate fi reversibilă
• Are evoluție lunga, poate evolua in trepte
• Depinde de doza prag a agentului promotor
4.CONVERSIA
• Informatii limitate
• Se presupune ca exista 10 – 1000 celule maligne ar putea avea o evolutie reversibila; dar, prin factori ce tin
de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest. Este putin dependentă de factori externi
• In acestă fază tumora nu poate fi detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa
5.PROPAGAREA sau DEZVOLTAREA –etapa de Carcinom in situ
• Creste numarul de celule canceroase în tesutul de origine
• Tumora este avasculara, nu este depasită membrana bazala
• Factorii externi au o influenta mica
• Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali – san, prostata)
• Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
• Numarul celulelor creste de la 103 la 105
• Fara semne sau simptome de boala
• Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)
• La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic
6.PROGRESIA
• Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
• Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest există faza de microcancer – cu diagnostic de certitudine
numai histologic (de la 105 la 109 celule)
• Aceasta etapa cuprinde:
• Invazia locala
• Depăşirea de către celulele maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor subjacente (în
carcinoame) sau distrugerea stromei interstiţiale (la sarcoame)
• Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea şi distrucţia ţesutului normal, fenomene
datorate extensiei locale din aproape în aproape (contiguitate) prin permeaţie şi embolizare.
 • Tumora poate înlocui organul în totalitate şi se poate extinde în ţesuturile vecine prin acelaşi
mecanism.
• Etapele :
1. Scăderea adezivităţii celulelor maligne
2. Ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazală şi degradarea acesteia
3. Locomoţia celulelor maligne
4. Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă.
5. Dezvoltarea locală a tumorii – tumora secretă factorul de crestere al endoteliului
vascular VEGF stimulează neoangiogeneza tumorală.
 Complicatiile evolutiei locale:
1. Complicaţii directe
Hemoragia
Obstrucţia
Fistulizare
Compresiune de vecinătate
2. Complicaţii indirecte
Infecţii
Modificări de coagulabilitate
Paraneoplazii

• Metastazarea
• Procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte
compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un
organ la alt organ sau ţesut cu care nu este în raport anatomic.
• Reprezintă migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distanţă unde se fixează şi
se dezvoltă pe cont propriu.
• Etapele metastazarii:
1. Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară
2. Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
3. Vehicularea în torentul circulator
4. Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor
5. Extravazarea din microcirculaţie
6. Nidarea celulelor maligne în ţesutul respective
7. Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţie

• Cai de metastazare
 • Calea vasculară
• Calea limfatică
• Calea peritoneală
• Calea tubară
• Calea bronhogenă
• Calea lichidului cefalo-rahidian
• Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a rădăcinilor nervoase
• Momentul aparitiei metastazelor
• De obicei metastazarea apare după o perioadă de evoluţie locală, după ce tumora a ajuns la
un anumit volum
• Sunt situaţii când apar precoce, încât constituie primul semn al uni cancer
• Uneori tumora primară nu se poate determina nici la necropsie.
• După tratamentul local şi regional al tumorii primare se admite că există o perioadă critică
de aproximativ 5 ani când riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea controalelor
periodice.

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Cancere cu determinare genetica

• Frecventa : 10-20%
• Cancerele cu determinare genetica:
-Cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea cancerelor.
- Cancere cu predispozitie familiala;
Caracteristicile cancerelor cu determinism genetic sunt:
• frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
• aparitia la varste tinere
• caracterul multifocal sau bilateral

• Procentul tinde sa creasca pe masura ce stiinta avanseaza, gasind un anume grad de implicare a factorilor
genetici in tot mai multe cancere (in prezent se considera ca exista un risc sau susceptibuilitate genetica in
aprox 30% din cancere)
• formele ereditare sunt cele mostenite sau cu transmitere directa
• Pana in prezent se cunosc peste 50 de forme de cancer ereditar
• Este foarte probabil ca pentru fiecare localizare sau tip histologic sa existe un mic subgrup de cancere
ereditare chiar daca nu au fost inca identificate leziuni cromozomiale specifice
• Mai sunt inca doua caracteristici ale cancerelor ereditare si anume
• aparitia anumitor cancere in cadrul unor sindroame neoplazice cunoscute (neoplazii endocrine
multiple)
• evidentierea transmiterii autosomal dominante a susceptibilitatii de neoplazie

1. Cancere ereditare
• In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
• transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom)
• transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
• transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de malignizare(polipoza adenomatoasa
familiala; neurofibromatoza)
• transmiterea de neoplazii endocrine multiple
• Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce predispun la cancer;
***
Genele BRCA1 si BRCA2 sunt implicate in cancere mamare, ovariene, pancreatice
Exemple de afectiuni cu potential crescut de malignizare:
• polipoza adenomatoasa familiala - cancer colorectal dar si tumori gastrice, duodenale
• neurofibromatoza - neurofirosarcoame, tumori cerebrale, leucemie acuta mieloblastica
• sindroame hamartomatoase - exostoza multipla, sindromul Peutz Jegers
• genodermatoze - xeroderma pigmentosum, albinism - predispozitie pentru melanom
• sindroame de instabilitate cromozomiala - predispozitie pentru leucemii - sindrom Bloom, Fanconi
• sindroame de imunodeficienta - predispozitie la limfoame - sindromul ataxie - teleangiectazie, sindrom
Viscott - Aldrich
Aceste sindroame au ca trasatura comuna incapacitatea de reparare a leziunilor ADN survenite in urma actiunii unor
factori de mediu

Sunt posibile doua situatii:

• cand gena cauzala este dominanta (este suficient ca una din cele doua alele sa fie modificata); exista o
agregare familiala neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau un numar restrans de tipuri de cancer
• Cand gena cauzala este recesiva (ambele alele trebuie sa fie modificate pentru a determina boala) caracterul
familial al bolii este dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac boala; riscul este mai degraba individual
prin suprapunerea altor factori care nu au determinism ereditar.

2. CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancerele ereditare familiale, asa cum am amintit sunt rare, si au urmatoarele caracteristici principale.

• Incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si cu aceeasi localizare
primitiva
• varsta mica la momentul diagnosticului
• frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase
Entitati:
• cancere colonice familiale
• cancer de san ereditar
• sindroame familiale de tumori endocrine multiple
• cancere familiale pediatrice
• neurofibromatoza
• sindromul Li-Fraumeni
Cancere colonice familiale:
• Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor colonice
• Principalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal sunt:
• polipoza adenomatoasa familiala
• cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch)
• polipoza colica familiala juvenila
• sindromul Peutz-Jegers
Cancer mamar ereditar:
• Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din
adenocarcinoamele mamare
• Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential)

Concluzii:
• 30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc genetic
• Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la acelasi individ
• Aplicatii in preventie:
 - eradicarea leziunilor precanceroase
- protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor cu susceptibilitate genetica
- tratament medicamentos

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR
Epidemiologia este ştiinţa care studiaza distribuţia şi factorii determinanţi ai bolilor (factori de răspândire,
condiţii, cauze) în populaţia umană.
• Epidemiologia reprezintă studiul ştiinţific al factorilor care influenţează frecvenţa si distribuţia bolii în
populaţia umană.
• La baza studiilor epidemiologice sta conceptul de cauzalitate conform caruia o anumita boala este
determinata de factori masurabili si nu apare aleator.
• Epidemiologia cancerului se ocupă cu studiul răspândirii cancerului în populaţia umană în funcţie de: sex,
vârstă, profesie, spaţiu şi timp, precum şi a factorilor de risc ce contribuie la aparitia cancerului intro
populatie definita.
• Scopul epidemiologiei este prevenţia sau controlul bolilor sau problemelor de sănătate.
• Informaţiile obţinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica etiologia unor boli, pot
sugera posibile mecanisme de carcinogeneza.
• Studiile epidemiologice pot ajuta la stabilirea riscului de cancer intro populatie si in consecinta la elaborarea
unor programe eficiente de screening si preventie.
• De asemenea, pot predictiona sansele de supravietuire ale unui bolnav de canccer in fun ctie de diversi
parametrii.
Epidemiologia cancerelor
• Epidemilogia cancerelor studiază distribuţia cancerelor în populaţie şi modificările acestora în timp, privind la
caracteristicile diferitelor grupe de populaţie, nu numai a celor persoane care prezintă boală ci şi a celor
sănătoase şi caută să identifice care sunt difererenţele între aceste grupe.
• Epidemiologia prezintă mai multe aspecte:
1. Demonstrarea variaţiilor incidenţei geografice şi temporale;
2. Corelarea incidenţei în diferite comunităţi, cu prevalenţa agenţilor de mediu şi sociali;
3. Compararea grupurilor de persoane cu şi fără cancer;
4. Elaborarea de metode privind înlăturarea (prevenirea primară) factorilor de risc şi observarea rezultatelor;
5. Observaţii cantitative care testează aplicabilitatea la om a modelelor şi mecanismelor prin care este produsă
boala.
6. Elaborarea de programe de screening in functie de rezultatele obtinute

Schematic, epidemilogia este divizată în trei categorii în funcţie de scopul său prinicipal:
• descriptivă (studiul distribuţiei cancerelor în populaţie),
• analitică (studiul relaţiilor cauzale a unor factori de mediu asupra cancerelor)
• experimentală sau de evaluare (studiul relaţiilor cauzale, verifica prin experimente pe animale ipotezele
identificate).

Epidemiologie oncologică descriptivă - indicatorii de sănătate

 • În cadrul epidemiologiei descriptive se urmăreşte identificarea procesului epidemiologic, urmată de
măsurarea şi descrierea acestuia. În acest scop se înregistrează cazurile, se reconstituie evoluţia fenomenului
epidemiologic până la depistare şi se stabilesc criteriile de distribuţie ale bolii în colectivitatea implicată.

• Investigaţiile statistice se bazează pe registrele naţionale si regionale de cancer, pe incidenţă (cazuri noi
diagnosticate) şi statisticile mortalităţii.

• Epidemilogia descriptivă se raporteaza la trei indicatori : numărul persoanelor afectate de boală, lungimea
perioadei de timp studiate ( în general, un an) şi populaţia studiată.

• Clasic, obiectivele epidemiologiei descriptive au constat iniţial din studiul numărului de persoane afectate de
cancer, incidenţa, mortalitatea şi morbiditatea prin cancer.

• Mai recent, obiectivele de studiu ale epidemiologiei au inclus date de supravieţuire a pacienţilor cu cancer şi
modelele de evidenţă şi de urmărire a acestor pacienţi.

Indicatori de morbiditate (de boală)

A. Incidenţa este cea mai bună măsură a frecvenţei cancerului reprezintă numărul cazurilor noi (incidenţa) ce
survin într-o populaţie, exprimată ca număr de cazuri la 100.000 de persoane anual.
• Incidenţa reprezintă– numărul de cazuri noi ce apar într-o populaţie cu risc de boală într-o anumită perioadă
de timp (de obicei 1 an), şi este exprimată uzual la 100.000 locuitori.
• La copii, cancerele fiind foarte rare, incidenţa se exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000 locuitori.
• Incidenţa măsoară probabilitatea dezvoltării bolii şi compară ratele dezvoltării bolii între populaţii.
• Ratele de incidenţă pot fi calculate în funcţie de: sex, vârstă specifică, profesie, distribuţie geografică şi
temporală sau rasă.
• Incidenţa = nr. de cazuri noi intro populatie/populatia totala in acel moment× 100.000

B. Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane (cazuri noi şi preexistente) cu cancere care sunt în
viaţă la un moment dat (prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de timp (prevalenţa periodică).
• Prevalenţa reflectă răspândirea unei boli într-o populaţie şi este utilizată pentru a planifica distribuţia
seviciilor de sănătate.
• Cancerele cu mortalitate redusă prezintă o prevalenţă crescută. De asemenea, cancerele în care mijloacele
terapeutice actuale permit o prelungire importantă a supravieţuirii prezintă o prevalenţă crescută
coresunzător unor costuri de îngrijire crescute.
• Prevalenţa poate fi exprimată ca număr de cazuri la 100.000 de indivizi.
• Prevalenţa creşte odată cu incidenţa (numărul de cazuri) ce survin într-o comunitate şi cu durata bolii,
descreşte cu mortalitatea şi cu ratele de vindecare.
• Prevalenţa = nr. de persoane cu cancer intrun anumit moment/populatia totala in acel moment × 100.000

Indici de mortalitate
• Mortalitatea reprezinta numarul de persoane decedate prin cancer intrun anumit moment, intro
populatie definita raportat la 100000 de locuitori.
• Informaţiile cu privire la mortalitate sunt obţinute în general având ca sursă certificatele de deces
completate de medici.
• Nivelul de mortalitate este definit obişnuit pe o perioadă de un an.
• Acesta este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de
exactitatea cu care sunt înregistrate decesele.
• Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese la 100.000 de locuitori pe an.
• Mortalitatea = nr. de decese prin cancer intr-un anumit moment/populatia totala in acel momentx100000
Sisteme de supraveghere a cancerului
Necesitatea unor date precise despre pacienţii cu cancer şi certificarea diagnosticului de cancer prin examenul
histopatologic a condus la dezvolarea sistemelor de evidenţă bazate pe registrele spitaliceşti şi populaţionale de
cancer.
Registrele de cancer reărezintă un sistem complex de colectare, înregistrare şi prelucrare a datelor legate de
incidenţa cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital. Registrele de cancer pot fi populaţionale sau spitaliceşti.
Registrele spitaliceşti sunt baze de date în care s-au colectat toate informaţiile despre pacienţii cu cancer inclusiv
datele privind rezultatele tratamentelor la acesti pacienţi cu cancer dintr-n anumit spital. Deoarece registrele
spitaliceşti nu pot măsura dimensiunea cancerului pentu întreaga populaţie s-a trecut la colectarea datelor în
registrele populaţionale.
Registrele populaţionale conţin datele unui judeţ sau de pe ansamblul unei ţări. Aceste registre furnizează informaţii
despre o anumită populaţie prin înregistrarea riguroasă a unui set de date standard despre fiecare caz nou de cancer
apărut în teritoriul acoperit de registru. Registrele populaţionale colectează datele despre toate cazurile noi
survenite într-o perioadă bine definită într-o anumită perioadă de timp.
Obiectivele registrului populaţional al cancerului sunt:
• -cunoaşterea incidenţei cancerului şi a localizărilor anatomice pe sexe, grupe de vârstă şi mediu socio-
economic;
• -evidenţierea unor schimbări de incidenţă a cancerului şi stabilirea tendinţelor evolutive;
• -determinarea supravieţuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noi înregistrate.

Epidemiologia oncologica analitică

• S-a observat că incidenţa cancerelor este diferită pretudindeni în lume, că suferă modificări în timp şi că
emigranţii din ţările cu risc redus de cancer ating riscul de cancer a ţării de imigrare.
• Prin urmare s-a nascut ideea conform căreia cancerele sunt o consecinţă a factorilor de mediu în sens mai
larg incluzând factorii fizici, chimici, biologici, ocupaţionali şi comportamentali şi socio-culturali ( ex.
alimentaţia, fumatul, consumul de alcool, fertilitatea).
• Astfel a aparut epidemiologia analitica care are drept scop urmarirea unui grup bine definit de persoane de-a
lungul timpului pentru a intelege influenta si potentialul risc al unui anumit carcinogen.
• Epidemiologia analitică se bazează pe studii de caz ( caz-control) şi studii pe cohorte contribuind la la
cunoaşterea factorilor implicaţi la etiologia cancerelor.
Studiile de cohorta
• Sunt prospective sau retrospective
• Urmaresc un grup de persoane sanatoase expuse la un factor de risc pe o anumita durata de timp.
• In final se compara frecventa de aparitie a cancerelor in acest grup raportat la un grup similar de control
neexpus la factorul de risc
Studiile caz – control
• Au ca principiu compararea unui grup de persoane bolnave de un anumit tip de cancer cu un grup similar din
punct de vedere statistic (varsta, sex, statut social)
• Se incearca sa se identifica diferentele de expunere la anumiti factori de risc, care au putut genera aparitia
bolii.
 FACTORI DE PROGNOSTIC IN ONCOLOGIE
Definitii:
• factor prognostic: variabila clinica, biologica sau terapeutica existenta la momentul diagnosticului sau a
tratamentului initial, care este asociata cu o influenta semnificativa statistic asupra supravietuirii generale
sau a supravietuirii fara semne clinice de boala
• factor predictiv: variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului dupa o anumita terapie
Rolul factorilor de prognostic in oncologie:
• stabilirea unei prognoze de supravietuire a pacientilor si de predictie a raspunsului la tratament
• stabilirea conduitei terapeutice, identificarea unor subgrupe de pacienti (grupe de risc) cu evolutie
particulara care sa beneficieze de o anumita terapie (individualizarea tratamentului)
• interpretarea studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenta rezultatele finale (limbaj comun
intre diferitele centre)
• minimalizarea efectelor secundare ale terapiei, prin aplicarea unor tratamente mai putin agresive la cei cu
factori prognostici favorabili
Caracteristici:
• sa fie semnificativ: valoare predictiva independenta, validata de teste clinice si biologice
• sa fie usor de determinat si reproductibil
• sa fie usor de interpretat
• sa ajute la indicatia terapeutica
Din punct de vedere didactic factorii de prognostic pot fi impartiti in:
• Factori legati de boala (tumorali)
• Factori legati de gazda (pacientul)
• Factori legati de tratament (iatrogeni)

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE BOALA (TUMORA)

• Factori anatomopatologici
– stadiul histopatologic
– tipul histologic
– gradul de invazie
– gradul de diferentiere
• Factori clinici
– stadiu clinic (extensie locoregionala, sediu initial, extensie ganglionara, extensie la distanta)
– evolutia preterapeutica
– semne si simptome asociate
• Factori biologici - markeri tumorali

Factorii anatomopatologici:
Apreciaza extensia reala anatomica a bolii si agresivitatea tumorii
• stadiul anatomopatologic - apreciaza extensia anatomopatologica a bolii, respectand in general aceleasi
criterii ca si la stadializarea clinica
– dimensiunile tumorii - diametru, nivel de invazie in profunzime
– Status-ul ganglionilor regionali - numarul si dimensiunile ganglionilor invadati
– diseminarea la distanta - tipul si localizarea metastazelor
• tipul histologic - unul din cei mai importanti factori prognostici alaturi de stadializare
– pentru aceeasi localizare prognosticul difera in functie de tipul histologic;
 • gradul de invazie - infiltratrea tumorii in tesuturile adiacente = factor prognostic semnificativ
Criteriu pentru unele sisteme de stadializare histologica (Dukes(colon), Clark, Breslow (melanom))
– infiltrarea tumorii in tesuturile vecine
– invazia intralimfatica si intravasculara
– invazia neurala
– infiltrarea limfocitara peritumorala (considerata de unii marker de aparare a organismului gazda)
– ruperea capsulei ganglionare

• gradul de diferentiere (G)

– reprezinta pentru unele localizari element prognostic principal, mai important chiar decat tipul
histologic, fiind un factor de agresivitate a tumorii
– In unele localizari face parte din stadializare
– se apreciaza in functie de aspectul celulelor tumorale, indice mitotic, prezenta atipiilor
– G1 = bine diferentiat, G2 = moderat diferentiat, G3 = slab diferentiat, G4 = nediferentiat;
prognosticul este cu atat mai nefavorabil cu cat tumora este mai slab diferentiata
– pentru unele localizari exista sisteme particulare de grading: Gleason pentru adenocarcinomul de
prostata, SBR (Scarff, Bloom, Richardson) pentru carcinoamele mamare
Factori clinici:
Se obtin din:
- anamneza,
- examen clinic,
-Ex. paraclinice, imagistice
• Stadiu clinic - extensia bolii
– Se apreciaza in sistem international T (tumora) N (adenopatii) M (metastaze)
– reprezinta cel mai frecvent folosit factor prognostic si cel mai important
– apreciaza extensia locoregionala, ganglionara si la distanta
• Evolutia preterapeutica - poate sugera si evolutia ulterioara
– durata istoriei naturale a bolii in absenta tratamentului (intervalul dintre aparitia primului semn sau
simptom si momentul diagnosticului si tratamentului)
– modul de evolutie in timp (timpul de dublare a volumului tumoral)
• Semne si simptome asociate
– semnele B( febra, transpiratii, scadere ponderala) in limfoame,
– scaderea ponderala, febra reprezinta factori de prognostic si in alte localizari (stomac, rinichi,
plaman)
– de asemenea pot sugera afectarea altor organe, pot limita aplicarea unor tratamente
Factori biologici:
Se impart in doua tipuri:
- factori biologici de prognostic: evalueaza in mod obiectiv rezultatul global al pacientului, cum ar fi
posibilitatea aparitiei de recidiva dupa tratamentul standard.

- factori biologici de predictie: au scopul de a evalua in mod obiectiv riscul de a beneficia de o interventie
specific clinica.
Principalii factori biologici de prognostic sunt:
– markerii tumorali
– receptorii hormonali
– indici de proliferare
– enzime
– oncogene, antioncogene, produsii acestora
• markerii tumorali - principalii markeri tumorali cu valoare prognostica sunt:
– imunoglobulinele monoclonale - in mielomul multiplu
 – antigene oncofetale
– antigen carcinoembrionic (CEA) in cancere digestive
– alfa fetoproteina (AFP)- in hepatoame, tumori disembrioplazice
– alte antigene specifice tumorale
– CA 15-3 in cancerul mamar
– PSA in cancerul prostatei
– enzime serice
– LDH, si corelarea acesteia cu AFP si HCG - in cancere testiculare
– gama GT - in localizari hepatice
– hormoni
– HCG in coriocarcinom
– tiroglobulina - in cancere tiroidiene
– catecolamine - in tumori suprarenaliene
– serotonina - in carcinoide
– substante hormon-like - in sindroame paraneoplazice
• dozarea receptorilor hormonali
– dozarea receptorilor estrogenici, progesteronici, androgenici - caracterul hormonorezistent (absenta
receptorilor hormonali) reprezinta un factor de prognostic negativ
• citometria de flux - pentru aprecierea capacitatii proliferative a tumorii evaluand procentul de celule aflate
in faza S si continutul celular de AND (ploidia)
– aneuploidia si procentul crescut de celule aflate in faza S reprezinta factori de prognostic negativ
– sunt importante si timpul de dublare al tumorii si durata ciclului celular
• dozarea unor enzime tumorale
– catepsina D - in cancerul mamar, orienteaza asupra capacitatii invazive
– activator de plasminogen-urokinaza - de asemenea marker de invazivitate
• Factori biologic moleculari: aprecierea calitativa a modifcarilor de expresie a unor oncogene (erbB, myc, ras,
her2neu, BRCA), antioncogene (p53, RB) sau a produsilor acestora (receptorii factorilor epidermali de
crestere, etc.)
• Factorii biologici de predictie sunt reprezentati de markeri moleculari (proteine sau gene ce indica
senzitivitate sau rezistenta la un tratament):
- receptori de estrogeni in cancerul de san
- supraexpresia Her2/neu in cancerul de san
- EGFR in cancerul pulmonar non-small
- MGMT in glioblastoame
- c-KIT in GIST (gastrointestinal stromal tumor)
- K-ras determina un raspuns slab la tratament

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE GAZDA(PACIENTUL)

• Principalii factori prognostici legati de pacient sunt:

– varsta
– sexul
– sarcina
 – starea biologica
– factori psihologici
– factori socioeconomici
• Varsta
– in unele cancere varsta influenteaza evolutia ulterioara
• leucemiile acute sunt mai grave la varstnici
• limfoamele au evolutie mai severa la varstnici
• cancerele mamare au evolutie mai severa la tinere
– de asemenea varsta influenteaza statusul biologic si starea organismului, influentand astfel
posibilitatile terapeutice si in consecinta evolutia
• Sexul
– are un rol prognostic mai redus, dar sunt unele forme de cancere in care prognosticul depinde de sex
( melanomul malign, unele hemopatii maligne au evolutie mai buna la femei
• Sarcina
– prin deprimarea imunitatii si limitarea posibilitatilor terapeutice sarcina este un factor de prognostic
negativ
– factor de prognostic negativ in melanoame, cancere mamare sau de col uterin
– se recomanda evitarea sarcinii in primii 2 - 3 ani de la incheierea tratamentului
• Factori psihologici
– influenteaza acceptarea tratamentelor
– de asemenea influenteaza calitatea relatiei medic/pacient
• Nivel socio-economic
– influenteaza de asemenea acceptarea tratamentului, prezentarea la medic (educatie sanitara) si
starea generala a organismului (nutritie, igiena)
• Starea biologica
– se apreciaza dupa criteriul Karnofsky sau dupa scala OMS (ECOG)
– influenteaza semnificativ prognosticul in unele localizari ca de exemplu in cancerele gastrice,
limfoame, cancer pulmonar
– starea de nutritie este un factor general de prognostic
– tarele de etilism sau tabagism influenteaza semnificativ evolutia unor tumori (cancerele sferei ORL)
– starea functionala a organismului influenteaza posibilitatea aplicarii anumitor tratamente si deci
prognosticul bolii:
• comorbiditati (diabet, obezitate)
• anemie
• statusul imun

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TRATAMENT (IATROGENI)

Principalii factori iatrogeni care influenteaza prognosticul sunt:

• precocitatea diagnosticului
• corectitudinea tratamentului initial si tratamentul pluridisciplinar
• experienta personalului
• institutia de tratament
• calitatea relatiei medic - pacient
• posibilitatile de control si urmarire postterapeutica
• Precocitatea diagnosticului
• rapiditatea cu care se stabileste diagnosticul (din momentul prezentarii la medic) influenteaza
evolutia ulterioara
• posibila in cazul tumorilor cu evolutie mai lenta
• Corectitudinea tratamentului initial si tratamentul pluridisciplinar
• tratamentul oncologic este o munca de echipa
• pentru fiecare localizare si stadiu exista o anumita secventialitate a modalitatilor terapeutice
(chirurgie, radioterapie, chimioterapie) care influenteaza esential evolutia ulterioara (doze, durata,
amploarea interventiei)
• primul tratament aplicat influenteaza hotarator evolutia ulterioara
• Experienta personalului
• experienta intregii echipe influenteaza evolutia (inclusiv experienta asistentelor) – Ex.
supraspecializarile medicale
• Institutia de tratament
• influenteaza prognosticul prin posibilitatile tehnice disponibile dar si prin experienta personalului,
rapiditatea secventelor terapeutice, conditii de tratament, medicamente disponibile
• Calitatea relatiei medic - pacient
• poate influenta acceptarea de catre pacient a diferitelor tratamente
• Posibilitatile de control si urmarire postterapeutica
• influenteaza evolutia prin depistarea precoce a unor eventuale recidive sau metastaze, sau a
efectelor secundare tratamentelor

STADIALIZAREA TNM
Definitie:
 Sistemul TNM reprezintă expresia extensiei anatomice a bolii neoplazice şi se bazează pe definirea a 3
componente:
 T – extensia tumorii primare;
 N – absenţa sau prezenţa invaziei ganglionilor limfatici regionali;
 M – absenţa sau prezenţa metastazelor la distanţă.
Generalitati:
 Realizată de AJCC – The American Joint Committee on Cancer.
 Identică cu cea dată de UICC – International Union Against Cancer.
 Clasificarea TNM se bazează pe premisa că neoplasmele cu aceeaşi localizare anatomică şi aceeaşi histologie
au acelaşi model de creştere şi acelaşi prognostic.
  În viitor – se vor include în clasificarea cancerelor markerii biologici şi mutaţiile genetice; în prezent acestea
sunt considerate elemente adiţionale (suplimentare) şi nu în mod necesar componente ale stadializării TNM.
Obiectivele stadializarii TNM:
 Selectarea tratamentului adecvat (primar şi adjuvant).
 Estimarea prognosticului.
 Evaluarea răspunsului la tratament.
 Facilitează schimburile de informaţii între diverse centre de tratament.
 Contribuţie în cercetarea neoplaziilor umane.
Reguli generale de clasificare:
 Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic pentru a fi stadializate TNM.
 În cazul în care nu există biopsie sau citologie, tumora poate fi stadializată, dar trebuie analizată separat şi nu
trebuie inclusă în analizele statistice de supravietuire.
Se descriu 4 clasificări:
 Clinică – cTNM / TNM
 Patologică – pTNM
 În cazul recidivei – rTNM
 La autopsie - aTNM

1. Clasificarea Clinica:
 Se bazează pe date obţinute înaintea începerii tratamentului.
 Nu se limitează la examenul clinic; utilizează şi metode paraclinice (ex. imagistică, endoscopie, biopsie,
explorare chirurgicală).
 Stadiul clinic se desemnează înaintea începerii oricărui tatament specific şi nu se va modifica ulterior.
 Este esenţiala în selectarea şi evaluarea terapiei primare.
 Se încheie dacă se decide să nu se efectueze nici un tratament.
2. Clasificarea patologica:
 Utilizează informaţii obţinute înainte de tratament şi suplimentate sau modificate de datele achiziţionate în
timpul intervenţiei chirurgicale şi în mod deosebit de informaţiile date de examinarea histopatologică.
 Furnizează informaţii suplimentare utile pentru estimarea prognosticului.
 Extensia patologică a tumorii primare (pT) necesită o rezecţie largă, astfel încât să poată fi apreciată cea mai
mare categorie de pT.
 O evaluare completă şi adecvată a extensiei în ganglionii limfatici regionali (pN) – necesită înlăturarea unui
număr suficient de mare de ganglioni pentru a aprecia cea mai mare categorie de pN. Exepţie – tehnica
ganglionului santinelă.
  Dacă analiza histopatologică a ganglionilor excizaţi nu decelează invazie neoplazică, dar numărul ganglionilor
este mai mic decât cel sugerat util pentru disecţia ganglionară (pentru fiecare localizare în parte) – se
consideră a fi pN0.

 Celulele tumorale izolate (ITC – isolated tumor

cells) – sunt celule singure sau conglomerate de câteva
celule cu diametrul maxim de 0,2 mm detectate de obicei
prin imunohistochimie.
 Prezenţa ITC în ganglionii limfatici regionali sau la
distanţă – clasificată ca pN0, respectiv pM0.
 Depistarea de celule tumorale izolate sau
componente celulare neoplazice prin tehnici non-
morfologice (ex. flow-citometria, PCR) – pN0, pM0.
 Aceste cazuri trebuie analizate separat şi trebuie să
aibă reguli speciale de înregistrare în funcţie de localizarea
anatomică.
 Clasificarea patologică a metastazelor la distanţă
poate fi clinică sau patologică, când categoria de T şi/sau N
întruneşte criteriile pentru stadializarea patologică.

3. Clasificarea in cazul recidivei:

 Realizată atunci când e necesară continuarea sau reluarea tratamentului pentru o tumoră care a recidivat
după o perioadă liberă de boală.
 Biopsia de confirmare a recurenţei este utilă, în măsura în care este clinic posibilă, dar nu indispensabilă.
4. Clasificarea la autopsie:
 Se realizează după moartea pacientului, în situaţia în care neoplazia nu era evidentă înaintea morţii.
  Cuprinde toate informaţiile patologice obţinute la momentul morţii.

DEFINIREA T, N, M
TUMORA PRIMARĂ – T
 Tx – tumora primară nu poate fi evaluată.
 T0 – fără evidenţa tumorii primare.
 Tis – carcinom in situ.
 T1,2,3,4 – creşterea mărimii şi/sau invaziei locale a tumorii primare.
GANGLIONII LIMFATICI REGIONALI – N
 Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
 N0 – fără invazie în ganglionii regionali.
 N1,2,3 – afectarea progresivă a ganglionilor limfatici.
Notă – extensia directă a tumorii primare într-un ganglion limfatic – este clasificată ca metastază limfatică.
- invazia neoplazică a oricărui alt ganglion limfatic decât cei regionali – se consideră metastază la distanţă.
METASTAZE LA DISTANŢĂ – M
 Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
 M0 – fără metastaze la distanţă.
 M1 – cu metastaze la distanţă.
Notă – pentru stadializarea patologică – dacă s-a obţinut suficient ţesut pentru a evalua cea mai mare categorie de T,
N- M1 poate fi stabilit clinic (cM1).
Categoria M1 este ulterior specificată în funcţie de organul afectat – ex. PUL, OSS, HEP, BRA, LYM, MAR, PLE, ADR,
SKI, OTH.

TIPUL HISTOPATOLOGIC
 Reprezintă o descriere calitativă a tumorii în funcţie de ţesutul normal sau tipul celular cu care se aseamănă
cel mai mult (ex. carcinom scuamos, osteosarcom, colangiocarcinom etc.).
 În general – utilă – clasificarea histologică a tumorilor realizată de WHO (World Health Organisation).

GRADUL HISTOPATOLOGIC
 Este o apreciere calitativă a gradului de diferenţiere a tumorii exprimată ca fiind proporţia în care o tumoră
seamănă cu ţesutul normal de origine.
 Este exprimat numeric – G1 → G4 (G1 – bine diferenţiat, G4 – nediferenţiat).
 Utilizat şi în cazul altor parametrii predictori legaţi de ţesut – gradul nuclear, indicele mitotic.
Gx – gradul de diferenţiere nu poate fi apreciat.
G1 – bine diferenţiat.
G2 – moderat diferenţiat.
G3 – slab diferenţiat.
G4 – nediferenţiat.
 Sisteme de gradare histologică care să includă gradul nuclear celular şi activitatea mitotică – în curs de
evaluare.
 Dacă într-o tumoră există mai multe grade de diferenţiere – cel mai puţin diferenţiat este considerat ca fiind
gradul histologic al tumorii respective.
 NU se aplică pentru:
 carcinoamele tiroidiene
 carcinoamele pleoapei
 retinoblastoame
 tumori testiculare maligne
  melanoame cutanate.
 Unele tipuri histopatologice – prin definiţie G4:
 carcinoame cu celulă mică (indiferent de localizare)
 carcinom bronhopulmonar cu celulă mare
 sarcom Ewing
 rabdomiosarcoame ale ţesuturilor moi.

Elementele de descriere a stadiilor TNM

Sufixul m
 Indică prezenţa de tumori multiple primare într-un singur organ.
 Este notat între paranteze – T(m)NM – ex. T2(m) sau T2(5).
 În cazul tumorilor multiple, simultane într-un organ – tumora cu cea mai mare categorie de T este cea
selectată pentru clasificare şi stadializare.
 Tumori simultane bilaterale în organe pereche – se clasifică separat ca tumori independente în organe
diferite.
 În unele situaţii (ex. neoplasm tiroidian, ovarian, hepatic) – multiplicitatea este un criteriu de clasificare T.
Prefixul y
 Indică acele situaţii în care clasificarea s-a realizat în timpul sau după un tratament multimodal specific
iniţial.
 Se adaugă prefixul y la prescurtarea cTNM sau pTNM – ycTNM, ypTNM.
 Reprezintă extensia tumorii la momentul examinării.
 NU este o estimare a extensiei bolii înaintea începerii tratamentului.
Prefixul r
 Indică o tumoră recurentă, după un interval liber de boală.
 Se prescurtează rTNM.
Prefixul a
 Se foloseşte atunci când stadializarea TNM s-a realizat la autopsie.
Invazia vasculară limfatică (L)
 Lx – invazia vasculară limfatică nu poate fi apreciată.
 L0 – fără invazie vasculară limfatică.
 L1 – cu invazie vasculară limfatică.
Invazia venoasă (V):
 Vx – invazia venoasă nu poate fi apreciată
 V0 – fără invazie venoasă
 V1 – cu invazie venoasă microscopică
 V2 – cu invazie venoasă macroscopică.
Tumora reziduală (R):
 Indică prezenţa sau absenţa tumorii reziduale după terminarea tratamentului.
 Reflectă efectele tratamentului.
 Influenţează modalitatea terapeutică ulterioară aleasă.
 Este un puternic factor prognostic.
 Rx – prezenţa tumorii reziduale nu poate fi apreciată.
 R0 – fără tumoră reziduală.
 R1 – tumoră reziduală microscopică.
 R2 – tumoră reziduală macroscopică.

Gruparea pe stadii:
 După stabilirea categoriilor cT, cN, cM şi/sau pT, pN, pM – acestea pot fi grupate în stadii.
 Atât clasificarea TNM, cât şi stadiul odată stabilite, nu se modifică.
  Stadiile adoptate – sunt pe cât posibil omogene în ceea ce priveşte supravieţuirea.
 Dacă există dubiu în ceea ce priveşte categoria de T, N sau M – se ia în considerare categoria cea mai mică
(mai puţin avansată); acelaşi principiu se aplică şi pentru gruparea pe stadii.
 Excepţie – CIS (carcinom in situ) – prin definiţie el nu invadează nici o structură a organului care să permită
celulelor neoplazice să disemineze în ganglionii limfatici regionali sau la distanţă – se notează pTis cN0 cM0 –
stadiul 0.
Stadii TNM:
 Categoriile TNM şi stadiile pot fi divizate în subseturi în scop de cercetare, atâta timp cât definiţiile iniţiale nu
s-au modificat.
 Ex. – orice clasificare T, N, M poate fi împărţită în subgrupuri pentru studiere – dacă sunt validate, acestea
vor putea fi supuse spre aprobare AJCC sau Comitetului TNM al UICC.

EXEMPLIFICARE – NEOPLASMUL COLO-RECTAL

 Clasificarea clinică – se bazează pe: istoric, examen clinic, colonoscopie cu biopsie; pentru evidenţierea
metastazelor la distanţă – investigaţii suplimentare: radiografie pulmonară, CT abdominal, ecografie
abdominală, PET.
 Clasificarea patologică – după intervenţia chirurgicală şi analiza anatomopatologică a piesei rezecate.

Categoria T:
 Tx – tumora primară nu poate fi evaluată.
 T0 – fără evidenţa tumorii primare.
 Tis – carcinom in situ: intraepitelial sau cu invazia laminei propria.
 T1 – tumora invadează submucoasa.
 T2 – tumora invadează musculara proprie.
 T3 – tumora invadează subseroasa sau ţesuturile pericolice sau perirectale neacoperite de peritoneu.
 T4 – tumora invadează direct alte organe sau structuri şi/sau perforează peritoneul visceral.
T4a – tumora invadează direct suprafata peritoneului visceral.
T4b-tumora invadeaza direct alte organe sau structuri

Categoria N:
 Nx – invazia ganglionilor limfatici regionali nu poate fi apreciată.
 N0 – fără afectarea ganglionilor limfatici regionali.
 N1 – metastaze în 1-3 ggl. limfatici regionali.
 N2 – metastaze în ≥4 ggl. limfatici regionali.
Categoria M:
 Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
 M0 – fără metastaze la distanţă.
 M1 – cu metastaze la distanţă.
M1a – cu metastaze la distanţă, limitate la un singur organ sau regiune
M1b - cu metastaze la distanţă, la >1 organ sau in peritoneu

Clasificare pe stadii:
Stadiu 0 – Tis N0 M0
Stadiul I – T1 N0 M0
T2 N0 M0
Stadiul IIA – T3 N0 M0
Stadiul IIB – T4a N0 M0
Stadiul IIC – T4b N0 M0
Stadiul IIIA – T1-T2 N1 M0; T1N2aM0
Stadiul IIIB – T3-T4a N1 M0; T2-T3N2aM0; T1-T2 N2b M0
Stadiul IIIC – T4a N2a M0; T3-T4a N2b M0; T4b N1,N2 M0
Stadiul IVA / IVB– oriceT oriceN M1a/M1b

Tipul histopatologic - pentru carcinoame (nu se aplică sarcoamelor, limfoamelor sau tumorilor carcinoide):
 Adenocarcinom in situ
 Adenocarcinom
 Carcinom medular
 Carcinom mucinos (tipul coloid)
 Carcinom cu celule în inel de pecete
 Carcinom epidermoid
 Carcinom adenoscuamos
 Carcinom cu celulă mică
 Carcinom nediferenţiat

Gradul histologic:
 Gx – gradul de diferenţiere nu poate fi apreciat.
 G1 – bine diferenţiat.
 G2 – moderat diferenţiat.
 G3 – slab diferenţiat.
 G4 – nediferenţiat.

Tumora reziduală:
 R0 – rezecţie completă, margini negative, fără tumoră reziduală după rezecţie.
 R1 – rezecţie incompletă, margini pozitive, tumoră microscopică reziduală după rezecţia tumorii
macroscopice.
 R2 – rezecţie incompletă, margini pozitive sau tumoră reziduală macroscopică după rezecţie.
 TERAPIA BIOLOGICA IN CANCER
Definitie
 Utilizarea unor materiale biologice, celule sau produsi celulari care actioneaza direct asupra proliferarii sau
diferentierii celulelor maligne sau modifica raspunsul organismului fata de tumora.
 Metoda ce foloseste produsi cu efecte antiblastice
 Poate avea efecte citotoxice sau citostatice sau poate stimula sau creste numarul celulelor efectoare ale
organismului
Variante
 Imunoterapia
o activa
 specifica
 nespecifica (locala sau sistemica)
o pasiva
 anticorpi
 celule efectoare
o indirecta
 Terapia genica

IMUNOTERAPIA
Raspunsul imun:
 Componenta aferenta
o limfocitele T si B care recunosc anumite antigene caracteristice celulelor maligne
 Centrul imun
o organele limfoide
 Componenta eferenta
– celule efectoare: limfocite T helper, T citotoxice, celule NK, limfocite killer activate, limfocite
infiltrative tumorale, macrofage
 – anticorpi produsi de limfocitele B
– citokine sintetizate de limfocite si monocite

Imunoterapia activa
 Se refera la imunizarea organismului afectat de boala maligna determinand in final o reactie imuna capabila
sa elimine sau sa incetineasca cresterea tumorii
 rezultatele depind de volumul si imunogenitatea tumorii si de imunocompetenta gazdei

Imunoterapia activa nespecifica

 Locala
o urmareste inducerea unui raspuns imun celular imediat sub actiunea unor substante diverse
o cel mai frecvent utilizate sunt bacteriile si produsii bacterieni numiti adjuvanti imuni care sunt mai
eficienti in contact direct cu tumora (BCG, C. parvum)
o alti modificatori ai raspunsului biologic utilizati sunt citokinele
 sistemica
– stimulari sistemice cu adjuvanti imuni

Imunoterapia activa specifica

 Vaccinuri preparate din celule tumorale autologe sau heterologe asociate de obicei cu adjuvanti imuni cu
rolul de a creste capacitatea macrofagelor de a recunoaste antigenele tumorale si de a declansa raspunsul
imun
 Antigenicitatea celulelor tumorale este foarte importanta pentru acest tip de imunoterapie
 Primele experimente in cazul cancerelor cu etiopatogenie virala

Imunoterapia pasiva
 Administrare de anticorpi sau celule cu actiune antitumorala
 Administrarea de celule imunocompetente capabile sa medieze un raspuns antitumoral se mai numeste si
imunoterapie adoptiva

Imunoterapia cu anticorpi

 Se folosesc anticorpi monoclonali sau policlonali

 Reprezinta o modalitate de terapie tintita
 Celulele tumorale cuplate cu anticorpi sunt distruse apoi prin sistemul complementului sau prin
citotoxicitate celulara anticorp-dependenta
 Anticorpii pot fi cuplati cu citostatice, toxine sau radioizotopi

Imunoterapia celulara adoptiva

 Se folosesc celule efectoare

 Initial s-au utilizat limfocite killer activate, recoltate de la pacient prin afereza, crescute in culturi stimulate cu
interleukine si apoi reintroduse pacientului
 In prezent sunt studii si cu limfocite infiltrative tumorale, care ar fi atrase specific de catre celulele tumorale
Imunoterapia indirecta
 Cresterea gradului de imunocompetenta prin indepartarea factorilor supresori

Citokinele
 Proteine de reglare produse de celulele normale
 Tipuri
– interleukine
• se foloseste interleukina 2 in cancerul renal, melanom, alte tumori (limfoame, sarcoame,
NSCLC, colorectal)
– interferoni
• se foloseste interferon alfa in cancer renal, melanom, leucemii (HCL, LMC), limfoame,
carcinoid, Kaposi
– factori de necroza tumorala
• se folosesc in melanoame, sarcoame
– factori de crestere
• se foloseste eritropoietina, factori de stimulare a coloniilor granulocitare, granulocitar-
macrofagice sau macrofagice, trombopoetina
Anticorpii monoclonali
 Se leaga de antigenele tumorale de suprafata si pot duce la distrugerea celulelor tumorale
 Pot fi folositi ca vectori directionanti spre tinta a radioizotopilor, toxinelor, citostaticelor (toxicitate sistemica
redusa)
 Se folosesc: Trastuzumab (cancer mamar her2neu+), Rituximab (limfoame CD20+), Bevacizumab (cancer
colorectal)
 Obstacole:
o antigenicitate tumorala heterogena
– legare redusa de tumora (incapacitatea de a penetra tumori mari)
– legare de antigene circulante
– dezvoltare de anticorpi impotriva lor

TERAPIA GENICA
Tehnica de tratament in care o gena functionala este inserata in genomul unui pacient modificand genomul celulelor
neoplazice pentru a corecta o eroare genetica implicata in carcinogeneza
Modalitati de realizare
 Activarea selectiva a prodrogurilor prin inserarea in celulele tumorale a unor gene sensibile la respectivul
medicament, numite “gene suicidare”
 transferul unor gene supresoare tumorale sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens
 transferul unor gene raspunzatoare de producerea de citokine
 anularea expresiei unor gene prin intermediul ribozomilor
 NOTIUNI DE INGRIJIRE PALIATIVA IN ONCOLOGIE
Definitii si delimitari:
 una din cele mai vechi forme de ingrijire medicala
 in anii 60 recunoscuta oficial, disciplina de ingrijiri paliative, readuce in atentie latura psiho-emotionala si
spirituala pe langa aspectele fizice, ca parte integranta a tratamentului.
 OMS
 Ingrijirea activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai raspunde la tratamentul curativ.
 Controlul durerii si al simptomelor, asistenta psihologica, sociala si spirituala sunt esentiale.
 Scopul ingrijirii paliative este asigurarea calitatii vietii pacientului si a familiei acestuia
 Adulti
 cancer in faze avansate
 unele boli neurologice
 SIDA
 insuficiente de organ
 geriatrie
 Copii
 cancer
 malformatii congenitale
 distrofii neuromusculare progresive
 insuficiente de organ
 SIDA
 fibroza chistica
Scopul ingrijirii palliative:
 alinarea suferintei fizice, psihice si spirituale
 inlaturarea durerii
 imbunatatirea calitatii vietii bolnavului terminal
 suportul acordat familiei inainte si dupa decesul celui drag
PRINCIPII DE INGRIJIRE PALIATIVA
 Tratament paliativ- cat mai devreme
 atitudini
 ingrijiri
 Pacientul in centrul atentiei
 respect individual pentru fiecare pacient
 consideratii culturale, etnice
 respectarea dorintei pacientului
 ingrijire pe cat posibil acolo unde bolnavul isi doreste
  Calitatea vietii
 satisfactia subiectiva resimtita sau exprimata de individ
 echilibru intre asteptari si realitate
 Familia ca unitate de ingrijire
 Parteneriat in ingrijire
 Ingrijire interdisciplinara, consecventa, coordonata, continua

Echipa:
 Pacientul si familia
 Medicul
 Asistentul medical
 Infirmiera/ingrijitorul de domiciliu
 Asistentul social
 Psihologul
 Preotul
 Fizioterapeutul, terapistul ocupational, terapistul prin joc
 Dieteticianul
 Farmacistul
 Voluntarul

DUREREA:
 30 – 40% la pacientii cu cancer la diagnostic
 65 – 85% la cei cu boala avansata
 Unul din cele mai frecvente si de temut simptome
 Definitie = experienta senzoriala si emotionala neplacuta, insotita de leziuni tisulare actuale / potentiale sau
descrisa in astfel de termeni.
 Este prin definitie subiectiva. Este “ceea ce pacientul spune ca este”.
 Durere totala
 simptome fizice +
 psihologic-emotionale +
 social +
 cultural +
 spiritual.
 Etiologie:
 Invazie tumorala (70%)
o Invazie osoasa
o Obstructii de organ sau ducte
o Ulceratii ale mucoaselor
o Obstructie sau invazie vasculara
o invazie sau compresie neurala
 Asociata tratamentului (20%)
o Proceduri de diagnostic si stadializare
o Chirurgie
o Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita)
o Chimioterapie (mucozita, nevrita)
 Sindroame datorate cancerului (<10%)
o Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale)
  Nelegate de boala sau tratament (<10%)

FIZIOPOATOLOGIE
 Durere nociceptiva: excitarea nociceptorilor
 Durere somatica
 Durere viscerala
 Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos

Evaluare:
La sfarsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza:
 Daca este cauzata de cancer sau de o alta patologie
 Constituie un sindrom neoplazic specific
 Este nociceptiva, neuropata sau mixta
 Este sau nu insotita de elemente de suferinta psihologica
 Are impact negativ asupra apartinatorilor
Principii de evaluare:
 Pacientul trebuie crezut intotdeauna
 Daca sunt mai multe focare fiecare durere se evalueza separat
 Trebuie incurajata discutia despre durerea lui; daca pacientul nu poate discuta ne orientam dupa elemente
ajutatoare: observatiile apartinatorilor, semne verbale (gemete, suspine), expresii faciale sau posturi,
modificarea unor valori fiziologice (TA), raspunsul la o doza test de analgetic
 Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST):
Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST):
 Factori care calmeaza sau accentueaza durerea, inclusiv antialgice utilizate
 Caracteristica durerii, cum e resimtita
 Iradierea
 Severitatea, intensitatea
 Variatii temporale (constanta/ intermitenta) si evolutia ei in timp
  Durerea unui pacient se masoara subiectiv, conventional, folosind scale. Scala trebuie folosita de catre
bolnav nu de catre apartinator. Scalele pot fi unidimensionale (scara verbala, numerica, analog vizuala, scale
faciale pentru copii sub 8 ani) sau multidimensionale (care evalueaza si calitatea durerii).
 Reevaluarea este absolut necesara, cu atat mai des cu cat durerea este mai severa. Probabilitatea ca
tratamentul initial sa fie neadecvat creste cu intensitatea durerii.

 0 – 4 = durere usoara
 4 – 7 = durere medie
 7 – 10 = durere severa

Principii de abordare
 plan multidisciplinar (durerea totala)
 tratament adecvat stadiului bolii
 consecventa in tratament
 toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate in discutie (tratamente anticanceroase, tratamente
locale, fizioterapie, psihoterapie)
 tratamentul durerii trebuie facut si in timp ce se fac investigatiile
 obiective realiste (primul = pe timpul noptii; al doilea = si in timpul zilei in repaus; al treilea = si in timpul
miscarii, al activitatii)
 reevaluare frecventa

1.DUREREA NOCICEPTIVA
TRATAMENT
 Etiologic
 Chirurgie
 Radioterapie
 Chimioterapie
  Simptomatic
 Medicamentos:
 Analgetic
 adjuvante analgetice (coanalgetice)
 Tehnici neurodistructive
 Fizioterapie/ relaxare

Principii de tratament
 per os de cate ori este posibil
 la intervale regulate (legate de durata de actiune a medicamentului folosit) pentru prevenirea reaparitiei
durerii
 respectand scara OMS
 doze individualizate, adecvate
 cu atentie la detalii (instructiuni clare, prevederea acutizarilor – break trough)
  schema trebuie sa fie cat mai simpla si clara; pacientul si familia trebuie preveniti asupra efectelor adverse
probabile
Scara OMS de terapia durerii
 treapta I – pana la VAS 4 – durere usoara; tratament cu aspirina, paracetamol, AINS; +/- adjuvante
 treapta II – pana la VAS 7 – durere moderata; se poate adauga la tratamentul de treapta I; opioid minor:
codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/- adjuvante
 treapta III – peste VAS 7 – durere severa; se inlocuieste opioidul de treapta II; opioid major: morfina,
hidromorfon, metadona, fentanyl; +/- adjuvante

Analgetice:
 Non-opioide:
 Paracetamol
 Acid acetil-salicilic
 Opioide minore:
 Codeina
 Tramadol
 Opioide majore:
 Morfina
 Methadona
 Fentanyl

Efecte adverse opioizi:

 Frecvente
 constipatia
 greata si varsaturile
 sedarea si ameteala
 Ocazionale
 sindrom confuzional
 mioclonii
 xerostomia
  colici biliare
 retentie acuta de urina
 transpiratii
 prurit
 depresie respiratorie.
Strategii de reducere a efectelor adverse:
 supraveghere pana la aparitia tolerantei la efectul secundar respectiv
 tratarea efectelor secundare
 schimbarea cu alt opioid
 reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non-farmacologic
Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la reducerea brusca a dozei sau la administrarea unui antagonist.
 Clinic debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternand cu bufeuri, hipersecretie lacrimala, salivara,
sudorala; simtomele apar la 6 – 12 ore de la intreruperea medicatiei sau mai repede la administrarea unui
antagonist.
 La apogeu apar greturi, varsaturi, crampe abdominale, insomnii, la 24 – 72 ore de la intrerupere.
Dependenta psihologica = sindrom psihologic si comportamental caracterizat prin dorinta necontrolata de a avea un
opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel euforizant, cat si comportamentul aberant legat de
medicament: cautarea nestapanita a acestuia, utilizarea necontrolata, utilizarea lui in ciuda unor efecte negative.

Toleranta = pierderea efectului farmacologic in utilizarea indelungata (cresterea progresiva a dozelor pentru
obtinerea aceluiasi efect). In cancer dozele de morfina cresc de obicei datorita progresiei bolii. Poate fi un efect
pozitiv de adaptare la efectele adverse.

 Mituri:
 Depresia respiratorie
 Adictie
 Toleranta
 Moarte

Coanalgezice = medicamente cu alta indicatie primara decat tratamentul durerii, dar care in anumite situatii au efect
analgetic. Se poate asocia cu un opioid pentru analgezie mai buna, pentru reducerea dozei sau a efectelor secundare
ale opioizilor.
 antidepresive
 anticonvulsivante
 corticosteroizi
 anestezice locale
 relaxante musculare
 neuroleptice
 psihostimulante
 antibiotice
 analgezice topice
 bifosfonati

CORTICOSTEROIZII
 Actiune:
 Inhibarea prostaglandinelor (edem)
 Indicatii:
 Neurologic: hipertensiune intracraniana, compresie medulara sau nervoasa
 Metastaze osoase
  Compresie capsulara: metastaze hepatice, viscerale
 Infiltrarea tesuturilor moi
 Obstructii vasculare: sindrom de vena cava
 Medicamente:
 Dexamethazona
 Metilprednisolon
 Efecte adverse:
 Generale: facies cushinoid, obezitate tronculara, pierdere musculara
 Gastrointestinale: sangerari
 Metabolice: hiperglicemie, diabet, retentie hidro-salina, hipoadrenalism
 Infectii: candidoza orala
 Dermatologice: atrofie cutanata, echimoze, cicatrizare vicioasa
 Psihologice: euforie, agitatie, disforie, depresie, psihoze

AINS
 Actiune:
 Inhibarea sintezei de prostaglandine
 Indicatii:
 Durere osoasa si de parti moi
 Febra de boala
 Medicamente:
 inhibitori de cox 1 & 2: acetati, propionati, oxicami
 inhibitori de cox-2: celecoxib, rofecoxib
 Efecte adverse:
 Gastrointestinale:
 iritatii de tract digestiv superior: dispepsie, sangerare, eroziuni
 Hemostaza:
 Inhibitia functiilor plachetare
 Renale:
 retentie de fluide, insuficienta renala, nefrita
 Hipersensitivitate:
 reactii alergice
 Cutanate:
 Rash
 Hematologice:
 Trombocitopenia, agranulocitoza, aplazie medulara

TEHNICI NEURODISTRUCTIVE
 Bloc neurolitic:
 Periferic
 Plex
 Maduva
 Cerebral

2. DUREREA NEUROPATICA

FIZIOPATOLOGIE
  Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati
 Activare spontana datorita hiperexcitabilitatii
 Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati
 Sensibilitate la catecolaminele circulante
 Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din ganglionul dorsal Inhibarea
neuronilor descendenti inhibitori
 Senzatie de durere in loc de atingere
TRATAMENT
 Etiologic
 Chirurgie
 Radioterapie
 Chimioterapie
 Simptomatic
1. Analgetice;
2. Co-analgetice:
 Anticonvulsante
 Actiune:
 Inhiba descarcarile neuronale spontane si hiperexcitabilitatea neuronala
 Indicatii:
 Durerea neuropata cu caracter lancinat
 Medicamente:
 Carbamazepina
 Valproat de sodiu
 Clonazepam
 Gabapentin
 Efecte adverse:
 Greata si varsaturi
 Sedare
 Ataxie si confuzie

 Antidepresive triciclice
 Actiune:
 Blocarea recaptarii serotoninei si noradrenalinei
 Indicatii:
 Durerea neuropata cu caracter de arsura
 Medicamente:
 Antidepresive triciclice: amitriptilina
 Efecte adverse:
 Sedare, somnolenta
 Efecte anticolinergice
 Hipotensiune ortostatica
 Ameteli
 Ataxie
 Stabilizatori de membrane

Durerea in cancer- CONCLUZII

 Durerea poate fi tratata in 80% din cazuri conform treptelor OMS
 Durerea trebuie tratata in echipa multidisciplinara
  Sa nu spui niciodata “nu mai e nimic de facut” pentru ca INTOTDEAUNA SE MAI POATE FACE CEVA
 Sa tratezi bolnavul ASA CUM AI VREA SA FII TRATAT TU INSUTI
 Daca fiecare medic si asistenta medicala ar aplica principiile ingrijirii paliative nu ar mai fi nevoie de
serviciile paliative specializate ???

HORMONOTERAPIA
Definitie
• Hormonoterapia (manipularea hormonala) reprezintă o metoda terapeutica utilizata in oncologia medicala
in tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea
acţiunii acestora la nivelul celulei tumorale.
• Acest tip de terapie se preteaza pentru acele tumori a caror crestere este stimulata de hormoni (hormono-
dependente), precum cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine şi tiroidiene.
• Celulele tumorale hormonodependente exprima pe suprafata lor receptori hormonali de care se fixeaza
hormonii cu afinitate pentru acestia declansand un semnal intracelular ce controleaza cresterea si
proliferarea celulara. Sunt celule care sunt influentate in cresterea lor de hormoni.
• Daca o celula maligna contine astfel de receptori este responsiva la manipularea hormonala si poate fi
blocata prin inhibarea proliferarii sau prin inducerea apoptozei in urma privarii de hormoni.
• Prezenta receptorilor hormonali exprimati pe suprafata unei celule maligne reprezinta atat factor de
prognostic cat si factor predictiv.
• Cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii (cancerul de prostata), estrogenii şi progesteronul
(cancerul mamar si de endometru).
Scopul hormonoterapiei este
inhibarea acţiunii hormonilor
implicaţi în proliferarea celulară sau
blocarea legarii hormonilor de
receptorul celular si in consecinta
blocarea multiplicarii si
determinarea apoptozei celulelor
maligne.

Cancerele hormono-sensibile:
• Cancer mamar
• Cancer de prostată,
• Cancer de endometru
• Cancerul tiroidian
• Tumori neuroendocrine
• Melanom malign

Hormonoterapia supresiva
Hormonoterapia competitiva

Clasificarea hormonoterapiei
• Hormonoterapia supresiva
• Hormonoterapia competitiva
• Hormonoterpia de substitutie

HORMONOTERAPIA SUPRESIVA
• chirurgie-istoric (orhiectomie, ovarectomie- inca din secolul XIX-Beatson)
• radioterapie (DT-12-14 Gy in 3 fractiuni)
Avantaje-instalare rapida a afectului fara fenomenul de flare up tumoral, cost scazut.
Dezavantaje-complicatii postchirurgicale, postradice, ireversibilitate.
• medicamentoasa (castrare chimica) –standard actual

Analogi GnRH. (decapeptid cu rol de semnal secretat de neuronii hipotalamici care influenteaza secretia de LH/FSH
si in consecinta secretia de hormoni sexuali)-cancer mamar in premenopauza, prostate

Inhibitori ai CSR si enzimelor producatoare de steroizi

• inhibitori de aromataza – enzima implicata in sinteza hormonilor estrogeni –catalizeaza transformarea
testosteronului in estradiol-cancer mamar in postmenopauza, Abiraterone acetat este un inhibitor puternic
al citocromului steroidal P450, si inhibitor selectiv al enzimei ţintă care determină sinteza de testosteron atât
în glandele suprarenale cât şi în testicul.
• Abiraterone acetat este un inhibitor puternic al citocromului steroidal P450, si inhibitor selectiv al enzimei
ţintă care determină sinteza de testosteron atât în glandele suprarenale cât şi în testicul.

Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH)

 • Analogii Gn-RH determină o formă de castrare chimică, ce poate fi reversibilă dacă se aplică o perioadă
limitată de timp.
• Aceştia determină o fază iniţială de stimulare (fenomenul de “flare up”) ce constă în exacerbarea
simptomelor bolii la cei cu boală prostatică diseminată, manifestată prin creşterea durerilor osoase (10-30%
din cazuri, ce durează 1-2 săptămâni), ulterior producându-se inhibiţia şi supresia sensibilităţii hipofizei.
• Scăderea nivelului testosteronului şi estrogenilor este asemănătoare cu cea obţinută prin castrare.
• Indicaţiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostată avansate, cancerele mamare avansate la femeile în
premenopauză. Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid acetatul (leuprolide), goserelin acetat (Zoladex),
Buserelinul, Triptorelina.

Inhibitori ai suprarenalei si ai enzimelor producatoare de steroizi

Inhibitorii de aromataza
Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea enzimei aromataza, ce se
găseşte nu numai în suprarenale, ci şi în alte ţesuturi, precum ovare, glandă mamară, muşchi, ţesut adipos. Inhibitorii
de aromatază determină o suprarenalectomie chimică şi, în acelaşi timp, blocarea aromatazei si in consecinta
formarea estrogenilor.
a) Inhibitorii nesteroidieni de generaţia I (Aminoglutetimid) blochează conversia colesterolului în delta-5-
pregnenolon prin inhibiţia competitivă a citocromului P450. – aminoglutetimid,fadrazol, anastrozol, letrozol.
Se cupleaza ireversibil de aromataza.

• Aminoglutetimida acţionează ca o etapă precoce în inhibiţia steroidogenezei adrenale afectând

producerea de aldosteron, cortizol şi androgeni; blochează aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este
utilizată ca tratament hormonal de linia II sau III în cancerele mamare cu metastaze (în special osoase).
Trebuie administrată în asociere cu Hidrocortizon şi este necesară monitorizarea electroliţilor.

• Inhibitorii de generaţia II (Fadrazol) şi de generaţia III (Anastrazol, Letrozol) operează o inhibiţie mai
selectivă asupra aromatazei şi nu necesită administrarea asociată de hidrocortizon.

b) Inhibitorii steroidieni de generaţia II (Formesatan) şi de generaţia III (Exemestan) determină ca efecte

secundare: rash cutanat, somnolenţă, ameţeli, ataxie, leucopenie, febră.

• Inhibitorii de aromatază ( IA) de generaţia a III-a au fost aprobaţi ca tratament de prima linie la
pacientele cu cancere mamare metastatice, în postmenopuază, fara criza viscerala. Mai multe studii
randomizate mari au demonstrat că IA sunt eficace în tratamentul cancerelor mamare metastatice, cu RE
pozitivi .

Abiraterone acetat

• este un inhibitor puternic al citocromului steroidal P450, si inhibitor selectiv al enzimei ţintă care
determină sinteza de testosteron atât în glandele suprarenale cât şi în testicul. Studiile clinice au demonstrat
că blocarea CYP17 prin abirateron acetat determină activitate antitumorală semnificativă în cancerele de
prostată metastazate şi rezistente la terapiile cu antiestrogeni.

HORMONOTERAPIA COMPETITIVA
• Hormonoterapia competitivă se realizează cu agenti care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali
şi se substituie hormonilor respectivi, determinând inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători.

A. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici ( antiestrogenii)

• Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substanţe ce pot inhiba proliferarea celulară
printr-o varietate de mecanisme: blochează creşterea tumorală mediată prin receptorii estrogeni, blochează
 creşterea mediată prin factorii de creştere tumorali (antiangiogenetici şi apoptozici). Până recent,
modulatorul selectiv ai RE cel mai utilizat in cancerul mamar in pre si post menopauza este tamoxifen.

• Efectele secundare: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomenul de „flare up” în primele 2 săptămâni de la
administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, hiperplazia de endometru, cancer de endometru,
tromboembolii.

• Fulvestrant-inhibitor estrogenic pur care blocheaza complet activitatea transcriptionala a receptorului de

estrogen. Poate produce raspuns clinic dupa esecul tamoxifenului. Este indicat la femeile cu cancer mamar
metastatic in postmenopauza cu RE prezenti, cu progresie dupa tamoxifen.

B. Antiandrogenii

• Utilizaţi în tratamentul carcinomului de prostată metastazat. Sunt împărţiţi în două mari categorii: steroidieni
şi nesteroidieni (puri).

a. Antiandrogenii steroidieni sunt obişnuit compuşi progestaţionali ce exercită efecte duale: de blocare a
receptorului citosolic de androgen şi de supresie a producţiei de gonadotrofine printr-un mecanism de feed-
back similar cu cel al estrogenilor.

b. Antiandrogenii nesteroidineni sau „puri” nu suprimă gonadotrofinele şi testosteronul, dar sunt puternici
inhibitori ai ataşării nucleare a androgenilor.

• Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă. Antiandrogenii
nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentaţi de
Ciproteron acetat (Androcur).

C. Progestinele

• Progestinele exercită o acţiune indirectă asupra axului hipotalamo-hipofizar (ce constă în inhibarea
prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) şi o acţiune directă (de inhibare a proliferării celulare).

• Progestinele, în particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate importantă în tratamentul

cancerelor mamare (liniile a II-a şi a III-a de tratament) şi carcinoamelor endometriale şi au de asemenea
unele rezultate în cancerele ovariene şi prostatice.

• Au fost utilizate şi în tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu rate modeste de răspuns
(16%)neconfirmate de studiile moderne. Progestinele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal,
motiv pentru care sunt utilizate şi în terapia simptomatică.

• Efecte secundare - feminizarea (mai puţin ca DES), obezitatea şi unele efecte cardiovasculare. Preparatele
uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat (Farlutal, Provera) şi Megestrol acetat (Megace).

D. Estrogenii

• Estrogenii folosiţi în tratamentul cancerelor de prostata metastazate. Utilizarea acestora este restrânsă
datorită efectelor secundare cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate în cancerele de prostata sunt:
Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, (estradurin) Clorotrianisen. (Tace) , Estramustin (Estracyt)

E. Androgenii

• Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhibă cancerul mamar este necunoscut, deşi dovezile
experimentale şi clinice evidenţiază inhibiţia hormonilor gonadotrofinici hipofizari şi producţia crescută de
estrogeni. Androgenii blochează receptorii estrogenici la concentraţii de 1000 ori mai crescute decât
estrogenii. Androgenii sunt utilizaţi astăzi excepţional în tratamentul cancerelor mamare, datorită efectelor
 secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii) şi rezultatelor modeste. Un efect
favorabil este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat (Testosterone),
metiltestosterone (Oreton) şi fluoximestron (Halotestin).

HORMONOTERAPIA DE SUBSTITUTIE
Hormonii tiroidieni sunt utilizati in carcinomul tiroidian după tiroidectomie cu scopul de a inhiba secreţia hipofizară
de TSH (care reprezintă un factor de creştere pentru carcinoamele tiroidiene) şi totodată în scop substitutiv.

Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizaţi în tratamentul tumorilor carcinoide, cu rol
de a inhiba secretia unor hormoni produsi de celula tumorala (gastrina, colecistochinina, glucagon, STH, insulina,
secretina, VIP) – responsabili de simptomele sdr.-ului carcinoid. Analogii de somatostatin sunt utilizaţi pe baza
identificării receptorilor pentru somatostatin în 80-90% dintre tumorile neuroendocrine.
• În general, analogii de somatostatin determină ameliorarea simptomatică (diaree, flush) la 70% dintre
pacienţi, şi reducerea cu 50% a secreţiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienţi.
• Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid cu rol in ameliorarea simptomelor dar
si in inhibitia proliferarii tumorale.
• Octreotid este disponibil în două forme: cu eliberare rapidă ( Octreotid acetat-Sandostatin® şi Lanreotide şi
fprmele cu eliberare lentă: Octrotid LAR ( Long acting repetable), disponibil în 3 doze de 10, 20 şi 30mg.
• SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinică; prezintă un timp de înjumătăţire
prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 şi 3.
Corticoterapia
• Prezintă indicaţii multiple în oncologie, precum:
- în leucemii şi limfoame intră în alcătuirea schemelor de tratamente citostatice (efecte limfolitice) în
tratamentul paliativ al sindroamelor febrile paraneoplazice
- metastaze cerebrale şi sindrom de compresiune de venă cavă superioară
- efect antiemetic sau de potenţare a medicaţiei antiemetice
- în tratamentele de susţinere

Hormonoterapia metabolică
-Progestativele şi corticoizii în doze mici pot influenţa favorabil anorexia şi caşexia la pacienţii neoplazici în fazele
terminale.
-Metiltestosteronul (androgen sintetic) în doze reduse determină efecte somatice favorabile la pacienţii de sex
masculin, fără contraindicaţii oncologice sau urologice .

Clasa Reprezentanti Mecanism de actiune Tumora tinta Reactii adverse

Inhibitori GnRH Goserelin, Blocarea sintezei Mamar Scaderea libidoului, Diaree,
Leuprolin, hipofizare de LH/FSH Prostata Ginecomastie,
Triptorelin Amenoree
Bufeuri
Inhibitori de aromataza Anastrozol, Blocarea conversiei Mamar Osteoporoza
Letrozol, androgenilor in estrogeni Ovarian Dureri articulare
Exemestan Bufeuri
Antiestrogeni Tamoxifen Blocarea receptorilor Mamar Cancer endometrial,
Raloxifen estrogenici Ovarian Tromboembolie,
Fulvestrant Hiperlipemie,
Astenie, Cefalee
Progestative Medroxiprogesteron Blocarea directa a Mamar Greturi, Crampe, Crestere in
Megestrol sintezei de hormoni Endometrial greutate, Transpiratii
sexuali Anabolizanti
Blocarea indirecta a
sintezei de LH/RH
Antiandrogeni Flutamida ciproteron Blocarea receptorilor Prostata Scaderea libidoului
bicalutamida androgenici Impotenta
Afectare hepatica
Corticoizi Prednison Citotoxic Antiemeza HTA, Ulcer, Osteoporoza,
dexametazona Antiinflamator Hemopatii maligne Sdr. Cushing
Reduc edemul Tratament antalgic
peritumoral

Hormonoterapia in cancerul mamar

Terapia antiestrogenica in cancerul mamar
Mecanism de actiune Exemple
SERM Inhibarea receptorilor de estrogen tamoxifen, raloxifen
Inhibitori de aromataza Inhibarea sintezei de estrogen anastrozol, letrozol, exemestan
SERD Inhibarea si scaderea numarului fulvestrant
receptorilor de estrogen
Supresia ovariana Blocarea producerii de estrogen la Ovarectomie, radioterapia
nivel ovarian Inhibitie pituitara Analogi LHRH
 generatie nonsteroidieni steroidieni
I aminoglutetimid testolactone
II fadrozol formestane
III anastrozol exemestane
letrozol

Standardul actual in tratamentul cancerului mamar

Ca tratament adjuvant
Premenopauza
• Analog LHRH
• Terapie antiestrogenica – Tamoxifen -5 ani
Postmenopauza
• Terapie antiestrogenica - tamoxifen 2-3 ani, switch inhibitori de aromata pana la 5 ani
Ca tratament in boala metastatica
• Linia I - la paciente cu boala metastatica fara criza viscerala, HER -, cu receptori ER prezenti
Clasa Medicament Nivel de actiune Mod de actiune
Agonisti LHRH Leuprolin, goserelin gl pituitara Scaderea secretiei de LH
AntagonistiLHRH abarelix Inhibarea directa a
receptorilor de LHRH
Inhibitori enzimatici Ketoconazol, abirateron gl pituitara Scaderea sintezei de
adrenali androgeni din precursorii
steroidieni-inh enzimelor
Cyt P450
Antagonisti ai receptorilor Flutamida, bicalutamida, prostata Inhibarea receptorilor de
de testosteron nilutamida androgeni prin legarea
competitiva de receptori
Inhibitori ai 5@reductazei finasteride prostata Reducerea conversiei
testosteronului in DHT prin
inh 5@reductazei
• Fulvestrant-tratament de linia a2a la paciente cu cancer mamar metastatic in postmenopauza dupa esecul
terapiei cu tamoxifen.

Hormonoterapia in cancerul de prostata

Standardul actual in tratamentul hormonal in cancerul de prostata
• Tratmentul hormonal este rezervat pacientilor cu boala metastatica sa local avansata (fara indicatie de
prostatectomie sau radioterapie cu tinta curativa)
- la pacientii fara castrare chirurgicala – blocada androgenica totala-analog LHRH si antiandrogeni sau numai
analogi LHRH
- la pacientii cu castrare chirurgicala – antiandrogeni sau observatie
- Schimbarea liniei de hormonoterapie in caz de progresie a bolii
REZISTENTA LA HORMONOTERAPIE

• Primara

-prin existenta unei mutatii in clona tumorala ce reduce sau elimina receptorii hormonali sau molecule pe calea
transmiterii semnalului la nivel nuclear.

-prin coexistenta unei cai aberante de proliferare si supravietuire

• Secundara

-prin selectia in timp a unor clone nonhormonoresponsive

-prin dezvoltarea unor mecanisme de suntare-sinteza de catre celula tunorala a unui nr. mai mare de receptori
hormonali cu afinitate mai mare
 PREVENTIE SI DEPISTARE IN CANCER
Localizari frecvente
• Femei: mamar ,colorectal, plaman (!),col uterin,tiroida
• Barbati: plaman,prostate,colorectal,gastric, ficat
• Colon si rect la ambele sexe
• Cancerul pulmonar –cea mai ridicata mortalitate !
Lupta impotriva cancerului se desfasoara la doua nivele:
• Impotriva dobandirii cancerului (preventie)
• Impotriva decesului prin cancer

Nivele de preventie in cancer:

• Preventia primara consta in controlul cauzelor si factorilor de risc (expunerea la carcinogenii cunoscuti )
avand ca scop scaderea incidentei cancerelor.
• Preventia secundara consta in tratamentul starilor precanceroase, identificate prin actiuni de depistare sau
prin diagnostic precoce.
• Preventia tertiara este preventia sechelelor terapeutice, reinsertia sociala si profesionala a bolnavilor tratati.
DEPISTAREA ≠ DIAGNOSTIC PRECOCE
Depistarea este descoperirea unui cancer inainte de aparitia semnelor clinice ale bolii.
- Anticipeaza diagnosticul obisnuit printr-un test care separa persoanele aparent sanatoase de cele care pot
suferi de boala.
Diagnosticul precoce este identificarea primelor semne clinice de boala prin autoexamen sau examen medical

PREVENTIA PRIMARA:
Recomandarile grupurilor de experti cancerologi
Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: A Global Perspective
WCRF: The World Cancer Reseaech Fund + AICR: American Institute for Cancer Research
• Descurajarea productiei,promovarii si utilizarii tutunului
• Consum moderat de alcool.
• Evitarea expunerii excesive la soare.
• Respectarea masurilor de protectie a muncii in activitatea profesionala.
• Recomandari legate de dieta si stil de viata:
- Alimentatie variata, bazata pe fructe si vegetale,
- Mentinerea greutatii normale
- Activitate fizica
- Regim alimentar « anticanceros »
Fumatul si cancerul
• 35% din decese la barbati si 13% din decese la femei cu varste intre 35-69 ani in tarile dezvoltate
• 16% din bolnavii diagnosticati anual cu cancer si 30% din cei care mor prin cancer sunt fumatori
• In 2020 unul din trei decese la adultii din intreaga lume este de asteptat sa fi fost produs de fumat.
• Fumatul de tigari se afla in relatie cu decesele prin cancer cu localizare la nivelul cavitatii bucale, esofagului,
faringelui, laringelui, plamanului, pancreasulu si vezicii biliare, urinare.
Alimentatia si cancerul--Substante carcinogene din alimente
• Hidrocarburi aromatice policiclice in alimentele afumate sau arse;
• Aflatoxine in alune
• Compusii N-nitrozo formati din nitriti, in carne si legume
• Acetaldehida in bauturile alcoolice
• Acrilamida in alimentele bogate in carbohidrati prajite sau coapte
• Conservanti
In realitate boala nu este produsa exclusiv de carcinogeni, ci mai ales de dietele occidentale moderne consistente,
dar sarace in fructe si legume.
Cancerul poate fi prevenit in majoritatea cazurilor.
Cauzele principale ale cancerului sunt fumatul si dieta inadecvata.
Intre 30-40% din totalul cazurilor de cancer pot fi prevenite printr-o dieta adecvata, prin activitate fizica si prin
mentinerea unei greutati corporale optime.
Raportat la incidenta actuala, o dieta adecvata poate preveni anual 3-4 milioane de cazuri de cancer.
Regimurile care contin cantitati mari de legume si fructe pot preveni ≥ 20% din totalul cazurilor de cancer.

Modalitati de reducere a incidentei cancerului prin dieta si stil de viata:

• Legume si fructe: se vor consuma legume si fructe 400-800 g/zi in 5 sau mai multe portii/zi, tot timpul anului.
• Mentinerea greutatii corporeale: se se va evita atat subponderalitatea cat si supraponderalitatea; se va
limita cresterea in greutate la maturitate la maxim 5 kg.
• Activitate fizica zilnica moderata:
≥30 minute 5 zile/saptamana pentru adulti
≥ 60 minute 5 zile /saptamana pentru copii si adolescenti).
Rezumat recomandari dietetice:
• Alte alimente vegetale: se vor consuma diferite cereale, leguminoase, radacinoase, 600-800 g in 7 sau mai
multe portii/zi. Alimentele vor suferi o prelucrare termica minima. Se va limita consumul de zahar rafinat.
• Bauturile alcoolice: consumul de alcool nu este recomandat; daca totusi se consuma se va limita la maxim
doua bauturi/zi pentru barbati si una pentru femei (o bautura= 250 ml bere, 100 ml vin, 25 ml bautura tare)
• Sarea: se va limita consumul alimentelor sarate si folosirea sarii la gatit. Se vor folosi plante aromate si
mirodenii. Conservarea: refrigerarea pentru pastrarea alimentelor perisabile.
• Aditivi si reziduuri: cand nivelul aditivilor, impuritatilor si a altor reziduuri este ajustat corect, prezenta
acestora in alimente si bauturi nu este periculoasa. Utilizarea lor necorespunzatoare poate dauna sanatati
(aceasta se aplica mai ales in tarile in curs de dezvoltare).
• Prepararea: pentru carne si peste se va evita prajirea. Urmatoarele produse se vor consuma doar ocazional:
carne si peste preparate la gratar direct in foc, carne conservata si afumata.

CONSUMUL DE ALCOOL SI CANCERUL:

• Legatura demonstrata dintre consumul de alcool si cancerele tractului digestiv superior ( cavitate bucala,
faringe, laringe, esofag)
• Exista dovezi privind relatia dintre consumul de alcool si cancerul hepatic
• Legatura probabila lintre alcool si cancerul mamar si rectal.
• Nu exista dovezi convingatoare privind relatia dintre consumul de alcool si cancerul vezicii urinare. Nu a fost
demonstrata nici o legatura cu cancerul gastric, pancreatic, prostatic si renal.

CHEMOPREVENTIA
• Reprezinta prevenirea cancerelor cu substante chimice (suplimente de dieta, vitamine, hormoni,
antihormoni, diverse medicamente) idee provenita din experimentele pe animale.
• Presupune prevenirea carcinogenezei prin blocarea fazelor de initiere, promotie sau progresie
• Agenti chimici in chemopreventie:
-antimutageni
-agenti blocanti de carcinogeni
-antiproliferative
-antioxidanti
CHIRURGIA PROFILACTICA
• Mastectomia bilaterala cu reconstructie se recomanda pacientelor cu istoric familial si BRCA ½ pozitiv
 • Anexectomia bilaterala dupa 35 de ani la femei BRCA1/2 pozitive care au nascut si nu isi mai doresc alta
sarcina
PROFILAXIA PRIN VACCINARE
• Vaccinarea antihepatita B
• Vaccinarea antipapiloma (HPV)

Concluzii:
• Preventia cancerelor este bazata pe intelegerea etiologiei si patogenezei neoplazice.
• Fumatul se pare ca este principala cauza de aparitie a cancerului (30% dintre cancere)-pulmonare, sferei
ORL, vezicii urinare
• Dieta, stilul de viata, evitarea pe cat posibil a expunerii la noxe profesionale sunt de asemenea importante in
reducerea riscului.
• Infectiile sunt responsabile de 15% din cazurile de cancer (virusurile hepatice B si C -hepatocarcinom, HPV-
col uterin, Epstein Barr,-limfom, Helicobacter pilory-cancer gastric, paraziti- Schistostoma hematobium-
cancer de vezica urinara).
• Preventia primara prin vaccinarea antihepatita B sau antipapiloma este necesara.
• Se impune elaborarea unor programe nationale de screening si preventie si de informare si sensibilizare a
populatiei.

PRINCIPII SI STRATEGII DE DEPISTARE

• Depistare = screening = triaj
Tipuri de depistare:
 Depistare in masa = act de sanatate publica
Se aplica populatiei dintr-o anumita arie geografica
Scop: împartirea populatiei în 2 grupe
- Grupa cu testul (-)
- Grupa cu testul (+): necesita alte investigatii pentru afirmarea sau infirmarea dg. de cancer
 Depistare individuala (“oportunista”)- orientata de factori de risc
- se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv,
- este recomandata de medicul specialist

Criterii de indeplinit pentru instituirea unui program de depistare:

• Boala - grava dar curabila
• Prevalenta inalta in stadiu preclinic
• Istoria naturala a bolii este cunoscuta
• Perioada de timp indelungata intre primele semne de boala si boala declarata
• Testul de diagnostic: - sensibil si specific
- simplu si ieftin
- lipsit de risc
- sigur (fiabil)
• Diagnostic si tratament:
- Sa existe tratament eficient, acceptabil si lipsit de riscuri
- Tratamentul precoce trebuie sa fie mai eficient in reducerea mortalitatii sau morbiditatii decat
tratamentul inceput dupa manifestarea evidenta a bolii

Principalele metode de depistare

• Clinice: autoexamen ; examenul clinic medical (+ dg.precoce)
Ex.: autoexamenul si ex. clinic al sanului, tuseul rectal pentru cancerul de prostata, inspectia leziunilor
cutanate
 • Radiologice/imagistice :mamografia, radiografia, CT, PET/CT, RMN
• Metode endoscopice : EDS, colonoscopia-eficacitate mare; acceptabilitate mica
• Metodele biologice- interes public mare; interes medical redus
- Markerii biologici – nu au nivele crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii
• Examenele citologice:- au permis realizarea celui mai fiabil test de depistare: ex.citologic cervico-vaginal în
depistarea cancerului de col uterin
- citologia exfoliativa – c. bronsic, vezical,
- citologia lichidului pleural, peritoneal.

ATITUDINI PRACTICE DE PREVENTIE SI DEPISTARE IN PRINCIPALELE LOCALIZARI ALE CANCERELOR

Screening - pentru care cancere?

• Eficienta screening-ului pentru cancerul mamar,col uterin si colo-rectal este bine documentata.
• Nu exista nici o dovada ca screening-ul pentru cancer de prostata, cap si gat sau melanom cutanat
ar reduce numarul deceselor produse prin cancere cu aceste localizari.
• Nu exista dovezi ca screening-ul pentru cancerul pulmonar este eficient; preventia primara (A NU
FUMA) poate reduce incidenta cu pana la 90%.

1. Cancerul mamar
Teste de screening pentru cancerul mamar
Teste imagistice:
-recomandate
• Mamografie/mamografia digitala/3D
• Ecografia (indicata sub 40 de ani)
-alte teste imagistice
• RMN mamar
• Termografia
• CAD (computer aided detection)-util in depistarea DCIS si mai putin a cc invazive
Examen clinic mamar (executat de medic)
Auto-examinarea sanului
Teste genetice-detectia mutatiilor BRCA1 si BRCA2 – indicatie- nu trebuie efectuate la toate pacientele,
doar la cele cu istoric familial de cancer mamar.
Pentru toate leziunile suspecte diagnosticul de certitudine este stabilit numai de examenul
histopatologic, prin urmare se impune efectuarea biopsiei.

Importanta examenului clinic

• Examenul clinic trebuie efectuat de personal calificat
• Recomandarile ACS (American Cancer Society)
• Examinarea clinica incepe de la 20 ani
• Intre 20-39 de ani se recomanda un examen clinic la fiecare 3 ani
• Dupa 40 de ani se efectueaza annual
• Dupa 40 de ani se va asocia mamografia
• Inainte de 40 de ani se va asocia ecografia
Importanta mamografiei:
 • Mamografia efectuata la femei fara simptomatologie de cancer mamar (ocult)
- este cel mai bun instrument de detectie precoce
- trebuie efectuata numai de specialisti pregatiti corespunzator
• Mamografia poate arata:
- tumora mamara, inainte de a fi simptomatica sau
palpabila
- mici depozite da calciu la nivelul sanului
Indicatii:
• Femei de >40 ani la intervale de 1-2 ani.
• Specificitate 95%
• Sensibilitate 85-90%
• Poate diagnostica un cancer in 30=80% din cazuri
• Rata de esec-10-15%.
 Reduce mortalitatea cu 30-35%
Importanta RMN
• Este o metoda in curs de evaluare la pacientele cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar (ex.
BRCA 1,2 pozitiv)
• Specificitate de 95%
• Deceleaza de 2x mai multe cancere ca mamografia si ecografia mamara
• Superior in detectarea DCIS
• Dezavanntaje-cost crescut
Recomandarile actuale ale ASC:
• Anual la pacientele cu mutatii BRCA1 sau 2
• Anual la pacientele netestate cu rude de grad I cu mutatii BRCA
• Anual la femeile cu risc calculat mai mare de 25% de a dezvolta cancer mamar
• Anual la femeile cu RT toracica in antecedente (intre 10-30 ani ex. limfom Hodgkin)
• Anual la pacientele purtatoare de mutatii TP 53, PTEN (sdr . LiFraumeni, Cowden)
Examenul clinic al sanului (efectuat de catre medic):
- reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 20-25%
- face parte din examenul medical de rutina
- nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani)
- caracteristicile anatomice ale gl. mamare se schimba in functie de varsta, ciclului menstrual,
sarcini, alaptare, menopauza, medicatie (anticonceptionala sau alti hormoni).
Auto-examinarea
- reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 10-15%
- femeia trebuie sa anunte medicul in legatura cu orice modificare aparuta la nivelul sanilor
- nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani)

Recomandarile actiuale de screening in cancerul mamar conform ghidurilor ASC

• Debutul screeningului – dupa 40 de ani
• In absenta factorilor de risc-autoexaminare lunara
-examen clinic annual
-examen mamografic la 2-3 ani
• In prezenta factorilor de risc crescut – examen clinic annual
-mamografie -anual
2. Cancer de col uterin:
•
Cauze si preventie primara:
-activitate sexuala precoce
- parteneri sexuali multipli ( creste riscul de infectie cu virusuti cu transmitere sexuala)
- virusuri cu transmitere sexuala (HPV- human papillomaviruses, virusul herpetic genital pot
cauza cresterea anormala a celulelor din endocervix; actioneaza impreuna cu alti factori)
• In prezent: depistarea precoce si tratamentul leziunilor precanceroase ramane cel mai eficient mod
de prevenire a cancerului cervical.
• Mai nou – profilaxia prin vaccinare
• Daca toate femeile ar efectua regulat teste Babes-Papanicolaou si control clinic genital , cele mai
multe stari premaligne ar putea fi depistate precoce si vindecate conservator;
• Intervalul de screening este de 3 ani
• Intervalul de varsta: intervalul de viata sexuala activa
• Limita superioara: preferabil nu sub 60 de ani.

Testul Papanicolaou ( Pap smears):

- test simplu, nedureros care detecteaza celulele anormale de la nivelul colului si endocolului uterin
-cu niste periute fine se recolteaza celule de la nivelul colului si fundurilor de sac
- se intind frotiuri care sunt colorate si examinate la microscop pentru detectarea modificarilor celulare
 Senzitivitate: 51%
 Specificitate: 98%
 Reducerea mortalitatii prin cancer de col uterin cu 90%

Clasificarea Papanicolau originala

Clasa Descriere

I Fara celule anormale

II Citologie atipica , dar fara caractere de malignitate

III Citologie sugestiva , dar nu concludenta pentru maligniatate

IV Citologie sugestiva pentru malignitate

V Citologie concludenta pentru malignitate

Papanicolaou,
1954

Comparatie intre clasificarile utilizate in C de col uterin

 Papanicolaou class system World Health Organization CIN Bethesda System

Class I In limite normale

Class II Modificari celulere benigne;

ASC

Class III Displazie usoara CIN 1 SIL de grad scazut

Displazie moderata CIN 2
Displazie severa

CIN 3 SIL de grad inalt

Class IV Carcinom in situ CIN 3

Class V Carcinom microinvaziv Carcinom invaziv Carcinom invaziv

Carcinoma invaziv

Abbreviations: CIN: Cervical intraepithelial neoplasia; ASC:Atypical squamous cells; SIL: Squamous
intraepithelial lesions
From Papanicolau (1954), Riotton et al. (1973), Richart (1968, 1973), Solomon et al (2002)

Recomandari actuale de screening conform ASC

• Screeningul trebuie sa inceapa imediat dupa varsta de 21 de ani
• Testul pap se recomanda la fiecare trei ani intre varsta 21-29 de ani
(testul HPV se recomanda doar in caz de modificari prezente la testul pap)
• Test pap plus testul HPV sunt recomandate la fiecare 5 ani intre varsta de 30-65 ani sau pap la
fiecare 3 ani
• Nu se preteaza pentru screening:
-femei peste 65 de anicare au avut testari regulate
-femei cu histerectomie si excizia radicala a cervixului

3. Cancerul colo-rectal
Metode de screening
• Endoscopice-colonoscopia, rectosigmoidoscopia
• Irigografia cu bariu in dublu contrast
• Examinarea digitala - tuseu rectal
• Colonografia tomografica computerizata (colonoscopia virtuala)
• Testul prezentei hemoragiilor oculte in scaun –FOBT (fecal ocult blood test)-determina componenta
hem in scaun
• FIT (IFOBT) – foloseste anticorpi specifici pentru detectarea hemoglobinei umane
• Alte metode – testul Cologuard aprobat in august 2014, similar FIT – identifica 9 biomarkeri AND in
3 gene (prezenti in cancerul colorectal si in polipii precursori)
• Teste in studiu-detectarea genei aberante SEPT9 in sange (EpiproColon)
Recomandari actuale conform ACS
• Screeningul este inicat sa fie inceput la varsta de 50 ani
 • Colonoscopie la 5 ani
• FOBT la fiecare 3 ani
• S-a dovedit ca screeningul in cancerul colorectal scade mortalitatea cu 15-33%
• Screeningul precoce <50 ani se recomanda:
• La persoanele cu rude de grad I diagnosticate sub varsta de 50-cu inceperea screeningului la 35-40
de ani (FOBT annual si colonoscopie la 5 ani)
• La pacienti cu polipoza colonica sau boala inflamatorie a colonului – se incepe screeningul de la 24
de ani cu FOBT annual si colonoscopie la 2 ani, dupa 40 de ani annual.

4. Cancer de prostata
Metode de screening:
• Dozarea PSA
• Tuseul rectal
• Ecografia endorectala
• PSA=serin proteaza sintetizata de epiteliul prostatic si secretata in lichid seminal
-creste in inflamatii, retentii urinare, infectii prostatice, hiperplazie benigna
-pragul optim de efectuare al biopsiei este controversat-PSA >4,1ng/ml-rata de dg este de 30%;
PSA liber>4,1ng/ml – rata de dg este de 50-60%
Screeningul nu a probat o crestere a supravietuirii.
Recomandari actuale conform ACS:
• Screening incepand de la 50 de ani pentru rasa alba cu istoric familial negativ pentru cancerul de
prostata si speranta de viata mai mare de 10 ani- tuseu rectal si /sau ecografie transrectala si
dozare periodica de PSA
• Screening precoce incepand cu 40-45 de ani pentr pacienti cu risc crescut-rasa neagra tuseu rectal
si /sau ecografie transrectala si dozare periodica de PSA, rude de grad I cu neoplasm de prostata -

Concluzii:
• Screeningul poate reduce numarul de decese prin cancer mamar, de col uterin colon si rect
• Exista studii in curs care urmaresc beneficiile screeningului in prostata, plaman, ovar
• Depistarea precoce nu poate fi aplicata tuturor subiectilor indiferent de cancer si varsta
• Este util de a se identifica populatiile de risc crescut, varstele cele mai expuse, localizarile tumorale
cele mai frecvente
• Pacientii trebuie sa inteleaga importanta depistarii precoce si cadrele medicale sa contribuie prin
educatie sanitara la actiunile de preventie
 URGENTE IN ONCOLOGIE
Urgente oncologice de natura obstructiva (tumori ocupatoare de spatiu)
 Sdr. de vena cava superioara (compresie mediastinala)
 Sdr. de compresiune medulara
 Sdr. de hipertensiune intracraniana
 Abdomenul acut chirurgical (din cauze oncologice)
 Hemoptizia masiva

SINDROM DE VCS
-obstructia VCS in traseul sau prin mediastinul superior
-VCS-localizare-dreapta liniei mediane anterior de bronhia
primara dreapta, responsabila de drenajul venos al capului gatului
si bratelor
-obstructia se datoreaza compresiei, invaziei, trombozei
CAUZE MALIGNE
- cancere primare - pulmonare (SCLC si epidermoid - 85%
cazurile de VCS)
- limfoame (NHL a II-a cauza), timoame, tumori cu celule
germinale
- metastaze limfatice mediastinale (adenopatii) - cancere mamare, tumori cu cel germinale, cancere
gastrointestinale
CAUZE NEMALIGNE
- tromboza VCS - utilizarea cateterelor centrale la bolnavii neoplazici
- RARE-gusa retrosternala, sarcoidoza,TBC, fibroza mediastinala postiradiere

TABLOU CLINIC
La majoritatea pacientilor simptomele apar progresiv, in max 4 saptamani!
-edem progresiv al gatului, ulterior al capului, bratelor, si portiunii superioare a trunchiului cu aparitia
circulatiei colaterale
-facies pletoric
-dispnee, tuse, wheezing –in caz de compresie traheala
-modificari ale tensiunii arteriale-HTA
Toate simptomele sunt agravate de coborarea pozitiei capului!
Principalele riscuri sunt sincopa, convulsiile, coma.

DIAGNOSTIC
-radiografia toracica
-RMN/CT
- markeri tumorali: β-hcg, α-fetoproteina, LDH
Se va incerca obtinerea unui diagnostic histologic prin cea mai putin invaziva tehnica!
- citologia sputei, toracocenteza
-bronhoscopia, biopsia unei adenopatii periferice
-toracotomia minima /mediastinoscopia

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-insuficienta cardiaca congestiva
 TRATAMENT
 SCOP PALIATIV
-radioterapia-in tumorile radiosensibile
-standard in NSCLC
-chimioterapia-in tumorile chimiosensibile
-cancere pulmonare SCLC (in asociere cu radioterapia)
-limfoame mediastinale
-tumori mediastinale cu celule germinale
- stent endovascular
-corticosteroizii-dexametazona, HHC
-diureticele-furosemid
-terapia anticoagulanta
 SCOP CURATIV
-radioterapia-seminoame mediastinale, limfoame
-chimioterapia-tumori cu celule germinale, seminoame, limfoame

SDR. DE COMPRESIUNE MEDULARA

-apare la >30% dintre pacientii oncologici cu boala diseminata
-este o reala urgenta-intarzierea terapiei poate duce la instalarea ireversibila a paraliziei
-se datoreaza in 95% din cazuri metastazelor extradurale sau a fragmentelor osoase din fracturi, care invadeaza
coloana vertebrala
-localizare-70%-toracica
-20%-lombosacrat
-10% cervicala
- 10-40%-multifocala
-cancerul mamar, pulmonar, prostata, renal,limfoame, melanoame,
-meta osoase cu punct de plecare neprecizat
-consecinte:
- Presiunea directa pe structurile neurale determina demielinizarea
- Aport de sange arterial insuficient cu degenerescenta neurala
- Blocaj venos cu edem vasogenic

TABLOU CLINIC
10% din pacientii cu cancer au primul simptom datorita metastazelor vertebrale!
-semne precoce-durere la nivelul coloanei vertebrale -90% (accentuata de miscare, tuse, stranut), poate precede cu
luni de zile instalarea simptomelor neurologice
-semne intermediare-tulburari senzoriale
-semne tardive-deficit motor-tulburari de mers
-paralizie definitiva-in cateva ore pana la zile
-glob vezical
-tonus rectal diminuat
-obiectiv-spasticitate, reflexe osteotendinoase modificate,tulburari senzoriale, motorii in aval de nivelul compresiunii
medulare, durere la percutia coloanei vertebrale
DIAGNOSTIC
-radiografia vertebrala
-consult neurologic
-CT/RMN
Algoritm de lucru pentru un pacient cu m osoase:
TRATAMENT

- ameliorarea durerii

Obiective - mentinerea stabilitatii coloanei vertebrale

- pastrarea functiilor neurologice

-radioterapia-tratamentul standard

-tratamentul corticoid-dexametazona

-chirurgia-rezectia corpului vertebral pentru tumorile situate anterior de canalul medular

-laminectomie posterioara pentru tumorile localizate posterior de canalul medular/vertrebroplastie percutana

(indicatie-pacientii cu tumori radiorezistente si cu deficite neurologice severe)

-chimioterapia-rar, doar pt tumori chimiosensibile (in asociere cu radioterapia) – ex: sarcom Ewing, neuroblastom

SINDROMUL DE HTIC
- Se datoreaza tumorilor cerebrale, metastazelor cerebrale (cancere pulmonare, mamare, colorectale, melanom,
renale,etc.)
TABLOU CLINIC
-cefalee, varsaturi, tulburari ale statusului mental, tulburari focale motorii sau senzoriale, tulburari de
echilibru, disfunctii respiratorii
-hernierea cerebrala (bulb rahidian si amigdale cerebrale)
DIAGNOSTIC
-CT/RMN cerebral
-consult neurologic
Punctia lombara nu se efectueaza in prezenta HTIC.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-cauze nemaligne de HTIC –abcese cerebrale, hematoame subdurale
TRATAMENT
-simptomatic-corticoterapia-dexametazona (efect inhibitor asupra unor factori din celula tumorala responsabili pt
vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare si edem cerebral; efect de stabilizare asupra capilarelor cerebrale)
-depletive cerebrale-manitol (cu monitorizarea functiei renale)
-intubarea in cazuri severe pt a permite hiperventilatia mecanica si a reduce presiunea CO2 si
consecutiv de a scadea presiunea intracraniana
-radioterapia-metastaze multiple, tumori cerebrale primitive
-chirurgia-metastaze unice, tumori cerebrale primitive
-chirurgia + radioterapia

ABDOMEN ACUT CHIRURGICAL

 Perforatia gastrointestinala
 Hemoragia gastrointestinala
 Enterocolita neutropenica
 Obstructia biliara
 Fistula
Prin prezenta formatiunilor tumorale sau a complicatiilor tratamentului oncologic

Urgente metabolice
 Hipercalcemia
 Sindromul de liza tumorala (secundar tratamentelor oncologice)
-hiperkaliemia
-hiperuricemia
-hiperfosfatemia

HIPERCALCEMIA
Asociata metastazelor osoase (cancerele mamare, prostata, pulmonare, colorectale, renale,etc)-prin liza osoasa
Asociata secretiei inadecvate de catre celulele tumorale a unor substante peptidice de tip PTH like-cancerele
pulmonare (carcinoame epidermoide, mai rar-cancerele sferei ORL,col uterin)
-activarea osteoclastelor
-activarea citokinelor cu activitate osteolitica
-activarea prostaglandinelor
TABLOU CLINIC
-astenie, apatie, anorexie, poliuria, polidipsie, constipatie
-greata, varsaturi, ileus ->deshidratare, colaps cardiovascular
-fenomene neurologice-deficite motorii, ataxie, modificari ale dispozitiei, coma
-insuficienta renala acuta
-aritmie cardiaca
DIAGNOSTIC
-simptomatologie corelata cu afectiunea oncologica
-date de laborator (hipercalcemie)
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-hiperparatiroidismul primar
TRATAMENT
-rehidratarea si diureza salina-SF - 4-6 l in primele 24h, apoi 2-3 l/24h
-diuretice-furosemid 20 mg iv/la 4 ore
-bifosfonatii-inhiba activitatea osteoclastica (clodronat,pamidronat, acid zoledronic)
-calcitonina
-inhibitori prostaglandinici

SINDROM DE LIZA TUMORALA

-tumori cu ritm rapid de crestere (inalt proliferative), tumori voluminoase, chimio sau radiosensibile (leucemii,
limfoame, carcinoame pulmonare microcelulare, tumori cu celule germinale)
-secundar necrozei celulelor tumorale sub tratament
Pentru diagnostic sunt necesare minim 2 din urmatoarele anomalii, in aceeasi zi:
 Hiperuricemie
 Hiperkaliemie
 Hiperfosfatemie
 Hipocalcemie
Insuf renala acuta
Aritmii cardiace-fibrilatia ventriculara
PREVENTIE
-allopurinol 600 mg/po/zi in zilele de tratament citostatic sau 300 mg po cu 24 de h inaintea initierii PCT
-alcalinizare-bicarbonat de Na-44,6mEq/l
-furosemid-20 mg i.v.
- acetazolamida 250 mgx2/zi
TRATAMENT
-hiperK+ - -Ca gluconic –sol 10%-10-30 ml iv
-furosemid 20-40 mg iv/4 h
-antagonist β2 adrenergic-albuterol
-alcalinizare cu bicarbonat de Na
-rasini chelatoare de potasiu
-hiperuricemia-allopurinol
-hiperfosfatemia-hidroxid de aluminiu po
-hipocalcemia-Ca gluconic
-hemodializa

Urgente datorate tratamentelor oncologice

 -hematologice-neutropenia febrila, trombopenia
 -insuf renala postchimioterapie
 -tromboza VCS la pacientii cu catetere centrale
 PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER
§ Diagnosticul in boala canceroasa reprezinta procesul prin care se urmareste stabilirea certitudinii prezentei
bolii si stabilirea cat mai exacta a extensiei bolii
§ Pasii procesului diagnostic in oncologie:
Anamneza, examinarea clinica, formularea ipotezelor, examenele de laborator, paraclinice si imagistice,
diagnosticul patologic, stadializarea si evaluarea factorilor prognostici
§ In oncologie diagnosticul trebuie sa indeplineasca urmatoarele principii:
 certitudinea diagnosticului de cancer
 precocitatea diagnosticului
 formularea completa a diagnosticului
1. Certitudinea diagnosticului
§ Diagnosticul de cancer
l sugerat de anamneză – precizează factorii de risc şi manifestările clinice
l susţinut de examenul clinic complet (general şi locoregional) şi de explorările paraclinice şi de
laborator
l confirmat de examenul histologic sau citologic.
§ Diagnosticul de cancer (de certitudine) se stabileste cu ajutorul examenului histopatologic, malignitatea
afirmandu-se pe baza modificarii morfologiei celulare si a arhitecturii tisulare;
l esentiala obtinerea corecta a materialului biologic
l uneori diagnosticul microscopic este dificil, fiind necesare examene suplimentare
(imunohistochimice)
§ Nu este permisa inceperea nici unui tratament specific bolii canceroase fara un diagnostic de certitudine
2. Precocitatea diagnosticului
§ Precocitatea diagnosticului are repercursiuni asupra evolutiei ulterioare (supravietuire, eventuale
handicapuri)
§ In clinica se intelege prin diagnostic precoce stabilirea certitudinii de cancer in stadiile curabile ale acestuia
§ Diagnosticul precoce poate fi
l infraclinic, putand fi pus numai prin metode paraclinice si de laborator, de cele mai multe ori
descoperire intamplatoare - stadiul 0 sau in situ
l clinic - cuprinzand in general stadiile I si II de boala, se bazeaza pe examinare clinica si paraclinica
§ Principalii factori implicati in diagnosticul precoce sunt:
l bolnavul - conteaza adresarea precoce la medic, eventual in absenta simptomatologiei (controale
periodice); educatia sanitara are un rol important
l medicul - la examinarea unui pacient trebuie avuta in vedere si posibilitatea existentei unui cancer;
manifestarile precoce trebuie recunoscute; trebuie efectuat examenul clinic corect si complet
3. Formularea completa a diagnosticului
§ Diagnosticul in oncologie parcurge aceleasi etape ca si in alte specialitati:
 diagnosticul clinic
 diagnosticul imagistic
 diagnosticul biologic

DIAGNOSTICUL CLINIC
§ Cuprinde: anamneza, examenul fizic al aparatelor si sistemelor si examenul locoregional
§ Efectuat corect trebuie sa ridice suspiciunea, sa sustina prezenta bolii si sa determine care organ este
afectat.
§ Din anamneza trebuie sa rezulte factorii de risc, semnele si simptomele care sugereaza diagnosticul, data
debutului, data primului examen medical
 § Un examen clinic corect orienteaza asupra tipului de investigatii de laborator si imagistice necesare si
stabileste ordinea efectuarii lor
§ Impotanta majora dar are un caracter limitat - nu poate preciza diagnosticul in fazele infraclinice; nu poate
stabili diagnostic complet de certitudine.
§ Semne directe de cancer
§ Tumora - aceasta poate fi
§ Tumora primara - in cazul organelor accesibile palparii sau in stadii avansate
§ Tumora metastatica cu dezvoltare superficiala (metastaze cutanate)
§ Adenopatie - locoregionala sau la distanta; cel mai frecvent (in 60 - 70% din cazuri)
§ Ulceratia – fie a tumorii, fie a adenopatiilor
§ Semne indirecte de cancer
§ scurgeri anormale (seroase, sanguinolente, purulente)
§ semne de compresiune
§ la nivel pelvi-abdominal - tulburari de tranzit, icter, dispnee, polakiurie, nicturie
§ la nivel mediastinal - disfagie, dispnee, tuse, sughit, sindrom de vena cava superioara
§ la nivel medular – insotite de semne neurologice in fct. de local.
§ semne de stenoze sau obstructii – la nivel resp, dig, genitourinar
§ sindroame paraneoplazice – pot fi primul semn al neopl.
§ manifestari generale: pierdere ponderala, prurit, febra, apetit selectiv, alterarea starii generale
Societatea americana de cancer a elaborat o lista de 7 manifestari precoce sau “de alarma”:
§ modificarea tranzitului intestinal, tulburari functionale digestive sau urinare
§ modificari aparente ale leziunilor cutanate congenitale
§ plaga care nu se vindeca, tumefactie care nu dispare
§ hemoragii (digestive, urinare, hemoptizii, metroragii)
§ nodul palpabil sau induratie (san, parti moi)
§ tulburari permanente de deglutitie
§ persistenta disfoniei, tuse iritativa, modificarea caracterului tusei
Examenul locoregional
§ pentru fiecare localizare sunt reguli precise de examinare care trebuie sa precizeze sediul leziunii, numarul
leziunilor din acelasi organ, forma, dimensiunile exacte, consistenta, limitele, sensibilitatea, raporturile cu
structurile vecine.
§ Se examineaza obligatoriu ariile ganglionare regionale
Caseta oncologica
§ obligatorie pentru toti pacientii
§ Cuprinde: examenul clinic oncologic al cavitatii bucale, tegumentelor, ganglionilor limfatici, sanilor, tuseul
rectal cu examenul prostatei la barbatii peste 40 ani si examen genital cu citologie Papanicolau la toate femeile

DIAGNOSTICUL IMAGISTIC SI PARACLINIC

§ Nici un examen imagistic nu permite decat interpretarea unor imagini, fara sa inlocuiasca examenul
anatomopatologic
§ Odata diagnosticul confirmat imagistica joaca un rol foarte important in stabilirea extensiei bolii
§ Metode invazive ; metode neinvazive
§ Alegerea mijloacelor imagistice difera in functie de organ, tipul de tumora, extensia clinica
§ Prin metode imagistice se pot depista stadii infraclinice in unele localizari
Rolul metodelor imagistice
§ screening pentru anumite localizări
§ caracterizarea leziunilor permiţând determinarea extensiei bolii şi realizarea stadializării şi a planului de
tratament radiologic
§ ghidajul în tratamentul chirurgical intervenţionist
 § informaţii cu privire la prognosticul bolii, monitorizarea intra şi postterapeutică
1. Examen radiologic
 radiografii sau radioscopii simple, cu sau fara substanta de contrast (radiografie pulmonara,
mamografie, radiografii de oase, tranzit baritat, irigografie, urografie, angiografii, etc.)
 radiografii marite
 radiografie digitala
 radiografie stereotaxica (apreciere tridimensionala)
 tomografie
 TAC
 tomografie cu emisie de pozitroni (metabolism tumoral)
 PET-CT
2. Metode radioizotopice
 scintigrafie (osoasa, hepatica, tiroidiana, limfatica, renala)
 scintigrafie computerizata
 scintigrafie cu anticorpi monoclonali legati de izotopi radioactivi
3. Ecografie
 ecografie “externa” (mamara, abdominala, pelvina) sau endocavitara (transrectala, transvaginala,
transesofagiana) cu sau fara doppler
4. Rezonanta magnetica nucleara
5. Metode endoscopice
 permit explorarea directa, recoltarea de material pentru examen histopatologic sau citologic
 se pot folosi endoscoape rigide sau flexibile
 cistoscopie, fibrogastroscopie, bronhoscopie, rectoscopie, laparoscopie, mediastinoscopie
6. Laparoscopia si toracoscopia
 cand alte metode nu pot confirma diagnosticul iar suspiciunea de cancer nu poate fi infirmata

DIAGNOSTICUL BIOLOGIC
§ determinari hematologice - hemoleucograma, VSH
§ determinari enzimatice - pot oferi date despre agresivitatea tumorala, sunt markeri prognostici in anumite
cazuri: LDH, GGT, FAP, NSE
§ determinari antigenice - antigene oncofetale sau antigene tumorale, mai importanti pentru urmarirea
postterapeutica (AFP, CEA, PSA, CA 15-3, CA 125, CA 19-9)
§ determinari hormonale - HCG, tiroglobulina, catecolamine, serotonina, hormoni ectopici
§ proteine serice sau urinare modificate - proteina Bence-Johnes, raport hidroxiprolina/creatinina
§ modificari de expresie a unor oncogene sau antioncogene - her2neu, p53, BRCA
§ determinari imunologice

Metode de laborator care certifica diagnosticul de malignitate

§ Ex.citologic
l citologie exfoliativa - Papanicolau, secretii (suc gastric, secretie bronsica, urina), lichid pleural, ascita
l amprenta tumorala
l citologie prin punctie aspirativa cu ac fin din tumori solide
§ Biopsia
l punctie cu ac gros
l biopsie incizionala
l biopsie excizionala
§ Examenul anatomopatologic
§ Examenul imunohistochimic (IHC) - are la bază localizarea diferiţilor constituenţi tisulari, prin recunoaşterea
cu ajutorul anticorpilor a diverselor antigene tisulare
SUPRAVEGHEREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC
Scop:
 depistarea si tratarea recidivelor locale sau metastazelor la distanta
 descoperirea si tratarea efectelor adverse ale tratamentului
Perioade:
 perioada imediat post-terapeutica - din prima zi de tratament, pana la doua luni dupa tratament; se
urmaresc reactiile adverse acute ale tratamentului, recuperarea organismului dupa tratament
 perioada de risc - cuprinsa intre doua luni si cinci ani de la terminarea tratamentului; reprezinta intervalul in
care frecventa recidivelor si metastazelor este maxima; tot in aceasta perioada are loc recuperarea si
reintegrarea sociala
 perioada de securitate relativa - dupa cinci ani de la incheierea tratamentului; riscul de deces prin cancer se
reduce progresiv
Ritmicitate:
 In primii trei ani – control la trei luni
 Urmatorii doi ani – control la sase luni
 Apoi control annual

CUANTIFICAREA RASPUNSULUI TUMORAL

 VINDECAREA
 statistic – supravietuirea grupului tratat devine identica cu supravietuirea populatiei din
care a fost selectat
 clinic – risc de deces prin tipul de cancer de care a fost tratat este identic cu acela al unei
persoane de aceeasi varsta si sex din populatia generala
 individual – probabilitatea ca decesul sa se produca prin alta cauza decat cancerul
 ESECUL TERAPEUTIC:
 Esec tumoral – evolutia tumorii primare – se datoreaza ineficientei tratamentului
locoregional
 Esec ganglionar – evolutia adenopatiei regionale – se asociaza de obicei cu persistenta
tumorii primare, dar si independent
 Esec metastatic – evolutie la distanta – reprezinta principala cauza de esec

RASPUNSUL LA TRATAMENT
§ Raspuns obiectiv:
l Remisiune completa – disparitia completa a tuturor leziunilor observate, mentinuta cel
putin 4 saptamani. Orice ganglion target sau nontarget sa aiba o scadere in diametru in axul
scurt < 10 mm.
l Remisiune partiala – diminuarea cu > sau cel putin 30% a sumei diametrelor leziunilor
observate (timp de celputin 4 saptamani), fara aparitia altor leziuni
l Boala stationara –absenta scaderii sau cresterii leziunilor pentru a fii calificate PD sau PR
lund ca referinta suma cea mai mica a diametrelor luate in studiu. Boala evolutiva –
cresterea cu mai mult de 20% a sumei leziunilor target. (Note: aparitia a una sau mai multe
leziuni noi este considerata progresie.
§ Raspuns subiectiv se apreciaza cu ajutorul:
l Indice de performanta – evolutia favorabila a IP fata de evaluarea precedenta indica
raspuns pozitiv
 l Curba ponderala – ascendenta exprima de asemenea evolutie favorabila
l Complianta sau acceptabilitatea tratamentului – proportia de bolnavi care au efectuat
tratamentul conform planului initial
l Calitatea vietii – se apreciaza fizic, psihologic, spiritual si social
§ CRITERIU ECONOMIC
Evaluarea raportului cost-beneficiu
 PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI
Definitie, scop:
• Radioterapia este specialitatea clinica ce se ocupa cu tratamentul cancerului folosind efectul citotoxic relativ
selectiv al radiatiilor ionizante.
• Scopul tratamentului este distrugerea celulelor tumorale prin administrarea in volumul tinta definit a unei
doze eficiente de radiatii cu asigurarea unor efecte negative minime pentru tesuturile sanatoase din jur.
Efectele RT:
• Lezarea ADN
• Mutatii genetice
• Aberatii cromozomiale
• Perturbarea ciclului celular
• Efecte adverse acute/tardive
• Carcinogeneza
Scopul radioterapiei:
- curativ- asigura eradicarea tumorii, si cresterea supravietuirii in conditiile unei bune calitati a vieţii;
- paliativ- eficient prin oprirea sau incetinirea evolutiei locale, prin efectul asupra hemoragiei, simptomatologiei
dureroase sau compresive, cresterea calitatii vietii.
60% din pacientii oncologici beneficiaza de tratament RT in cursul evolutiei bolii; 50% scop curativ (ca
metoda unica sau asociata celorlalte), 50% in scop paliativ.
Istoric:
Prima aplicatie terapeutica a radiatiilor ionizante; 29 ianuarie 1896, la 60 de zile de la comunicarea descoperirii de
catre Roentgen. Emile Grubbe trateaza un cancer de san.

CLASIFICARE
modalitati de iradiere
• RADIOTERAPIE EXTERNĂ
(TELEIRADIERE sau TELERADIOTERAPIE) – sursa de radiatii este exterioara corpului; iradiere transcutanata.
Se realizeaza cu acceleratorul de particule sau, din ce in ce mai rar, cu sursa radioactiva- cobalt 60-
Radioterapia conventionala se efectueaza plecand de la cliseu de radiografie standard.
Radioterapia conformationala se realizeaza cu ajutorul computer tomografului care permite
determinarea volumelor de iradiat si volumelor ce trebuie protejate.Aceste volume sunt conturate in 3D cu ajutorul
unui program dedicat. Incidenta fasciculelor de iradiere este ulterior fixata in functie de volumul tumoral si organele
“la risc” (ce trebuie protejate)
Radioterapia conformationala cu modularea intensitatii-IMRT-ofera posibilitatea unei precizii superioare-
prin modularea intensitatii componentelor fasciculelor de iradiere.
IGRT (Image-guided radiotherapy) – directionarea fascicolului de radiatii ioinizante cu ajutorul imaginilor
2D/3D obtinute la fiecare sedinta
• BRAHITERAPIE (CURIETERAPIE) – sursa radioactivă vine în contact direct cu ţesutul sau se afla in tesut. Se
folosesc surse radioactive ce emit radiatii de energie mai mica- care iradiaza cativa centimetri.
• RADIOTERAPIA METABOLICA (injectare unui radioelement cu tropism pt. un anumit tesut tinta - ex iod
radioactiv pt tumorile tiroidiene radiocaptante, strontiu 89 sau samarium 153 pt metastazele osoase)

TEHNICI SPECIALE DE IRADIERE

Modalitati de tratament utilizate unui numar mai mic de pacienti, (indicatie restransa, existenta unui numar
redus de instalatii necesare sau de personal calificat disponibil.cost ridicat

• IRADIERILE CORPOREALE TOTALE

• IRADIEREA CUTANATA TOTALA
 • IRADIEREA INTRAOPERATORIE
• IRADIEREA STEREOTAXICA
• IRADIEREA PRIN FASCICULE DE NEUTRONI
• PROTONTERAPIA
• HADRONTERAPIA-IONI USORI
IRADIEREA CORPOREALA TOTALA
SCOP
DISTRUGEREA CELULELOR MALIGNE-INAINTEA GREFEI MEDULARE IN LEUCEMII, TUMORI SOLIDE
DISTRUGEREA CELULELOR SUSA SI A CELULELOR IMUNOCOMPETENTE PENTRU A PERMITE ALOGREFA
DOZA-10GY
ASOCIERE-CHIMIOTERAPIE AGRESIVA
IRADIEREA CUTANATA TOTALA
MYCOSIS FUNGOIDES;
INDICATA IN LEZIUNILE SUPERFICIALE
CAMP ANTERIOR SI POSTERIOR, CU UTILIZAREA DE PLACI PERSONALIZATE FOLOSITE IN SCOPUL CREARII VARIATIIlor
DE ENERGIE A ELECTRONILOR.
PROTECTII OCULARE
DOZA 30GY
IRADIEREA INTRAOPERATORIE- ELIBERAREA UNEI DOZE UNICE DE RADIATII PE UN VOLUM TINTA EVIDENTIAT PRIN
ACTUL OPERATOR-ELECTRONI 6-16MEV. SE IRADIAZA FIE RELICVATUL TUMORAL MICRO SAU MACROSCOPIC FIE
PATUL TUMORAL.
DOZA 10-20 GY, FUNCTIE DE TIPUL INTERVENTIEI SI STRUCTURILE VASCULO-NERVOASE DIN JUR PROBLEME; BLOC
OPERATOR IN CENTRUL DE IRADIERE, CIRCUITUL DE MAXIMA SIGURANTA AL PACIENTULUI, CONDITII DE ASEPSIE;
IRADIEREA SE FACE SUB ANESTEZIE GENERALA
PROTONTERAPIA MELANOAMELE OCHIULUI, SARCOAMELE DE BAZA DE CRANIU SAU ALE CANALULUI MEDULAR
• TEHNICA DIFICILA, COSTISITOARE –CICLOTRON
• DISTRIBUTIE OPTIMA IN PROFUNZIME, EFECTE MINIME IN TESUTURILE STRABATUTE PANA LA VOLUMUL
TINTA
RADIOCHIRURGIE STEREOTAXICA- SE FOLOSESC DOZE MARI
• -ACCELERATOR LINIAR-IRADIEREA CU MINI FASCICULE DE FOTONI DE INALTA ENERGIE, COLIMATI-
CONVERGAND IN VOLUMUL TINTA
• -GAMMA KNIFE-COBALT 60
RADIOTERAPIA STEREOTAXICA-FOLOSESTE FRACTII MULTIPLE, DOZE MICI.

Elemente de fizica radiatiilor

Conform modelului fizic actual – energia este cuantificată – alcătuită din cuante sau particule în mişcare:
– pentru radiatiile electromagnetice – fotoni ;
– pentru radiaţiile corpusculare – neutroni, protoni, electroni sau fragmente nucleare diverse:
particule α, mezoni π, neutroni etc.
– Radiaţiile electromagnetice – cuprind: unde radio, radiaţia vizibilă, radiaţiile calorice, microundele,
radiaţii ultraviolete, radiaţii X şi γ.
În tratamentul antitumoral interesează fotonii X-(acceleratorul de particule) şi γ (aparat cu sursa radioactiva).
 Radiaţiile corpusculare – utilizate in mod curent, produse in acceleratorul liniar – fasciculele cu
electroni.
Protonii şi neutronii –folosiţi in centre cu resurse financiare mari.
Particulele α, mezonii π şi ionii grei (câteva centre din SUA, Europa,Japonia)

INTERACŢIA RADIAŢIILOR ELECTROMAGNETICE CU MATERIA

Interacţii la nivel fizic-Fotonii X şi γ – radiaţii indirect ionizante; nu produc prin ele însele leziuni chimice sau
biologice ci are loc interacţia cu electronii orbitali pe care ii mobilizeaza expulzandu-i de pe orbitalul energetic
(ionizare) sau ii trimit pe niveluri energetice superioare din interiorul atomului sau moleculei.(excitare).
Interacţii la nivel chimic - Moleculele din mediul traversat, ionizate sau excitate au un surplus de energie care poate
fi expulzat prin ruperea legaturilor covalente din molecule si formarea de radicali liberi.(efectul direct al rad.
Incidente)
Efectul indirect este al radicalilor liberi.
Se produce radioliza apei, radioliza macromoleculelor intracelulare, radioliza membranelor celulare.Apare cresterea
activitatii proteinkinazei C membranare, cu activarea unor gene implicate in declansarea apoptozei. Radioliza ADN
• Leziuni ADN:Ruptura unuia sau ambelor lanţuri ce alcătuiesc dublul helix, alterări ale bazelor, distrugeri ale
dezoxiribozelor, formarea de dimeri.
• Celula este prevăzută cu sisteme enzimatice extrem de eficace de reparare a leziunilor ADN.
• Capacitatea de reparare a ADN-ului este mai marcată la celulele normale decât cele tumorale, de unde şi
efectele diferentiate pe care radiaţiile ionizante le au asupra acestora.

Nivel chimic:
Radioliza cromozomilor
• Alterări cromozomiale:
Deleţii
Translocaţii
Inversii
Formarea de cromozomi inelari
Formarea de cromozomi dicentrici.
• Numărul de anomalii cromozomiale – proporţional cu doza primită; sunt necesari 0,5-2Gy (în funcţie de tipul
celular) pentru a apare în medie o aberaţie cromozomială / celulă.

Nivel celular:
• Post iradiere leziunile ADN sunt prea multe pentru a fi reparate si survine moartea celulei in mitoza. (moarte
mitotica)
• Este descrisa o moarte imediata a celulei iradiate, la cateva ore de la iradiere, aceasta se produce la doze
extrem de mari, superioare celor utilizate în RT).
• O celulă lezată prin iradiere îşi pierde integritatea reproductivă – În timpul diviziunii celula lezată poate urma
mai multe căi:
1) poate muri în timpul încercărilor de diviziune.
2)poate produce forme neobişnuite prin încercările aberante de divizare.
3)poate rămâne incapabilă de diviziune, funcţională pentru o perioadă de timp.
4)se poate divide, dând naştere uneia sau mai multor generaţii de celule fiice ce devin sterile.
5)alterări minore.
Celulele cele mai sensibile la radioterapie sunt cele cu rata mare a diviziunii-respectiv celulele tumorale dar si cele
digestive, cutanate,-explicand aparitia efectelor secundare-

Cei trei parametri determinand radiosensibilitatea sunt;

-oxigenarea-iradierea este mai putin eficace in conditii de hipoxie
-faza ciclului celular-cea mai radiosensibila este faza G2-M iar faza cea mai rezistenta este este fasa S (invers
chimioterapiei)
-radiosensibilitatea intrinseca a celulei
• Radiosensibilitatea tumorală – este definită ca fiind susceptibilitatea celulelor la acţiunea letală a radiaţiilor.
• Iradierea aceloraşi celule în condiţii diferite a prezentat unele deosebiri, ceea ce a dus la apariţia a două
noţiuni:
Radiosensibilitatea inerentă (esenţială), intrinseca
Radiosensibilitatea aparentă (condiţionată), extrinseca
• Radiosensibilitatea inerentă (esenţială) – acea radiosensibilitate determinată de constituţia celulară,
respectiv de conţinutul în ADN; este practic identică pentru toate celulele mamifere, indiferent dacă sunt
tumorale sau normale; variază cu fazele ciclului celular.
• Radiosensibilitatea aparentă (condiţionată) – determinată de condiţiile în care se efectuează iradierea
(concentraţia de oxigen, faza ciclului celular, calitatea radiaţiei, factori radiosensibilzatori).
• Răspunsul la iradiere – reprezintă aparenţa clinică de regresie tumorală după o anumită doză de radiaţii.
Radiocurabilitatea – se referă la controlul local al tumorii prin iradiere, indiferent de ritmul ei de regresie.

ELEMENTE DE DOZIMETRIE ŞI UNITĂŢI DE MĂSURĂ

• Unitatea de masura a dozei in radioterapie este gray (Gy. 1 Gy echivaleaza cantitatii de energie de 1 joule
transferata unui kg de masa iradiata.
Unitatea veche de măsură – Rad (radiation absorbed dose) – reprezintă absorbţia unei energii de 100 erg per gram
de material absorbant.
IMPLICAŢII CLINICE ALE RADIOBIOLOGIEI
• Răspunsul unei tumori la acţiunea radiaţiilor ionizante este rezultatul interacţiunii unui complex de factori
care aparţin organismului, tumorii şi tehnicii de iradiere.
• Dificultatea iradierii consta in echilibrul dintre doza tumoricida –efect antitumoral maxim- si necesitatea
protejarii la cat mai mari a tesuturilor sanatoase din jur--efectul diferential al iradierii
• Diferenta de reactie a tes bolnav / tesut sanatos depinde de patru parametri:doza totala, fractionarea,
etalarea, volumul tumoral.
fractionare-nr de sedinte de iradiere in care se elibereaza doza totala;
etalare-numarul de zile dintre debutul si terminarea iradierii.
• Doza de toleranta a tesuturilor sanatoase este cunoscuta pentru fiecare tesut (organ) si nu poate fi depasita.
Ex 45 Gy pentru maduva spinarii, 25 Gy pentru un rinichi
BAZELE PENTRU PRESCRIEREA RADIOTERAPIEI
• Evaluarea extensiei tumorale (stadializare)
• Cunoaşterea caracteristicilor patologice ale tumorii.
• Definirea scopului tratamentului
• Selectarea modalităţilor de tratament (iradiere singură//combinată cu chimioterapia //şi/sau chirurgia).
• Determinarea dozei optime de iradiere şi a volumului de tratat, în concordanţă cu localizarea anatomică,
tipul histopatologic, stadiul, invazia ganglionilor limfatici regionali, alte caracteristici tumorale, ţesuturile
normale învecinate.
• Evaluarea statusului de performanţă al pacientului la începutul tratamentului şi controale periodice pe
parcursul iradierii (aprecierea toleranţei tratamentului, apariţia efectelor secundare pe ţesuturile normale,
răspunsului tumoral).
REALIZAREA PLANULUI DE TRATAMENT
Etape:
 • Poziţionarea bolnavului (+ realizarea imaginilor CT utilizând tehnicile moderne, cu reconstrucţie 3D)
• Delimitarea tumorii, volumului ţintă şi structurilor critice.
• Stabilirea dozei.
• Stabilirea fascicolelor, formelor şi dimensiunilor câmpurilor.
• Calcularea dozei.
• Optimizarea planului şi evaluarea lui.
• Verificare
VOLUMELE TINTA
• Volumul ţintă este împărţit în 3 componente:
Volumul tumoral primar (“gross tumor volume” – GTV) – masa tumorală, determinată prin palpare sau tehnici
imagistice. Se folosesc noţiunile de GTV primar şi GTV ganglionar.
Volumul tumoral clinic (“clinical tumor volume”– CTV) – volumul tisular ce conţine GTV şi/sau formaţiuni maligne
microscopice subclinice. În specificarea CTV se are în vedere extensia microscopică în vecinătatea tumorii şi căile
naturale de extensie.
Volumul tumoral de plan (“planning tumor volume” – PTV) – se specifică marginile care trebuie adăugate în jurul
volumului ţintă clinic pentru a compensa mişcările inerente ale pacientului, ale organelor şi tumorii.
COMPLICATIILE IRADIERII
ACUTE-tranzitorii, reversibile
• Sunt legate de iradierea tesuturilor sanatoase cu reinnoire rapida de ex epiteliul digestiv, cutanat, celule
hematopoietice
• Cele frecvente-mucita, diaree, radiodermita
• Pot apare neutropenii si trombopenii
CRONICE-ireversibile; legate de o reactie fibroasa si inflamatorie cronica putand evolua pana la necroza.
o Xerostomia
o Intestinul radic (intestin subtire) poate fi responsabil de fistula sau stenoza digestiva
o Cistita radica-vezica de talie mica, dureroasa, hematurie cronica
o Rectita radica- rectoragii, fistule rectale sau stenoze
o Fibroza radica subcutanata
o Fibroza pulmonara
o Infertilitate-iradierea gonadelor
o La copii=intarziere in dezvoltarea neuropsihologica si crestere,tulburari endocrine
o Risc de dezvoltare al unui al doilea cancer
CARCINOGENEZA
- efect stochastic fara a exista o dovada a unei doze prag
- frecventa transformarii neoplazice creste cu doza
- timpul redus de expunere la radiatii ionizante prezinta un risc mai redus fata de expunerea acuta
-timpul de latenta de la momentul iradierii pana la prezentarea clinica a unei tumori solide este de aprox 20
ani si aprox 10 ani pentru cancerele hematologice
- diverse tipuri de tesuturi raspund diferit la iradiere a.i. maduva hematogena, sanul, glandele salivare si
tiroida sunt cele mai expuse la riscul carcinogenezei.

Contraindicatiile radioterapiei:
• leziune infectata,
• bolnav febril
• iradiere cardiaca dupa un infarct recent ( sub 6 luni)
• iradierea stomacului intr-un ulcer evolutiv
• iradierea unei fistule digestive sau urologice
ASOCIERI TERAPEUTICE
chirurgia
• RADIOTERAPIA PREOPERATORIE
Scop – elimină boala microscopică de la marginile tumorii, scade potenţialul de diseminare în momentul intervenţiei
chirurgicale, diminuă volumul tumoral – rată mai mare de rezecabilitate.
Dezavantaje – poate interfera cu procesele normale de vindecare şi cicatrizare postoperatorii.
• RADIOTERAPIA POSTOPERATORIE
Scop – elimină tumora reziduală, distruge focarele subclinice.
Dezavantaje – întârziere în inceperea iradierii până la vindecarea completă postoperatorie; modificări vasculare
postoperatorii pot influenţa efectul iradierii.
Chimioterapia
– Înaintea iradierii – reduce volumul tumoral.
 – Concomitent cu iradierea – interferă cu tratamentul local – efect aditiv şi chiar supraaditiv + cu efect
pe boala subclinică metastatică.

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI
Definitie:
• Chimioterapia reprezinta tratamentul cancerului cu agenti citotoxici cu toxicitate selectiva cu efect de
distrugere a celulelor tumorale prin inhibarea multiplicarii si cresterii acestora.
• Este un tip de terapie sistemica alaturi de hormonoterapie si terapia biologica.
• Pe langa celulele tumorale chimioterapia afecteaza si alte celule cu rata rapida de multiplicare cum ar fi
celulele maduvei hematogene, mucoaselor sau celulele germinale.
• Un citostatic eficient este acela care prezinta toxicitate crescuta pentru celulelor tumorale si cu efecte
minime asupra celulelor normale.
• Citostaticele sunt substante care interfera cu sinteza moleculelor esentiale in diziunea celulara-AND, ARN,
proteine implicate in diviziune.
• Induc moarte celulara in mod direct sau indirect prin implicarea mecanismelor de apoptoza celulara.

• Istoria terapiei sistemice in cancer a început odată cu descoperirea medicaţiei chimioterapice citotoxice.
• Chimioterapia citotoxică nu prezintă o specificitate absolută asupra celulelor canceroase, eficacitatea
chimioterapiei se bazează pe diferenţa cineticii creşterii tumorale dintre celulele tumorale şi cele normale,
chimioterapia fiind activă asupra ţesuturilor cu rată crescută de creştere celulară precum, în general,
tumorile maligne;
• Chimoterapia determină un grad de toxicitate asupra ţesuturilor normale,în special cele cu regenerare
rapida ( măduva hematogenă, mucoase, tegumente şi fanere, gonade).
• Obstacolele esenţiale în acţiunea chimioterapiei anticanceroase se datorează: dezvoltării fenomenului de
chimiorezistenţă şi toxicităţii secundare asupra ţesuturilor normale.
• Cea mai frecventă utilizare a chimioterapiei anticanceroase este în managementul bolii avansate şi
metastatice, chimioterapia este utilizată curent în boala metastatică.
• Chimioterapia adjuvantă este indicata la pacienţii care rămân cu risc crescut de recidivă sau metastazare
după ce boala malignă locală detectabilă clinic a fost eradicată.
La anumite cancere, administrarea chimioterapiei înaintea oricărui alt tratament oncologic (terapie neoadjuvantă)
poate determina creşterea supravieţuirii şi/ sau conservarea organului afectat şi/sau a funcţiei sale.

Istoric
• Inca din 1919 in timpul primului razboi mondial au devenit cunoscute efectele toxice ale gazului de lupta
azotiperita (nitrogen mustar) asupra soldatilor si populatiei care au suferit atacuri cu gaze de lupta. Ulterior
derivatii nitrogen mustar au fost introdusi in tratamentul limfoamelor.
• In 1955 Beer descopera alcaloizii de vinca si efectul lor antitumoral
• In 1956 este descoperit metotrexatul care ajunge sa fie folosit cu success pana in zilele noastre in
tratamentul cancerului mamar, coriocarcinoamelor, sarcoamelor.
• La inceputul anilor ’60 sunt descoperite sarurile de platina (cisplatinul de catre Rosenberg in 1961) ceea ce a
reprezentat un pas important in tratamentul cancerelor pulmonare care pana la momentul respectiv nu
aveau sanctiune terapeutica.
• Spre sfarsitul anilor ’60 sunt descoperite antibioticele antitumorale si antraciclinele sunt introduce in
practica clinica, pana in zilele noastre fiind utilizate in tratatmentul unui numar mare de neoplazii cum ar fi
cancerele mamare, ovariene, sarcoame, limfoame.
 • Inceputul anilor ’70 a reprezentat de asemenea un moment important in dezvoltarea tratamentului
oncologic prin descoperirea in 1971 a taxanilor, Paclitaxelul si Docetaxelul dovedindu-si eficienta in
majoritatea tumorilor solide.

Mecanismele de actiune ale citostaticelor

• Cinetica tumorala
Celulele maligne subt caracterizate printro diviziune continua, autonoma, independenta de factorii de inhibitie care
controleaza populatia celulara normala du=intrun tesut
Ritmul de crestere celular depinde de:
-fractiunea activa-procentul de celule proliferante intrun tesut
-durata ciclului celular-timpul necesar al unei celule de a se dubla
-rata de pierdere celulara
Citostaticele actioneaza in functie de-structura chimica si mecanismul prin care intervin in blocarea diviziunii
Mecanisme de actiune
-in anumite faze ale ciclului celular
-in toate fazele diviziunii
-indiferent de fazele ciclului celular

Actiunea asupra celulelor in functie de fazele ciclul celular:

• Citostatice fazo-specifice-dependente de ciclul celular
• Sunt foarte active intr-o anumita faza a ciclului celular. Expunerea celulelor tumorale la o singura
administrare nu este suficienta, determinand uciderea unui numar redus de celule. O doza mai mare nu
ucide mai multe celule deoarece afecteaza doar celulele aflate in faza S sau M a ciclului celular. Prin urmare
pentru a distruge mai multe celule e nevoie de administrari repetate pentru a permite mai multor celule
tumorale sa intre in fazele sensibile ale ciclului celular.
• Exemple de citostatice dependente de ciclul celular-agentii alkilanti (ciclofosfamida, clorambucil), derivati de
platina (cisplatin); antibiotice antitumorale (dactinomicina, doxorubicina, idarubicina).
 • Citostatice fazo-nespecifice-independente de ciclul celular
• Sunt active indiferent de fazele ciclului celular, actiunea lor nu depinde de prezenta celulelor tumorale in
ciclul de diviziune. Au eficienta si in faza G0.
• Exemple de citostatice independente de ciclul cellular-agenti alkilanti-nitrogen mustar (mecloretamina),
nitrozuree (lomustin, carmustin).
• Distrugerea moleculei de ADN prin actiune directa, alterarea bazelor azotate din structura ADN , in special
guanina-agentii alkilanti
• Mimarea structurii unor metaboliti celulari esentiali – purinele, pirimidinele, acid folic-ex. antimetabolitii
(analogi purinici si antipirimidinici, analogi de acid folic)
• Intercalarea intre bazele pereche ale ADN dc determinand desfacerea spiralei ADN (antibiotice antitumorale-
antracicline)
• Inhibarea topoizomerazei-enzima nucleara care regleaza topologia helixului de ADN (topoizomeraza I-
topotecan, irinotecan; topoizomeraza II-VP-16, teniposid).
• Inhibarea fusului mitotic –agentii antimicrotubulari (derivati de vinca, taxani)care se leaga de o tubulina,
proteina care polimerizeaza pentru a forma microtubulii fusului mitotic. Actioneaza numai in faza M si inhiba
mitoza prin blocarea celulei in metafaza.

Clasificarea citostaticelor
Agentii alchilanti
• Cele mai vechi dintre citostatice (descoperiti cu peste 50 de ani in urma)
• Sunt si in prezent utilizate pe scara larga atat in leucemii, limfoame dar si in tumorile solide.
• Contin grupe alkil capabile sa formeze legaturi covalente cu ADN ul celular. Gruparile alkil-carboxil-, amino-,
fosfat- se leaga de sediile bogate in electroni ale ADN –ului si proteinelor.
• Sunt dependenti de proliferarea celulara dar nu sunt fazospecifici.
• Efectul antiproliferativ se manifesta prin actiunea asupra tuturor fazelor ciclului celular, eficacitatea si
toxicitatea rezultand din interactiunea cu tesuturile inalt proliferative.
• Agentii alchilanti cuprind sase clase majore:
a. derivati de azot mustar-mecloretamina, clorambucil melfalan, estramustin - leucemii, limfoame.
b. oxazofosforine-ifosfamida, ciclofosfamida - cancere testiculare, sarcoame, cancere mamare,
osteosarcoame, cancere ovariene.
c. aziridine (derivati de etilen amina)-trietilenthiofosfamida - cancer mamar, ovarian, vezica urinara,
transplant medular.
d. alkil sulfonati-busulfan -transplant medular, leucemie cronica
e. triazine-dacarbazina, temozolomida-melanom, sarcoame, limfoame, tumori cerebrale.
f. derivati de nitrozuree-BCNU, CCNU, ACNU, Fotemustina, Streptozotocin-limfoame, tumori cerebrale,
melanoame
Citostatice de origine vegetala cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune
a. alcaloizi de vinca-vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina – cancer pulmonar, mamar
b. taxanii-paclitaxel, docetaxel – cancer mamar, ovarian, pulmonar, ORL
c. Inhibitorii de topoizomeraza
Epipodofilotoxinele-etoposid, tenoposid-cancer pulmonar, testicular
Analogii de camptothecin-irinotecan, topotecan-cancer colorectal, col uterin, ovarian, pulmonar.
Antimetaboliti
- Aminopterinul - primul antimetabolit - leucemiile acute inca din 1940.
- Treptat acesta a fost inlocuit de metotrexat - limfoproliferarilor maligne si tumorilor solide cum ar fi cancerul
mamar, sarcoame, boala trofoblastica gestationala, cancerele sferei ORL, cancerul vezicii urinare.
Clasificare:
a.analogi purinici-azatioprina, pentostatin, mercaptopurina
 b.analogi pirimidinici-5-fluorouracil, gemcitabina, floxouridina, capecitabina –cancer colon, rect, pancreas,
mamar, ORL, col uterin
c.antagonisti de acid folic-metotrexat, ralitrexed, trimitrexat, pemetrexed- cancerul mamar, pulmonar cu celule
mari, cancerul gastric, col uterin, mezoteliom.
Compusi de platina
• 1970 - cisplatinul - utilizat pe scara larga atat in limfoproliferarile maligne cat si in majoritatea tumorilor
solide. Alaturi de cisplatin, oxaliplatinul si oxaliplatinul si-au dovedit eficienta atat in monoterapie cat si in
tratament asociat intr-o serie de tumori maligne cum ar fi tumorile pulmonare, mamare, sarcoame, tumori
testiculare, tumori ale vezicii urinare, tumori digestive, tumori ovariene, tumori ale sferei ORL.
• derivatii de platina pot fi utilizati cu succes ca tratament de radiosensibilizare concomitent radioterapiei in
cancerele de col, tumorile sferei ORL sau cancere pulmonare.
• Actiunea antitumorala apare prin formarea de legaturi covalente bifunctionale cu AND ul celular. Legaturile
covalente se pot forma si cu subcomponente celulare caproteine, lipide, ARN, sau ADN mitochondrial.
Antibiotice antineoplazice
• antracicline-dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, daunorubicina– cancer mamar, ovarian, gastric,
sarcoame.
• nonantracicline-antibiotice din clasa antracendionelor cu structura asemanatoare antraciclinelor -
mitoxantron, mitomicina C, bleomicina – leucemii, limfoame, tumori cu celule germinale
• Antibiotice care interfera cu transcriptia-dactinomicina
Agentii alkilanti Derivati de azot mustar mecloretamina, clorambucil, melfalan
Oxazofosforine ciclofosfamida, ifosfamida
Derivati de etilen amina thiotepa
alkilosulfonati busulfan

Citostatice de origine vegetala
Actiune pe microtubulii fusului de
diviziune
Inhibitori de topoizomeraza I
alcaloizi de vinca (VCR,VNB, Vinblastin),
taxani (PTX, DTX), derivati din
epipodofilotoxina (VP16, Tenoposid)
analogi de camptothecin-irinotecan,
topotecan

Agentii pseudoalkilanti Analogi str. ai purinelor dacarbazina

Derivati de nitrozuree fotemustina, CCNU, BCNU, streptozocina

Antimetaboliti Antagonisti de acid folic MTX, ralitrexed,pemetrexed

Analogi ai purinelor mercaptopurina, azatioprina, fludarabina

Derivati de platina cisplatin, oxaliplatin, CBDCA

Antibiotice Interfera cu transcriptia dactinomicina

Antracicline si analogi doxorubicina, epirubicina, mitoxantron
Cu actiune partial alkilanta mitomicina

Principiile asocierii citostaticelor

• In stabilirea regimurilor terapeutice combinate (asociere de doua sau mai multe citostatice) trebuie sa se
urmareasca urmatoarele obiective:
-efect antitumoral maxim
-toxicitati reduse
-spectru larg de actiune
-sa previna aparita celulelor rezistente
 -sa se stabileasca intervalele optime de timp dintre seriile de chimioterapie
-sa se urmareasca asocierea de citostatice cu mecanisme diferite de instalare a rezistentei
- sa se administreze citostatice cu toxicitati diferite pentru optimizarea dozei
-sa se asocieze citostatice cu mecanisme diferite de actiune

Contraindicatiile chimioterapiei
• boli neoplazice in stadiul terminal cu status de performanta depreciat
• gravide
• bolnavi casectici, comatosi, cu functie renala, hematologica, cardiaca, hepatica deprimata
• depresie, lipsa de cooperare
• varstnici, persone debilitate
• copii sub 3 luni
• coagulopatii, infectii severe.
• anemie
• insuficienta medulara
Chimioterapia in tratamentul multimodal
Initiala (de inductie)
• Se utilizeaza in tumorile inalt chimiosensibile cum ar fi limfoamele, coriocarcinomul, tumorile testiculare,
cancerele pulmonare cu celula mica, tumori metastatice.
Adjuvanta
• Reprezinta administrarea chimioterapiei ulterior unui tratament initial al tumorii fie chirurgical fie
radioterapie. Se aplica tumorilor chimiosensibile ca tratament de consolidarea tratamentului initial, scopul
fiind prelungirea intervalului liber de boala si intarzierea aparitiei metastazerlor la distanta. Se administreaza
postoperator in cazul cancerelor mamare, de colon, tumorilor testiculare, sarcoame, cancere ovariene.
Neoadjuvanta
• Se aplica in cazul tumorilor local avansate in scopul convertirii la operabilitate. Reduce riscul de matastazare
la distanta. Se administreaza in cazul cancerelor mamare local avansate, tumorile sferei ORL, sarcoame,
limfoame, cancere bronhopulmonare. Se poate asocia cu radioterapia.
Paliativa
• Reprezinta tratamentul formelor metastatice de boala la bolnavii cu status bun de performanta, fara
alterarea functiei renale, cardiace, hepatice si hematologice, care pot tolera bine tratamentul, scopul fiind nu
unul curativ ci prelungirea supravietuirii cu o calitate corespunzatoare a vietii.
Asocierea chirurgie-chimioterapie
• Presupune introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau
unele cancere digestive cu metastaze peritoneale. Citostaticele utilizate sunt cisplatinul, thiotepa,
mitoxantronul
Asocierea chimio-radioterapie
• Scopul acestei asocieri este actiunea simultana locala si sistemica prin reducerea volumului tumoral si
prevenirea metastazarii la distanta. Chimioterapia potenteaza efectele radioterapiei prin radiosensibilizarea
celulelor tumorale si prin impiedicarea repararii leziunilor celulare induse de radioterapie.
Administrarea concomitenta CHT-RT
• Chimioterapia este administrate in acelasi timp cu radioterapia, dozele fiind limitate de toxicitati. Scopul este
radiosensibilizarea tumorii -tumori de sfera ORL, rect, pancreatice, bronhopulmonare, esofagiene prin
administrarea seriei de chimioterapie in saptamanile 1,5 de radioterapie sau administrarea se poate face
saptamanal ca de exemplu radiosensibilizarea tumorilor colului uterin sau tumorilor de sfera ORL prin
administrarea saptamnala a sarurilor de platina. De asemenea radioterpia se poate administra concomitent
cu chimioterpie in perfuzie continua ca de exemplu administrarea de 5FU pe toata perioda RT in cancerul
rectal cu rezultate superioare radioterapiei singure.
Administrarea secventiala
 • Radioterapia si chimioterapia se administreaza succesiv la interval mici, de obicei chimioterapia se
administreza anterior radioterapiei, avantajul fiind toxicitati reduse fata de administrarea concomitenta. Se
poate aplica cancerelor pulmonare sau limfoamelor.

Modalitati de administrare a chimioterapiei

• Intramuscular-(ex. metotrexat).
• Intravenos – reprezinta calea de administrare a majoritatii citostaticelor-(ex. taxanii, antracicline, saruri de
platina).
• Intravenos perfuzie continua – cu durata de 48 pana la 120 de ore, permite administraea de doze mai mari
cu toxicitati reduse precum si expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex. 5FU).
• Intraperitoneala- introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala intraoperator in cazul tumorilor
ovariena sau unele cancere digestive cu metastaze peritoneale (ex.cisplatin).
• Intrapleural- in cazul metastazelor pleurale si pleureziei maligne (ex. bleomicin).
• Oral-modalitate comoda de administrare, usor acceptata de pacient care permite expunerea prelungita a
celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex. capecitabina, etoposidul).
• Intraarterial-presupune administrarea citostaticului direct in artera nutritive a tumorii (ex. lipiodol in
chemoembolizarea tumorilor hepatice).
• Intratecal-(ex. metotrexat in metastazele meningeale).

Legile lui Skiper

• Au fost enuntate pe baza unor studii efectuate pe linii celulare leucemice murine, toate celulele aflandu-se in
diviziune, cresterea celulara fiind exponentiala:
• Efectul citotoxic este o functie logaritmica, prin urmare o doza de citostatic distruge un numar constant de
celule, indiferent de numarul total de celule existent la momentul initierii tratamentului. O singura
administrare nu va distruge toate celulele tumorale fiind necesare mai multe administrari.
• Citostaticele prezinta o cinetica de ordinul unu, deci in functie de numarul de celule distrus la fiecare
administrare de doza se poate calcula numarul total de celule din tumora si numarul de cicluri de tratament
necesare distrugerii tuturor acestor celule.
• O singura celula maligna este originea tuturor celulelor maligne care pot duce la decesul gazdei.
• Exista o relatie invers proportional intre numarul de celule tumorale si raspunsul la tratamentul citostatic.
Cresterea gompertziana
• Gompertz a aratat in 1825 ca in realitate cresterea tumorilor solide umane este diferita de cea logaritmica
descrisa de Skiper la modelele murinice, cresterea celulara fiind lenta la inceput deoarece sunt mai putine
celule in diviziune, rata de crestere rapida aparand mai tarziu in evolutia tumorilor maligne. Ulterior rata de
crestere stagneaza din nou, multiplicarea celulara este lenta pana la atingerea volumului tumoral care
determina moartea gazdei.
Ipoteza Goldie-Coldman

• Modelul Goldie-Coldman este un model matematic care sugereaza ca procesul prin care celulele tumorale
sufera o mutatie catre un fenotip chimiorezistent este dependent de instabilitatea genetica intrinseca.
Probabilitatea ca o tumora maligna sa contina clone rezistente depinde de rata de multiplicare celulara si de
dimensiumile tumorii. Conform acestei ipoteze chiar si cele mai mici tumori detectabile cu volum tumoral de
1 cmc (109 celule) pot contine cel putin o clona celulara rezistenta la chimioterapie. Prin urmare, teoretic cea
mai mare sansa de a vindeca o tumora maligna este de a administra o asociere de cel putin doua citostatice,
deoarece rezistenta se instaleaza diferit si la distanta, pentru fiecare dintre citostatice, avand mecanisme
diferite de instalare a rezistentei.

• In concluzie, sansa de vindecare este mai mare pentru tumorile foarte mici la care nu au aparut inca clone cu
rezistenta la citostatice si daca se asociaza doua sau mai multe citostatice cu mecanisme diferite de instalare
a rezistentei.

EFECTELE SECUNDARE LALE CHIMIOTERAPIEI

Mecanismele rezistentei la citostatice

Efectele secundare imediate ale Efectele secundare pe termen scurt ale Efectele pe termen lung (cumulative) ale
chimioterapiei chimioterapiei chimioterapiei
Durerea la locul perfuziei Anorexia
Discomfort, senzaţia de rece de-a lungul Greaţa, vărsăturile Supresia măduvei osoase hematogene
traiectului venos Stomatita, mucozita (leucopenie/trombopenie/anemie)
Eritem cutanat de-a lungul traiectului venos Senzaţie de rău Alopecia
Eritem facial Supresia maduvei osoase Reacţiile cutanate:rash,pigmentare
Hipersalivatie Sindrom gripal incluzând febra Onicomicoza
Hiperlacrimatie Cistita, hematuria Fibroza pulmonară
Eritem generalizat Constipaţia Tromboflebita
Hipotensiune Diaree Insuficienţa cardiacă congestivă
Reacţii de hipersensibilizare Astenie Disfuncţia hepatică
Soc anafilactic Artralgii Toxicitatea renală
Mialgii Disfunctii gonadale: amenoreea, sterilitatea,
*Exista clasificarea OMS a toxicitatilor post 0-absenta posibile leziuni cromozomiale
chimioterapie, fiecare toxicitate fiind gradata 1-usoara Tulburari neurologice: neuropatia periferică,
de la 0 la 4. 2-moderata ileus paralitic, atonia vezicii urinare, depresie,
3-severa cefalee
4-intolerabila Carcinogeneza-a2a neoplazie

• Au fost descrise mai multe mecanisme ale rezistentei la citostatice cum ar fi: alterarea expresiei genelor-
aparitia unei singure sau mai multor mutatii (mutatii AND, amplificari, deletii), cresterea repararilor leziunilor
AND, proteinelor si membranelor, inactivarea citostaticului si metabolitilor intermadiari, scaderea activarii
metabolice, descresterea influxului/efluxului de citostatic, existenta barierelor farmacologice si anatomice-
ex. Bariera hematoencefalica, cresterea inactivarii citostaticului in celulele normale.

A. Rezistenta multidrog mediata de MDR-1

• Apare prin activarea unui complex celular de excretie membranara care determina eliminarea substantelor
citotoxice din interiorul celulei maligne in exterior. Acest proces depinde de proteina p-170 care apare la
niveluri crescute in celulele tumorale chimiorezistente si care este codificata de o familie de gene numite
MDR-multi drug resistance. Proteina p-170 poate fi identificata in tesuturi normale-adrenal, renal, jejun,
colon, testicul, cerebral. Este o glicoproteina transmembranara de 170 kDa, ATP dependent. Rezistenta
mediata de gena MDR1 poate aparea la citostatice cum ar fi antraciclinele, alcaloizii de vinca, taxani, unele
 antibiotic antitumorale. Citostaticele nerecunoscute de pompa glicoproteinei p-170 sunt sarurile de platina,
metotrexatul, ciclofosfamida.

B. Rezistenta la apoptoza

• Apoptoza reprezinta mecanismul mortii celulare. Citostaticele determina apoptoza prin alterarea AND ului
celulei tumorale. Rezistenta la apoptoza reprezinta cel mai important mecanism al rezistentei la citostatice.
• Inactivarea genelor care induc apoptoza sau activarea genelor antiapoptoice duc la chimiorezistenta.
• Inactivarea genei supresoare p53
• Gena p53 induce apoptoza celulelor cu alterari ADN. Are rol cheie in fazele G1,2 ale ciclului celular la
actiunea agentilor citotoxice care induc alterarea ADN (metotrexat, 5 fluorouracil, fludarabina, hidroxiuree).
Inactivarea acestei gene permite supravietuirea celulelor tumorale sub actiunea agentilor citotoxici.
• Supraexpresia genelor Bcl2, BclXI
• Bcl2 este o gena supresoare a apoptozei. Supraexpresia sa duce la inhibarea apoptozei conferind rezistenta
la unele citostatice care lezeaza AND ul. (etoposid, cisplatin, bleomicin). BclXI este un omolog functional si
structural al Bcl2, supraexpresia sa conferind de asemenea rezistenta la citostatice.
• Influentarea apoptozei prin caile SAPK (proteinkinaza activate de stress)
• Activarea SAPK este necesara pentru moartea celulara in cazul unor categorii de stress cellular cum este
chimioterapia. Inhibarea activarii SAPK are rol protector asupra celulelor tumorale conferind rezistenta la
terapia cu antracicline si etoposid.
• Caspazele
• Sunt cistein protease care intervin in faza finala a procesului mortii celulare. Caspazele implicate in apoptoza
sunt 3,6,7,8,9 si isi exercita efectul prin intermediul proteinelor implicate in semnalul de transmitere,
proteuinele citoscheletului si proteinele de reaparare a AND. Activarea caspazelor depinde de caile extrinseci
si intrinseci ale apoptozei. Calea intrinseca este o cale mitochondrial dependent mediate de proteina Bcl2.
Expunerea la agenti citotoxici determina distrugerae membrane mitocondriale ceea ce duce la eliberarea
citocromului c care se leaga de Apaf-1, asociere care confera chimio-radiorezistenta.

C. Rezistenta multidrog asociata modificarii enzimelor de detoxifiere intracelulara

• Se realizeaza prin prezenta intracelulara a unor enzyme de detoxifiere care sunt implicate in mod normal in
metabolismul compusilor intermediari. Glutation transferazele determina conjugarea compusilor electrofilici
hidrofobi la glutation. Modificarea acestor enzime conduce la rezistenta la citostaticele metabolizate de
glutation-melfalan, clorambucil, ciclofosfamida, cisplatin, mitoxantron.
D. Modificari ale enzimelor tinta
• Aceste modificari pot fi calitative sau cantitative, de exemplu amplificarea genica a DHFR (dihidrofolat
reductazei) tinta metotrexatului sau cresterea cantitativa a timidilat sintetazei enzima implicate in rezistenta
la 5FU.

E. Modificari ale metabolismului citostaticelor

• Rezistenta apare prin scaderea activarii metabolice intracelulare a antimetabolitilor (antipurinici,

antipirimidinici) pin inhibarea kinazelor si fosforiltransferazelor sau prin cresterea inactivarii citostaticului sau
a metabolitilor intermediary prin dezaminare, cresterea reductazei ce metabolizeaza metotrexatul,
metabolizarea de catre glutation a agentilor alkilanti, cresterea actiunii deaminazei care dezactiveaza
cytarabina, cresterea actiunii peroxidazei care inactiveaza doxorubicina.

F. Rezistenta multidrog mediata prin topoizomeraze

 • Topoizomerazele sunt enzyme nucleare care care catalizeaza modificari in structura secundara, tertiara sau
cuatenara a AND, catalizeaza clivarea monocatenara topoizomeraza I si bicatenara –topoizomeraza II si
faciliteaza reunirea lanturilor in complexe clivabile. Au rol cheie in replicarea, transcrierea si recombinarea
AND. Complexele clivabile AND –proteice formate sunt stabilizate de citostaticele antitopoizomerazice
perturband repararea, replicarea si transcrierea ADN. Rezistenta la citostatice este data de modificari
cantitative (scaderea nivelului) sau calitative (mutatii) ale acestor enzime. Citostaticele AT-II stabilizeaza
cuplul ADN – enzima blocand al doilea timp, realipirea lanturilor AND clivate initial. In celulele aflate in faza
G0 care nu sunt in diviziune, exista o scadere fiziologica a nivelelor de T-II. Aceste celule sunt rezistente la
AT-II.

G. Cresterea capacitatii de reparare a AND

• Acest mecanism este implicat in rezistenta la agenti alkilanti si este reprezentat de amplificarea genei AND-
polimerazei B implicate in repararea AND, amplificarea genelor c-ras si c-fos si amplificarea MGMT
(metilguanin-AND-metil transferaza o reparaza implicate in rezistenta la nitrozouree si DTIC).

H. Cauze farmacologice

• Anomalii in acumularea si distributia intracelulara a citostaticelor-prin influx scazut datorita alterarii

proteinelor transportoare (metotrexaat, saruri de platina, melfalan); prin efflux crescut; prin sechestrarea
intracitoplasmatica a citostaticelor prin prezenta citoplastelor (vezicule intracelulare cu pH acid cu
membrane proprie in care sunt concentrate citostaticele si eliminate apoi prin fuziune cu membrane
plasmatica-doxorubicina, alcaloizii de vinca).

• Sanctuarele farmacologice-bariera hematoencefalica (perete endothelial continuu al capilarelor cerebrale cu

jonctiuni foarte stranse)-are permeabilitate selective dependent de energie, in timp ce capilarele sistemice
permit trecerea oricarei molecule < 30000 KDa. Pentru a difuza pasiv prin BHE citostaticele trebuie saaiba
GM <200 Kda, neionizabile si liposolubile. Etoposidul este liposolubil dar cu molecula voluminoasa.
NItrozureele, ciclofosfamida, cisplatinul difuzeaza mai usor. Antraciclinele nu difuzeaza deorece au greutate
molecular mare, sunt hidrosolubile si se leaga de proteinele plasmatice.
Evaluarea raspunsului obiectiv la chimioterapie

• Evaluarea eficientei unui tratament se face in termenii raspunsului la tratament, intervalului liber de boala si
supravietuirii. Apreciere raspunsului la tratamentul citostatic se face dupa minim 2 serii de tratament.
• Raspunsul tumoral poate fi:
• RC-raspuns complet-disparitia complete a tuturor semnelor clinice, imagistice, biologice pentru un interval
de minim 4 saptamani.
• RP-raspuns partial-reducerea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50% timp de cel putin 4 saptamani.
• BS-boala stationara-reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorale, cresterea cu mai putin de 25%
a leziunilor existente.
• BE-boala evolutiva-cresterea cu peste 25% a leziunilor existente sau aparitia de noi leziuni.
 Studii clinice si evaluarea rezultatelor terapeutice in oncologie
Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologie

Identificarea produsului

Screening

Evaluare preclinica

Producere

Toxicologie Farmacologie Biochimie

Trialuri clinice de faza I, II, III, IV

Practica medicala generala

Generalitati- studii clinice

 Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si eficienta unei terapii medicale.
 Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu leucemie acuta.
 Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos dureaza in medie 10-15
ani
 Aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces
Definitia trialului clinic:
Definitia Agentiei Nationale a Medicamentului :
Termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie facuta asupra unui
subiect uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice si/sau farmacodinamice ale
unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia
absorbtia, distributia, metabolismul si excretia produsului de investigat cu scopul constatarii sigurantei si/sau
eficacitatii acestuia.
TRIALURI DE faza 1
 Obiectivul principal este de a determina
– doza maxima tolerata – MTD si/sau
– doza minima eficienta;
Se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea, excretia si durata de
actiune)
 Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 10), pana cand
toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata.
 Tipuri diferite de tumori
 Parametrii cheie ai unui trial de faza I:
Criteriile de includere
Doza de start si schema de crestere a dozei
Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
Toxicitatea estimata la care se considera MTD
TRIALURI DE faza 2
 Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)
 Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii
patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a
depista efectele adverse.
 Tipuri tumorale mai omogene
 Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata raspunsului, controlul loco-regional si
toxicitatea.
 Supravietuirea este un obiectiv secundar.
TRIALURI DE faza 3
 Un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze
o interventie experimentala in comparatie cu una standard sau de control, sau sa compare doua sau mai
multe tratamente existente.
 Criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de populatia generala de
bolnavi)
 Confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive)
 Obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala
Doua sau mai multe “brate” sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in loturi in mod randomizat
(aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului
TRIALURI DE faza 4 (post marketing)
 Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala
 Loturi mari (sute, mii)
 Loturi reprezentative pentru populatia generala
 Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui medicament

Limitele studiilor clinice

 de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa aiba boli coexistente sau tratamente
concomitente;
 studiile evalueaza unul sau doua produse;
 sunt realizate pe o perioada limitata de timp;
 majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;
 complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri;
 se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in consecinta nu sunt detectate efecte adverse rare;
 In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri
similare (cu aceleasi obiective )
Protocolul studiilor
 Cel mai important document al unui trial.
 Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.
 Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si cercul stiintific; realizeaza legatura intre diferitii
investigatori.
 De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu.
 Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa
participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti, radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si
informaticieni.
Obiectivele studiilor- exemple
  Biostatistice:
 Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice masurabile
 Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex prezent/absent)
 Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate fi decesul, recidiva, externarea din spital, etc)
 Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati de sange necesare..), grade (de exemplu
gradele de toxicitate la tratament)
 Calitatea vietii
 Scale analog vizuale
 Consumul de analgezice
Obiective de eficienta
 Rata de raspuns
 Supravietuire
 Supravietuire fara semne de boala
 Timpul pana la progresia bolii
 Durata raspunsului
 Calitatea vietii
 Farmaco-economie (cost-eficienta)
Obiective de siguranta terapeutica
 Toxicitati
– Efecte adverse
– Necesitatea modificarii dozelor sau orarului de administrare
– Intreruperea tratamentului in perioada studiului
Randomizarea
 Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat, astfel incat factori subiectivi sa nu influenteze
rezultatele studiului.
 Din punct de vedere al randomizarii putem avea:
 Experiment deschis – atat subiectul cat si investigatorul cunosc ce tratament se administreaza
fiecarui subiect
 Experiment simplu-orb – unul din participanti (de obicei subiectul) nu cunoaste produsul
administrat
 Experiment dublu-orb – doi participanti (subiectul si observatorul) nu cunosc produsul administrat
 Experiment triplu-orb – subiectul, observatorul si persoana responsabila de administrarea
produsului nu cunosc produsul administrat
Avantajele trialurilor randomizate
 Randomizarea garanteaza ca tratamentul este aplicat pacientiilor independent de factorii de prognostic.
 Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de mai multi factori care ar putea influenta rezultatele:
varsta, status de performanta, grading tumoral, stadiul bolii.
 Determina omogenitatea bratelor studiului.
 Selectie obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea investigatorului (etica)
Principii etice
 Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile biomedicale sau comportamentale pe
subiecti umani sunt:
 Respectul persoanei – respect pentru autonomia pacientului si asigurarea protectiei persoanelor
cu autonomie diminuata
 Beneficienta – asigurarea binelui persoanei, fara sa faci rau, maximizand posibilele beneficii si
minimizand posibilele inconveniente
 Justitia – corectitudine in distribuirea beneficiilor sau inconvenientelor in randul subiectilor inclusi in
studiu
 Drepturile pacientului sunt protejate prin doua prevederi importante.
 – In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea unui Comitet Institutional de Etica,
– In al doilea rand subiectul participant la studiu trebuie sa isi dea acordul prin semnarea
Consimtamantului informat
Comitetul institutional de etica
 Criteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de etica aproba desfasurarea studiilor clinice au
la baza principiile etice:
 Risc minim pentru subiectii studiului
 Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii
 Selectie echitabila
 Semnarea consimtamantului informat de catre subiectii studiului sau de catre reprezentantii lor
legal autorizati
 Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii datelor, siguranta subiectilor, protectia
drepturilor pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile
Consimtamantul informat
 Consimţământul informat este procedeul prin care subiectul cunoaşte anumite informaţii importante
despre studiu înainte de a decide dacă să participe sau nu (explorările care urmează să fie făcute,
beneficiile şi riscurile tratamentului, alternative terapeutice)
 De asemenea sunt explicate drepturile subiectului participant la studiu
 Procesul de informare durează întreaga perioadă de studiu, astfel că investigatorul va trebui să informeze
subiectul dacă apar elemente noi, riscuri necunoscute anterior sau rezultate intermediare care pot leza
interesul subiectului de studiu
 Subiectul poate renunţa în orice moment să participe la studiu
 Se asigură confidenţialitatea înregistrărilor şi confdenţialitatea identităţii subiectului.
 Consimtamantul informat asigura autonomia drepturile si demnitatea subiectilor
 Consimtamantul informat trebuie să fie clar, concis, informativ şi explicit, pe înţelesul participantului la
studiu
 Medicii şi asistentele explică subiectului conţinutul consimţământului, iar acesta va primi un exemplar
scris pe care îl va citi; raspunde la toate intrebarile subiectului dacă decide să participe la studiu subiectul
va trebui să semneze formularul de consimţământ în două exemplare, păstrând unul din formulare
Avantajele participarii la studiile clinice
 Bolnavul beneficiază de competenţa unui grup de experţi care asigură un standard ridicat al bilanţului
preterapeutic şi urmăririi.
 Medicul este obligat să crească acurateţea investigaţiilor diagnostice şi terapeutice în cadrul standardului
impus de experţii care au iniţiat şi conduc trialul.
 Raţionalizarea procesului de decizie terapeutică, decizie care se bazează pe date concrete.
 Acces la un tratament potential mai eficient decat cele disponibile curent
 Ingijire medicala de calitate oferita de medici “de varf”
 Supraveghere atenta pentru efectele adverse
 Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite
 Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta progrese medicale semnificative
 Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel putin tratamentul optim la momentul respectiv
Dezavantajele la studiile clinice
 Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat (in unele cazuri primesc in schimb placebo)
 Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel standard
 Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in trialurile de faza III, mai mare in trialurile de faza I)
 Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe imprevizibile sau poate sa fie mai putin eficient decat
cel standard
 Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate cheltuielile
Evaluarea raspunsului la tratament
Raspuns complet= Disparitia tuturor semnelor clinice, imagistice si biologice de boala
Raspuns partial=Reducere cu cel putin 30% a dimensiunilor (suma diametrelor)
Progresie=Crestere cu cel putin 20% a dimensiunilor (suma diametrelor)

Boala stabilizata
 Nu indeplineste criteriile nici de raspuns partial nici de progresia bolii
 reducere a dimensiunilor cu mai putin de 30%
 crestere a dimensiunilor cu mai putin de 20%
