Inmunología

Respuesta Inmune
El sistema inmune es el conjunto de células y moléculas cuya finalidad es generar una
protección del organismo.

El sistema inmune es altamente efector ; posee la capacidad de eliminar o controlar

estímulos extraños generalmente externos conocidos como antígenos. La acción del sistema
inmune en un tejido especifico en el cual se está produciendo la respuesta inmunitaria
puede generar efectos colaterales en las células que se encuentran en la cercanía. A pesar de
que muchos de los mecanismos mediante los cuales se activan las respuestas inmunitarias
son conocidos a cabalidad, la mayoría de los mecanismos de activación de dicho sistema
frente a diferentes patologías hasta el momento son desconocidos.

La evolución ha permitido que el sistema inmunitario humano presente una alta eficacia,
esto se manifiesta, por ejemplo, cuando seguidamente a la respuesta inmune, se genera un
bloqueo que destruye el agente patógeno y se evita una hipersensibilidad ante este que
podría llevar a un inminente daño tisular en células espectadoras (tejido circundante).

La respuesta inmune se caracteriza por tener básicamente dos fases que se clasifican
dependiendo de su activación cronológica, la inmunidad innata que se caracteriza por ser
una respuesta inicial y la inmunidad adquirida que es una respuesta secundaria; pese a esta
clasificación no se encuentran desligadas una de la otra.

• Inmunidad Innata: La inmunidad innata es una respuesta inicial que se produce

unas pocas horas después de producido el estímulo, entre 12-48 horas. La
inmunidad innata como su nombre lo dice, hace referencia al conjunto de
moléculas y células inmunológicas con las que el individuo nace. Una de las
principales características de este sistema de células y moléculas es su
inespecificidad, ya que las células que los componen reconocen distintos tipos de
antígenos valiéndose de receptores de reconocimiento de PAMPs (PRR) que se
unen con los patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP) de distintos
agentes extraños. Este sistema evita que el agente patógeno se establezca y se
reproduzca y del mismo modo que se disperse por todo el organismo. Los
mecanismos de la inmunidad innata no generan memoria, exceptuando las células
acecinas naturales (NK –natural kilers- ). Las células del sistema inmune innato
hace interacción con las células del sistema inmune adquirido en caso de que este
por si mismo no pueda controlar el agente. El sistema inmune innato puede activar
el sistema inmune adquirido por medio de distintas vías entre las cuales se
encuentran por ejemplo las células presentadoras de antígeno que son innatas y que
migran hacia donde se encuentra la célula del sistema inmune adquirido que
reconocerá el antígeno, este proceso puede demorar entre 5-10 días hasta la
activación del sistema inmune adquirido.
• Inmunidad adquirida: es un conjunto de mecanismos que va adquiriendo el
individuo con el transcurrir de su vida, alcanzando su máxime a los 10 años de
edad. Es dependiente principalmente del ambiente externo, es decir, con
 microorganismo o distintos patógenos que se encuentren en el medio, por tal
motivo este sistema es característico de cada individuo y está relacionado con el
sitio donde se encuentra el individuo. Posee dos características principales que lo
diferencian del sistema inmune innato:

Ø Especificidad: Se ha calculado que existen aproximadamente 1012 Ag, un

numero equivalente a la cantidad de células del sistema inmune adquirido.
Ø Memoria: Presenta células de memoria altamente reactivas que pueden
activarse frente a un Ag específico; Esta memoria no es ara toda la vida, por
tal motivo se requiere de un estimulo que la mantenga. Las vacunas
estimulan el sistema inmune adquirido sin necesidad de que el organismo
entre en contacto con el patógeno infeccioso.

Del mismo modo la inmunidad adquirida se divide en dos:

Ø Inmunidad Activa: se adquiere por contacto directo con el microorganismo

que ha causado en algunos casos una enfermedad dada o por medio de
vacunas que son mecanismos de suministro de fragmentos antigénicos que
no van a generar enfermedad pero si una memoria y una respuesta futura.
Ø Inmunidad Pasiva: está representada por una molécula del sistema inmune
que se conoce como anticuerpo, es decir, es la transferencia de anticuerpos
de una persona a otra o de un animal a una persona. Esta inmunidad protege
al bebé en los primeros meses de vida por los Ac que le ha traspasado su
madre. En algunos casos se suelen suministrar Ac para predisponer al
organismo ante el ataque de un agente patógeno por ejemplo la
Inmunoglobulina antitetánica que se suministra para evitar la acción de la
toxina tetánica que va a generar la tetanospasmina que ataca el sistema
nervioso y produce una parálisis. Esta se caracteriza porque es transitoria ,
el tiempo de transición depende del estimulo y de la reacción del
organismo.

Células y moléculas del Sistema Inmune.
Células del sistema Inmune.

La gran mayoría provienen de una célula madre o pluripotencial que se localiza a nivel de
la médula ósea, esta se caracteriza por posees una serie de marcadores celulares como es el
caso del CD34. Esta célula madre por accione de factores de maduración como el Flt3 será
conducida a dos linajes, el linaje linfoide por accione de moléculas como la IL-7 y el linaje
mieloide por ejemplo por la IL-3 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y de
macrófagos por ejemplo.

( el Lft3 ayuda a conducir a la linfopoyesis o a la mielopoyesis pero inhibe la eritropoyesis)

se pueden generara dos líneas principales, la mieloide y la linfoide:

 • Línea mieloide: El progenitor mieloide da lugar a megacariocitos (plaquetas),
mieloblastos (glóbulos rojos y polimorfo nucleares neutrófilos, eosinofilos y
basófilos) y monoblastos (promonocito a monocito y células dendríticas).
• Línea Linfoide: El progenitor linfoide también se conoce como progenitor linfoide
común y este dependiendo de otros factores de maduración se puede convertir en un
progenitor linfoide temprano o en un progenitor tímico temprano. El progenitor
linfoide temprano se quedará en medula ósea mientras que el progenitor tímico
temprano viajará al timo por acción de quimioquinas atrayentes y allí dará lugar a
los linfocitos T de la inmunidad innata y de la adquirida, mientras que el progenitor
linfoide temprano quedará en médula ósea donde generará diferentes
subpoblaciones de Linfocitos B. El progenitor linfoide temprano puede generarme
también un grupo de células dendríticas llamadas plasmacitoides por su similitud
con las células plasmáticas y células dendríticas mieloides CD8+.

Moléculas del sistema Inmune innato.

• Proteínas de fase aguda: comprende un grupo de moléculas que se producen

cuando la persona está presentando los síntomas de una enfermedad generalmente
infecciosa. Se producen por acción de tres citoquinas imperiosas en cualquier
proceso inflamatorio, la IL-1, IL6 y TNF, estas dos ultimas pueden ser producidas
por células linfoides; estas moléculas pueden estimular algunas células para que
produzcan las proteínas de fase aguda. Las proteínas de fase aguda se pueden
clasificar en proteínas de fase aguda positivas y de fase aguda negativas.

Ø Proteínas de fase aguda positivas: Son las que aumentan su valor en un periodo
de tiempo alrededor de 24-48 horas después de aparecer los signos y síntomas
de la enfermedad.se clasifican en tres:

§ Proteínas de fase aguda positivas del grupo 1: se elevan hasta el 50%

de su valor basal (de 10ng/ml a 15ng/ml por ejemplo) entre ellas se
encuentran la celuloplasmina (transporta cobre y hierro, imprescindibles
para los procesos metabólicos de los microorganismos),, factores del
complemento como el C3 y el C4, el factor B y el inhibidor del factor
C1 ( inhibidor competitivo del C1 que permite que el complemento se
active por su vía clásica), todas las anteriores hacen parte del
complemento exceptuando la celuloplasmina. Las anteriores moléculas
son sumamente importantes para la respuesta inmunológica puesto que
son muy necesarias para la inflamación y para inhibir otras moléculas.
§ Proteínas de fase aguda positivas del grupo 2: son las que se elevan
entre 2 a 4 veces su valor basal, entre ellas se encuentran la α-
lipoproteína ácida, la aptoglobina (molécula transportadora de hierro,
 captura el hierro y disminuye sus niveles libres para evitar que lo capten
los microorganismos), fibrinógeno, inhibidor α-1 de proteasas y el
inhibidor α-1 de quimiotripsinas, también hay enzimas que inhiben otras
moléculas como las proteasas y las quimiotripsinas producidas por
algunas células como los neutrófilos y que son importantes para la
destrucción de tejidos dañados o de microorganismos.
§ Proteínas de fase aguda positivas del grupo 3: Pueden elevarse entre
100-1000 veces su nivel basal, son las más fáciles de detectar en un
proceso inflamatorio o en un proceso infeccioso, entre ellas la proteína
C reactiva (importante desde el punto de vista clínico puesto que sirve
para monitorear la evolución de los pacientes en cuidados intensivos) y
el componente sérico amiloide (es indicadora de enfermedades
autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico).

Ø Proteínas de fase aguda negativas: Son las que se disminuyen durante todo el
proceso de manera paulatina hasta llegar a un valor casi indetectable después
de una semana de presentados los síntomas de la enfermedad; entre ellas
tenemos la albumina, la transferrina y la transtiretina, son moléculas que se
encargan de controlar los niveles de hierro de cobre y de magnesio, moléculas
importantes para el microorganismo y para el sistema inmune, por ejemplo la
activación del complemento que requiere magnesio. Se disminuyen puesto que
al producirse gran cantidad de estas capturan dichas moléculas y las transportan
al hígado donde se producirá la catábolisis de estas.

Entre las funciones de las proteínas de fase aguda hay otras funciones cumplidas
predominantemente por la proteína C-reactiva y el componente sérico amiloide y
son:

Ø Fagocitosis: Mediante el mecanismo de opsonización que es el proceso por el

cual se facilita la fagocitosis, es decir, hace que esta sea más rápida y mas
efectiva, involucrando células fagociticas con receptores para moléculas
solubles conocidas como opsoninas en sus membranas; al producirse el
contacto entre la opsonina y el recetor se facilita la entrada el microorganismo o
el Ag a la celula fagocitica, por ejemplo, la proteína C reactiva se pega a la
fosforilcolina expresada por los microorganismos en sus membranas y a su vez
se pega a la celula fagocitica por sus receptores de manosa y de colectinas.
Ø Ayudan en el proceso de activación del complemento: Se da por la vía clásica
en especial por ayuda de la proteína C reactiva.
Ø Activar y mantener el proceso inflamatorio: Para que exista una migración de
células hasta el foco infeccioso.
 Ø Regulación de la respuesta inmune: por ejemplo e el caso del inhibidor del C1
que tiene la capacidad de controlar la coagulación y también puede controlar el
proceso inflamatorio.

• Complemento: son alrededor de 35 moléculas de tipo proteico que circulan en la

sangre y presentes en los líquidos tisulares. Son muy importantes dentro de la
respuesta inmune innata, en especial un grupo de moléculas conocidas como
efectoras. Dentro del complemento hay tres tipos de moléculas, las efectoras, las
reguladoras y las receptoras del complemento. Las moléculas efectoras cumplen su
acción de 3 maneras:

Ø Algunas son opsoninas.

Ø Estimulan e intervienen en el sistema inflamatorio: generan inflamación
estimulando un grupo de células proinflamatorias que poseen recetores para
estas moléculas del complemento o produciendo un fenómeno conocido como
la quimiotaxis (movimiento unidireccional de células atraídas por la
concentración de un agente químico) producido por moléculas conocidas como
quimiotaxinas (al rededor de 50 diferentes).
Ø Citotoxicidad: para esta se requiere que se active el complejo de ataque a la
membrana (MAC), pero para que este se active se requiere que el complemento
se active por tres vías diferentes, la vía clásica, la vía alterna y la vía de las
lectinas, este complejo produce poros que generan un desequilibrio osmótico
que hace que la celula atacada muera. Actúa como un mecanismo efector
eficiente puesto que destruye agentes extraños.

• Colectinas: son moléculas grandes de un peso molecular alto caracterizadas porque

poseen un extremo amino (cumple función de lectina) y uno carboxiterminal (muy
parecido a las moléculas de colágeno). Debido a esta dualidad son altamente
efectivas para cumplir funciones de opsonización y activación del complemento;
entre estas moléculas tenemos:

Ø Proteína unidora de manosa: que puede cumplir las dos funciones anteriormente
dadas, opsonización y activación del complemento.
Ø Surfactante A y D: es un grupo de moléculas presentes a nivel de los alveolos
pulmonares y ayudan tanto al intercambio gaseoso como al proceso de
opsonización de Ag puesto que lo envuelve. El surfactante reconoce el C1qRP.
Ø Proteínas aumentadora de la permeabilidad: encontrada comúnmente en los
gránulos primario de los neutrófilos, cumple funciones de cambios en la
selectividad de la membrana de los microorganismo. Actúan como enzimas
directamente sobre lípidos principalmente sobre las membranas de bacterias
gram negativas. También puede cumplir funciones de opsonización.
Ø Proteína unidora de lipopolisacaridos (LPS): el lipopolisacarido está en las
paredes celulares de las bacterias gram negativas y es el responsable del shock
endotoxico de un paciente tratado con antibióticos. La proteína unidora de LPS
 se encarga de ayudar en el proceso de control de las concentraciones de LPS
circulantes; pueden actuar como opsoninas y puede ayudar en proceso de
reconocimiento de LPS mediante un receptor tipo Toll-4 (TLR-4).
Ø Proteína receptora del peptidoglicano: el peptidoglicano es el componente
principal de la pared celular de las bacterias. Esta proteína puede cumplir
funciones de opsonización y puede tener efectos enzimáticos sobre los
microorganismos y puede activar el complemento. Existen 4 tipos en el
esófago, en el hígado y en los neutrófilos.
Ø Citoquinas de la inmunidad innata: son aquellas moléculas que intervienen
estimulando la inmunidad innata y pueden ser producidas tanto por las células
de la inmunidad innata como por las de la inmunidad adquirida, entre ellas
tenemos el interferón tipo 1 que son el interferón α (alrededor de 14) y el
interferón β. Ejercen su función interfiriendo con la replicación viral; Las
células infectadas por virus producen este tipo de interferones, son liberadas y
captadas por células que no están infectadas, de modo que estas moléculas
bloquean los mecanismos de reproducción de los virus, puesto que cuando
llegan a las células que no estaban infectadas, se frena el proceso de síntesis de
proteínas en esta causando la incapacidad de reproducción del virus puesto que
este depende de las proteínas que sintetiza la célula.
Ø Citoquinas proinflamatorias: como la IL-1, IL-6, y el TNF α y β (conocidos
también como pirógenos endógenos puesto que pueden estimular al hipotálamo
para que este produzca una desregulación de la temperatura y por ende se
genere la fiebre) estas citoquinas producen el estimulo a nivel del hígado para la
producción de proteínas de fase aguda y la activación de células de la
inmunidad innata y de la inmunidad adquirida. Son producidas por las células
del endotelio vascular, los macrófagos, las células dendríticas y los neutrófilos.
Ø IL-8 o CCL-8 : importante porque es una quimioquina que tiene la capacidad de
activar y atraer los neutrófilos.
Ø Moléculas efectoras de la inmunidad innata: se encargan de destruir
directamente microorganismos y pueden ser secretados directamente por células
o pueden estar presentes dentro de gránulos de células proinflamatorias,
citotóxicas y fagociticas, por ejemplo las enzimas que hidrolizan la pared
celular como la lisozima (enzima que actúa directamente sobre el proteoglicano
fragmentándolo), las quitinasas (actúan sobre la quitina de algunos paracitos
protozoarios y hongos)y la fosfolipasa a2 (actúa sobre fosfolípidos de
membrana).
Ø Proteínas que rompen la pared celular:

§ Proteínas catiónicas: producidas predominantemente por neutrófilos y

eosinófilos.
§ Catelicidinas: son un tipo de defensinas producidas predominante por las
células de paneth del intestino.
 Ø Serinproteasas: actúan sobre residuos de proteína, rompen el enlace peptídico,
son unas importantes microbicidas. Por ejemplo la elastasa la calnexina y la
azurocidina.
Ø Proteínas que capturan hierro, zinc y cobre: dentro de estas encontramos:

§ Lactorerrina: puede actuar como proteína o enzima, como proteína capta el

hiero extracelular y como enzima destrulle membranas celulares.
§ Calprotectina: Captura el hierro y otras moléculas como el calcio.
§ NRAMP: (Proteína Asociada con los Macrófagos de Resistencia Natural)
presente en los macrófagos. Importante frente a la bacteria mycobacterium
tuberculosis puesto que se asociada con la resistencia natural a esta bacteria.
Saca el hierro de los macrófagos y de los PMN, sacan el hierro del fagosoma
debido a que el esta bacteria se localiza en los fagosomas.
Ø Enzimas que generan oxígeno tóxico y derivados del nitrógeno (Radicales
libres): como los derivados del oxigeno y el nitrógeno, entre estas están
§ Óxido nítrico sintetasa: produce el oxido nítrico.
§ Mieloperoxidasa: genera actúa sobre el peróxido de hidrogeno para
producir agua y ión superóxido.
§ Oxidasa (NADPH oxidasa): clave en la producción de radicales derivados
del oxigeno, desdobla el O2 produciendo O. Para que los radicales libres sean
liberados es necesaria la presencia de una NADPH oxidasa en la célula que
activará una vía glucolítica llamada Shunt de las hexosas monofosfato, la
cual es una fuente de radicales libres. Cuando hay deficiencia de esta enzima
se produce enfermedad granulomatosa crónica.

Ø Sistemas efectores antivirales: Asociados con la producción de los interferones,

la proteína MX (bloque la transcripción del ARN viral), y la proteína unidora
de guaninato (secuestra el guaninato, necesario para la síntesis del ARN del
virus).

Células del sistema inmune innato:

Dentro del las células del sistema inmune innato tenemos los polimorfonucleares, células
netamente fagociticas, citotóxicas, proinflamatorias y presentadoras del Ag, entre ellas
están los neutrófilos, los basófilos y los oesinofilos, producidos gracias a res factores de
maduración que son la IL-3, el factor estimulante de colonias de los granulocitos y el factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Los polimorfonucleares provienen
de los promieloblastos que se convierten en metamielocitos que van a dar lugar a un
polimorfonuclear inmaduro que generará los diferentes tipos de polimorfonucleares. El
nombre de polimorfonuclear se debe a las distintas formas de su núcleo, entre mas joven
sea, menos segmentado será el núcleo. Son células terminales, no se pueden dividir en
sangre periférica,

• Neutrófilos: 10-12 µm Ø, se encuentran a mayor concentración a nivel de sangre

periférica en una persona adulta alrededor del 60-65% de los leucocitos de sangre
periférica totales, poseen una alta capacidad fagocítica. Actúan en la citotoxicidad
mediada por células por medio de la fagocitosis incompleta, es decir, la célula
fagocítica trata de engolfar o de internalizar el antígeno pero no lo puede hacer,
entonces libera las concentraciones de enzimas en el medio externo y de esa manera
producen citotoxicidad por medio de lisozimas, hidrolasa acida y defensinas. Juegan
un papel secundario importante en la respuesta inflamatoria puesto que liberan
moléculas proinflamatorias que ellos mismos sintetizan. Estos originan una parte de
los leucotrienos, prostaglandinas, y el PAF. Puede cumplir funciones como célula
presentadora del antígeno, esto se debe a que estas células expresan una molécula o
un grupo de moléculas conocidas como las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad, que son importantes en la presentación del antígeno,
predominantemente de clase II. Además, tienen la capacidad de procesar el antígeno
por medio de sus vacuolas fagociticas; para poder cumplir con su función fagocitica
la célula expresa una serie de receptores de membrana y por medio de estos la
células puede hacer reconocimiento del antígeno de dos maneras:

Ø Por una acción directa que se le conoce con el nombre de no opsónica.

Ø Por una manera directa que se le conoce con el nombre de opsónica.

Los neutrófilos se identifican durante la tinción mediante colorantes de sangre como

el GIEMSA Y WRIGHT puesto que sus gránulos van a presentar una tinción
neutra de color morado.
Las múltiples funciones del neutrófilo están ligadas a un grupo de moléculas que se
encuentran es los gránulos que estos poseen:

Ø Gránulos primarios o azurofilos: contienen la proteína inductora de la

permeabilidad, mieloperoxidasas, elastasa, catepsina A, G y D, hidrolasa
ácida, fosfatasa ácida, α-monoxidasas, proteínas catiónicas y defensinas.
Ø Gránulos secundarios o específicos: Contienen lisozimas, fosfatasa alcalina,
colagenasa, lactoferrina, proteína ligadora de vitamina B-12, activadores de
plasminogeno.
Ø Gránulos terciarios: Contienen gelatinasa, colagenasa y glucoproteinas que
participan en la adherencia celular.
Ø Gránulos que contienen receptores: Acumulan receptores para los factores
del complemento, Lps e IG, que al ser secretados participan en la regulación
de diferentes mecanismos inmunes.
 Ø Gránulos de glucógeno: Sirven de reserva energética para poder cumplir el
proceso de fagocitosis.

Por otro lado, los neutrófilos Expresan en su membrana integrinas LFA-1, CR3,
p150, los receptores para selectinas E y P del endotelio, y los receptores para las
moléculas MAC-1 y CD44. Poseen además receptores para las cadenas pesadas de
Ig como factores C3b, C5a y C3bi del complemento.

• Eosinofilos: se generan por acción del factor estimulante de colonias de

granulocitos y macrófagos, IL-3 y la IL-5. Se caracterizan por tener mas o menos el
mismo tamaño de los neutrófilos. Poseen un grupo de gránulos que toman la
coloración acida anaranjada de los colorantes para sangre. Poseen dos tipos de
gránulos:

Ø Gránulos normodensos: son de menor tamaño, toman la tinción

anaranjada, almacenan hidrolasas ácidas como la aminopeptidasa, B-
glucoronidasa, arilsulfatasa, ribonucleasa, desoxirribonucleasa y catepsina
ácida activa y varias citoquinas preformadas.
Ø Gránulos hipodensos: son de mayor tamaño, toman una coloración mas
tenue, almacenan proteína básica mayor (tóxica para la cutícula de variaos
parásitos, así como para el endotelio respiratorio, esa proteína es
responsable, en parte de la acción anti-parasitaria).

Se encuentran en una concentración en sangre periférica del 8-12%. Están

estrechamente relacionadas con la respuesta inflamatoria pero actúan en esta de
manera tardía. juegan un papel importante en la citotoxicidad mediada por células.
junto con los basófilos y mastocitos son mediadores de la alergia y la anafilaxia.
Actúan efectivamente para la eliminación de helmintos. Ayudan al desarrollo de las
glándulas mamarias puesto que pueden producir prolactina y pueden generar
diferentes tipos de citoquinas y moléculas proinflamatorias así como presentar Ag
virales y parasitarios.

• Basófilos: producidos por la IL-3 y sobre el promielocito actúan la IL-9 y la IL-4

que pueden hacer que este se convierta en basófilo. La cantidad de este en sangre
periférica es alrededor del 1%. Un aumento de basófilos puede ser un indicio de
inflamación. Poseen gránulos grandes con una alta cantidad de moléculas
proinflamatorias. Siempre están a nivel intravascular. Tienen una corta vida y son
más pequeños que el mastocito, carecen de capacidad de dividirse. Son netamente
proinflamatorios, para eso en los gránulos van a tener una serie de moléculas
preformadas incluyendo: Proteoglicanos ( condrotina sulfato) y cristales de Charcot
Leyden. Cuando se de granulan liberan una proteína especifica conocida como
basogranulina. Inducen a los LB a producir Ac contra infecciones bacterianas y
 parasitarias, poseen con capacidades efectoras y reguladoras. Cooperan en la
reparación tisular y en la generación de nuevos capilares.

Participan activamente en la respuesta alérgica mediada por Ig-E. En pacientes

alérgicos los Basófilos pueden contener carboxilpeptidasa-A y expresar el receptor
C-Kit que esta ausente en condiciones normales.

Sintetizan factores de crecimiento (VEGF) y citoquinas: IL-4, IL-6 e IL-13.

Expresan en la membrana Ig-D, receptores FC- ε, Ri para la Ig-E y receptores de
baja afinidad para la Ig-G (CD16 y CD32), además de las moléculas de adherencia
como ICAM-1, IL-3, IL-5 y GM-CSF, CCR2 y CCR3, factores del complemento y
TLR2 y TLR4.

• Mastocitos: Se piensa que provienen de células mesenquimales que todavía no se

ha descrito en donde están. Localizados a todo lo largo del tejido conectivo,
predominantemente por debajo de la piel en la dermis cerca de mucosas, en el tracto
gastrointestinal y en el tracto respiratorio.
Son células de tamaño grande y son de larga vida, con gran capacidad de
multiplicarse. Tienen abundante cantidad de gránulos de tinción morada y el
contenido puede ser muy semejante al de los gránulos de los basófilos. Poseen
mayor capacidad de generar inflamación que los basófilos por su localización, por
este motivo a nivel tisular son las principales células mediadores del proceso
inflamatorio.
En comparación con el basófilo tienen abundantes receptores Fc para la Ig-G,
antígeno de la función leucoditaria-1, mayor cantidad de CR-1 (receptor del
complemento) y de LFA-1 aunque no tienen proteína básica mayor ni proteína de
Charcot Leyden.

Juega un papel importante frente a infecciones asociadas con parásitos y

predominantemente con helmintos debido a que puede producir unas moléculas que
aumentan el peristaltismo intestinal y de esa manera ayudan a la eliminación de
helmintos a nivel intestinal.
Sus gránulos contienen heparina en un 30%, la cual es liberada ante una agresión
física para generar vasodilatación e incrementación de la permeabilidad capilar para
facilitar la entrada a los tejidos de células y moléculas que inician un proceso
inflamatorio. Liberan también histamina que regula el proceso inflamatorio y
enzimas como histidina-descarboxilasa, proteasas, fosfatidasa-A, fosfatasa-A ácidas
y alcalina, B-glucoronidasa, citocromo-oxidasa, dopa-descarboxilasa,
descarboxilasa de aa. y PAF.
Poseen en su membrana moléculas para el reconocimiento de lo extraño como :
TLR, moléculas que interactúan con los PAMP, Lectinas que reconocen LPS, y
 receptores Fc que les permiten reconocer Ac de las clases Ig-G o Ig-M que se hayan
unidos a microorganismos, e Ig-E que es citofílmica para los Mastocitos. A demás
expresan receptores para varios factores del complemento.
Los mastocitos tienen abundante cantidad de receptores para un factor de
complemento que se conoce con el nombre de CR1. Tiene también una integrina en
la membrana que es la NPA-1 la cual también sirve para reconocer el C3B, por tal
motivo esta célula no solo cumple funciones a nivel proinflamatorio sino que
también va a ser muy importante en la producción de una amplia variedad de
citoquinas.

• Plaquetas: Provienen de los megacariocitos que dividen su citoplasma dando lugar

a las plaquetas. Son de un tamaño muy pequeño pueden llegar a media hasta 1-10
µm Ø. Se caracterizan por ser bastante amorfas y por tener 3 tipos de gránulos en
su interior:
Ø ALF : Contienen PF4, el cual es quimiotactico para PMN, Linfocitos Y
Eosinofilos.
Ø Lisosomales: Contienen enzimas, una de las cuales actúa sobre el factor 5
del complemento para liberar moléculas del C5a.
Ø Densos: Contienen Ca2+, serotonina, ADP, ATP.

Tienen la capacidad de mediar o producir directamente citotoxicidad, esa

citotoxicidad mediada es dada puesto que la plaqueta tiene la capacidad de adherirse
a células que pueden ser potencialmente citotóxicas como por ejemplo el neutrófilo,
el basófilo y el eosinófilo y de esa manera modulan el proceso regulatorio de estas
células que llevan eventualmente a la citotoxicidad. También se ha encontrado que
las plaquetas son sumamente importantes en la generación de citotoxicidad
predominantemente contra Helmintos y tisulares.
Regulan la respuesta inmune debido a que expresan en su membrana receptores para
la Ig-G y para el complemento, además pueden captar complejos inmunes y
transportarlos hacia sitios donde se encuentran los macrófagos.
Son bastante abundantes en sangre periférica, valor normal: 200.000-300.000
plaquetas/mm3.
Juegan un papel importante en la coagulación sanguínea formando los trombos o
coágulos. Para poder que la plaquetas cumplan una función en esta formación de
coagulo se requiere que haya una lesión en el endotelio vascular donde hay
exposición de cargas eléctricas que van a permitir que las plaquetas empiecen a
adherirse al endotelio, comienzan entonces de esta manera a conglomerarse y a
generar el coagulo sanguíneo. También pueden ayudar a activar los diferentes
factores de la coagulación tanto por la vía intrínseca como por la vía extrínseca.
La hemostasia a través del punto de vista inmunológico es importante ya que se
genera un coagulo de fibrina el cual es imperativo para tratar de controlar la
dispersión del microorganismo; en un momento determinado la fibrina puede
 atrapar microorganismos y el fibrinógeno y la misma fibrina e incluso los
productos de degradación de la fibrina pueden inducir a una apoptosis debido a la
capacidad que tiene la fibrina y el fibrinógeno de pegarse al microorganismo. Otra
razón por la cual es importante la hemostasia desde el punto de vista inmunológico
es que con esta se activan factores de la coagulación pero a la vez la activación de
algunos de estos como por ejemplo el factor XII puede llevar a la activación del
proceso inflamatorio ya que el factor XII tiene la capacidad de activar el
fibrinógeno de alto peso molecular que va a generar entonces la calicitina; también
tiene la capacidad de interactuar con la calicreina, y ambas van a crear mediadores
proinflamatorios que van a ser muy importantes en el inicio del proceso
inflamatorio. Se ha encontrado que la hemostasia tiene la capacidad de inducir la
activación de otros factores que tiene un papel importante en la regulación de
algunas células que se pueden activar durante el proceso inmunológico.

Las plaquetas son células que poseen también la capacidad de mediar el proceso
inflamatorio, anteriormente se pensaba que eran muy efectivas en la mediación del
proceso inflamatorio pero para el caso de las plaquetas humanas esa capacidad de
inducir ese proceso inflamatorio no es tan efectivo como en otros animales, esto
debido

Por otro lado, también tienen la capacidad de producir moléculas que estimulan a
los fibroblastos para que intervengan en el proceso de reparación tisular. Eso se
debe a que las plaquetas pueden producir gran cantidad de una molécula, una
citoquina que es el factor transformante de crecimiento BETA (actúa sobre
fibroblastos). Los fibroblastos dentro de su núcleo, tiene la capacidad de producir
una gran cantidad de colágeno necesario para el proceso de reparación tisular. Las
plaquetas también poseen la capacidad de regular la respuesta inmune, esto
asociado al factor transformante de crecimiento- β (tiene la capacidad de activar
ciertas células regulatorias como es el caso de los LTH3 [linfocitos T ayudadores 3]
o como es el caso de los linfocitos T reguladores naturales).
No se conoce que moléculas son utilizadas por estas para la citotoxicidad,
posiblemente hay un factor que es liberado por las plaquetas, el PAF; dicho factor
activador plaquetario tiene muchas similitudes con el TNF en cuanto a la capacidad
que tiene esta de activar células. También, el factor de necrosis tumoral puede
inducir citotoxicidad en células blanco que tengan receptores para ese TNF, dicha
citotoxicidad está asociada predominantemente con apoptosis.

• Monocitos y macrófagos: Los monocitos son células bastante grandes 20-25 µm Ø,

se localizan en sangre periférica, tienen un citoplasma de color grisáceo coloreado
con un núcleo grande arriñonado con cromatina laxa. Su concentración en sangre
periférica es del 8%.
Es una celula bastante polimórfica, posee una serie de gránulos en su interior.
Pueden migrar de sangre periférica hacia los tejidos y cuando migran es que se
convierten en los macrófagos o en los histiocitos.
Los macrófagos se caracterizan porque cambian en su forma con respecto al
monocito, posee un núcleo pequeño que conserva la cromatina laxa y su citoplasma
se oscurece ya que los macrófagos aumentan su numero de ribosomas y de retículo
endoplasmico al igual que su numero de vacuolas.
Son fábricas de moléculas, se pueden localizan en diferentes tejidos y allí tomar
diferentes nombres dependiendo del tejido en el cual se localizan. Existen 2 tipos
principales de macrófagos:

Ø Patrullantes: Tienen CX3CR1 que le permite a la célula estar migrando por

diferentes tejidos para buscar posibles antígenos que sirvan para activar esas
células.
Ø Proinflamatorios: son los más reactivos frente a proceso infecciosos. Tienen
CCR2 que es otro receptor de quimioquinas que puede permitir que las
células migren y se puedan activar por la acción de esas quimioquinas. Se
localizan en la inflamación crónicas:

§ Células epitelioides: Tiene receptores para C3b e Ig-G.

§ Células multinucleadas: Los macrófagos se unen entre sí, fusionan su
membrana celular. Puede ser de 2 tipos:

o Células de Langhans: Tiene pocos núcleos localizados en la periferia

de la membrana celular.
o Macrófagos multinucleados de cuerpo extraño: Tiene muchos
núcleos distribuidos en el citoplasma de las células.

Presentan distintas funciones:

Ø Fagocitosis: Célula fagocítica profesional, su papel principal es fagocitar el
microorganismo para destruirlo.
Ø Citotoxicidad: Células efectoras por la capacidad que tienen de destruir el
microorganismo a nivel extracelular, especialmente por la acción de la Ig-G
Ø Reparación tisular: También liberan factores que intervienen estimulando al
fibroblasto para que produzca reparación del tejido como el factor
transformante del crecimiento-β.
Ø Presentación de Ag: Presentan el Ag al LT activado el cual va a liberar
quimioquinas que potencian la capacidad del macrófago de destruir el Ag
que transporta.
Ø Modulación: median el proceso inflamatorio por la producción de citoquinas
como la IL-4 (controla el efecto de otros macrófagos en la respuesta
inmune), factor transformante del crecimiento-β ( tienen la capacidad de
activar LT reguladores y LTH3). Este tipo células son las que predominan
de 48-72 horas después de que se inicia el proceso inflamatorio y son las
 células que con mayor frecuencia se encuentran en procesos inflamatorios
crónicos (15 días después de iniciada la inflamación). Generan proteínas de
fase aguda, moléculas del complemento, moléculas de la coagulación,
citoquinas, quimioquinas.

Dependiendo de donde se encuentren, los Macrófagos se pueden denominar como:

Ø Hígado: Células de Kupffer

Ø Riñones: Mesangiales
Ø SNC: Microglía
Ø Pulmones: macrófagos broncoalveolares
Ø Articulaciones: Células sinoviales

• Endotelio vascular: Es un tejido que sirve para evitar que las células se adhieran a
la matriz o parte basal de los vasos sanguíneos evitando trombos o que se active la
coagulación sanguínea.
Diferentes estímulos hacen que el endotelio genere moléculas en su superficie, para
que las células se adhieran y pasen del espacio intravascular al espacio
extravascular; entre estos estímulos se encuentran el TNF- α, IL-1, y productos
liberados de microorganismos como endotoxinas.
Al ser estimulado inicialmente el endotelio va a producir una serie de moléculas que
se pueden localizar a nivel de la membrana celular y que van a cumplir funciones de
receptores de membrana, como es el caso de las selectinas, que son leptinas, el
endotelio vascular puede expresar tres tipos de selectinas:

Ø P que se reconoció inicialmente en las plaquetas.

Ø L que se reconoció inicialmente en los leucocitos .
Ø E que es del endotelio.

Estas selectinas van a reconocer predominantemente carbohidratos presentes en la

membrana celular de diferentes tipos de células migrantes; van a servir para que las
células pasen a unirse a las siguientes células y pueda seguir desplazándose a lo
largo del endotelio vascular, a ese fenómeno de desplazamiento se le conoce como
rodamiento. Si hay un segundo estímulo el endotelio vascular expresa integrinas
como es el caso del ICAM 1 (MAC1,P15095, CD31) o CD36 lo cual permite que la
célula, cualquier leucocito, se adhiera más fuertemente a ese endotelio vascular.

La expresión del ICAM 1, por ejemplo a nivel del endotelio vascular es un factor
que contribuye a la patogenicidad de una enfermedad que se llama la malaria,
especialmente la malaria producida por Plasmodium Falciparum. En esta malaria se
 produce un fenómeno que se conoce con el nombre de secuestro o secuestramiento;
el Plasmodium Falciparum ataca los glóbulos rojos, se localiza dentro de los
glóbulos rojos, y expresa unos Ag en ellos llamados PFEMP1, esas moléculas que
se expresan en la membrana del glóbulo rojo se pegan al ICAM y de esa manera
entonces los glóbulos rojos parasitados van acumulándose en capilares y
postcapilares, como consecuencia se produce necrosis celular, la malaria cerebral,
se caracteriza precisamente por producir necrosis; de esa manera se está tanto el
sistema inmune como el mismo tejido que se encarga de generar los factores para
que el parasito haga este fenómeno; entonces llega la duda, ¿por qué es importante
para el parasito estar secuestrado? Muy sencillo, porque de esta manera evita llegar
al bazo, ya que cuando llega al bazo entra en contacto con los macrófagos
llamados scavenger o basureros que se van a encargar de eliminar esos glóbulos
rojos parasitados.
las integrinas no solo se expresan en el endotelio, si no también a nivel tisular, van
a servir de guía para que esas células migren a través de unión receptor-ligando, por
las uniones desmosomales. Para que las células expresen los receptores de
membrana se necesitan quimioquinas como: CCL8 ,IL-8 o CD32, las cuales son
quimioquinas para neutrófilos. La célula puede empezar a buscar la vía o la manera
por la cual pasa del espacio intravascular al extravascular, a ese fenómeno de
migración se le conoce como diapedesis. Hay abundante cantidad de expresión de
integrinas y además de quimioquinas que le permiten a la célula ir migrando de
manera unidireccional.
Para facilitar la migración se requiere de un proceso inflamatorio, puesto que este
produce vasodilatación, generando así una disminución en el proceso cohesivo del
endotelio, pero además las células pueden liberar algunas moléculas como por
ejemplo elastasa y hialuronidasa, que pueden ayudar en ese proceso de paso de la
célula del espacio intravascular al espacio extravascular.

Puede producir moléculas como el NO, estrechamente relacionadas con la

formación de ateromas.

• Células NK: Las células NK, son células que tienen un origen linfoide alginas
provienen del progenitor tímico temprano y otras del progenitor linfoide temprano.
anteriormente se pensaba que eran de origen mieloide pues tienen características
similares a los macrófagos, compartiendo con éstos el CD16 que es un receptor para
la Ig-G y el CD11b la cual hace parte de otra molécula que es el CD18, este CD11b
tiene que ver con el reconocimiento del factor de complemento, del C4, C3 por
parte de estas células.
Comparte ciertas características con los linfocitos T como: CD2, CD7, CD8 y
CD56.
Son el 10 al 15% de los linfocitos de la sangre periférica, las células NK desde el
punto de vista morfológico, tienen un citoplasma escaso y un núcleo prominente,
pero se diferencian de los linfocitos en los tipos de receptores que expresan en su
membrana, por ejemplo, una célula NK no tiene un receptor para un determinado
Ag, y ese el principal factor que lo diferencia de un LB o LT, considerándose así de
la respuesta inmune innata, aunque por otro lado puede generar una memoria por tal
motivo es posible clasificarla como parte de la inmunidad adquirida.
El progenitor tímico temprano da lugar a las NK y algunas de ellas migran al timo
para madurar, otras maduran en médula ósea o en órganos linfoides secundarios.
Poseen otros receptores como: NKp46, NKp30 y NKp14, NKp44 los cuales van a
reconocer carbohidratos en la superficie de los microorganismos y particularmente
en células cancerosas.
Hacen una labor de patrullaje en células que están siendo mutadas.
Presentan otros tipos de receptores tipos como: NKg2, que se subdivide en dos
tipos, los A y los D.
Ø RECEPTOR NKg2A: Es un receptor inhibitorio de la lísis y se da cuando el
receptor reconoce moléculas de clase 1 del HCM (tipo de moléculas que se
expresan en diferentes tipos de células, son de clase 1 y 2 , las 1 se expresan
en células nucleadas y las de tipo 2 en células del sistema inmune. Sirven
para que las presentadoras del Ag; presenten el Ag unido a esa molécula)
principalmente HLA, HLA G o también en menor grado HLA C-B o A.
Cuando las NK las reconocen inhiben el proceso de destrucción debido a
que se activan unos sitios de anclaje a nivel de la cara interna de la
membrana llamados ITIMS (moléculas inhibitorias del inmunoreceptor de
tirosina ). De este modo se protegen las demás células de la acción de las
NK.

Ø RECEPTOR NKg2D: Tiene un efecto contrario, al reconocer moléculas

expresadas por las células estresadas como MIC-A y/o MIC-B se produce
lísis, es una molécula efectora, la acción la hace sobre una célula infectada
por un microorganismo, no lo hace directamente sobre el microorganismo.

Una inhibición de moléculas de clase I del HCM o expresión exagerada de MIC-A

Y MIC-B puede generar una enfermedad auto inmune. No se recomienda
inmunosuprimir a los pacientes que padecen la enfermedad auto inmune.

La placenta expresa HLA-E y eso inhibe la acción de las NK.

Se pueden clasificar según su ubicación. Las células NK surgen de la médula ósea,

algunas maduran en órganos linfoides secundarios , otras se quedan allí en la
médula (se convierten en células de memoria) y otras migran, estas se localizan
predominantemente a nivel de la piel y de la mucosa.
Se pueden clasificar según el tipo de receptor que expresan:

Ø Receptor activador de la lísis (KAR): Reconocerá moléculas expresadas por

células como MIC-A y MIC-B , moléculas que se consideran como señales
de peligro. Son células netamente citotóxicas.

Ø Receptor inhibidor de la lísis (KIR): No sólo se expresa en células

citotóxicas, reconocerán moléculas de clase 1 del HCM. Aquellas que tienen
una alta prevalencia de moléculas inhibitorias de la lísis no quiere decir que
no se activen, se piensa que esas células tienen la capacidad de producir más
citoquinas que de generar lísis celular, y dentro de las citoquinas que pueden
generar las NK esta IFN GAMMA, TNF, IL-12, la IL-18 y la IL-15.

También se pueden clasificar según la expresión de CD56 como:

Ø Expresan altas concentraciones de CD56: Son aquellas que maduran en

órganos linfoides secundarios, expresan también el CD-127 y tienden mas a
producir citoquinas, dentro de las cuales principalmente producen son el
IFN-γ y el TNF.

Ø Expresan bajas concentraciones de CD56: Expresan también el CD16,que es

una molécula que reconoce la Ig-E.

Otro tipo de células NK son las NK-T, las cuales son LT con patrón fenotípico de
células NK, tiene capacidad de reconocer los Ag con los mecanismos de una NK y
adicionalmente tiene el receptor del Ag, por tal motivo no solamente va a actuar
como una célula de la inmunidad innata, si no que también tendrá la capacidad de
hacer reconocimiento del Ag como una célula de la inmunidad adquirida, siempre y
cuando se le presente en esta una molécula de clase I del MHC.

El papel de las células NK básicamente está associada a células infectadas por virus
o la destrucciónn de células malignas o tumorales puesto que muchas de estas
células dejan de expresar moléculas del MHC de clase I además de la producciónn
de diferentes tipos de citoquinas.

Células dendríticas: Son células con una estructura bastante típica núcleo pequeño
con citoplasma con prolongaciones
son producidas por la acción de citoquinas como el TNF, CSF-GM, CSF-G.

Las células dendríticas se han dividido en 4 grupos:

Ø Convencionales o mieloides: Las cuales provienen del linaje mieloide y se
subdividen en dos grupos:

§ CD8+: Se caracterizan por hacer presentación cruzada, presentación de

Ag endógena y exógena. La presentación cruzada es muy importante en el
proceso de activación y estimulación de linfocitos T citotóxicos, que
cuando salen del timo salen como linfocitos T precitotóxicos. Expresan
receptor tipo TOL-7 NO expresan ni TOL-3 ni TOL-5 como si lo hacen
las negativas, y esto les permite hacer presentación de virus a nivel
intracelular. Además también es un tipo de presentación en el cual un tipo
de Ag denominados antígenos exógenos se pegan a moléculas de clase I o
a moléculas de clase II del HCM.

§ CD8- :Tienen como tienen receptor tipo TOL-3 y TOL-5 tienen la

capacidad de estimular otro tipo de respuestas inmunológicas frente a
bacterias extracelular e intracelular. Entre esta clasificación se encuentran
las células de Langerhans (las cuales se parecen más a un macrófago,
pues son células dendríticas inmaduras) son células patrullantes por
debajo de la piel que permiten captar el Ag, al captar el Ag migran a los
órganos linfoides secundarios, en esta migración se van transformando,
primero se vuelven células veladas y luego células dendríticas
interdigitantes (ya maduras) las cuales expresan los gránulos de Bierbeck
en su citoplasma. Estas células procesan el Ag (esta es la función de los
gránulos) para presentarlo en el contexto de las moléculas de clase II del
MHC. Esta célula va a ir directamente a zonas donde están localizados los
linfocitos T, esto se debe a la expresión de citoquinas que atraen estas
células dendríticas hacia los órganos linfoides.

Ø Células dendríticas plasmacitoides: Provienen del LB. Tienen mayor

habilidad para presentar Ag virales, se ha considerado que pueden hacer
presentación cruzada y tienen los mismos receptores que las células
dendríticas convencionales como: TL9 .

Ø Celulas dendtríticas migratorias: Se caracterizan por expresar o no el

CD103, estas se encuentran en tejidos periféricos como la piel y tractos
gastrointestinal y respiratorio. Son células que están patrullando para
encontrar el Ag y de esa manera activarse. Cuando captan el Ag migran a los
órganos linfoides secundarios a hacer la presentación, y esta migración la
hacen por medio de señalización dada por quimioquinas, tales como
CXCL21 y CXCL19.

Ø Células dendríticas foliculares : Tienen un origen embriológico desconocido,

son células con la capacidad de captar y hacer presentaciónn del Ag por
medio de receptores de membrana como CR-1 o CR-2, que reconocen
factores del complejo como el C3b , que les permite captar el Ag, también
tienen receptores como RFC gamma que reconocen Ig-G que se une al Ag,
 al estar cargados del Ag migran hacia los sitios en los cuales están los
linfocitos, por ejemplo para los LB que están en una zona que se llama los
folículos linfoides que son de dos tipos, En los primarios están los LB
vírgenes que al ser estimulados se convertirán en LB de células no activadas
a células activadas. Además, sirven para mantener ciertos clones de LB que
serán encargados de generar memoria inmunológica frente a un determinado
Ag. Las células dendríticas foliculares son imperiosas para el mantenimiento
de la memoria inmunológica del organismo, esta memoria es de suma
importancia ya que cuando el microorganismo entra por enésima vez, se
genera Ac de alta afinidad con el Ag. La memoria se mantiene siempre y
cuando haya una buena cantidad de Ag, esta es la importancia de los
refuerzos de las vacunas. Estas células dendríticas foliculares se han descrito
a nivel de órganos linfoides primarios, a nivel del timo y a nivel de la
medula ósea, y participan en el proceso de maduración de los LT o LB,
expresando o mostrando auto-Ag con el fin de ayudar en el proceso de
eliminación de esta células autoreactivas y de esta manera se genera
tolerancia central a nivel de los órganos de maduración de LB y LT,
intervienen en un mecanismo que se conoce con el nombre de selección
negativa a nivel de órganos linfoides primários.

Las células dendríticas producen diferentes tipos de citoquinas como : TNF, IL-1,
IL-6, IL-12, IFR- α. Las células dendríticas van a ser claves en el proceso de
activación de los LT, los macrófagos y los LB, células del sistema inmune innato.
Para que la célula pase de ser inmadura a madura se requiere: El contacto con el Ag
y estímulos asociados con citoquinas como la: IL-1, IL-12 y el TNF; esto hace que
la célula empiece a generar metabólicamente los gránulos, tenga la capacidad de
hacer endocitosis, captar el antígeno e internalizarlo, para procesarlo.
Actúa como un mecanismo de regulación el sistema inmune, evita que se produzca
el segundo estimulo y evita que esta célula dendrítica sea presentadora.

Inmunidad innata y adquirida.

Existe una interacción entre la inmunidad innata y la inmunidad adquirida la cual genera
que el estimulo antigénico pueda llevar a la activación de esa inmunidad innata. El sistema
inmune innato tiene un límite dado por la capacidad que tengan los microorganismos de
evadir esta respuesta inmune. La inmunidad innata es altamente efectiva, y genera
estímulos para que se lleve a cabo la inmunidad adquirida. Es importante en la inducción de
la respuesta inflamatoria, proceso que disminuye la cohesión celular, aumenta el flujo
sanguíneo y permite la vasodilatación.
Va a generar quimioquinas, aumenta la permeabilidad vascular, el flujo sanguíneo y con
eso se va a producir atracción de las células de la inmunidad adquirida en el sitio que se
esta produciendo el estimulo antigénico, también se facilita la llegada de células
presentadoras del Ag, es decir, hacia órganos linfoides secundários.

Genera citoquinas que contribuyen al estímulo de LT y LB para que se genere una

respuesta inmune especifica.

Moléculas del sistema Inmune adquirido.

• Los Anticuerpos: Juegan un papel muy importante en la respuesta inmune y

especialmente con la respuesta contra microorganismos extra celulares. Son
moléculas bifuncionales ya que por su extremo amino terminal se localiza el sitio de
reconocimiento del Ag, allí se forma un bolsillo donde este se pegará; por otro lado,
en la porción carboxi terminal se encuentra un sitio que permite que la molécula
interactúe con los receptores de membrana de diferentes tipos de célula o la
activación del complemento y de esta manera el Ac procede a mediar el proceso de
eliminación del Ag. Son moléculas glicoproteínas que son producidas por los LB
que producen Ac de membrana y por las células plasmáticas que generan Ac
secretados.

• Hay 5 tipos de Ac: Ig-G, Ig-A, Ig-M, Ig-E, Ig-D. Cada Ac tiene su receptor. Existen
receptores FC α (alfa), γ (gamma), ε (épsilon) y µ (miu).

• Gracias a la molécula de A.C se puede producir:

Ø Neutralización: Si las porciones FAB se unen al Ag, pues van a a

neutralizar la acción de ese Ag, se puede pegar a ligandos que tienen ese Ag
para llegar a receptores de membrana en una célula. De esa manera se evita,
por ejemplo, que un virus penetre en una célula.
Ø Opsonizar: Algunas moléculas de A.C pueden ser opsoninas , ayudantes de
la fagocitosis, como por ejemplo la Ig-E.
Ø Citotoxicidad: Facilitan el proceso de citotoxicidad, hay interacción receptor
ligando con una célula citotoxica, por ejemplo, una célula NK, macrófago,
neutrófilo o eosinófilo. La Ig-E es una molécula citofilica que sin necesidad
de estar pegada al Ag se une a sus receptores en el eosinofilo y en el
mastocito, en este caso la célula está en un proceso de activación intermedia,
se da un proceso de priming (sensibilización primaria) y se activará
seguidamente el proceso de inflamación.
 • Citoquinas: Son péptidos de bajo peso molecular o proteínas que pueden tener
cualquiera de los efectos anteriormente mencionados de los Acs, son secretadas por
LT o por LB; poseen una acción efectora, estimulan una célula del sistema inmune
para que cumpla su función, o regulatoria, bloquea acción efectora. También actúan
a nivel de médula ósea para que esta genere diferentes células o por ejemplo
FECGM.

Células del sistema inmune adquirido.

Comprende dos grupos de linfocitos. Equivalentes al 30-35% de los leucocitos de sangre

periférica. Son células que provienen de un progenitor linfoide común y que gracias a
diferentes estímulos se convertirán en progenitores tímicos tempranos o progenitores
linfoides tempranos. Se caracterizan por ser amorfas, tienen diferentes tamaños que pueden
ir entre 10-15 µm de diámetro. Desde el punto de vista morfológico hay dos tipos de
linfocitos, los grandes y los pequeños, diferencia dada por la relación nucleocitoplasmica,
los grandes tienen más cantidad de núcleo que de citoplasma, mientras que en los pequeños
hay un núcleo pequeño y mayor cantidad de citoplasma. En sangre periférica los que mas se
encuentran son los LT aproximadamente el 60%, entre el 15-20% son LB y 15-20% células
NK. Poseen gránulos azurofilos en su interior. Se clasifican en dos:

• Linfocitos b: La maduración de los LB ocurre usualmente durante la vida fetal. Son

las únicas células con la capacidad de expresar y producir anticuerpos (cuando se
activa c y se vuelve célula plasmática). A nivel de médula ósea pueden generarse
dos poblaciones grandes:

Ø LBb1: se consideran también como linfocitos de la inmunidad innata. Se

localizan predominantemente en las mucosas, particularmente en la mucosa
gastrointestinal y a nivel respiratorio. y van a reconocer por medio del
receptor del Ag de una Ig-G de membrana Ag de tipo lipídico o
carbohidratos, predominantemente a estos tipos de Ag se les conoce como
Ag T independientes, pues estos tipos de Ag en teoría no pueden estimular a
los LT. Algunos reconocen el CD-5 y otros no; los CD-5+ se han
relacionado con las respuestas generadas frente a enfermedades
autoinmunes. Se encargan de producir anticuerpos naturales que usualmente
son Ig-M.
Ø LBb2: se dividen en dos tipos:
 § LB de zona marginal: Se localizan en órganos linfoides secundarios que
es en zona marginal a nivel del bazo o en los ganglios linfáticos, estos
también reconocen Ag lipídicos o carbohidratos

§ LB foliculares: Se localizan en los folículos, al salir de la médula ósea

forman los folículos primarios ( formado por células que no tienen
estímulo Ag) al ser estimulados forman los folículos secundarios, estos
LB reconocen péptidos y proteínas son los ÚNICOS QUE pueden
generar los LB de memoria que se conocen como centrocitos

Éstas células pueden dar lugar a células plasmáticas de corta vida ( se localizan a
nivel medular, órganos linfoides secundarios, en pulpa roja en bazo y tejidos
periféricos). El LB folicular también da lugar a células plasmáticas de larga vida (
solo se localizan a nivel de médula ) y poseen la capacidad de producir Ig-M, A y
G, a este fenómeno se le conoce como cambio de clases o switch de clases.

• Linfocitos T: Los LT se generan en el timo. Tanto en la maduración de los LB

como de los LT hay unas etapas de selección que son totalmente al azar, es decir, no
interviene el Ag en ningún momento ya que ni la médula ósea ni el timo tienen
circulación linfática aferente, por lo tanto, a nivel de órganos linfoides primarios no
hay entrada de microorganismos, solamente podrían entrar por la circulación
sanguínea.

Para la activación de un LT se requiere que el Ag esté unido a una molécula del

MHC, también se requiere que ese antígeno sea presentado por una célula
presentadora, y en tercera instancia, que esa célula presentadora no solo presente el
antígeno unido a la molécula del MHC, sino que además exprese otras moléculas en
su membrana que van a servir para generar una segunda señal de activación del LT,
cuando hay Ag propios, usualmente estos pueden ser procesados y presentados pero
no generan ese otro grupo de moléculas en la célula presentadora que van a llevar a
la activación del LT. A nivel del timo los LT, primero generan un receptor de
membrana para el reconocimiento del Ag, a ese receptor de membrana se le conoce
con el nombre del TCR (el receptor del Ag del LT) pero este TCR que tiene el LT, a
pesar que es muy similar al PCR por las característica de la molécula, para poder
reconocer el Ag tiene que reconocer las moléculas del MHC propias, en otras
palabras, el LT reconoce tanto el Ag como moléculas del MHC propias; cuando este
reconoce el Ag unido a esa serie de moléculas del MHC propias, se va a producir la
activación de ese LT.
En el proceso de migración del progenitor tímico temprano intervienen algunas
citoquinas importantes, pero también intervienen factores de transcripción como el
NOTCH-1 y el GATA-3 que permiten que estas células expresen receptores de
membrana que hacen que quimioquinas producidas por el mismo timo atraigan al
progenitor. Las células al llegar al timo empezarán un proceso de maduración
donde van a adquirir receptores de membrana y perderán algunos otros haciendo
que estas se conviertan en diferentes subpoblaciones de LT:

Ø LT ayudadores (LTh): Cuando este sale del timo se localiza en órganos

linfoides secundarios, como LT ayudadores Vírgenes o LT0, los cuales,
dependiendo del Ag, de las moléculas del MHC y de las citoquinas, al tener
contacto con el Ag se puede convertir en diferentes su poblaciones de LTh
como:
LTh-1, LTh-2, LTh-3, LTh-7, LTh foliculares, LTh-17 y LTh-22. Entre el
100-70% de los LT son LTh. Una característica fundamental de estos es que
expresan en su membrana el CD-4, el CD-3 y el TCR ( receptor del Ag de
LT).
Ayudan a activar o activan la respuesta inmune como tal, se considera como
la célula principal en la generación de la respuesta inmune de buena calidad.
Los LT-h Estimulan los LB para generar Ac, reconocen las moléculas del
MHC-2 y los Ag que s LB les presentan.
Si la respuesta inmune no produce la acción del LTh no va a producir
memoria inmunológica, y tampoco cambio de clases.
El LTh-3 trabaja como regulador, el LTh folicular es una célula involucrada
con la generación de células de memoria.
Los LTh pueden actuar como reguladores, un ejemplo de esto es cuando el
LTh produce IFR- γ, este inhibe el LTh-2 pero a su vez estimula a los
macrófagos, las células NK y los LB.

Ø LT citotoxicos: El 20% de los LT son citotoxicos. Es una célula efectora,

hace citotoxicidad, mecanismo mediante el cual una célula destruye a otra ,
en especial frente a infecciones virales.
Reconocen moléculas del MHC-1. Tiene en su membrana el CD-3 y TCR(
la diferencia es que el de LTh reconoce el Ag mas una molécula de MHC- 2
y el citotoxico con una molécula de CMH- 1) Reconoce MIC-A Y MIC-B.
Al salir del timo salen como linfocitos precitotóxicos, debe entrar en un
proceso de maduración para generar unos gránulos presentes en el
citoplasma que contienen todo el armamento enzimático y molecular que le
va a permitir a este LTc destruir células blanco infectadas. A pesar de que su
papel principal es la citotoxicidad, esta subpoblación se dedica también a
producir citoquinas.

Ø LT reguladores naturales: Entre el 10-15% de los LT son reguladores

naturales. Son células que fenotípicamente se parecen a los LTh puesto que
tienen CD-4 pero se diferencian de ellos por que expresan una molécula
 adicional que es el FOXP-3 y el CD-25, las cuales juegan un papel
importante en la función de estas células. Tienen en su membrana CD-3,
CD-25; recibe IL-2 la cual le puede servir en su proceso de activación, el
exceso de IL-2 puede llevar a que se active cuando la respuesta al Ag ha
terminado.
Se hacen "tolerantes" en el exterior del timo aquellos LT capaces de
reconocer lo propio, pero que no fueron destruidos en el timo por la
selección positiva o negativa.
Este tipo de LT previene la autoinmunidad, bloquean los LT auto reactivos e
inhiben la proliferación de LT vírgenes, evitan el rechazo de trasplantes y
son anti-tumorales. Regulan la respuesta inmune a enfermedades
infecciosas.

Ø LT doblemente positivos: Se caracterizan porque son CD-4+ y CD-8+, estas

células escapan a un proceso que ocurre en el timo conocido como selección
positiva en donde las células T se convierten en LTh o LTc, porque pierden
el CD-4 o el CD-8.

Ø LT doblemente negativas: Se caracterizan porque son CD-8- y CD-4-,

escapan a la selección positiva y a la selección negativa. Son denominados
LT de la inmunidad innata, se localizan en la periferia en especial en las
mucosas intestinal y respiratoria. Otra característica fundamental es que
tienen un TCR diferente a los LTh y LTc, y es el TCR-2 con moléculas α y
β, posee TCR-1 formado por una cadena γ y δ, estos reconocen pépticos
unidos al MHC de clase 1 o 2. En los LT de la inmunidad innata su TCR es
específico para reconocer carbohidratos, lípidos, fosfolípidos y ácidos
nucleicos asociados a una molécula semejante al MHC-1, que se conocen
con el nombre de CD-1. Son células potencialmente citotóxicas.

Para que una célula exprese moléculas del MHC se necesita que en el sitio de unión
se encuentre un Ag propio o extraño. Si no hay producción de B-71 y B-72 en la
célula presentadora no hay activación.

La enfermedad conocida como Aplasia tímida es incompatible con la vida, la

expectativa de vida es de alrededor de 2 años.
En el LT el CD-4 reconoce moléculas del MHC y el CD-8 colabora mejorando la
interacción entre el receptor y el Ag.
Barreras Naturales
Grupo de estructuras y moléculas con capacidad de ayudar en el proceso de bloqueo
de entrada al Ag. Pueden ser: Físicas, Mecánicas o Bioquímicas.

1. Piel:
• Físicas: Grosor de la piel, filabrina, melanina.
• Mecánica: Descamación de la piel, sudación, Cel. Langerhans.
• Bioquímicas: PH acido, sudor, melanina, citoquinas (IL-1, IL-6, IL-9, IL-15)
y enzimas.
2. Tracto respiratorio:
• Físicas: Tracto nasal, moco, Flora comensal.
• Mecánica: Reflejo de tos, de estornudo, movimiento ciliar.
• Bioquímica: Enzimas, surfactantes A, D.
3. Tracto Gastrointestinal:
• Físicas: Uniones desmosomales o cohesivas, Flora comensal, moco, Placas
de Peyer.
• Mecánica: Peristaltismo, formación del bolo fecal, descamación de las
células epiteliales.
• Bioquímica: Catelicicinas (Cel. De Paneth) PH estomacal, Flora comensal.
4. Tracto Genitourinario:
• Físicas: Epitelio Plano, moco, tamaño de la uretra.
• Mecánica: Micción, menstruación, eyaculación, Descamación.
• Bioquímicos: PH acido de la orina y la vagina (a. Láctico), PH alcalino del
semen. Espermina, zinc y uromodulina.

Son Grupo de estructuras tisulares y grupo de moléculas con capacidad de ayudar en el

proceso de bloqueo de la entrada del antígeno o eliminación de este. Se dividen en:

• 1- FISICAS: formada por tejidos que son un obstáculo de entrada en el

organismo. Son barreras pasivas porque no actúan en momentos
determinados sino que simplemente están presentes todo el tiempo.
• 2- Mecánicas: además que evita la entrada de microorganismo lo elimina
votándolo al medio externo, muchas de nuestras secreciones corporales
ayudan en esto
• 3- Bioquímicas: si hay destrucción por acción enzimática u otro tipo de
acción como un ambiente inadecuado como un PH acido que desnaturaliza o
inactiva proteínas. Todas las moléculas tienen un punto isoeléctrico
• Nota: en rojas se clasifica cel. Del sistema inmune y algún anticuerpo como
barreras pero no debe ser así.
• Barrera física: el grosor de la pie con las distintas capas de queratina porque
evita que el microorganismo penetre. Los niños y los viejos son más
 susceptibles a infecciones porque es muy delgada en los niños o ha perdido su
contextura en el caso de los viejos.
• Barrera mecánica: está la descamación de la piel, hay un recambio de la piel
cada 7 días, hay liberación de queratina la cual evita que muchos
microorganismos puedan penetrar a capas más profundas de la piel
comprometiendo por ejemplo la capa basal de la piel o de la dermis. Si se
vuelve a tener contacto con estos: pie de atleta
• Otro factor mecánico es la sudoración, el sudor barre todos aquellos
microorganismos que se pueden pegar en la piel.
• Barreras bioquímicas: el PH de 5 – 6 que resulta de la degradación de los
acidos grasos como el ácido caprídico, desilénico y oleico, con el sudor se
pueden liberar péptidos antimicrobianos como las defensinas, las catelicidinas,
las lactoferrina las cuales pueden tener una acción directa contra el
microorganismo produciendo poros en el microrganismo y destruyéndolos, la
melanina que protege contra la radiación ultravioleta evitando así mutaciones
genéticas a nivel de la piel, la presencia de células de Langerhans o células
dendríticas presentadoras del antígeno y los llevan a los ganglios linfáticos, a
nivel dérmico se encuentra una gran cantidad de células del sistema inmune
como PMN, macrófagos y Linfocitos que servirán entonces para eliminar
aquellos microrganismos que han tenido la capacidad de penetrar la barrera
externa es decir la capa queratinizada.
• TRACTO RESPIRATORIO: con una superficie alrededor de 50 m 2
• Barrera física: se encuentra en la mucosa que es una capa producida por las
células ciliadas y caliciformes que secretan mucina y células serosas que
producen un líquido fluido.
• Barreras mecánicas: están en el reflejo de la tos, el reflejo del estornudo, el
movimiento ciliar el cual saca el moco. Síndrome del ciclo inmóvil (parte del
kartagener) en donde se acumulan las secreciones dando lugar a infecciones
bronquiales o bronquiectasias (inflamación e infección)
• Barreras bioquímicas: esta gran cantidad de enzimas, preferencialmente
lisozima, el surfactante presente a nivel de los alveolos pulmonares ya que
aumenta la tensión superficial, evita el colapso de los alveolos y estimula a los
macrofagos para la producción de IL – 3 y CSF-gma también está la capacidad
del calentamiento del aire cuando entra por la nariz ya que puede destruir
algunos microrganismos. Algunos macrófagos también revisan el interior de
los alveolos. En una agresión bacteriana los LsT forman los acúmulos BALT.
• Tracto gastrointestinal
• Barreras físicas: están las uniones intercelulares como los dermosomas que
impiden el ingreso de algunos microrganismos, el moco presente a nivel de
todo el tracto. El recién nacido el endotelio muy permeable para que se
desarrollen los mecanismos de defensa. El MALT también tiene componentes
como las cel. M que capturan microrganismos que llegan por la vía
 gastrointestinal y están entre los linfocitos que forman acúmulos ``placas de
peyer`` abundantes en el íleo terminal.
• Las cel. De paneth ubicadas en las criptas de lieberkun que almacenan en su
citoplasma defensinas ```criptidinas`` secretadas ante salmonelas, esqueriquias
o estafilococos patógenas.
• La flora microbiana intestinal compuesta por: comensales, simbióticas y
algunas patógenas. Y las comensales no penetran la mucosa gracias a la IgA
producida por células plasmáticas.
• Barreras mecánicas: esta el peristaltismo intestinal el cual ayuda a la
eliminación del moco y microrganismos adheridos a este moco, el
peristaltismo está asociado a moléculas vasoactivas por parte de mastocitos, la
formación de bolo fecal, la descamación de las células epiteliales.
• Barreras bioquímicas: la presencia de catelicidinas que son específicas de las
células epiteliales a nivel intestinal, el PH ácido de estómago (en personas con
deficiencia de ácido clorhídrico en la secreción gástrica son susceptibles a la
gastritis antrófica y a E.coli), la flora intestinal o comensal la cual tiene
básicamente dos efectos, como barrera bioquímica porque libera moléculas
como la colicinas que pueden ser tóxicas para alguno microrganismos.
• Esta flora no solo está a nivel gastrointestinal sino también a nivel de la piel,
tracto respiratorio y tracto genitourinario. La ausencia de esta flora comensal
ha demostrado que la persona puede ser más susceptible a infecciones.
• En muchas ocasiones los microrganismos terminan siendo beneficiosos al
inhibir el acople de bacterias patógenas, o regulando la respuesta inmune, si
alguna bacteria llega a la mucosa se genera IL8 para atraer MPN y destruir el
agente.
• Genitourinario:
• Barrera física: epitelio plano, uniones intercelulares bastante rígidas, el
tamaño de la uretra, el moco presente a nivel de la vagina e donde su epitelio
estratificado aumenta con los estrógenos y disminuye con los progestágenos,
la presencia de lactobacilos como flora comensal a nivel de la vagina, en las
submucosa macrofagos , DCs y LsT.
• Barrera mecánica: la micción la cual por su fuerza de salida ayuda en el
barrimiento de microrganismos, la descamación celular a nivel de órganos
genitales, la menstruación, la eyaculación ya que barre microrganismos.
• Barrera bioquímica: la hipertonicidad en la parte medular renal, el PH ácido de
la vagina asociada no solo con los estrógenos sino con la flora comensal, la
lactosa o galactosa en la vagina que es convertida en ácido láctico por flora
comensal, el PH bajo, el PH alcalino del semen de 9, la presencia de zinc y
espermina en el semen.

Fagocitosis
Se considera como uno de los mecanismos efectores de la inmunidad es quizás el mayor
mecanismo frente a mecanismo extracelulares, especialmente contra las bacterias y
protozoarios aunque también frente a estructuras microscópicas de los hongos o helmintos
puede tener una alta eficiencia en su proceso de eliminación. Es el mecanismo mediante el
cual una célula tiene la capacidad de ingerir una partícula o un microorganismo de un
tamaño mínimo de un micrómetro de diámetro y en ese proceso de ingestión la célula
genera una vacuola fagocitada. La célula es un microambiente en la cual se va a producir la
destrucción de esa partícula o microorganismo sin que se produzca un daño en esa célula
que ha fagocitado, eso implica entonces que esa célula puede tener la capacidad de volver a
fagocitar o a multiplicarse para seguir entonces con su proceso fagocitado. El PMN
neutrófilo como célula terminal que es usualmente muere después de que hace el proceso
de fagocitosis, este mecanismo es importante por estos 5 factores, es decir son los aspectos
en los cuales la fagocitosis interviene, como pueden ver no se circunscribe solamente a la
eliminación de agentes extraños:
1) Re-modelamiento de órganos
2) Renovación de células muertas o viejas
3) Remoción de complejos inmunes y otras moléculas que eventualmente están
interviniendo dentro de proceso inmunológicos
4) Reparación tisular
5) Eliminación de agentes extraños
Es un mecanismo que interviene de forma efectiva en unos procesos tisulares,
homeostáticos o fisiológicos que se produces dentro del recambio celular o después de un
proceso inflamatorio en el organismo. Las células que tienen la capacidad de hacer
fagocitosis son dos tipos:
Las células fagocíticas profesionales: tienen toda la infraestructura todas las moléculas
necesarias para producir la eliminación de ese antígeno, y esto quiere decir dos cosas,
primera la muerte y la segunda la fragmentación de ese antígeno y a eso lo conocemos
como procesamiento del antígeno. Estas células son:
1) Neutrófilos: estimulados principalmente por IL-8, leucotrieno B4, péptidos FMLP, C5a,
PAF y GRO-alfa
2) Macrófagos: dentro de este encontramos todos los tipos de macrófagos que existen,
como la microglia y las células de kupffer, células broncoalveolares, los macrófagos
sinoviales, osteoclastos, todo este grupo de macrófagos especializados pueden hacer
fagocitosis. Son estimulados por MIP-1alfa y MCP-1
3) Células dendríticas
Las células no profesionales
 - Epitelio
- Endotelio
- Fibroblastos
ETAPAS DE LA FAGOSITOCIS:
1. LA QUIMIOTAXIS:
Mecanismo mediante el cual una célula es atraída hacia un sitio de estímulo, debido a un
gradiente de concentración de una sustancia química denominada QUIMIOTAXINA. La
célula va a migrar del espacio intravascular al espacio extravascular.
La quimiotaxina produce dos efectos en la célula que va a migrar:
1) Se activa la célula (es decir que se encienden vías metabólicas como es el caso de
formación de microtúbulos, microfibrillas, de los filamentos de actina y miosina) la
célula empieza a movilizarse y se activa metabólicamente.

2) Va a generar una serie de moléculas de membrana, que van a servir para tener
contacto con receptores de membrana presentes a nivel epitelial o del endotelio,
para que esa célula sepa hacia donde debe ir.

Entonces se ha encontrado que existen diferentes tipos de quimiotaxinas, por ejemplo la

quimiotaxinas de los neutrófilos.

MOLÉCULAS CON CAPACIDAD QUIMIOTÁCTICA:

NEUTRÓFILOS

QUIMIOQUINA RECEPTOR

CXCL6 (GCP-2), CXCL7, IL-8 CXCR1

(CXCL8)

CXCL1, CXCL3, CXCL5, CXCR2

CXCL8, Leucotrieno B4

Péptidos IMLP, C5a, PAF C5aR

 MONOCITOS Y MACRÓFAGOS

QUIMIOQUINA RECEPTOR

CCL3, CCL3LI, CCL5, CCL7, CCL13, CCR1

CCL14-16 (HCC-1 al 4) CCL23 (MPIF-1)

MCP 1 al 4 (CCL2, CCL8, CCL7, CCL13) CCR2

MCP 1 al 4, MIP 1β (CCL4), MIP 1αS CCR5

(CCL3)MIP 1αP (CCL13LI), RANTES
(CCL5), MCP-2 (CCL8)

SDF-1α/β (CXCL12) CXCR4

I309 (CCL1) CCR8

Surfactante A y D C1qR

RANTES (CCL5): Quimioquina que no sólo tiene la capacidad de hacer quimiotaxis de

macrófagos sino que también tiene la capacidad de atraer eosinófilos.
C1qR: Receptor de surfactante A y D, que además reconoce el C1q. El C1q es un
fragmento del complemento que es muy importante en el proceso de activación de la vía
clásica y es muy semejante con los surfactante A y D. Hacen parte de un grupo de
moléculas conocidos como tetraxinas debido al tamaño de la molécula y debido también a
que son moléculas que tienen 2 colas, 1 cola que tiene características de electina y otra con
características de colágeno, por estas 2 colas las moléculas tienen actividades bioactivas:
actividad sobre diferentes células o activación por ejemplo del complemento.
El eosinófilo NO se considera como una célula fagocítica.

EOSINÓFILOS

QUIMIOQUINAS RECEPTOR

C3a C3aR
 RANTES (CCL5) CCR1, CCR3

MIP-1α CCR3, CCR5

MCP-3 CCR2, CCR5

Eotaxina, Eotaxina 2 y 3 (CCL11, CCR3

CCL24 y CCL26)

CÉLULAS DENDRÍTICAS

QUIMIOQUINA RECEPTOR

CCL20 CCR6

CCL22 CCR4

CCL19, CCL21 CCR7

CXCL12 CXCR4

Estas quimioquinas de las células dendríticas NO solo sirven para que la célula dendrítica
migre hacia donde está el microorganismo que produceel estímulo antigénico, sino que
también sirve para que la célula dendrítica migre hacia los sitios donde están ubicados los
linfocitos T. La ubicación de esos linfocitos T ocurre a nivel de zonas como las vainas
periarteriales a nivel del bazo o en la paracorteza de tejidos linfáticos.
Las quimioquinas van a hacer que las células hagan un proceso conocido como
marginación, se van a ir pegando al endotelio vascular y al pegarse lo hacen gracias a la
expresión de las selectinas e integrinas.
SELECTINAS:
• SELECTINA P (De Plaquetas): Reconoce PSGL-1, Lewis X sialilado.
• SELECTINA L (De los Leucocitos): Reconoce CLA (Antigeno común
leucocitario), Glucosaminoglicanos, Sulfatados, CD34, MadCAM-1.
• SELECTINA E (Del endotelio): Reconoce CD34, Lewis X sialilado, ácido siálico.
El endotelio puede expresar los 3 tipos de selectinas.
El hecho de que las células se peguen a estas selectinas va a hacer que la célula empiece a
adherirse al endotelio y empiece a generar el fenómeno de rodamiento. El endotelio
también expresa las integrinas.
INTEGRINAS:
• ICAM 1: Que hace contacto con MAC-1, LFA-1.
• ICAM 2: LFA1
• PECAM 1 (CD31)
• JAM:
- Asociado con uniones cohesivas
Esto hace que la célula empiece a buscar la forma de poder pasar del espacio intravascular
al espacio extravascular para llegar al sitio inflamado.
Ese proceso implica la activación del citoesqueleto de la célula, esa activación del
citoesqueleto está asociada con la generación de factores de transcripción.
Hay diferentes factores de transcripción que pueden estar involucrados como por ejemplo la
producción del factor NFκB, para su producción se requiere de las tirocincinasas que se van
a encargar de activar cascadas de señalización intercelular para la producción de esos
factores de transcripción (dentro de los cuales el principal es el factor NFκB) que son
proteínas que traslocan y se localizan a nivel nuclear en un determinado promotor y activan
la transcripción del gen que está inmediatamente después de ese promotor para generar un
proceso de activación u otro tipo de procesos en la célula. Se requiere la producción de
Adenil Ciclasa que va a actuar sobre el AMPc y junto con otras enzimas van a producir la
activación de la actina, la miosina y la tubulina para generar microtúbulos o microfibrillas
que permitan que la célula empiece a producir pseudópodos y a moverse de esa manera
unidireccional que permite que la célula fagocítica llegue al sitio en el que se está
produciendo el estímulo antigénico. El movimiento de esas células es bastante rápido, sin
embargo implica también el gasto de energía.

AdenilCiclasa AMPc + Enzimas

Actina Miosina Tubulina

Movimiento Unidireccional
Luego de que la célula fagocítica llega, se debe producir el reconocimiento del antígeno. La
célula fagocítica no solo debe tener receptores para quimioquinas, sino que también debe
tener receptores para el reconocimiento del antígeno y ese proceso de reconocimiento del
antígeno puede ser de 2 tipos:
1. NO OPSÓNICO (Directo): Las células fagocíticas deben tener receptores para las
moléculas que el microorganismo o el antígeno producen y que se expresan en la pared o en
la membrana celular, a esas moléculas se les conoce como PAMPs (Patrones Moleculares
Asociados a los Patógenos).
PAMPs: (De origen bacteriano)
- Lipopolisacáridos
- Ácido lipoteicoico
- Peptidoglicano
- Lipoproteínas generadas por palmitilación
- Cisteínas N-terminal
- Lipoarabinomano
- Ds RNA (De origen viral)
- Β-glucanos (De origen micótico)
- Mananos (De origen micótico)
La presencia de moléculas CPG (Citocinas poliguaninas) son específicas de los
virus, son PAMPs reconocidos por las células fagociticas.
Todos estos son reconocidos por PRRs (Receptores de Reconocimiento de
Patrones moleculares) puede ser de 3 tipos:
1. Secretados
2. De membrana
3. Intracelulares
La presencia de los PRRs permite que la célula fagocítica haga contacto con el
microorganismo y se genere un desplegamiento de la membrana celular alrededor
del microorganismo. Ese desplegamiento se debe a que la célula tiene la capacidad
de reciclar su membrana celular.
NO es de los mecanismos más eficientes para que la célula haga las siguientes
etapas fagocíticas: internalización y destrucción, la eficiencia de ese reconocimiento
no opsónico es menor.
2. OPSÓNICO (Indirecto): Es el mecanismo indirecto de reconocimiento por parte de las
células fagocíticas. Se le denomina opsónico porque las moléculas que intervienen se le
conocen como opsoninas (una opsonina es una molécula producida por el sistema inmune
que facilita o ayuda en la fagocitosis), como es producida por células del sistema inmune o
por algunas que no lo son pero que intervienen en procesos de la inmunidada como el
hígado ;estas proteínas se caracterizan porque se adhieren al microorganismo por medio de
receptores presentes en el microorganismo y luego esa opsonina va a ser reconocida por
medio de receptores de membrana por parte de la célula fagocítica.
Hay varios tipos de opsoninas:
1. Colectinas:
• Proteína unidora de manosa: Reconoce manosa, N acetil glucosamina y la fucosa.
Al reconocer estos carbohidratos en el microorganismo, puede servir como una
molécula que permite que la célula fagocítica reconozca ese microorganismo
gracias a receptores de membrana que reconocen la manosa como el caso de:
- C1qRp y el CR1
• Surfactante A y D: Se puede pegar a carbohidratos presentes en el microorganismo
y va a ser reconocido por parte de la:
- Gp340 (Presente en la célula fagocítica)
• C1q: Reconocido por diferentes receptores, el C1qRp y el C1qRc.
2. Proteína C reactiva y componente sérico amiloide: Proteínas de fase aguda positivas
es decir, se elevan hasta 1000 veces su valor basal cuando hay un proceso inflamatorio. La
proteína C reactiva es un marcador muy importante del inicio o del mantenimiento de un
proceso inflamatorio, debido a eso se utiliza mucho a nivel de monitoreo de pacientes que
están en cuidados intensivos. Se unen a las siguientes moléculas para producir el
reconocimiento del microorganismo.
• Fosforilcolina, cromatina, histonas y ribonucleoproteínas, fibronectina y reconocen
el microorganismo.
• Son reconocidas por receptores RFcγI y RFcγII (Son específicos para la IgG)
3. Proteína unidora de Lipopolisacáridos LPS (LBP): Molécula producida por los
neutrófilos que tiene la capacidad de unirse a una molécula muy abundante en las bacterias
gramnegativas, los lipopolisacáridos, esa unión permite que haya opsonización de la
bacteria gracias a que esta proteína unidora de lipopolisacáridos es reconocida por el CD14
presente en los macrófagos.
4. Anticuerpos: Se pegan al microorganismo porque tienen una porción que lo reconoce, la
porción FAB que es específica para el microorganismo; Gracias a ese reconocimiento, la
célula fagocitica va a reconocer ese Anticuerpo unido al microorganismo por otra porción
que es la región Fc, que va a ser reconocida por una serie de receptores, los receptores Fc.
Para el caso de la IgG son los receptores los Fcγ (Fcγ1, Fcγ2 y Fcγ3). El receptor Fcγ1 es el
de mayor afinidad por la molécula de Ac unida al Ag, los otros son de afinidad intermedia o
baja. Esos van a ser ocupados por la molécula de Ac cuando esté en altas concentraciones.
• IgG por Receptores Fcγ.
• IgA reconocida por receptores Fcα que pueden estar presentes en macrófagos y
eosinófilos. Cuando hay abundante cantidad de IgA, predominantemente a nivel de
las mucosas, en lugar de favorecer la eliminación del microorganismo por
fagocitosis, evita que la IgA se pegue al microorganismo y pueda ser eliminada.
Como la IgA es polimérica entonces la unión de varias moléculas de IgA se hace
por la región Fc y al hacerse por la región Fc esa molécula de Ac que es polimérica
no va a tener la capacidad de tener contacto con los receptores de membrana para
que haya fagocitosis.
En cambio la Ig sanguínea que es predominantemente monomérica si puede ayudar
en el proceso de reconocimiento del Ag por opsonización.
5. Moléculas del complemento: El complemento es un grupo de alrededor 30 moléculas
donde existen una serie de moléculas que son activantes de otro grupo de moléculas
conocidas como el MAC o Complejo de Ataque a la Membrana, en ese proceso de
activación la acción enzimática de una molécula sobre otra genera fragmentos. Por ejemplo
el C3 es una molécula del complemento la cual por la acción de una enzima, la C3
convertasa, lo va a convertir en C3a y C3b. La C3a puede actuar como quimioquina y la
C3b como opsonina y a su vez ese C3b por acción de otras enzimas se puede convertir en
C3c, C3d, que son productos de fragmentación de esa molécula y también pueden actuar
como opsoninas. El C4b, la proteína unidora de manosa y el C1q también actúan como
opsoninas. Luego de que el microorganismo es reconocido por la célula fagocítica entonces
la membrana celular va envolviendo ese microorganismo porque hay una interacción
receptor-ligando.
INTERNALIZACIÓN DEL ANTÍGENO (Ag):
El Ag va a ser internalizado por medio de una vacuola fagocítica en donde interviene la
clatrina. Debido a la interacción del Ag con el Ac y con los receptores Fcγ a nivel de la
membrana, se va a producir la activación de la tirocincinasa SIC que está presente en la
membrana celular y esta va a activar toda una serie de cascadas moleculares, va a activar
los ITAM presentes en la cola intracitoplasmática de los receptores Fc.
Los ITAM son residuos de tirocina que hacen parte de la secuencia de la porción
intracitoplasmática de los receptores Fc. Esos ITAM por la acción de Syk van a ser
fosforilados para servir como sitios de anclaje para activar otras moléculas que al unirse
van a activarse, por ejemplo la fosfatidilinocitol 3 cinasa que al unirse se activa, se fosforila
y actúa como una enzima sobre el fosfatidil inositol difosfato (PIP2) convirtiéndolo en
fosfatidil inositol trifosfato (PIP3)(importante para que haya polimerización del
citoesqueleto). La Syk también activa las GTPasas de la familia RHO. Todo esto lleva a
que el citoesqueleto se active para que haya movilización de las vacuolas fagocíticas hacia
los lisosomas o hacia los ganglios presentes en los polimorfonucleares.
Syk también lleva a la activación de la fosfolipasa C que va actuar sobre el PIP3 generando
el Diacilglicerol (DAG) y el Inositol trifosfato (IP3).
El DAG se queda en la membrana pero sirve para activar la proteincinasa C (PKC) que va a
actuar generando el FNκβ que va a migrar núcleo activando factores de transcripción para
producción de diferentes tipos de moléculas asociadas con la destrucción celular o con el
proceso inflamatorio.
El IP3 va a ser muy importante para la liberación de Calcio por parte del retículo
endoplásmico. El calcio va a servir para activar otras moléculas como la calmodulina (va a
servir para activar el Factor nuclear asociado con el linfocito T) y calcineurina.

DESTRUCCIÓN DEL ANTÍGENO:

La célula fagocítica tiene 3 mecanismos principales de destrucción del Ag.
1. Mecanismos dependientes del oxígeno:
Se produce toda una serie de moléculas que se producen gracias a la NADPH oxidasa, tiene
la capacidad de transportar e- de un lado a otro, la deficiencia de esta enzima lleva a la
enfermedad Granulomatosa crónica.
Glucosa + NADP⁺ Shunt de las hexosas monofosfato Pentosa fosfato + NADPH

NADPH + O₂ Citocromo B245 NADP⁺ + O₂

2O₂ + 2H⁺ Dismutación espontánea H₂O₂ + O₂

O₂ + H₂O₂ OH + OH + 2 O₂
H₂O₂ + Cl⁻ Mieloperoxidasa OCl⁻ + H₂O

OCl⁻ + H₂O O₂ + Cl⁻ + H₂O

2O₂ + 2H+ Superóxido dismutasa O₂ + H₂O₂

2H₂O₂ Catalasa O₂ + 2H₂O

El peróxido de hidrógeno en contacto con el ión superóxido genera radicales hidroxilo.

El peróxido de hidrógeno en contacto de iones de Cl y por acción de la mieloperoxidasa
genera radicales alogenuros, se pueden generar 3 tipos dependiendo de con qué molécula
tenga contacto el peróxido; Con Cloro da lugar al ácido hipocloroso, con Yodo al ácido
hipoyoso y con Bromo al ácido hipobromoso. Estos alogenuros en contacto con el agua se
desdoblan rápidamente.
Por acción de la superóxido dismutasa el superóxido puede ser convertido en peróxido de
hidrógeno y oxígeno.
Por la catalasa el peróxido de hidrógeno puede ser convertido en oxígeno y agua.
Algunas moléculas como la catalasa son liberadas por el microorganismo y de esa manera
bloquean la acción del peróxido de hidrógeno o producen otras moléculas como el glutatión
puedan desdoblar el anillo superóxido y generar peróxido de hidrógeno, para de esa manera
disminuir la capacidad citotóxica, destructiva, que tiene los radicales libres que no solo
pueden atacar el microorganismo sino que también pueden atacar las células del organismo;
por eso es importante que haya la fagocitosis.
La presencia de esos radicales libres a nivel extracelular se asocia con destrucción celular e
incluso con la formación de placas ateromatosas a nivel de los vasos sanguíneos.
2. Mecanismos dependientes del óxido nítrico:
El óxido nítrico se considera como una molécula con alta capacidad destructiva de
microorganismos intracelulares, es la última alternativa que tiene el macrófago o el PMN
para destruir un microorganismo intracelular. Para la activación de este mecanismo se
requiere de citoquinas, como el Factor de necrosis tumoral, el interferón gamma y la
interleucina 1 (actuan sobre el macrófago induciendo factores de transcripción que hacen
que se produzca la enzima óxido nítrico sintetasa inducida que va a actuar sobre la arginina
convirtiéndola en citrulina y posteriormente en óxido nítrico). El óxido nítrico unido a otras
moléculas como el peróxido de hidrógeno o radicales superóxido va a generar los
peroxinitritos que son bastante tóxicos porque tienen la capacidad de penetrar paredes
celulares, de dañar ácidos grasos y lípidos.
3. Mecanismos enzimáticos asociados o independientes del oxígeno:
Las enzimas presentes en los gránulos primarios y secundarios del PMN o en los gránulos
lisosomales del macrófago, van a actuar directamente sobre el microorganismo
destruyéndolo. Hay una amplia gama de moléculas como las proteasas neutras, las
proteínas catiónicas, las defensinas, la proteína aumentadora de la permeabilidad, la
proteína unidora de vitamina B12, la gelatinasa, que pueden actuar sobre el
microorganismo destruyendo proteínas que son ricas en determinados aminoácidos y
producir desdoblamiento de proteínas y fragmentación del microorganismo.
Objetivo de la destrucción: Fragmentar el antígeno, convertirlo en productos de
degradación que eventualmente ayuden en el proceso de inducción de una respuesta
inmunológica.

EXOCITOSIS:
La hace el PMN. Después de haber destrucción del Ag en el caso del macrófago, del
linfocito B y las células dendríticas, hay la presentación del Ag.
EFECTOS ASOCIADOS A LA FAGOCITOSIS:
• Inflamación: Se debe a la activación de la tirocincinasa ERK que lleva a la
producción de la fosfolipasa A quien hace que los fosfolípidos de membrana,
especialmente el ácido araquidónico por la vía de la ciclo oxigenasa, genere el
leucotrieno B4 que es una molécula quimiotáctica; pero también proinflamatoria y
genere el factor activador de plaquetas (FAP) que también actúa sobre el mastocito
estimulándolo y haciendo que él libere moléculas proinflamatorias. También induce
la formación de la citoquina TNFα (Factor de necrosis tumoral alfa) que se ha
encontrado también en la activación de células proinflamatorias como el macrófago,
también la producción del FNkB.
Cuando se produce el reconocimiento del Ag solamente por el C3 NO hay la
activación de factores proinflamatorios, no es tan efectivo como cuando se produce
por Ac que se encargan de activar al Syk y al ERK.
Cuando hay captación de lipoproteínas de baja densidad va a producir las células
espumosas que son las que se han relacionado con la formación de aterosclerosis.
Órganos linfoides:
Son un cúmulo de tejidos formados con el fin de permitir la reunión de linfocitos para que
los antígenos o las células presentadoras del antígeno puedan encontrar rápidamente a
aquellos linfocitos específicos para determinado. Se clasifican en tres grupos:

1. ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS: son aquellos donde se da origen y donde

maduran las células del sistema inmune. No tienen circulación linfática aferente esto
hace que el antígeno no llegue hasta ellos.
Timo: está dividido en una capsula, una corteza, unión corticomedular y en una
médula. El progenitor linfoide temprano que se produce en medula ósea gracias a la
expresión de unos receptores de membrana que son el CCR7 y CXCR4 migran
hacia el timo convirtiéndose en progenitores tímicos tempranos, migran a la corteza
del timo donde las células T van a contactar con las células epiteliales, lisosomales
CDs foliculares por lo que el linfocito T sufrirá un proceso de selección y
maduración, del 100% de células a nivel de la corteza solo entre 1-5% pasan a la
médula. El proceso de tolerancia central consiste en eliminar las células
autoreactivas.
Los corpúsculos de Hasall: destrucción y generación de tolerancia central a nivel del
timo.
El timo también posee células epiteliales que evitan que antígenos extraños entren al
timo al impermeabilizarlo esto está asociado al epitelio perivascular.
El epitelio medular hace un proceso de selección con los linfocitos lo que permite
generar las diferentes subpoblaciones de linfocitos.
Médula ósea: en el feto sus funciones pueden ser cumplidas por el bazo o el hígado
que también pueden cumplir la función de maduración de linfocitos B, proceso en el
que el endostio juega un papel importante porque las células inmaduras (CD34a el
ILK-7) se localizan cercanas a la superficie ósea y va a producir IL-1, IL-6, IL-7
importantes en la generación de subpoblaciones celulares.
La médula ósea posee dos compartimientos:
• Compartimento mitótico: donde se localizan células maduras y allí llegan
todos los factores de maduración que se producen a nivel de la periferia para
generar las células dendríticas.
• Compartimiento no mitótico: en donde se almacena células recién
producidas por medula ósea a células que van a al periferia y vuelven a la
medula como las células plasmáticas de larga vida que producen anticuerpos
que reconocen antígenos con los que ya hemos tenido contacto, es decir,
estas provienen del centrocito.
El tejido adiposo que tiene la medula ósea cambia en su concentración dependiendo de las
necesidades de producción de células que requiera el organismo, también importante en la
producción de factores de maduración que intervienen en la generación de subpoblaciones
celulares.

2. ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS: en estos se albergan las células

maduras, principalmente células linfoides y es el sitio donde se va a reconocer el
antígeno, además permiten drenar los líquidos corporales como la linfa.

Bazo: no posee circulación linfática aferente, esta encapsulado por tejidos conectivo que
tiene prolongaciones llamadas trabéculas las cuales van a limitar dos compartimientos:

• Pulpa blanca: alrededor de las arteriolas que desde el punto de vista inmunológico
se llama vainas periarteriolares o PALS que están formadas por tres zonas, una
alrededor de la arteriola en la que están los linfocitos T, adyacente una zona con
linfocitos B y una zona marginal con linfocitos B, macrófagos, células dendríticas y
células plasmáticas. En la zona de los linfocitos B hay 2 agrupaciones: folículos
primarios formados por linfocitos B vírgenes, y los secundarios o centros
germinales formados por células dendríticas foliculares que han migrado al folículo,
linfocitos B activados, linfocitos T activados y linfocitos B de memoria.
• Pulpa roja: hay macrófagos basurero que matan eritrocitos pues al este perder su
elasticidad no puede pasar por el seno venoso y el macrófago lo reconoce como
extraño y lo fagocita. Aquí también están las células plasmáticas de corta vida.
Función: reconocer antígenos que están en sangre, que se van a encontrar con los linfocito
T y los linfocitos B, si el antígenos no se reconoce aquí ira a la zona marginal en donde
hay más células presentadoras del antígeno y si estas células captan el antígeno, lo
fagocitan y lo presentan, se devuelven a la zona periarteriolar, después ese antígeno pasa a
los senos del bazo en donde hay una disminución de la velocidad con la que la sangre pasa
a la vena, esto ayuda en el reconocimiento.

Nodos linfáticos: circulación linfática aferente y eferente, son una red interconectada con
aglomeraciones en puntos clave: axilar, pulmonar, abdominal, inguinal, cervical. Tienen
forma arriñonada donde a nivel de la parte convexa esta la circulación aferente y a nivel de
hilio la eferente.

Función: reconocer y eliminar microrganismos de la zona periférica.

Posee corteza, los linfocitos B (folículos primarios y secundarios); paracorteza, linfocitos T

y en la médula hay células maduras: células dendríticas, macrofagos, linfocitos B maduros,
células plasmáticas.

Tejido linfoide asociado a las mucosas:

• Tejido linfoide asociado con el tracto gastrointestinal: las placas de Peyer en

el intestino delgado, localizadas en el epitelio intestinla, es una cúpula en la
 cual están las células M que permiten la entrada selectiva de antígenos al
interior de la placa de peyer, se dice que la célula M puede ser presentadora
del antígeno pero un requisito para esto es presentar complejo mayor de
histocompatibilidad y estas no lo tienen; estas células acompañadas de las
células epiteliales asociadas con el folículo son importantes porque permiten
el paso por tanscitosis de IgA dimérica del interior de la placa de Peyer a la
luz del intestino. Intercalados con el epitelio hay acúmulos de linfocitos
“linfocitos intraepiteliales” la mayoría son linfocitos citotóxicos que tiene
que ver con la regulación de la respuesta inmunológica a nivel del intestino
que en realidad tiene más funciones regulatorias que efectoras.
En el interior de la placa de Peyer hay una zona para linfocitos T y una zona
foliculada por lo que ahí se produce reconocimiento del antígeno, pero los
linfocitos B que hay allí tienden a producir IgA porque hay citoquinas que
favorecen esa producción por ejemplo la IL-4.
También están los nodos linfáticos mesentéricos en los cuales también hay
acúmulos de linfocitos y en la membrana basal hay células T de memoria
que han sido previamente activadas, que sirven para producir una respuesta
inmunológica en el momento que se requiera.
El apéndice cecal tiene funciones semejantes a alas tonsilas localizadas en el
tracto nasofaríngeo por la formación de invaginaciones en el epitelio que
permiten el reconocimiento de microorganismo predominantemente virus.
• Tejido linfoide asociado a bronquios: no hay una estructura formada, son
acúmulos de linfocitos y macrófagos broncoalveolares que van a reconocer
antígenos con capacidad de penetrar a vías aéreas interiores como los
alveolos.
ORGANOS LINFOIDES TERCIARIOS: son acumulaciones linfoides albergadas en
diferentes sitios formadas por estimulo inflamatorio o simplemente porque las células
linfoides se localizan en este tejido por ser un sitio de entrada de los microorganismo.

• La piel: posee en la dermis linfocitos intraepiteliales con capacidad

citotóxica y de reconocer antígenos son requerir moléculas del MHC para
generar citotoxicidad. En la membrana basal están los linfocitos T de
memoria. Los queratinocitos cuando son estimulados por citoquinas como la
IL-1 generan IL-1 IL-6 TNF CSF de granulocitos que va a migrar a la
médula para estimularla y que se dé la formación de polimorfonucleares.
Las células de Langerhans son células dendríticas inmaduras que captan el
antígeno a nivel superficial y migran a nivel de la circulación hacia el
ganglio linfático y van madurando hasta convertirse en células dendríticas
interdigitantes. Cuando los linfocitos salen de la medula ósea o del timo,
salen con marcadores de superficie “receptores de asentamiento” que hacen
que los linfocitos tengan predilección por un órgano linfoide pero esta célula
virgen no mantiene en ese órgano sino que constantemente están migrando
 en circulación linfática y sanguínea. Gracias a integrinas, cadherinas,
adresinas y selectinas estas células pasan de la cirulacion sanguínea a la
circulación linfática pues a nivel de la cirulacion del ganglio linfático en las
arteriolas se expresan las células del endotelio vascular que expresan
receptores de superficie para esas moléculas por lo que los linfocitos
contactan con la célula del endotelio vascular y pueden pasar el vaso
sanguíneo para llegar al órgano linfoide, ya cuando están dentro de esos
órganos linfoides pueden salir por vasos linfoides eferentes y luego caer a la
circulación sanguínea.
Cuando los linfocito B o T son activados hay cambios en los receptores de
membrana que hacen que se queden en el órgano donde fueron activados y
allí se puede convertir en célula de memoria dependiendo del linaje o sus
características, o puede convertirse en célula plasmática si es un linfocito B
y ya para la segunda vez va a ser reconocido pero si entre por otra vía se
genera un proceso infecciosos.

Antigenos

Son moléculas capaces de generar una repuesta inmune, el fragmento del Ag que puede ser
reconocido se llama epítope. Los antígenos pueden contener en su estructura múltiples
epítopes.

Para que un epítope sea inmunogénico debe cumplir con 2 características:

Inmunodominancia: implica que este fragmento de Ac pueda generar una respuesta inmune
mayor en comparación a otros epítopes similares en estructura.

Inmunopotencia: es la capacidad que se tiene para activar de forma suficiente y efectiva los
LsB y los LsT.

Ahora bien, si un epítope posee estas características debe también cumplir unos requisitos
para que su respuesta inmune sea apropiada, estos son:

1. Complejidad química: se refiera a la composición estructural de la molécula y los

grupos estructurales que esta posee.
2. Naturaleza química: existe un orden de inmunogenicidad siendo las proteínas las
más inmunogénicas, seguidas por las glicoproteínas, las lipoproteínas, los
glucolípidos, carbohidratos, lípidos y por ultimo ácidos nucleicos.
3. Peso molecular: es necesario que las moléculas para activar una respuesta inmune
cumplan con un peso mínimo de 10.000 Dalton (moléculas de menor tamaño son
conocidas como hepenos y no generan respuesta inmune). Si la molécula es mayor a
100.000 Dalton es más eficiente porque con toda seguridad presenta mayor cantidad
de epítopes.
4. Carga neta: las moléculas polares son más inmunogéniacas que las apolares.
5. Grupos moleculares: las moléculas con anillos aromáticos son más inmunogéniacas
que las lineales.
6. Exogenicidad: si la molécula es muy extraña y poco común para el sistema inmune
va a generar una respuesta inmune óptima.
No solo los Ag deben cumplir requisitos para activar una sola respuesta inmune, sino que el
hospedero también debe cumplir algunos, estos son.

1. Factores genéticos: como las moléculas que se encargan de generar la respuesta

inmune van a ser sintetizadas por el organismo, la información para su producción
se encuentra en los genes por lo que estos deben encontrarse intactos.
2. Edad: los extremos en edades (infancia y vejez) son más propensos a no tener un
sistema inmune competente.
3. Localización del inmunógeno: el inmunógeno puede ser reconocido de forma
eficiente según su localización.
 4. Dosis: las concentraciones de Ag deben ser suficientes, puesto que si se encuentran
por debajo de un límite, pueden ser ignorados.
5. Adyuvantes: son moléculas que se encargan de ser vehículos de los Ag para
protegerlos de degradación enzimática, además de estimular a macrófagos para que
estos presenten los Ags.
Los Ags pueden ser:

Ø B dependientes: para que sean dependientes de los LB deben ser:

• Moleculares poliméricas como carbohidratos, lípidos o ácidos nucleicos
• Deben tener epítopes reconocibles en sus estructuras terciarias y
cuaternarias.
• Deben tener un mismo epítope repetido varias veces
• No necesitan ser presentados
Ø T dependientes: para que estos puedan ser eliminados dependen del LT por lo que
deben:
• Ser derivados de proteínas (30 aminoácidos aproximadamente)
• Deben estar en su estructura primaria (lineal)
• Requieren ser presentados, por lo que se asocias a moléculas del MHC.
Otras clases de epítopes son:

Ø Conformacionales: están en las moléculas en su forma nativa, depende de las

condiciones del medio como: temperatura, PH, cambio en concentración de sales…
(son reconocidos por LT).
Ø Secuenciales o lineales: se producen luego de la catabólisis de las estructuras
terciarias y cuaternarias. Son reconocidos por los LB.
Anticuerpos

Son moléculas producidas por los LsB y células plasmáticas que reconocen los Ags, son
también conocidas como inmunoglobulinas.

Su conformación física está dada por dos cadenas pesadas (compuestas por 500
aminoácidos aproximadamente9 y por dos cadenas cortas (conformadas por 200 a 300
aminoácidos aproximadamente); están unidas entre sí por puentes disulfuro formados por la
presencia de cisteína que contiene residuos de azufre en su composición química. Estas
uniones forman dominios redondeados conocidos como dominios lobulares (la cadena
pesada se compone por entre 4 y 5, mientras que la liviana por 2).

Los anticuerpos poseen 3 regiones:

Ø FC: ubicada en el extremo C-terminal, puede cristalizarse y es igual en todos los Ac

del mismo tipo aun cuando poseen diferentes especificidades. En la cadena pesada
forma de 3 a 4 dominios conocidos como CH mientras que en la liviana solo forma
un dominio conocido como CL.
Ø Gozne: también conocido como región de bisagra se encuentra entre los dominios
CH1 y CH2; permite la movilidad por partes de la molécula de Ac y es de gran
importancia para la unión del Ag.
Ø FAB: se localiza en el extremo N-terminal, se compone por las porciones variables
de las cadenas pesada y liviana, quienes forman un compartimiento que permite el
acople de las Ags. (esta porción reconoce la forma del Ag).
Los anticuerpos son glicoproteínas que también pueden ser reconocidos como Ag, pues
presentan tres epítopes principales:

Ø Isotipo: 2 ubicados en la fracción constante de las cadenas pesadas y livianas.

Existen 5 isotipos en la cadena pesada, y son estos quienes definen el tipo de Ac.
(Miu, Alfa, Gamma, Delta e Épsilon) y 2 en la cadena liviana (Kappa y Lambda).
Ø Alotipo.: son variaciones antigénicas del isotipo en sus cadenas pesadas (solo se
encuentran en las IgM, IgG e Iga)
Ø Iliotipo: se localizan en las regiones variables del Ac, están conformados por los
CDRs.
Los anticuerpos se dividen en subtipos dependiendo del isotipo por el que este compuesto,
estos subtipos son:

Ø IgG: formado por el isotipo Gamma, es el que se encuentra en mayor concentración

en sangre periférica (800 a 1600 mg/dl), su vida media es de aproximadamente 25
días y siempre se encuentra de forma monomérica.
Tiene 4 subtipos que se diferencian entre sí por las características de su región de
 bisagra (gozne), ellas son IgG1 (65% de las IgsG), IgG2 (23%, menor capacidad de
atravesar la placenta), IgG3 (8% mayor capacidad de activar el complemento) e
igG4 (4%).
Sus principales funciones son:
• Neutralización de Ag: evita que un microrganismo o sus toxinas de adhieran
a estructuras del hospedero.
• Opsonizacion: se une a receptores FC Gamma I, II, III y IV por lo que
facilita la fagocitosis.
• Predominancia en la respuesta secundaria a un Ag.
• Activa el complemento por la vía clásica.
• Ayuda en la citotoxicidad media por Acs.
• Protege el feto de microrganismos pues tiene la capacidad de atravesar la
placenta.
Ø IgA: su concentración en sangre periférica es 300 mg/dl aproximadamente, su vida
media es de 6 días, se ubica principalmente en las mucosas. También posee
subtipos, la tipo I tiene la capacidad de dimerizarse mientras que la tipo II solo se
encuentra monomérica.
Sus funciones son:
• Neutralización.
• Activación del complemento por la vía alterna.
• Se encuentra en las mucosas para evitar el reconocimiento inmunológico de
todo lo que comemos pues esta no actúa como opsonina.
• Es conferida a los bebes por medio de la leche materna.
Ø IgM: su concentración en sangre periférica es de entre 200 y 300 mg/dl
aproximadamente, su vida media es de 5 días, es responsable de la respuesta
primaria en contra de los Ags, reconoce principalmente carbohidratos y lípidos; se
encuentra generalmente pentamérica, posee 5 sitios de unión al Ag en esta forma,
cuando esta de forma monomérica se encuentra como receptor BCR eb los LsB y
activa el complemento por la vía clásica.
Ø IgD: su concentración plasmática es de 3mg/dl, su vida media es de 3 días, su
principal función es neutralizar Ag, también se encuentra como receptor BCR de los
LsB.
Ø IgE: se asocia a las alergias y la que se encuentra en menor concentración en sangre
periférica representando el 0.002% de las Igs circulantes, su vida media es de 2 días
aproximadamente.
Desarrollo del Linfocito B

La célula pre b grande tiene la capacidad de multiplicarse y esto se debe a la capacidad de

aumento en la producción de CKID al hacer contacto con su ligando produce el estímulo en
la célula para que se divida.

Luego la célula pasa a ser una célula B inmadura, esta célula se caracteriza porque ya
expresa en su membrana el receptor del antígeno del LB que una IgM y esta también
empieza a expresar otra serie de receptores de membrana como es el caso de CD43 CD93
CD23 CD21 esta célula sufre un fenómeno de selección negativa donde el receptor empieza
a tener contacto con antígenos expresados en la medula ósea, aquellas células que se une
con lata avidez son células autoreactivas y usualmente son eliminadas por apoptosis sin
embargo la restricción asociada con esta selección negativa no están estricta como la que
ocurre con los LT por lo tanto muchas de estas célula B inmaduras pueden salir hacia los
tejidos periféricos y ser autoreactivas. esta célula sale de la medula ósea y al salir se dirige
al bazo en el bazo estas células empieza a expresar la IgD que inicialmente hay altas
concentraciones de IgM y bajas concentraciones de IgD a esta célula se conoce como célula
transicional I esta célula posteriormente se convertirá en célula transicional II donde el
cambio predominante en esta célula es que ya aumenta la concentración de IgD d
membrana y disminuye los niveles de IgM de membrana este fenómeno ocurre debido a
que se produce un proceso que se conoce como empalme alternativo este consiste en que
los genes que codifican para la porción variable de la cadena pesada tiene la posibilidad de
unirse a los genes que codifican para la porción Fcµ o lo que codifican para la porción Fcδ
entonces si hay una gran producción de IgD esos se hace a expensas de la producción de
IgM. Esta células ya en este estado se consideran como células B maduras y van a migrar a
los folículos linfoides expresados a nivel de la vainas periarteriolares del bazo o van a
migrar también hacia ganglios linfáticos y se vaina a localizar a nivel de folículos linfoides,
esto se debe también a la expresión de un receptor CCR5 que es atraído por la CCL13 y el
CXCR5 atraído por la CXCR13 CXCL13 esto permite que estas células lleguen al folículo
y se conviertan en linfocitos B foliculares.

Células transicionales III provienen directamente de la médula ósea que incluso se

consideran como células autoreactivas pero que se diferencian de la células transicionales II
porque tiene baja expresión de dos moléculas que son el BCL-2 BCLXL esta dos moléculas
son antiapoptoticas, en cambio las células transicionales III se caracterizan porque tienen
alta cantidad de otra molécula que es BIM y en la membrana expresan el FAS. El BIM es
antagónica a BCL-2 y BCLXL de modo que cuando hay altas concentraciones de BIM esto
puede predisponer a que esa célula vaya a apoptosis lo mismo ocurre con el FAS, la
presencia de eta en la membrana permite que la célula haga contacto con su ligando el
ligando de FAS cuando hay contacto esas dos moléculas activan factores de activación a
nivel del citoplasma en la célula que producen la liberación de caspasas a nivel
mitocondrial ye estas caspasas se encargan de producir rompimiento del ADN celular y
llevan a ala célula hacia la apoptosis. Estas células a pesar de que son autoreactivas (que
pueden reconocer autoantígenos) porque cuando hacen contacto con antígeno propios
eventualmente pueden activar estos factores apoptóticos que pueden llevar a la muerte de
esa célula la pregunta es entonces: ¿cuál es el papel de estas células TIII? Estas células
pueden jugar un papel importante en caso de que las células transicionales II hagan
contacto con autoantígenos porque al tener contacto con el autoantígenos bloquean el
contacto de las células TII con el autoantígeno. También estas células pueden jugar un
papel importante como células b reguladoras por la capacidad que tiene de reconocer al
antígeno de esa manera pueden ser análogas a los LT reguladores naturales que se
producen a nivel del timo.

Las células BB1 son células que solamente se generan durante la vida fetal estas se
caracterizan porque hay una limitación en la expresión del RAG1 y el RAG2 no hay
posibilidades de que haya una buena recombinación genética de las cadenas pesadas y de
las cadenas livianas y por lo tanto la probabilidad de generación de amplia diversidad de
receptores de membrana que reconozcan el antígeno en estas células es escaza. Luego estas
células van al tejido periférico allí se localizan para reconocer predominantemente
carbohidratos y lípidos expresados y ser entonces la fuente de anticuerpos naturales. Estas
células tiene además la capacidad de dividirse y de autorenovarse, entonces a pesar de que
ha pasado la vi da fetal estas células siguen continuamente dividiéndose a nivel de estos
tejidos periféricos y vana a cumplir una función de producir anticuerpos que van a proteger
a las personas de aquellos microorganismos que se van a localizar en las mucosas y que
pueden entrar por esta vía hacia las partes tisulares del organismo. Son timoindependientes,
son presentadoras de antígenos (asociadas con las células dendríticas foliculares y de esa
manera volverse presentadoras del antígeno).

Las células BB2 no solo son las foliculares sino que también se habla de las células B de
zona marginal las cuales como su nombre lo indica van a estar excluidas de los folículos y
se van a localizar en la medula de los ganglios linfáticos o se van a localizar en la zona
marginal del bazo en la vainas periarteriolares del bazo y son más bien células que
reconocen antígenos y también reconocen antígenos t independientes y que se caracteriza a
diferencia de las células B foliculares porque expresan abundante cantidad de un complejo
molecular que se conoce como CR2 este tiene la capacidad de reconocer una molécula del
complemento que es el C3d y el CR2 está formado por tres moléculas que son el CD19
CD21 Y CD81.

El organismo se dice que puede producir alrededor de 2 millones diarios de células

progenitores linfoides tempranos pero estos 2 millones diarios un porcentaje muy bajo se va
a convertir en linfocitos B de sangre periférica. Se supone que a nivel periférico deben
haber tantos linfocitos B como antígenos existan se dice que en la naturaleza hay alrededor
de diez a la doce antígenos. Quiere decir que deben haber diez a al nueva a diez a la doce
linfocitos b con especificidades diferentes, es decir, con receptores de membrana que
reconocen individualmente cada uno de esos antígenos.

¿De qué manera entonces los linfocitos b adquieren esa variabilidad? Esa variabilidad la
adquieren de dos maneras: una marea que es dependiente de los genes expresados de la
línea germinal de esas células (es decir en el ADN de esas células) y otra mecanismo está
asociado con factores extracromosomales en los cuales hay inserciones, deleciones,
inversiones o intercambios de material genético que codifican las moléculas.

Células pree pro b la célula hace un reareglo para las cadenas pesadas de anticuerpo. En el
cromosoma 14 encontramos 4 regiones de segmentos génicos: los voy a enumerar desde el
extremo 5` de la molécula al extremo 3´:

Segmentos V: alrededor de 50 segmentos.

Segmentos D: 23 segmentos.

Segmentos J: 6 segmentos.

Hay 6900 especificidades diferentes.

Estos tres segmentos génicos vana a codificar los aminoácidos que hacen parte de la
porción variable de la cadena pesada de la molécula de anticuerpo, luego de los segmentos
génicos J vamos a encontrar nueve segmentos génicos que codifican para los diferentes
isotipos de la cadena pesada inicialmente vamos a encontrar los segmentos génico cµ luego
el segmento génico cδ luego el cγ3 luego el cγ1 luego el cα1 luego el cγ2 luego el cγ4
luego el cε luego el cα2. Estos codifican los diferentes isotipos y subtipos de la cadena
pesada de la molécula de anticuerpo. Entonces gracias a RAC-1 y RAC-2 lo que ocurre es
que un segmento génico J se une con un segmento génico D, este fenómeno es totalmente
al azar e independiente del antígeno, se produce en una célula pre pro B que no expresa
receptores para el antígeno entones se produce la combinación VD. La célula empieza a
recombinar el segmento VJ con cualquiera de los 50 segmentos génicos V. y de esta
manera se produce el reareglo de los genes que codifican para la porción variable de la
cadena pesada de la molécula de anticuerpo. Luego de este rearreglo se generan un ARNm
el cual posteriormente generara la cadena pesada µ.

La cadena liviana κ esta codificada en el cromosoma 2 con segmentos génicos Vκ (35) Jκ

(5) los segmentos génicos D son exclusivos de la cadena pesada. Recombinación de V con
J, se produce el rearreglo de la porción variable de la cadena liviana κ. Solo hay un
segmento constante κ. Por lo tanto en esta cadena se pueden hacer hasta 175 combinaciones
diferentes.
La cadena λ se codifica en el cromosoma 22 tiene: 30 segmentos génicos V; 4 segmentos
génicos J y cada segmento génico J esta unidos a 5 segmentos génicos C. en total se pueden
hacer hasta 120 combinaciones diferentes.

Una molécula de anticuerpo tiene la característica de formar el sitio de unión al antígeno,

que es la porción FAD; esta se forma entre la cadena pesada y liviana entre sus segmentos
V.

El número de especificidades que se forma en total es:

6900 * 175 = 1,2 * 10 6

6900 * 120 = 0,8 * 10 6

= 2 * 10 6 especificidades por línea germinal.

Por esta razón durante el proceso de rearreglo hay varios fenómenos que están asociados
con variación en el empalme de los nucleótidos.

Para que ocurra esto el ADN debe formar bucles.

Q-70 rompen los bucles formando moléculas de nucleótidos impares.

Q80
Ligasa 4: síntesis de nucleótidos complementarios a estos se les conoce como nucleótidos
P.
Dinucleotidil transferasa la cual transfiere secuencias de nucleótidos y a estos se les conoce
como nucleótidos M.

Los marcos de lectura se cambian y esto lleva al cambio de codones en el ARNm.

Activación del Linfocito B

El linfocito B expresa toda una serie de moléculas d membrana. Algunas de esas

moléculas se les han encontrado función a otras no.

• CD10 que también se le denomina el antígeno de la leucemia linfocítica aguda es

una metaloproteasa que tiene la capacidad de controlar las concentraciones de zinc
dentro y fuera de la célula, cuando la célula requiere zinc esta se activa y permite la
entrada del zinc a la célula
• CD19: es un marcador de membrana del linfocito B, es el que permite en un
momento determinado cuantificar los linfocitos B. los linfocitos B en sangre
periférica no se pueden cuantificar pero existen anticuerpos monoclonales dirigidos
al CD19 que permite cuantificar los linfocitos B por medio de la citometria de flujo.
Esta unido CD21, CD81 ya al DU-13 y estas 4 moléculas forman el CR2 este tiene
la capacidad de reconocer una molécula del complemento la C3d y este es
importante como correceptor de activación del linfocito B. El CR2 es un receptor
para que en el linfocito B entre el virus de Epstein barr.
• CD20: es un molécula que regula la presencia de iones dentro de la célula y puede
de alguna manera ayudar en el proceso de regulación del proceso de activación del
linfocito B
• Cd21: hace parte del CR2 : reconoce iC3d
• CD22: no solo está en la membrana celular sino también en el citoplasma. Tiene la
capacidad de reconocer moléculas de ácido cialico posiblemente este
reconocimiento le sirva para interactúa con otras células o también con moléculas
de anticuerpo que expresan moléculas de ácido cialico en sus cadenas pesadas o
livianas
• CD23: se considera como un receptor d baja afinidad para la IgE, este se sabe que
cumple funciones de regulación en el proceso de activación del linfocito B, es decir
cuando una IgE se pega a este receptor bloquea el proceso de activación del
linfocito B.
• CD40: es importante en los linfocitos B foliculares es una molécula que va a servir
para que el linfocito B interactúe con el linfocito T ayudador folicular, que expresa
el ligando para el CD40.
• CD72: semejante al CD19 y al CD23 y es un ligando para el CD5, este CD5 lo
pueden expresar BB1 (A) este CD5 también se considera como un marcador en
unas enfermedades autoinmunes; no se sabe para que el CD5 reconoce al linfocito
B.
• CD80 y CD86 (B7-1; B7-2): son moléculas quelas expresan las células
presentadoras del antígeno profesionales (linfocitos B foliculares) sirven para que
entren en contacto con el CD28 que es expresado en el linfocito T ayudador esta
interacción va a servir para generar señales de activación en el linfocito T.
 • BCR: complejo molecular formado por: un anticuerpo de membrana (IgM o IgG)
asociadas con dos moléculas enanas más pequeñas que el anticuerpo de membrana
que se les conoce cono Igα e Igβ (estas se expresan desde el estado pro B). el
anticuerpo de membrana se caracteriza por tener una porción intracitoplasmatica
muy corta seguida de una región transmembranal y luego la región extracelular
formada por los dominios de las cadenas pesadas y dominios de las cadenas
livianas. En cambio la Igα e Igβ se caracterizan por tener las mismas regiones pero
la región intracitoplasmatica se caracteriza por tener unas secuencias más largas y
también por tener varias tirosinas que da lugar a unas moléculas que son los
ITAMS.
Receptores para citoquinas:

IL-2 R

IL-4 R

IL-5 R

IL-6 R

Receptores para quimioquinas:

CXCR5 hace contacto con el CXCL13 este receptor permite que el linfocito B migre hacia
los folículos en los órganos linfoides secundarios. La CXCL13 es producida por las células
dendríticas foliculares.

CCR7 hace contacto con la CXCL12 este receptor permite que luego de que el linfocito B
hace contacto con el antígeno migre en el folículo hacia las zonas donde están localizados
los linfocitos T.

CCR4hace contacto con el CXCL12 este recetor permite que la célula progenitora linfoide
temprana que se quede en la médula ósea y de esta manera la célula pueda madurar.

CCR9 hace contacto con el CCL25 sirven para la migración.

CCR10 hace contacto con el CCL28

CXCR3 hace contacto con CXCL9 y el CXCL10 este receptor puede hacer que las células
plasmáticas migren a zonas medulares de órganos linfoides secundarios o migren hacia la
medula ósea para allí convertirse en células plasmáticas de larga vida.

Integrinas:

α4β7 hace contacto con el Mad CAM 1

LFA-1 hace contacto con el ICAM-1

VLA-A hace contacto con el VCAM-1

Estos complejos moleculares que se forman junto con la L-selectina y PNad para que la
célula pueda migrar entre la circulación sanguínea y órganos linfoides secundarios, al tener
contacto con una células especializadas que se les denomina el epitelio de las vénulas
endoteliales altas, este endotelio va a permitir que estas células pasen de la circulación
sanguínea hacia el estroma de los órganos linfoides secundarios, esto lo hace gracias a la
tanscitosis.

Hay 3 maneras d activarse los linfocitos B

1- Asociada con los antígenos T dependientes (usualmente son proteínas)

2- Asociada con los antígenos T independientes
1. Asociada con los antígenos T dependientes:

Una célula B folicular hace contacto con el antígeno por medio de su BCR y ese contacto
va a activar mecanismos por medio de los cuales la célula endocita ese antígeno, y entonces
van a ser procesadas por el linfocito B, luego une esos antígenos de clase II del MHC y esa
célula cargada con ese antígeno migra hacia la parte extrafolicular, deja de expresar el
CXCR5 y empieza a expresar CCR7 esto hace que las quimioquinas del linfocito T atraigan
al linfocito B, pero la esta célula presentadora va tener contacto con linfocitos T
previamente activados entonces la célula T al reconocer el antígeno hace contacto por
medio del CD40 y su ligando, pero además hace que el linfocito T ayudador libere
secretinas como la IL-2 , IL-4, IL-6, IFNγ esta van a actuar sobre el linfocito B para que
este tome dos vías:

• Se convierta en células plasmáticas de corta vida

• Esta célula B se convierta en un centroblasto y posteriormente en un centrocito que
son las células que conocemos como células de memoria, estos centrocito son
importantes para que en el linfocito B se produzcan tres cosas. 1. Que haya
hipermutación somática en el linfocito B esto genera anticuerpos de alta afinidad
por parte de las células plasmática que se generan de ese linfocito B 2. La célula
haga cambio de clases, va a producir células plasmáticas de larga vida que producen
diferentes tipos de anticuerpos. 3. Se sigan manteniendo esas células de memoria
durante todo el tiempo en el que haya presencia de antígenos específicos que son
reconocidos por esos centrocitos. La célula B puede estar continuamente migrando
esa célula B puede tener una duración de 4 a 5 meses y esta duración depende del
BAFF, APRIL, TACI, BCMA. Después de los 4 muere y a este fenómeno se le
conoce como muerte por olvido.
2. Asociada con antígenos T independientes:
Dos tipos de antígenos T independientes (1 y 2)

Antígenos T independiente 1 son molécula procedentes de microrganismo, carbohidratos o

fosfolípidos o glucolípidos como por ejemplo el lipopolisacárido. 2 maneras de activar al
linfocito B:

• Asociada con la interacción entre el BCR y estos carbohidratos o estos

lípidos expresados en la pared celular o eventualmente en la capsula de estos
virus. Esto genera señales de activación que hace que este linfocito B se
convierta en célula plasmática de corta vida. Usualmente esto ocurre en
linfocitos BB1 o en linfocitos de zona marginal.
• Asociada con el reconocimiento que este linfocito B de esas moléculas por
medio de los TLR estos receptores pueden activar el linfocito B, por lo
tanto los antígenos T independiente 1 pueden generar una activación
policlonal de los linfocitos B; también se les considera mitógenos
Antígenos T independiente 2 usualmente son moléculas poliméricas. Esto permite que haya
entrecruzamiento de varios receptores del antígeno del linfocito B pero también se ha
encontrado que tienen la capacidad de captar gran cantidad de C3d entonces el proceso de
interacción con el linfocito B está asociado no solo con la capacidad del linfocito B de
reconocer esos epítopes que se repiten por medio del rector del antígeno también por el
contacto que se produce entre CD21 o el CR2 con el C3d.

Luego ocurre que el BCR unido al antígeno entre en un sitio especializado de la membrana
celular que se conoce como las balsas lipídicas y al entrar entonces produce un disturbio en
esta que lleva a que se activen unas tirosinquinasas que se conocen con el nombre de
tirosinquinasas de tipo SRC: Lyn, Fyn y BLK estas insertan fosfatos en las tirosinas de los
ITAMS de las Igα e Igβ al ocurrir eta fosforilación se generan los puntos calientes a nivel
del citoplasma estos permiten que otras moléculas se unan a los ITAMS como es el caso de
syc y al pegarse se activa y las SRC fosforila a syc y lo activan y este ya activo va a actuar
como una tirosinquinasa que va a servir para activar otras moléculas como es el caso de
SLP-65 y la BPK cuando se fosforila el SLP-65 sirve como molécula de anclaje para que
lleguen otras moléculas como es el caso del Grb2 y el SOS este último es una molécula
adaptadora que se encarga de transferir moléculas de fosforo a dos complejos moleculares
que son el RAS-GDP y el RAC-GDP la SOS les transfiere el fosforo a estos dos generando
RAS-GTP y RAC-GTP y allí se produce la primera señal de activación donde el RA-GTP
va a actuar sobre las tirosinquinasas o las mapquinasas estas van a actuar activando la
producción del ERK y este va a servir para generar el CFOS este a traslocarse al núcleo. El
RAC-GTP va a activar otras moléculas como es el caso de JNK y está activa entonces el
Cjun que se va a unir con el CFOS y va a producir un factor de transcripción que es el AP-1
este va a actuar sobre el núcleo activando genes como los productores de citoquinas o para
producir mitosis.
Al SLP-65 se le une otra molécula que es la PCLγ2 esta va actuar sobre los fosfolípidos de
membrana convirtiendo el fosfatidil inositol bifosfato (PIP2) en DAG y en IP3, el DAG
queda pegado a la membrana celular, el IP3 va a migrar hacia el citoplasma y al hacerlo va
abrir canales de calcio a nivel de la mitocondria, del retículo endoplásmico, el nivel alto de
calcio intracelular a abrir canales de calcio en el membrana celular, este calcio activa la
calmodulina y la calmodulina activa la calcineurina y esta genera un segundo factor de
transcripción que es el NFAT.

El tercer factor de transcripción que se genera es el NFκB este se produce gracias a que el
DAG activa la proteinquinasa C esta va actuar sobre el factor inactivador de κB (IκB), por
la fosforilación del IκB desprende el factor NFκB lo que permite que este pase al núcleo.

El efecto neto de este proceso de activación del linfocito B básicamente es lo que se ha

denominado como la expansión clonal, es decir pasa de un estado de reposos a un estado de
mitosis. Pasando de tener 1 célula con esa especificidad por cada 10000 linfocitos B a
tener alrededor de 10000 linfocitos B con una misma especificidad. Esta expansión clonal
puede llevar a la generación de células plasmáticas de corta vida que van a ser las
responsables de la producción de anticuerpos secretados inicialmente esas células
plasmáticas van a producir IgM. Cuando el CR2 también denominado CD21 entra en
contacto con el antígeno o ala interacción con el CD3 el CD19 tiene también ITAMS que
van a ser fosforilados por al SRC y al ser fosforilado el CD19 va a activar una enzima que
es la fosfatidil inositol 3 quinasa y esta mantiene niveles adecuadnos de PIP2 a nivel de la
membrana celular para que esta se convierta en DAG y en IP3.

Las células plasmáticas de corta vida se generan por la activación del BLIM para poder que
este se active se requiere del IFR4 y esta lleva a que esta célula plasmática produzca gran
cantidad de anticuerpos, estas células se localizan en la medula en los ganglios, en los senos
venosos del bazo y también en la zona marginal de los folículos linfoides presentes en los
ganglios linfáticos y también en el bazo, un marcador importante en estas células es el
syndecan-1 (CD138) y estas células plasmáticas se caracterizan porque pierden la
capacidad de expresar moléculas de clase II del MHC, CD19,CD22,BCR y esto no solo
ocurre en las células plasmáticas de corta vida sino también en las de larga vida, a
diferencia está en que las células plasmáticas de larga vida se localizan predominantemente
a nivel de medula ósea y también en el intestino.

Si hay expresión del IRF-4 este tiene la capacidad de disminuir BCL6 y este junto con el
Pax-5 son los marcadores o factores transcripción que van a hacer que esa célula B luego
de ser estimulada por el linfocito T se convierta en células de memoria (centrocito). El
BCL6 y el Pax-5 tienen la capacidad de inhibir el IRF-4 y el BLIM-1 respectivamente.

Interacción linfocito T- linfocito B:

A nivel del folículo el linfocito B folicular van a ser estimulados por antígenos que son
transportados por un grupo de células que son las células dendríticas foliculares también se
habla que hay un tipo de macrofagos que expresan abundante cantidad de receptores para
factores del complemento que también pueden servir para transportar el antígeno hacia
zonas perifoliculres, entonces el linfocito B por medio de su receptor del antígeno va a
reconocer ese antígeno va a procesar ese antígeno y a unir ese antígeno a una molécula de
clase II del MHC para expresar ese antígeno en la membrana este fenómeno de
presentación también se le ha denominado efecto transportador o efecto adyuvante, el
epítope que es reconocido por el BCR va a ser diferente al epítope reconocido por el
linfocito T porque el linfocito B va a reconocer la molécula en su estado nativo es decir con
su estructura terciaria y cuaternaria, la célula B entra en contacto con la célula T donde el
linfocito T reconoce por medio de su receptor del antígeno no solo el antígeno sino también
la molécula de clase II del complejo MHC y además se produce varios contactos
moleculares llamados sinapsis inmunológica donde no solo está la interacción del BCR del
antígeno de la molécula de clase II sino también está la interacción entre el CD40 y su
ligando en el linfocito T y también la interacción entre el ICAM-1 expresado por la célula
B y LFA-1 expresada por el linfocito T y también la interacción entre el B7-1, B7-2 y el
CD28 todo eso hace que el linfocito T tenga un estímulo adicional que refuerza la
interacción entre el CD40 y su ligando en el linfocito T y además hace que el linfocito T
empiece a producir diferentes tipos de citoquinas dependiendo de factores de transcripción
este linfocito B por acción del linfocito T tiene varias posibilidades: de generar células
plasmáticas de corta vida o que estas células B van a recibir la señal de convertirse en
centroblastos estos se caracterizan porque la célula deja de expresar el BCR y migra hacia
la zona oscura allí se dividirá y tendrá una serie de cambio donde este tiene la posibilidad
de generar un nuevo BCR pero este receptor ha sufrido unos cambios en los genes que
codifican para la porción V a este fenómeno se le conoce como hipermutación somática
ocurre en una frecuencia de 1 de cada 1000 células mientras que una mutación por luz
ultravioleta se produce en una célula por cada millón de células. Esta hipermutación
somática se produce por la activación de la desaminasa inducida por activación (AID) esta
tiene la característica de que donde encuentra una citosina la convierte en uracilo y eso
ocurre a nivel del ADN luego viene otra enzima que es la uridil glicosilasa y esta al hacer la
lectura y encuentra el uracilo lo quita y genera unos sitios donde no hay nucleótido y a esos
se les conoce como sitios abásicos y estos pueden ser reemplazados por cualquier
nucleótido y esto se debe a una serie de polimerasas lo otro es que se activen una serie de
polimerasas propensas a errores pero estas polimerasa es generar unos cambios de
nucleótidos que puede involucrar los nucleótido vecinos al sitio donde está localizado ese
sitio abásico. Se ha encontrado que hay unas secuencias de 4 nucleótidos donde está
involucrada la guanina y la citosina que pueden llevar a que esta AID se active y actue
directamente sobre las citosina estas secuencias solo se van a encontrar en dos sitios de la
molécula de anticuerpo, a nivel de las regiones variables y también en la región 5` del sitio
donde están localizados los sitios de los genes donde están localizados los genes que van a
codificar para los diferentes isotipos de la molécula de anticuerpo. A la hipermutación
somática también se le conoce como maduración de la afinidad.

Cambio de clases se produce por la acción de la desaminasa inducida por activación

asociada con citoquinas va a hacer que esa célula plasmática en vez de unir a la porción
VDJ de la cadena pesada cµ una otro tipo de fragmento c, en la IgM no se va a producir
maduración de la afinidad solamente en la IgG, A, E.

El IFNγ interviene en la producción de IgG1 y G3

La IL-4 interviene en la producción de IgE
BAFF, APRIL, TGF-β IL-5 IL-6 intervienen en la producción de IgA

La unión del antígeno al anticuerpo es netamente física y lo hace gracias a unas fuerzas:

• Fuerzas iónicas: carga neta de las moléculas. Se mantiene siempre y cuando no haya
variación de las condiciones medioambientales.
• Fuerzas de Van der Waals: interacciones entre dipolos
• Puentes de hidrogeno
• Interacciones hidrófobas: capacidad de repeler el agua.
• Solvatación: grado de ordenamiento de moléculas de agua en una solución.
Afinidad: fuerza de atracción de un anticuerpo por el antígeno. Sumatoria de las fuerzas de
atracción menos las fuerzas de repulsión.

Avidez: sumatoria de las afinidades. Dependiendo de la cantidad de epítopes que se puedan

expresar.

Anticuerpos monomérico: 2

Anticuerpos poliméricos: 4 dimérica IgA, 6 trimérica IgA, 10 IgM (pentamérica).

La IgM tiene baja afinidad por el antígeno pero es la que tiene mayor avidez.
Reacción Ag-Ac
La unión del Ag ocurre en la porción FAB donde las regiones hipervariables tanto de la
cadena pesada como de la cadena liviana hacen contacto con el Ag y por esa razón también
se les conoce como PARÁTOPES porque son las que hacen contacto con los epítopes que
están presentes en el Ag. Allí en la región FAB se produce una interacción entre el Ag y el
Ac que se parece mucho a lo que ocurre en la interacción de los receptores y ligandos
presentes en diferentes reacciones del organismo, por ejemplo en el reconocimiento de
hormonas. Cada hormona tiene su receptor; la diferencia es que la reacción Ag-Ac es más
débil, sin embargo, está sometida a todas las leyes asociadas con la termodinámica donde
va a haber una constante de afinidad o una constante de asociación que va a depender de
diferentes factores:
1) pH
2) Temperatura
3) Concentración de sales
Pero todos estos factores van a depender del grado de afinidad que tiene la molécula de
Ac por el Ag. Para esto se requiere que la molécula de Ac reconozca una serie de
factores asociadas con el Ag como la carga neta, la nube de electrones juega un papel
importante.
Entropía y la entalpía de esas reacciones entre el Ag y el Ac.
Esa interacción Ag-Ac es lo que se ha denominado COMPLEJO INMUNE y esa
interacción se caracteriza porque los CDR tanto de la cadena pesada como de la cadena
liviana entran en contacto con el epítope de ese Ag y específicamente contra los epítopes
para los que es específico; se va a formar entonces una interacción entre el Ag y el Ac (NO
es química) física donde va a ser muy importante la forma que toma la molécula en su
estructura terciaria, pues esto determina su grado de afinidad con el Ac, también van a ser
importar los electrones que están en la parte externa de la molécula, asi como las
interacciones hidrofóbicas que se formen entre el Ag y el Ac. Dentro de esta interacción del
Ag con el Ac existe una serie de fuerzas de atracción y repulsión que van a permitir que el
Ag y el Ac permanezcan unidos:
1. Fuerzas iónicas: Se refiere a la carga neta de una molécula. Para que haya atracción se
requiere que si el Ag tiene carga neta – el Ac tenga carga neta + o viceversa.
2. Fuerzas de Vander Walls: Interacciones entre dipolos. Se supone que las moléculas NO
son estáticas en su carga neta, sino que pueden estar variando dependiendo de las
condiciones medioambientales en las cuales está esa molécula, es decir, si el Ac está
cambiando de + a – entonces el Ag debe estar haciendo lo mismo pero al contrario o sea de
– a +.
3. Puentes de hidrógeno: Se refieren a la capacidad que tienen los hidrógenos abundantes
en los aminoácidos de compartir su único electrónde valencia, ese e- será compartido con
aquellos elementos que son electronegativos como el Oxígeno y el Nitrógeno. El hidrógeno
le ayuda en ese proceso de estabilización generando una especie de enlace que se le conoce
como puentes de hidrógeno quienes confieren estabilidad a la unión Ag-Ac. La glutamina
que tiene una cadena lateral acida puede compartir el e- con la lisina que tiene un amino en
la cadena lateral.
4. Interacciones hidrofóbicas: Capacidad que tienen aminoácidos hidrofóbicos de repeler
el agua. Si entre el Ag y el Ac hay una serie de moléculas de agua entonces esa interacción
no se va a poder realizar y por esa razón es importante que en este proceso de
hidrofobicidad esas moléculas de agua salgan, sean expulsadas, quedando un espacio libre
que posteriormente va a ser ocupado por el Ag en el sitio de unión del Ag del Ac.
Dependiendo de qué tan fuerte sean estas fuerzas las moléculas de Ac se caracterizan por
tener afinidad o avidez por el Ag.
Afinidad: Grado o fuerza de unión con la cual una molécula de Ac se pega al Ag. Se mide
en moles/Litro y entre mayor sea la afinidad de la molécula de Ac por el Ag mayor va a ser
la interacción. Va a depender del grado de complementariedad. Va a depender también del
grado de interacción de todas las fuerzas mencionadas anteriormente.
Matemáticamente se define como la sumatoria de las fuerzas de atracción menos la
sumatoria de las fuerzas de repulsión. Si las de atracción son mayores que las de repulsión
la afinidad va a ser mayor. La afinidad depende de la ley de acción de masas que dice que
la concentración de complejos inmunes que se forma va a depender de la concentración de
reactantes que hay en un determinado sitio, de ahí surge la constante de afinidad. También
esa ley de acción de masas dice que si hay variación en uno de los componentes de la
reacción es decir, si cambia la concentración de Acs o de Ags se va a producir una
disociación de los complejos inmunes preexistentes y se va a producir una reasociación de
esos complejos inmunes.
Avidez: Se define como la sumatoria de las afinidades. Va a haber más de 1 interacción de
la molécula de Ac con el Ag. Puede suceder que un Ac tenga baja afinidad por un Ag.
Se tiene en cuenta el número de sitios de unión al Ag que tiene el Ac. Desde ese punto de
vista entonces las moléculas de Ac que tienen mayor avidez por el Ag son la IgM y luego le
sigue la IgA, ya que la IgM tiene 10 sitios de unión al Ag, debido a esto va a tener forma
estrellada y de esos 10 sitios de unión solo le van a servir solo 5 debido al impedimento
estérico y la IgA va a tener entre 4-8 sitios de unión al Ag.
Estas moléculas de Ac puede que tengan baja afinidad por el Ag pero que esa alta avidez
compense la baja afinidad que posee.
La avidez depende del número de epítopes que un Ag pueda mostrar, entre mayor número
de epítopes muestre mayor cantidad de Ac se van a pegar, aumentando la avidez, lo que va
a contribuir a que la unión Ag-Ac sea más fuerte, más densa. La unión del Ag con el Ac
está sometida a una ley, la ley de acción de masas que dice que la interacción Ag-Ac es
proporcional al número de complejos inmunes presentes en un determinado sitio donde se
esté produciendo la reacción entre el Ag y el Ac.
La afinidad y la avidez son importantes para que se produzca una eliminación efectiva del
Ag.
RESPUESTA DE ANTICUERPOS:
Se define como el mecanismo mediante el cual se generan Acs frente a un determinado Ag
que entra en contacto con el organismo humano. La respuesta de Acs se caracteriza por
tener cierta cinética que hace una curva de gausian en la cual hay 4 etapas:
1. Etapa Lag o de laguna: Es el tiempo que pasa desde el momento en el cual un Ag entra
o se inyecta, hasta el momento en el que se empiezan a evidenciar la presencia de las
primeras moléculas de Ac, hasta que empiezan a aparecer las IgM. Éste periodo dura entre
4-7 días aproximadamente.
2. Etapa Log o logarítmica: Los niveles de Ac aumentan rápidamente, empiezan a
elevarse de manera exponencial, esta fase coincide con la división o fase blastogénica de
división de LB y de células plasmáticas. Es un periodo de 24-48 horas que puede tener unos
niveles picos de esos Ac y cuando se alcanza ese nivel máximo ya se habla de la fase de
meseta. Las células plasmáticas son fuentes de Ac.
3. Fase de meseta: No hay variación de Ac, permanecen estáticos. Eso quiere decir que se
llegó a un punto máximo de producción de Ac y ya no hay más estímulo Antigénico, solo
hay células plasmáticas y LB produciendo los mimos Ac.
4. Fase de declinación: Los niveles de Ac van disminuyendo paulatinamente hasta el
punto en el que NO se encuentran Ac específicos para un determinado Ag. La
concentración de Ages casi nula, hay un cambio de clases, deja de producirse un tipo de Ac
para producirse otro tipo porque puede haber mecanismos regulatorios en la producción de
Acs que inhibe la producción de los mismos.
Gracias al conocimiento de este mecanismo se han podido utilizar los métodos
inmunológicos para poder hacer el diagnóstico de algunas enfermedades infecciosas como
el VIH. De enfermedades virales como la rubeola o el sarampión. Enfermedades
parasitarias como la toxoplasmosis, leishmaniasis, enfermedad de chagas.
La duración de cada fase va a depender de:
4) El tipo de Ag
5) Si la respuesta es primaria o secundaria
6) La interacción con el LT
Cuando se produce una respuesta frente a un determinado Ag, esa respuesta puede ser de 2
tipos:
 1. Primaria: Se produce cuando un Ag entra por 1era vez
2. Secundaria: Se produce cuando el Ag entra por 2da, 3ra o 4ta vez.
Estas respuestas varían si el Ag es T dependiente o T independiente.
Respuesta primaria:
Cuando el Ag entra pasan alrededor de 1 semana, entre 4-7 días y lo primero que ocurre es
que se producen IgM, esas IgsM se elevan rápidamente, alcanzan unos niveles máximos
que coinciden con los signos y síntomas de la enfermedad y empiezan a disminuir..
Usualmente esa caída de las IgsM coincide con la aparición de los otros tipos de Acs. Los
niveles de IgG por ejemplo, empiezan a elevarse encontrándose niveles detectables
usualmente cuando el paciente está en convalecencia. Esos niveles de IgG alcanzan niveles
mayores a los de la IgM y permanecen elevados por semanas, incluso por meses y luego
empiezan a disminuir de manera lenta. Esa disminución va a depender de la cantidad de Ag
que haya sido recogido, por ejemplo por las CD foliculares, de la cantidad de células
plasmáticas de larga vida que se produzcan.
Respuesta secundaria:
Se caracteriza porque el microorganismo o el Ag entra y casi inmediatamente en un periodo
de 24-48 horas los niveles de IgG se aumentan entre 100 a 1000 veces los valores que se
pueden encontrar en la respuesta primaria, hay una elevación exagerada de esos niveles de
IgsG y esos niveles tan elevados son los que van a evitar que el microorganismo produzca
daño tisular y que produzca la sintomatología de la enfermedad debido a que esas IgG van a
ser altamente efectivas en neutralizar el Ag y eliminarlo por fagocitosis. La IgG se
considera que es la Ig de la respuesta secundaria por excelencia, pero también se pueden
encontrar otros tipos de Acs dependiendo de dónde se esté produciendo esa respuesta. A
nivel de la mucosa las IgA e IgE. Esos niveles de IgG alcanzan un punto máximo y se
mantienen durante mucho tiempo y solamente al cabo de varios años esos niveles de Acs
van a empezar a disminuir lentamente hasta que llegue el momento en que es posible que
desaparezcan. Hay también producción de IgsM pero son niveles muy bajos y se
caracterizan por aumentar y rápidamente disminuir.
Esta respuesta secundaria solamente ocurre cuando hay Ags T dependientes, donde vamos
a encontrar que hay gran hipermutación somática y por lo tanto va a haber una gran
afinidad de la molécula de Ac por el Ag, lo que es muy importante porque entonces el gasto
energético del organismo para intentar eliminar un Ag va a ser menor porque al haber
mayor afinidad, la probabilidad de eliminación del microorganismo por fagocitosis va a ser
mayor.
Cuando el Ag es T independiente:
Siempre que el microorganismo haya entrado por 1era o 2da vez sólo se producen IgM. Es
como si se repitiera la respuesta primaria N veces.
Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad recibe su nombre debido a que
inicialmente se descubrieron cuando se empezaron a hacer ensayos de trasplantes órganos
en animales y posteriormente ensayos de trasplante en humanos, debido a esto se observó
que cuando un trasplante se hacía de un individuo a otro, se encontraba que ese órgano
trasplantado en inicialmente los ensayos se hicieron con piel se observaba entonces que
inicialmente cuando ese órgano era trasplantado ese órgano y ese tejido tenía un buen color
parece como si hubiera sido bien aceptado pero el organismo pero al cabo de 15 días se
observaba que set ejido empezaba a necrosarse entonces se empezó a indagar de por qué se
producía esa necrosis, entonces se empezaron a hacer ensayos con mujeres multíparas y
empezaron a buscar en esas mujeres anticuerpos contra las células de sus esposos o de los
posibles padres de esos hijos y se empezaron a encontrar que es mujeres tenían anticuerpos
contra los leucocitos y linfocitos de sus esposas inicialmente a las moléculas del complejo
mayor de compatibilidad se les denomino antígeno leucocitario humano o HLA a partir de
ahí se empezaron a hacer clasificaciones de esas moléculas y se empezó a distinguir que
había varios grupos de moléculas y a partir de estudios de esos animales de laboratorio se
empezó a determinar que esos animales que eran trasplantados generaban inmunidad
anticuerpos contra antígenos presentes en los leucocitos de los otros animales entonces el
nombre se cambió de HLA a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad a
medida que fue avanzando el estudio de todos los aspectos relacionados con la
inmunología, se encontré que los antigenoss de MHC (complejo mayor de
histocompatibilidad) no era importante solo a nivel de transplante de órganos sin que
también son moléculas claves en el proceo de activación de los LT y es ello donde reside la
mayor importancia de estas moléculas o sea nosotros no tenemos moléculas de complejo
mayor de histocompatibilidad para gnerar un rechazo nosotros las tenemos porque son
moléculas importantes en la presentación del antígeno y en la activación de los linfocitos T.

El MHC es un grupo de moléculas que para el caso humano los genes que lo codifican para
esas moléculas están en el brazo corto del cromosoma 6 donde alrededor de 4 MILLONES
de bases están dedicadas a codificar todas las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad estas moléculas se han clasificado en 3 grupos:

MHC de clase l: están ubicadas hacia la parte telomerica del cromosoma donde hay
alrededor de 2000 kilobases, estas moléculas de clase 1 tiene la característica de que al
igual de que al igual que las de clase dos se dividen en 2 subgrupos:

Moléculas clásicas: que se caracterizan por ser altamente polimórficas, dentro de estas
tenemos el HLA-A HLA-B HLA-C
Moléculas no clásicas: que se caracterizan por no ser polimórficas y por estar en menor
cantidad

Las moléculas de clase ll: están localizadas hacia la parte centromerica del cromosoma
también hay alrededor de 1000 pares de base que codifican tales moléculas.

Clasicas: HLA DR, HLA-DP, HLA-DQ

Hay alguna diferencia entre las moléculas de clase 1 y 2 que son desde el punto de vista
estructural ya que vamos a ver que las moléculas de clase ll tienen mayor capacidad de ser
más polimórficas que las de clase l, tanto las moléculas de clase ll como las de clase l se
caracterizan por que se expresan en las superficies celulares en la membrana de gran
cantidad de células y esa es una de las diferencias que tiene las moléculas de clase l y ll con
respecto a las de clase lll

Las moléculas de clase lll: son codificadas por alrededor de 1000 pares de bases que se
encuentran entre la parte de clase l y clase ll del gen, se caracterizan por ser moléculas que
son secretadas son liberadas pro las células son moléculas que no tiene una interacción
directa con el Ag algunas de estas moléculas no tiene interacción directa con el Ag y la 3
característica es que estas moléculas de clase lll no son polimórficas. Dentro de estés se
encuentras moléculas como:

Factores del complemento: factor B factorC2, C4 también esta allí los genes que codifican
para dos citoquinas que son el TNFalfa. Linfotixina las dos clases, y también allí están los
MIC A MIC B generalmente son importantes en el proceso de activación de las células
NK .

Como es la herencia de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad? A

diferencia de lo que ocurre con muchos rasgos genéticos, en los cuales se encuentran en un
gen dominante y en otro gen que es recesivo; la expresión del gen dominante va a depender
de que si hay heterogeneidad o hay homogeneidad y el gen recesivo va a depender de si
haya homogeneidad.

Para el caso de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad la herencia es

codominante, es decir, heredamos la mitad de los genes del complejo mayor de
histocompatibilidad del papá y la mitad de los genes del complejo de histocompatibilidad
de la mamá. Cada grupo de genes de moléculas de clase I y de clase II que heredamos del
papá o heredamos de la mamá a cada grupo de genes se les conoce con el nombre de
APLOTIPO (grupo de genes que se heredan de cada padre tanto de las moléculas del HLA
I como del HLA II). Cuando se agrega a esto las moléculas de clase III ya no se llama
aplotipo sino que se le conoce con el nombre de CONPLOTIPO, entonces es HLA I, HLA
II Y HLA III a eso se le conoce como conplotipo.
La herencia entonces es codominante, eso implica que en una familia conformada por
cuatro hijos y dos padres; tendríamos entonces que la probabilidad que dos individuos de
una misma familia de 4 hijos tengan el mismo HLA, es decir con el mismo aplotipo, es del
25%. La probabilidad que se comparta el mismo aplotipo es del 50%. La probabilidad de
que algún de los hijos comparta el HLA con alguno de los hermanos es del 25%. Esa es la
teoría pero en la práctica eso no ocurre, puesto que si ocurre en la práctica no habría tanto
problema con los trasplantes de órganos, y porque no ocurre? Porque en el proceso de
recombinación genética hay un fenómeno que se conoce como desequilibrio del ligamiento,
el cual se debe a que pueden haber inserciones, delesiones, translocaciones o inversiones de
genes aquí en el cromosoma 6 y eso también contribuye que haya un alto polimorfismo en
las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, por eso casi imposible se
encuentran en una familia dos niños que tengan el mismo HLA a excepción de los gemelos
idénticos univitelinos. Si es posible encontrar dos individuos con el mismo aplotipo, por lo
tanto es mucho mayor la probabilidad que no tengan el mismo HLA o que compartan el
mismo aplotipo, también existe la posibilidad; sin que eso quiera decir que ese hermanito
no sea hijo del mismo papa y de la misma mama, antes para determinar la paternidad se
utilizaba el HLA pero este solo servía para descartar pero no para confirmar.

Características estructurales de las moléculas de clase 1 y clase del complejo mayor de

histocompatibilidad

Las moléculas de clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad se caracterizan por ser
heterodimericas, hetero diferente, dímeros dos, es decir son dos moléculas pero por
características estructurales diferentes. Donde entonces hay una cadena alfa y una cadena
beta, la cadena alfa es codificada por el cromosoma 6. La cadena beta, se le denomina
también beta 2 microglobulina y es codificada en el cromosoma 15, esta beta
microglobulina es una acompañante de muchas moléculas en el organismo, la cadena alfa
está formada por tres regiones, una región localizada hacia el extremo carboxiterminal de la
molécula que está dentro de la célula y se le denomina región intracitoplasmatica de la
molécula, luego de esa región viene la región transmembranal, que es importante porque le
da mucho soporte a esa molécula y luego viene una región extracelular, eta región está
formada por tres dominios globulares, esta globulina es una proteína, tres dominios
globulares, que se les ha denominado con la letra alfa y un número, el dominio que está
más cercana a la porción amino terminal de la molécula se le denomina alfa 1 luego sigue
el alfa 2 y luego está el alfa 3, la beta 2 microglobulina es una molécula que es
completamente extracelular y muy importante porque ayuda a q la cadena alfa tome la
estructura terciaria necesaria para que esa cadena alfa haga contacto con el antígeno, el sitio
de contacto con el antígeno, el sitio por medio del cual la molécula reconoce el antígeno
está localizado entre alfa 1 y alfa 2 allí, se forma una estructura en forma de bolsillo, como
una hendidura, que se forma debido a la generación de dos estructuras secundarias de la
molécula que son las alfa hélices, que delimitan ese bolsillo y las cadena beta anti paralelas,
que están localizadas en el piso de ese bolsillo. En ese sitio, cabe el antígeno que tenga
alrededor de 9 a 12aminoacidos, eso limita muy poco el tipo de moléculas que se puede
unir a esta molécula de clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad.

También tenemos las moléculas de clase 2 del complejo mayor de histocompatibilidad,

ellas se caracterizan por ser heterodimericas, es decir hay una cadena alfa y una cadena
beta, ambas cadenas son codificadas por el cromosoma 6 Cada cadena se caracteriza por
tener las tres regiones, la región intracitoplasmatica que corresponde a la porción
carboxiterminal de la molécula, por tener la región transmembranal y por tener la región
extracelular, en la cual a diferencia de las moléculas de clase 1, vamos a encontrar dos
dominios, en vez de 3, que se les denomina para la cadena alfa, como alfa 1 aquella porción
que está localizada hacia el extremo amino terminal de la molécula y alfa 2 a la que está
localizada más hacia la membrana y también tenemos beta 1 y beta 2, que igual a alfa 1,
beta 1 está localizado hacia el extremo aminoterminal de la molécula y beta 2 contra la
membrana.

Entre alfa 1 y beta 1, se forma también el sitio de unión del antígeno, de las moléculas de
clase 2. Tanto alfa 1 como beta 1 se caracterizan por tener alta variación en su secuencia de
aminoácidos, y allí es donde recibe el polimorfismo de las moléculas del complejo mayor
de histocompatibilidad y gracias a esa variación en la secuencia de aminoácidos, las
moléculas de clase 2 del complejo mayor de histocompatibilidad la molécula pueden hacer
contacto con el antígeno. Entonces entre alfa 1 y beta 1 se localiza el sitio de unión a
antígeno. Allí cargan alrededor de 20, 24,25 aminoácidos en ese sitio, ósea que esto le da la
posibilidad a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de presentar una
mayor cantidad de antígenos.

Dentro de las moléculas de clase 2 también entonces están las clásicas y no clásicas, dentro
de las clásicas están el HLA-DR DP y DQ que ya mencioné, y están las no clásicas donde
está el HLA-DO, el HLA-DM y el HLA-DZ Entonces dentro de las moléculas no clásicas
además del HLA-DO y DM, Y DZ, tenemos entonces las TAP-1 y TAP-2, estas son
moléculas muy importantes porque actúan en el procesamiento, son importantes dentro el
procesamiento de las moléculas de los antígenos endógenos, son moléculas de membrana
que están localizadas en la membrana del retículo endoplásmico de las células y que ayudan
en el transporte del antígeno desde el citoplasma hacia el interior del retículo endoplásmico,
por eso se llaman TAP (proteínas transportadoras del antígeno 1 y 2), si no existen estas
TAP en el retículo endoplásmico pues entonces no va a haber el paso del antígeno del
citoplasma hacia el retículo endoplásmico, y ese paso del antígeno del citoplasma al
retículo endoplásmico va a ser muy importante para que haya la unión del antígeno a
moléculas de clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad allí en el retículo
endoplásmico. Bueno, también están estas otras 2 moléculas el LMP, este no es 1 sino 2, el
LMP2 y el LMP7, son moléculas que intervienen, también hacen parte de un complejo
molecular presente en las células que se conoce con el nombre del proteasoma, y ese
proteasoma va a ser muy importante en el proceso de fragmentación del antígeno, de
antígenos que son endógenos, son antígenos que están ubicados en el citoplasma de las
células. Hay otra serie de moléculas que se les ha conocido con el nombre de moléculas
chaperonas, como es el caso de la carnitina, la calreticulina, la capacina, la molécula ERP57
y la proteína invariante, todas estas moléculas juegan diferentes papeles en el proceso de
generación de una estructura terciaria por parte de la molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad para que esa molécula ayude en el proceso de reconocimiento del
antígeno por parte de esas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, entonces
estas moléculas hacen que la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad alcance
su estructura adecuada para que se produzca la unión del antígeno a esta molécula del
complejo mayor de histocompatibilidad, el martes volveremos otra vez a entrar en detalle
con respecto a esto porque como les digo hace parte del tema de procesamiento y
presentación del antígeno.

¿Dónde se expresan las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad? Las

moléculas de clase 1 se expresan en todas las células nucleadas, ¿entonces por qué en el
eritrocito no se expresan? Porque es que el eritrocito pierde el núcleo muy tempranamente y
posiblemente eso lleva a que no haya la mielación de los genes necesarios para que haya
expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, débilmente estas
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad Clase 1 se expresan también en las
células endocrinas con excepción de las células suprarrenales.

El complejo mayor de histocompatibilidad y los trasplantes

Hoy en día los trasplantes de órganos son una alternativa terapéutica que aumenta la
expectativa de vida de un individuo de una persona enferma, dentro de esos trasplantes los
más comunes son el trasplante renal además porque es uno de los pocos trasplantes que se
pueden hacer con donante vivo entonces es uno de los trasplante más frecuentes y que
obviamente mejora la expectativa de vida de una personas que tiene una insuficiencia renal
crónica hay otros trasplantes que requieren de donantes cadavéricos, de personas que se les
ha diagnosticado con muerte cerebral por ejemplo el trasplante de corazón el trasplante de
pulmones de hígado eso se debe a que tenemos solo un corazón un hígado y un grupo de
pulmones, estos trasplantes son menos frecuentes debido a la cantidad de donantes es
mucho menor además que se requieren de ciertos requisitos para poder hacer este
trasplante.

Bueno entonces que es lo que hay cuando hay trasplante de órganos que tanto donante
como receptor sean histocompatibles es decir compartan todas las moléculas del MHC lo
cual es totalmente imposible y solamente se podría lograr si son gemelos idénticos
univitelinos eso mejoraría la supervivencia de ese órgano que se trasplantó y también
evitaría una inmunosupresión en ese individuo porque hoy en día para que un trasplante
funciones se necesita que halla inmunosupresión, pero como este criterio no se cumple
entonces lo ideal es que compartan el mayor número de moléculas del MHC sobre todo las
familias que son más inmunogénicas, por ejemplo las HLA B del HLA DR como las más
inmunogénicas dentro de este proceso de trasplantes de órganos y eso se hace porque
muchas veces la idea es no perder el órgano se trata de buscar aquel que sea lo más
compatible posible si no se encuentra pues se hace el trasplante así haya uno u otra
incompatibilidad pero esta implica que entre mayor incompatibilidad mayor será el riesgo
de rechazo y por lo tanto es un paciente que va a requerir mayor inmuno-supresión para
evitar que ese órgano sea rechazado o retardar ese rechazo. en cuento a rechazos existen
varios tipos de rechazos de órganos, está el rechazo hipar agudo, agudo, rechazo retardado,
crónico está el rechazo de injerto contra huésped.

Rechazo híper-agudo: es el que se presenta inmediatamente se produce la anastomosis del

órgano cuando ya hay la perfusión sanguínea de este órgano se presenta este rechazo que
junto con el agudo se asocia a la presencia de anticuerpos preformados del receptores frente
al antígeno del donante un ejemplo de un rechazo híper agudo se presenta por ejemplo por
los grupos sanguíneos por eso el primer requisito es que haya compatibilidad de grupo
sanguíneo, en otras palabras si el donante es A y el receptor es B ese ya es un requisito que
hace que esa persona sea descartada como receptora de ese órgano donado, entonces ambos
deben ser del mismo grupo sanguíneo y esta porque este tiene anti b y este tiene anti A
entonces al pasar de los años esta persona al generar anti A va a reconocer estos antígenos
que no solo se están expresando en el glóbulo rojo sino también en diferentes tejidos,
entonces eso hace que ese rechazo se produzca, hoy en día eso no ocurre porque pues cada
paciente debe tener su grupo sanguíneo muy bien identificado, pero puede ocurrir también
cuando el paciente es multi transfundido por ejemplo pacientes con insuficiencia renal que
son sometidos a esas hemodiálisis y debido a esa hemodiálisis hay destrucción de glóbulos
rojos y el paciente se va volviendo anémico además también la eritropoyetina es producida
por el riñón hay deficiencia en la producción de eritropoyetina son pacientes por esas
razones que tienen que ser constantemente transfundidos y debido a esa constante
transfusión de sangre van generando anticuerpos contra el HLA entonces el donante puede
compartir algunos de esos antígenos de HLA con las sangres que han sido transfundidas el
paciente ha generado esos anticuerpos y entonces puede llevar a la generación de esa
reacción y de ese rechazo temprano o híper-agudo.

Como se evita esto? Haciendo inicialmente una prueba de anticuerpos citotóxicos donde se
colocan el suero del receptor en contacto con los linfocitos del donante, si el suero del
receptor tiene anticuerpos contra los linfocititos del donante esto se detecta agregando a
esto complemento y si hay la reacción ag-ac el complemento se activa daña la membrana
celular del linfocito y esto se puede observar al microscopio con colorantes vitales que
penetran dentro de la célula cuando hay destrucción de la membrana celular si las células
están azules quiere decir que el colorante vital entro dentro de la célula y que el paciente el
receptor tiene anticuerpos preformados contrae l donante también hay otra prueba que se
debe hacer al paciente antes de colocarles el órgano si eso funciona mal el responsable es el
laboratorio como ocurrió hace unos años con una señora en Miami una paciente le hicieron
el trasplante de corazón cuando le colocaron ese corazón inmediatamente no se puso rojito
sino negro morado entonces les toco quitarle ese corazón mantenerla con circulación
extracorpórea durante una semana mientras conseguían otro corazón y esa paciente después
de que le hicieron ese segundo trasplante duro una semana o sea que es bastante claro eso,
bien eso en cuanto a los trasplantes.

HLA Y LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE

En qué consiste el complejo menor de histocompatibilidad?

Son ag menores, porque tienen menor capacidad inmunogénica que eventualmente se

asocian al rechazo, como el ag HY que se asocia al cromosoma Y, más frecuente en
mujeres, y lleva al rechazo de una órgano trasplantado de un hombre a mujer, y está
relacionados con el rechazo crónico.

Y precisamente esos antígenos menores son los que eventualmente están relacionados con
el rechazo retardado con el rechazo crónico. Bueno, también las HLA se han asociado con
enfermedades autoinmunes; sin embargo, esa relación entre el HLA y las enfermedades
autoinmunes no ha generado o asociado con un efecto directo sobre el desarrollo de esta
enfermedad autoinmune. Es decir una persona que tenga el HLA b7 que se ha relacionado
con la enfermedad espondilitis anquilosante no necesariamente va a desarrollar espondilitis
anquilosante porque hay otros factores conexos con la producción de esa enfermedad que
hace que esta enfermedad aparezca entonces la relación entre el HLA y la enfermedad auto
inmune no es una relación absoluta, es una relación que es relativa y que va a depender de
otros factores. Por ejemplo el sexo, la edad, la raza.

Y por esa razón entonces se habla de que no hay una relación con la trasmisión genética, es
decir, si yo tengo una enfermedad auto inmune que se relaciona con una tipo determinado
de HLA y tengo un hijo que adquirió ese HLA, eso no quiere decir que por yo tener esa
enfermedad él también la va a tener, no hay una relación directa genética. ¿Cómo está
relacionado el HLA con la enfermedad auto inmune? Hay varias hipótesis:

• La primera hipótesis es que el HLA puede servir para la entrada de algunos

microorganismos en las células, y esa entrada de virus predominantemente en la célula
puede hacer que esa célula empiece a expresar antígenos ocultos o antígenos escondidos, y
la expresión de esos antígenos escondidos son los que van a llevar a que se produzca esa
enfermedad autoinmune. Por ejemplo un virus que se ha relacionado con el HLA de ese
citomegalovirus, el citomegalovirus y el virus sincitial respiratorio también… si… son
virus que necesitan de moléculas del HLA para poder penetrar en la célula y posiblemente
entonces de esa manera al producir el daño celular pueden llevar a la expresión de estos
autoantígenos.

• La segunda es que el HLA, tanto, especialmente las moléculas de clase I se

expresan en la mayoría de células del sistema inmune, y el hecho de que el HLA se exprese
en esas células implica que para poder que ese HLA se exprese en esas células se requiere
que él valla unido a un antígeno y ese antígeno puede ser un autoantigeno, entonces la
unión de ese autoantigeno a ese HLA puede generar una respuesta autoinmune, ¿pero de
que va a depender de que haya la generación de esa respuesta autoinmune? De dos factores:
La primera de que existan los clones de células T que reconozcan ese autoantigeno, se
supone que cuando hay la tolerancia central es decir la selección negativa a nivel del timo
esos clones de LsT van a desaparecer pero entonces es la primera posibilidad; La segunda
posibilidad es que las células presentadoras de ese autoantìgeno empiecen a expresar otras
moléculas como es el caso del b7-1 y el b7-2 que pueden llevar a que se produzcan la
activación de esas células T auto reactivas, para poder que se expresen b7-1 y b7-2 de la
célula presentadora del antígeno se requiere que la célula presentadora del antígeno
reconozca ese antígeno no solo por medio de las moléculas con las cuales ella hace ese
reconocimiento sino por medio de los Receptores tipo Toll (TLR). Las células
presentadoras del antígeno, células dendríticas expresan varios receptores tipo Toll (TLR3,
4. 5, 9), entonces si se produce la presentación de ese autoantigeno pero además de eso hay
productos microbianos que generan el estímulo de esa célula dendrítica por medio de los
Receptores tipo Toll eso puede llevar a que se genere la activación de esta respuesta
autoinmune por esto siempre se ha dicho que la respuesta autoinmune se genera cuando hay
una infección, cuando hay un agente infeccioso involucrado, es posible que eso se pueda
producir

• La Tercera teoría dice que la expresión patológica, La expresión de moléculas de

clase II del MHC en algunos proceso infeccioso puede hacer que por presentación cruzada
se genere la unión de antígenos propios de la célula a estas moléculas de clase II y puede
llevar también a la activación de estas LsT ayudadores autoreactivos

Bueno aquí vemos una lista de enfermedades que están asociadas con moléculas el MHC y
aquí se presenta el riesgo relativo. Hay unas que tiene un riesgo relativamente alto como el
Síndrome de Reiter y la Espondilitis Anquilosante ambas relacionadas con el HLA b-27;
estudios en EE.UU han demostrado como esta producción de esta enfermedad espondilitis
anquilosante depende de la raza, pacientes caucásicos que expresan el HLA b-27 tienen una
alta probabilidad (90%) de presentar espondilitis anquilosante. Pero pacientes de raza negra
que expresan el HLA b-27 han tenido un 4% de probabilidad de presentar dicha
enfermedad. Esto demuestra que el HLA no presenta una relación directa con la producción
de la enfermedad pero si es un factor conexo para la producción de esta enfermedad, es
decir, se requiere de varios eventos diferentes que todavía no se conocen muy bien para que
se produzca esa enfermedad autoinmune, por ejemplo de algunas enfermedades infecciosas.

Aquí vemos el riesgo relativo para:

1. Artritis Reumatoide con respecto al Dr4 que es del 4%

2. Diabetes Mellitus tipo I se ha relacionado con el HLA Dr3, Dq2, Dr4 y Dq8 y es del
3%

3. Uveítis Anterior Aguda relacionad con el b-27 y es del 8%

4. Síndrome de SjÔgren relacionado con el Dr3 es del 6%

5. Enfermedad de Graves con el Dr3 es de 4%

6. Lupus eritematoso no solo relacionado con el Dr2, también se ha relacionado con

ciertos Àlotipos del complemento y es del 3%

Entonces la presencia de estas moléculas del MHC digamos que generan cierto riesgo pero
tampoco va a ser un riesgo lo suficientemente alto para decir vamos a buscar los
mecanismos de prevención para evitar que esa persona tenga la enfermedad autoinmune
correspondiente a la expresión de es antígeno del MHC.
Procesamiento y presentación del antígeno

Es una etapa fundamental y necesaria para la activación y posterior funcionamiento de los

linfocitos T.
Célula presentadora del Ag: Va a tener la capacidad de procesar ese Ag con el fin de
posteriormente unir a ese Ag una molécula del MHC para luego expresar ese complejo
molecular.
Hay 2 tipos de células presentadoras del Ag:
Profesionales: Presentan el Ag en el contexto de las moléculas MHC2. Deben tener los
mecanismos enzimáticos necesarios para poder procesar ese Ag, deben tener la capacidad
de hacer fagocitosis o endocitosis y eso implica el formar una vacuola que se le puede
denominar como fagosoma o endosoma y también deben de tener los gránulos necesarios
para poder liberar enzimas sobre el Ag para poder fragmentarlo o digerirlo.
1) CD mieloides, plasmacitoides y linfoides
2) LB foliculares
3) Macrófagos
NO profesionales: Son todas aquellas células que tienen la capacidad de expresar
moléculas MHC1.
4) Células epiteliales y otros tipos de células
Diferencia: NO tienen la capacidad de formar endosomas ni fagosomas, no tienen la
capacidad de movilizarse es decir, de ser estimuladas por quimioquinas e ir a localizarse en
un órgano linfoide secundario porque usualmente hacen parte de un tejido, de un órgano,
son fijas. Por eso es un Reconocimiento in situ: en el mismo lugar donde se está
produciendo el estímulo antigénico.
La más importante de todas son las células dendríticas:
5) CD mieloides CD8- o CD convencionales: Es un grupo muy heterogéneo, pueden
haber diferencias entre este grupo, sin embargo hay unas características en común.
Las CD mieloides CD8- se caracterizan por expresar CD11 (2 tipos de CD11,
CD11c y CD11b) en altas concentraciones, son receptores para el factor C3 del
complemento, ese reconocimiento del C3 le va a servir a esa célula dendrítica para
que reconozca el Ag y pueda internalizar el Ag.
También expresa 3 receptores tipo TOLL: el TLR 4, 5 y 8, esto le permite reconocer
diferentes tipos de PAMPS: Lipopolisacáridos y flagelina de las bacterias y otras
 moléculas nucleares como ADN o ARN. Eso le permite a estas células tener un
estímulo directo asociado con el microorganismo.
Produce 2 citoquinas asociadas con el proceso proinflamatorio: TNF e IL-6.
Las CD convencionales intervienen en la presentación del Ag de la mayoría de Ags
que existen en la naturaleza.

6) CD plasmacitoides: Se les denomina de esta manera porque provienen del linaje

linfoide y cuando están en su estado inmaduro son muy semejantes a células
plasmáticas, sin embargo cuando estas células pasan de un estado maduro a un
proceso de maduración por la acción de un Ag empiezan a presentar dendritas y
tienen más semejanza con las CD. Se caracterizan porque expresan bajas
concentraciones de CD1c, NO expresan CD11c ni el CD11b pero si expresan el
B220 que es un marcador de LB en altas concentraciones. Producen gran cantidad
de IFN tipo 1 (alfa y beta) son muy importantes frente a infecciones virales de modo
que su producción va a conducir a la generación de una respuesta inmune
importante frente a diferentes tipos de virus.

7) CD mieloides CD8+: Se caracterizan por expresar el CD8 pero lo expresan en

forma homodimérica, es un CD8 diferente al que expresan los LT citotóxicos que
expresan un CD8 heterodimérico (que tiene cadena alfa y una cadena beta), hay
concentraciones variables de CD11 y NO hay expresión de CD11b sino de CD11c.
También expresan el TLR3 y producen IL-12 que es una citoquina muy importante
para la generación de una respuesta inmune mediada con células y está asociada con
microorganismos intracelulares. También está relacionada con un fenómeno que se
conoce como presentación cruzada: Mecanismo mediante el cual se produce la
activación de los LT precitotóxicos.
Hay 4 tipos de presentación del Ag:
Presentación de Ags endógenos: Ocurre cuando un Ag está localizado en el citoplasma de
la célula y ese Ag puede estar en el citoplasma de la célula por 2 razones: Porque hace parte
de la célula es un Ag intracitoplasmatico, una proteína intracitoplasmática o nuclear y la
segunda porque un microorganismo penetra dentro de esa célula y se considera como
intracelular o endógeno.
Para poder que se produzca esta presentación se requiere que esa proteína sea liberada en el
citoplasma o que el virus o la bacteria produzcan esas proteínas que la liberen, al liberarlas
van a ser captadas por otra molécula, la ubicuitina pero adicionalmente se requiere un
cambio, y este cambio ocurre a nivel del proteasoma, allí por la acción del IFNy, el
proteasoma que está formado por alrededor de 20 unidades proteicas enzimáticas
diferentes, por acción del IFNy, cambia el LMP2 y LMP7 y estas 2 moléculas van a servir
para que del proteasoma salgan péptidos de un tamaño máximo de 12-16 aminoácidos. La
ubicuitina lo que hace es coger la proteína, se pega a la proteína y la transporta hacia el
proteasoma, el proteasoma por medio de todas las enzimas que tiene se va a encargar de
digerir esa proteína liberando péptidos de diferente peso molecular o tamaño y de diferente
número de aminoácidos. Estos péptidos van a ser transportados hacia el retículo
endoplásmico y allí se van a pegar a unas moléculas transmembranales en el R.E que son:
TAP1 y TAP2 (Proteína Transportadora del Ag) Estos TAP se pegan a la membrana y son
proteínas que actúan como los casetes ABC que se encargan de translocar diferentes tipos
de moléculas del interior hacia el exterior de la célula y lo mismo ocurre con el TAP que se
va a encargar de transportar el péptido del citoplasma hacia el interior del retículo
endoplásmico. Mientras está ocurriendo la proteólisis de esa molécula a nivel del
proteasoma, en el retículo endoplásmico se empieza a sintetizar una molécula MHC1, en
ese proceso de síntesis y de organización de esa molécula del MHC intervienen moléculas
como la Erp57, la PDI, la calreticulina y la calnexina los cuales se encargan de ayudar a
que la B2 microglobulina se pegue a la cadena alfa, se encargan de hacer que la cadena alfa
tome una estructura, una forma que permita la unión de un péptido a la cadena alfa. Esta
molécula MHC1 es transportada y pegada hacia el TAP de modo que el péptido entra al
R.E e inmediatamente se encuentra con la molécula MHC1, esa molécula se va a pegar
entre alfa1 y alfa2 (Sitio de unión del Ag) y si la molécula le sobran aminoácidos llega el
ERAP y enzimáticamente se encarga de cortar el exceso de aminoácidos que no caben
dentro de ese sitio de unión del Ag de la MHC1.
Esta molécula luego de que tiene el Ag unido es mucho más estable y va a ser transportada
a través del aparato de Golgi, en ese proceso de transporte la molécula adhiere
carbohidratos a su estructura, es glicosilada. La molécula es transportada hacia la
membrana celular y allí entonces va a expresarse.
La acción enzimática sobre la proteína no solo ocurre a nivel del proteasoma sino también a
nivel del citoplasma de la célula donde hay una serie de moléculas como por ejemplo
catepsinas que ayudan en el proceso de fragmentación del Ag o proteína a nivel del
citoplasma de la célula.

Presentación de Ags exógenos: Ags exógenos son todos aquellos que encontramos por
fuera de la célula. Gran cantidad de bacterias son extracelulares, gran cantidad de hongos,
algunos protozoarios también, los virus (La vía de presentación de virus es endógena) por
esa razón la célula debe tener los mecanismos para reconocer ese Ag. Debe tener receptores
para el complemento, receptores tipo Toll que permitan la unión del Ag a la célula
presentadora. Cuando el Ag se pega a la célula presentadora ese Ag va a ser internalizado,
hay una reorganización a nivel de la membrana celular donde intervienen moléculas como
la clatrina, microtúbulos y microfibrillas que van a ayudar a que la membrana celular tenga
una reorganización y también se requiere de microtúbulos y microfibrillas para que formen
la vacuola.
Esa vacuola es la que va a albergar el microorganismo extracelular, esa vacuola es un
endosoma o un fagosoma. Ese endosoma o fagosoma es internalizado y luego a esa
vesícula van a empezar a unírsele los gránulos lisosomales que están presentes en estas
células presentadoras del Ag. Esos gránulos lisosomales son ricos en una amplia variedad
de enzimas, endopeptidasas, serín proteasas, cisteín proteasas, etc toda una serie de enzimas
que va a ayudar en el proceso de digestión de ese Ag. Mientras se está produciendo la
digestión de ese Ag, a nivel del R.E se está armando una MHC2. Se sintetiza tanto al
cadena Alfa como la cadena Beta y en ese proceso intervienen moléculas chaperonas como
es el caso de la calnexina (Capta calcio) y ese calcio va a servir en el proceso de interacción
entre la cadena alfa y la cadena beta. Además se produce la proteína invariante. Esta
proteína se localiza en la porción AMINO terminal de la molécula es decir, en el sitio
donde el Ag tiene que unirse a la molécula MHC2. La molécula sale del R.E pasa al aparato
de Golgi y allí es glicosilada y allí se forma una vesícula de transporte que se va a encargar
de llevar esa molécula MHC2 al lisosoma. Además en esa vesícula de transporte también
va el HLA-DM.
HLA-DM: Es una molécula del MHC2 que se caracteriza por NO ser polimórfica. La
molécula MHC2 llega al endosoma, la vesícula de transporte se fusiona con el endosoma e
interviene una serie de enzimas como es el caso de la catepsina S que se va a en cargar de
escindir enzimáticamente a la proteína invariante fragmentando esa proteína invariante y
dejando solamente un pequeño péptido en el sitio de unión del Ag, conocido como CLIP,
para poder que se pegue el Ag a la molécula MHC2 se requiere el HLA-DM que tiene una
alta afinidad por el CLIP entonces se pega, quita el CLIP del sitio de unión al Ag y eso va a
permitir que cualquiera de los fragmentos antigénicos se pegue a la molécula MHC2.
Esta vesícula luego de que ocurre esto, tal vez por la acción de proteínas de señalización
que se activan, el endosoma va a ser transportado hacia la membrana celular, el endosoma
se fusiona con la membrana celular y eso va a permitir que esta célula exprese las
moléculas MHC2 unidas al Ag en la membrana celular. Todo esto que está ocurriendo en
una CD, en un LB o en un macrófago, es lo que lleva al proceso de maduración en la
presentación del Ag de los Ags exógenos, durante ese proceso de maduración la célula va
migrando hacia órganos linfoides secundarios porque va a empezar a expresar el CCR7 que
va a ser atraído por moléculas como el CCL21 y el CCL19 que van a hacer que esa CD
migre hacia el sitio donde están localizados los LB en ganglios linfáticos o en el bazo.
Cuando la CD llega al ganglio linfático o al bazo ya es madura, ya tiene la capacidad de
expresar el Ag en su membrana celular y eso es lo que va a permitir que esta CD empiece a
tener contacto con los diferentes tipos de LT ayudadores que se encuentran a nivel de
órganos linfoides secundarios.
Los Ags endógenos están asociados con moléculas MHC1, van a servir para que se
estimulen los LT CD8+ o LT citotóxicos.
Los Ags exógenos que van unidos a moléculas MHC2 van a servir para que se estimulen
LT ayudadores o CD4+.
Los LTh son las células claves para lograr una respuesta inmunológica.
Presentación cruzada: Mecanismo mediante el cual algunos Ags exógenos pueden unirse
a moléculas MHC1. Es una mezcla entre el procesamiento de mecanismos exógenos y
endógenos. El Ag como es extracelular entra por endocitosis, se forma el endosoma, el
endosoma madura al unirse los lisosomas al endosoma, hay procesamiento del Ag en el
endosoma, puede llegar la molécula MHC2 y pegarse allí pero puede ocurrir que alguno de
estos segmentos proteicos o peptídicos escapen del endosoma y al escaparse van a pegarse
a la ubicuitina la cual se va a encargar de llevarlas hacia el proteasoma para que allá en el
proteasoma se produzca la degradación de ese péptido y posteriormente ese péptido va a
pasar al R.E. para unirse a la molécula MHC1. De esa manera los Ags exógenos van a ser
presentados por la vía endógena. La importancia radica en que para poder activar a un LT
citotóxico se requiere de una célula presentadora del Ag PROFESIONAL, en este caso las
CD que hagan contacto con el LT precitotóxico para que estimulen a ese LT precitotóxico
para que se convierta en LT citotóxico.
El LT C8+ cuando sale del timo sale como LT precitotóxico, es inmaduro, para poder que
se vuelva maduro se requiere que las CD hagan contacto con ese LT precitotóxico, pero
para poder que hagan contacto, tienen que mostrarle el Ag unido a una molécula MHC1
porque el precitotoxico expresa un receptor del Ag que solamente reconoce moléculas
MHC1. Por esto es que es importante la presentación cruzada, porque va a servir para
estimular al LT precitotóxico para que se convierta en citotóxico.
Pero además de eso para poder que el LT precitotóxico se convierta en citotóxico se
requiere el LT ayudador. Ese LTh no va a hacer contacto directo con el precitotóxico pero
si va a producir citoquinas que van a ayudar en el proceso de estimulación de ese Lt
precitotóxico para convertirse en LT citotóxico.
Presentación asociada con el CD1: El CD1 es una molécula muy semejante a las MHC1
pero se diferencia porque los genes que codifican para el CD1 están localizados en el
cromosoma 1 y NO en el cromosoma 6. Se dice que hace parte de las MHC1 pero se les
conoce con el nombre de MHC1B, se les clasifica así porque son muy semejantes desde el
punto de vista estructural con las moléculas MHC1, tienen una cadena alfa con las mismas
características de la cadena alfa de las MHC1 y esa cadena alfa está unida a la B2
microglobulina, estucturalmente el CD1 es muy parecido.
EL CD1 no es tan polimórfico como las moléculas clásicas del MHC1. Se conocen 5
isomorfos, el CD1a, CD1b, CD1c, CD1d y CD1e.
Se expresan en todos los tipos de células. En los LTh se ha encontrado la expresión del
CD1.
Se une a lípidos y a glucolípidos y parece ser que interviene de manera decisiva en el
proceso de activación de las células T doblemente positivas y doblemente negativas.
Se piensa que está relacionada con la activación de las células de Langerhans, dendríticas y
en ese proceso de activación activan la Langerhina (C207) y el contacto parece que lleva a
que esas células empiecen el proceso de maduración para convertirse en CD interdigitantes.
CD1b presenta glucolípidos, el número de moléculas que caben en el CD1 es mucho más
grande que las que caben en las moléculas MHC1, presentan moléculas de hasta 78
carbonos.
También están presentes en células dendríticas y LB. Asociadas además con la maduración
de las células dendríticas.
Se desconoce este tipo de presentación pero juega un papel muy importante en la respuesta
primaria que es la que ocurre a nivel de tejidos periféricos, a nivel del intestino, tracto
genitourinario, tracto respiratorio; entonces se sabe que es un tipo de presentación
importante en la activación inicial de células que van a ser claves en la inmunidad innata.
Desarrollo del Linfocito T

Proceso en el cual se generan los LT de sangre periférica, es un fenómeno que ocurre
predominantemente en la vida fetal y en la infancia, sin embargo a mayor edad este proceso
se vuelve cada vez más lento. Ocurre a nivel del timo donde la célula madre pluripotencial
va a convertirse en el progenitor linfoide común que va a dar lugar al progenitor linfoide
temprano que originará a su vez los LB o al progenitor tímico temprano, el cual generará
los LT y las células NK. Para que se produzca dicha conversión se requiere de la activación
de factores de transcripción como el NOTCH-1 y el GATA-3 que permitirán que el
progenitor linfoide común genere progenitores tímicos tempranos. En este proceso está la
generación por parte del timo de una serie de moléculas importantes en dicho proceso como
la timosina, timolina, IL-7 y la más importante, la timopoyetina estromal tímica que va a
favorecer la entrada de este progenitor tímico temprano al timo; Durante el proceso de
migraciones las mayores ondas o pulsos de maduración de LT van a ocurrir a nivel de a
corteza del timo; allí el progenitor tímico temprano es inducido a cumplir una respuesta
blastogénica (estimulación para multiplicarse) lo que conlleva a que la acumulación de este
tipo de células en esta zona sea elevado.

A nivel de la unión cortico-medular se dará la selección positiva y negativa, esto provoca

que del total que se encuentran en la corteza donde hay alta actividad apoptótica por la
selección, solo 1-5% pasen médula ósea. Durante ese proceso de maduración el
progenitor tímico temprano (también llamado pre-proT) pasa de ser proT que expresa una
gran cantidad de RAG-1 y RAG-2 además de TDT que tomarán los genes que codifican
para las cadenas β y/ la γ que a su vez codifican para el receptor del Ag del LT y empezará
a producir un arreglo de esas cadenas α y β (TCR-2, más común a nivel del timo) o las
cadenas γ y δ (TCR-1), generando de este modo una recombinación genética que está
asociada a una exclusión alélica, lo que evitará que se produzca la expresión de dos cadenas
β que pueden ser totalmente diferentes en el mismo LT. Dos alelos en el cromosoma 7
rearreglarán la cadena β intracitoplasmática, al evitar el rearreglo de otro alelo genera de
este modo una exclusión alélica. A semejanza con lo que ocurre con el LB en el desarrollo
del LT hay varios estadios:

• Linfocito Pro T: se caracteriza por presentar los marcadores de membrana CKIT,

CD44 y CD25, en estos aspectos será similar a la célula madre. El Linfocito proT
ya tendrá arreglado el gen de la cadena β del TCR, incluso ya ha traducido el
ARNm generando una molécula intracitoplasmática que corresponde al receptor del
Ag de ese LT, a partir de este punto pasa a ser un linfocito pre-T.
• Linfocito Pre T: existe la pre T temprana (la cadena β que se sintetiza se unirá a
una molécula llamada la molécula preT α también llamada molécula sustitutiva en
la que no hay variación en la región de unión al Ag, la comienza a expresar en la
membrana y pasa a pre T tardío) y el pre T tardío (expresa en la membrana la
cadena β unida a la cadena α). Pre T se caracteriza porque en l membrana expresa
el c-kit y el CD25 pero deja de expresar el CD44. Cuando es pre T tardío comienza
a sintetizar el CD4 y el CD8 asociados con el TCR y unidos a este también el CD3
y las cadenas Z; estos que ya expresan el CD8 y el CD 4 se conoce como célula
doblemente positiva localizada en la corteza del timo. Cerca al sitio de unión cortico
medular los LT doblemente positivos empiezan a entrar en contacto con el epitelio
tímico (expresa CCL21 que son reconocidas por el CCR7, CCL19 reconocida por
CXCR4, importantes para la migración del LT) y que expresa Ag propios y
moléculas del MHC clase I y II, en este sitio se produce una primera etapa de
selección conocida como selección positiva. La célula T comienza a tener contacto
con las células nodrizas del timo (del estroma) aquellas células que reconocen con
alta afinidad el Ag unidos a la molécula de clase I y II del MHC son eliminadas y
las que no reconocen nada también mueren, pero las que reconocen con afinidad
moderada el Ag unido al MHC I y II pueden sobrevivir, las que reconocen de este
modo el MHC-I pierden el CD4 y mantienen el CD8 y las que reconocen el MHC-
II pierden el CD8 y conservan el CD4, por esto se pasa de un esta doblemente
positivo para ser positivo a una sola molécula. Sin embargo algunas escapan a este
estado de selección y salen a sangre periférica expresando ambos receptores de
membrana además expresan un TCR γ δ y estas son las que conocemos como LT
de la inmunidad innata (tractos respiratorios, genitales y gastrointestinal para
reconocer Ag no proteicos o no peptídicos). La célula migra a la medula del
timo donde sufrirá la selección negativa. Esta célula entra en contacto con células
estromales de la medula tímica y con células dendríticas foliculares y macrófagos
que expresan autoantigenos que se expresan porque a nivel del timo hay activación
del gen regulador de la autoinmunidad (AIRE); estos Ag están unidos al MHC y
permite que estas células tengan contacto con las presentadoras para posteriormente
reconocerlo. Las células que reconocen con alta afinidad el autoantigeno se
eliminan por apoptosis al igual que los que no reconocen nada, pero las que tienen
una unión débil se van a convertir en LT maduros de sangre periférica y migrarán a
órganos linfoides secundarios. Los LT expresan un receptor del Ag del LT
codificado en cuatro segmentos génicos y en dos cromosomas (7 [genes para la
cadena β y γ] y 14 [segmentos que codifican para la cadena α y δ]). β y la δ son
similares a las cadenas pesadas de las moléculas de Ac ya que tienen tres segmentos
génicos que codifican para la porción variable de esta molécula. La cadena β está
formada por la recombinación de D con J y posteriormente de esta unión con un
segmento génico B; igualmente ocurre con δ, D se puede pegar con J y luego este J
se pega a un segmento B y posteriormente se unirá a un segmento génico C, pero
solo hay dos unidos a D y J, por lo que el segmento de recombinación es más
restringido en la variabilidad de este TCR con respecto a lo que ocurre con los Ac.
Cuando se produce un rearreglo de la cadena β o δ Para generar el ARNm hay una
exclusión alélica, es decir, cuando uno se rearregla primero bloquea el rearreglo de
otro para que la célula solo pueda expresar un TCR con una especificidad en la
cadena β. La cadena α y la cadena γ se parecen a las cadenas livianas de las
moléculas de Ac puesto que dos segmentos génicos codifican para la región
variable que son B y J, la cadena α tiene 54 segmentos B y 61 segmentos J,
mientras que en la γ hay una combinación de segmentos génicos J con C, hay dos J
 que son el Jγ-1 que se asocia a Cγ-1 y Jγ-2 que se asocia a Cγ-2 pero solamente
tienen 14 segmentos génicos B que se puede unir a cualquiera, por tal motivo
cuando se producen células Tγδ estas no tienen tanta capacidad de reconocer el Ag
como si la pueden tener los α β . cuando se produce el rearreglo de las cadenas α
hay deleción de los genes que codifican para la cadena β y esta no se puede
producir. El proceso de selección positiva o negativa existe un fenómeno llamado
deleción de receptor donde una célula doblemente positiva o solo positiva para una
molécula y la ce célula que iba a morir vuelve a rearreglar sus cadenas y expresa el
TCR para reconocer moderadamente el Ag, en este punto no hay delesión alélica.
El TCR tiene tres regiones, una intracitoplasmática que corresponde a la porción
carboxiterminal de la molécula, luego una porción transmembrana y una
extracelular formada a su vez por tres subregiones, una muy pequeña similar a la
bisagra del Ac, un dominio globular llamado “dominio constante” y dos dominios
variables. Al dominio variable de la cadena α se le conoce como dominio Vα y al
variable de la cadena β se le conoce como dominio Vβ y al constante Cβ. Entre α y
β se forma un sitio de unión de reconocimiento de Ag que lo va a reconocer y
también a la molécula del MHC lo cual genera una restricción en el reconocimiento
del Ag para el LT; lo anterior presenta un gran inconveniente en la transferencia de
células de una persona a otra puesto que no va a ser útil a menor de que ambas
tengan las mismas moléculas del MHC.

Disposición fenotípica de los LT.

Genes de sus respectivas cadenas.
Activación del linfocito T

El linfocito T expresa moléculas de membrana como:

• CD1: no se sabe porque lo expresa si es una célula de actuación, pero tiene que ver
con la presentación del Ag
• CD2: no solo se expresa en LT sino en células NK y en células inmaduras, es un
receptor para el CD58 (LFA-1) y es muy importante como correceptor en la
activación de LT
• Complejo TCR: formado por TCR 1º TCR 2, el CD3 y las cadenas ZZ, importantes
para el reconocimiento del Ag y de la molécula del MHC, también en la
transducción de señales hacia el citoplasma que lleva a la activación de LT.
• CD4: reconoce moléculas del MHC y se expresa en células ayudadoras, monocitos,
macrófagos, células dendríticas, eosinófilos.
• CD5: se expresa en los LBB1 para la transición de señales.
• CD7: en todas las células T aunque se desconoce su función.
• CD8: a diferencia del CD4 es un heterodímero pero en los LT reguladores e
intraepiteliales se expresa con dos cadenas alfa, lo que le permite reconocer
moléculas del MHC I.
• CD154: también conocido como ligando del CD40 activa células como monocitos y
macrófagos.
• CD28 es el responsable de la segunda señal de activación de los LT pues reconoce
el CD80 y el CD86, después de la señal dada por el TCR.
• CD152: (CTLA-4) es un competidor del CDD28 por la unión al CD80 o al CD86,
actúa como un regulador negativo pues la existencia de un segundo sitio de
activación del LT hace de este un proceso más laborioso.
Etapas de la activación

1. Unión del LT a una célula presentadora del Ag: consiste inicialmente en la

migración de la célula presentadora a un órgano linfoide segundario donde tiene
contacto con los LT, si ambos se unen por en tiempo mayor a los 20 segundos se
produce una primera señal de activación. Después de estos 20 segundos se dan más
uniones como:
• El CD2 con el CD48
• CD11a/18 con CD54 (ICAM-I) a su vez el CD4 o CD8 van a reconocer
segmentos constantes en la cadena alfa de las moléculas del MHC I y II quien
favorece la unión entre el LT y la Célula dendrítica.
• La segunda señal de activación es definitiva en el proceso, consiste en la unión
del CD28 con CD80 o CD86 también conocidos como B7-1 y B7-2.
• La tercera señal de activación es la encargada de definir el sublinaje del LT,
estos estímulos son principalmente citoquinas. Los sublinajes de LT son:
 ü LTh1: su producción se da por acción de la IL-12 e IL-18, IFN alfa y
beta, quienes activan los factores de transcripción Tb y Stat 4, quienes lo
llevan a la producción de IFN gamma, TNF alfa, IL-2 y receptores para
quimioquinas como CD161. Son importantes en la inmunidad frente a
microorganismos intracelulares, pues ayuda a activar células fagocíticas.
ü LTh2: su producción se da por estimulo de IL-4, IL-11, IL- 25 e IL-33,
quienes activan factores de transcripción Gata 3 y Stat 6, quienes lo
llevan a la producción de IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, IL-25,
receptores de quimioquinas CCR4 y Aicos (factor de activación
adicional que permite contacto con LB). Es muy importante porque
induce cambio de clases en el LB, por lo que garantiza un
funcionamiento de la inmunidad humoral adecuado, ataca
principalmente microorganismos extracelulares.
ü LTh3: su producción es inducida por IL-10 y por factor transformante de
crecimiento beta
ü LTh9: es estimulado por el factor transformante de crecimiento beta y
por la IL-4, quienes producen el factor PUU1 que genera IL-9 e IL-10
ü LTh17: es producido por la presencia de factor transformante de
crecimiento beta, IL-6, IL-21 eIL-23, quienes producen un receptor
asociado a ácido retinoico, lo que favorece la producción de TNF alfa y
quimioquina CCR20
ü LTh22: es inducido por la IL-6 y el TNF alfa que producen el factor de
transcripción AHR que genera la IL-22, TNF, factor de crecimiento de
los fibroblastos, IL-13 y receptores como CCR 4 y CCR 10. Favorece la
inflamación y la formación de colágeno.
2. El contacto del Ac produce que la tirosinquinasa fosforile los ITAMs que son
aproximadamente 7 que están en las cadenas ZZ del complejo del TCR, esto activa
la molécula ZAP-70 quien también es fosforilada, esto va a activar las moléculas
adaptadoras (LAT, SLP-76, SOS y GRB2) muy importantes en la activación de
RAS y RAC, quienes activan las proteínas quinasas asociadas a mitógenos quien
activa C-fos quien junto a C-jun activan el factor de transcripción AP-1.
3. Por otro lado LAT se une a la fosfolipasa c-gamma1 quien será fosforilado por
ZAP-70 y LCK quien actua sobre el fosfatidil inocitol difosfato convirtiéndolo en
inocitol 3P y diacil glicerol. El inocitol 3P migra al retículo liberando iones Ca y
sobre la membrana celular para favorecer la entrada también de Ca para activar la
calmodulina quien activará la calcineurina para inducir la producción del factor de
ranscripcion NFAT. Luego el diacil glicerol activa la proteinkinasa C que activa la
quinasa inhibidora de KB produciendo asi un tercer factor de transcripción NF-Kb.
4. Adicionalmente se sabe que el CD28 se une a B7-1 y a B7-2 y activa el
fosfatidilinocitol3kinasa quien produce fosfatidilinocitol 3P para posteriormente
activar ITK. CD28 también pude activar RAS y RAC.
5. Después de toda la activación la cantidad de linfocitos T aumenta de una a 10000 de
la misma especificidad, lo que se resume en aumento de la celularidad.
Complemento

La mayoría de las proteínas o factores solubles son de tipo enzimático y son transportados
en la sangre en forma inactiva hasta que la presencia de PAMP de uniones Ag-Ac en la
membrana de microorganismos o células, o de proteínas producidas durante la fase aguda
de la inflamación induce la activación secuencial del sistema.

Funciones:

• Opsonización.
• Liberación de péptidos quimiotácticos que atraen PMN.
• Activación de fagocitosis.
• Amplificación de la inflamación.
• Lisis de células o bacterias por daño a la membrana.
Hay diferencias entre las moléculas del complemento que tienen que ver con la vía de
activación con respecto a las moléculas del complemento que hacen parte de la membrana.
Esto está relacionado con enlace tipo diéster, están presentes a nivel de las moléculas. Hay
moléculas de gran peso molecular como por ejemplo el C1q (macromolécula), también hay
moléculas que están en alta concentración en sangre periférica como es el caso de C3 y el
C4.

Las moléculas del complemento se clasifican en tres grupos:

• Las que tienen acción efectora, ya sea porque activan la diferentes vías del
complemento o porque hacen parte del complejo de moléculas de membrana. La
mayoría se caracterizan por ser serinproteasas o sisteinproteasas actúan sobre
residuos de cisteína o de serina presentes en otras moléculas del complemento.
• Las que tienen acción regulatoria, es decir, bloquean la acción efectora de los
microorganismos.
• Las que tienen acción receptora.
Tiene capacidad efectora, esto lo hace por medio de tres vías:

• Vía clásica
• Vía de las lectinas
• Vía alterna
• La vía plaquetaria
Vía clásica de activación:

Usualmente se produce por la formación de un complejo inmune donde hay dos moléculas
de Ac importantes en este proceso, como los son: IgM y 2IgG.
Esta vía es activada por:

• Polisacáridos bacterianos.
• Dextrano.
• Partículas de talco.
En la región Fc 2 o 3 en la cadena pesada se le una el C1q, la cual es una molécula con una
característica dual, ya que tiene una parte globular y otra que es de tipo colágeno. Por la
parte globular se pega a la porción Fc de la molécula de Ac, esta unión es estabilizada por
dos moléculas: C1s y C1r.

• El C1s tiene acción enzimática, la cual la va a efectuar sobre el C4 y C2.

• Para que esta acción se realice sobre C4 se necesita que el C4 se deposite en un sitio
adyacente al sitio en el cual se est6a activando el complemento, ya que los enlaces
diéster como son muy inestables, abren un poco la molécula permitiendo que la
molécula entre en contacto con carbohidratos de membrana.
• Cuando el C4 esta pegado a la membrana, llega el C1s y lko fragmenta en dos
moléculas:
1. C4a: soluble
2. C4b: queda pegado a la membrana, este va a servir como un sitio para que
llegue el C2.
• El C1s actúa sobre el C2 convirtiéndolo en dos fragmento:
1. C2a: fragmento grande que queda unido al C4b
2. C2b: fragmento pequeño que queda soluble
• La unión C4b y C2a va a hacer que el C2a actue enzimáticamente sobre el C3,
convirtiéndolo en dos moléculas:
1. C3a: queda soluble y junto con el C4a van a cumplir funciones inflamatorias
y pueden ser también quimiotaxinas.
2. C3b: tiene dos opciones
(a) Unirse en un sitio lejano al sitio en el cual esta el C4b-2ª y cuando este
en un sitio lejano, este C3b va a actuar como una opsonina.
(b) Se pegue al complejo molecular formado por C4a-2ª, formando otro
complejo molecular que va a actuar sobre el C5.
• C4b-2a al actuar sobre C5 lo convierte en dos moléculas:
1. C5a: que va a quedar soluble. Es una molécula altamente pro inflamatoria
por la capacidad que tiene de unirse a los mastocitos y basófilos y de esa
manera inducir a la degranulación de esta célula.
2. C5b: se adhiere a la membrana de la célula blanco, a este sitio lejano, en la
cual se une ávidamente a los factores C6 y C7 formando un complejo
trimolecular.
• Cuando el C2b unido al C4b actúa sobre el C3 se convierte en C3 convertasa de la
vía clásica.
 • Cuando se forma el complejo molecular C3b-C4b-2a esa enzima que actúa sobre el
C5 se conoce como C5 convertasa de la vía clásica.
1. Existe otra molécula que tiene la capacidad de estimular la vía clásica, sin la
necesidad de que haya la interacción de Ac, la cual se llama SIGN-1.
Vía alterna de activación.

Se activa por:

• Lipolisacárido.
• Flagelina, también puede activar la vía clásica
• Cambios de pH
• Cambios de concentraciones de sales
• IgA puede tener la capacidad de estimular esta vía.
Se considere aina vía de la inmunidad innata, en la que lo único que se necesita e que haya
un disturbio microambiental, que lleve a que el C3 se convierta en C3 hidrolizado. Esat es
una molecula muy inestable que puede rápidamente ser desintegrada a otros fragmentos
moleculares.

Pero cuando este C3 hidrolizado entra en contacto con el factor B, bajo el influjo de iones
de calcio o de magnesio, va a permitir que actúa el factor D que es una enzima,
convirtiendo a B en dos fragmentos:

• Ba: queda soluble

• Bb queda pegado al C3 hidrolizado.
De esta manera se forma C3 convertasa de fase soluble de la vía alterna. Es una enzima que
se forma en líquido.

La C3 convertasa va a coger el C3 y lo convierte en dos fragmentos:

• C3a: queda soluble

• C3b: se pega al antígeno que va a destruir en la membrana celular.
El C3b pegado en la membrana celular va a cumplir una función opsonizante.

Pero también al C3b se le puede pegar un factor D actuando sobre el B formando:

• FBa: queda soluble.

• FBb: queda pegado a C3b.
El factor C3b-Bb se le conoce como C3 convertasa de fase solida de la vía alterna, porque
está pegada a la membrana celular.

El papel principal de la vía alterna del complemento es formar C3b, hay una amplificación
en el proceso de generación del C3b.
Parea que el factor C3b-Bb siga produciendo C3b va a depender del hecho de que llegue
otra molécula de C3b y se pegue al complejo molecular, produciendo C5 convertasa de la
vía alterna, al cual actúa sobre el C5 convirtiéndolo en:

• C5ab
• C5b
Vía de las lectinas

Es una vía de activación de la inmunidad innata, en la que la presencia de cierts moléculas,

que tienen la capacidad de reconocer carbohidratos de membrana, tienen la capacidad de
activar de una manera “ alterna” la via de las lectinas, la cual es una via clásica, ya que
activa moléculas de la via clásica.

Moléculas:

• Proteínas o lectinas unidoras de manosa: tienen la capacidad de unirse a

carbohidratos (manosa, manano, N-acetilglucosamina) como:
1. MVL1
2. MVL2
• Luego de que las proteínas unidoras de manosa se unana a los carbohidratos, esta
unión es estabilizada por proteínas como:
1. MASP1
2. MASP2
3. MASP3
4. Hay otras moléculas como el MAP-19/SMAP, las cuales están involucradas en el
proceso de estabilización de la proteína unidora de manosa.
MVL1: se une predominantemente con MASP1 y MASP-19/SMAP
MVL2: se une predominantemente a MASP2 y MASP3 (la más frecuente)
• Hay unas proteínas tipo colectinas (denominadas así porque tiene un segmento que
reconoce carbohidratos y otro segmento de tipo colágeno)
• Hay colectinas cono la ficolina B que tiene la capacidad de reconocer también
carbohidratos.
• Hay un antígeno que se llama Ag Hakata, el cual tiene la capacidad de reconocer
carbohidratos y que se le unan: MASP1, 2, 3 y el MAP-19/SMAP
• Cuando esa unión es estabilizada, la proteína unidora de manosa tiene la capacidad
de actuar sobre C4, convirtiéndolo en dos fragmento:
1. C4a: queda soluble, cumpliendo sus funciones de quimiotaxina y anfilotaxina.
2. C4b: queda pegado a la membrana de la célula que se va a destruir.
• Llega el C2, se une C4b y hay la conversión por parte de la proteína unidora de
manosa dividiendo el C2 en dos fragmentos:
1. C2a: queda pegado a la membrana
2. C2b: queda libre
De esta manera se forma el C3 convertasa de la vía clásica, al cual va a actuar sobre C3
convirtiéndolo en C3a y C3b

Si C3a se une con el complejo C4b-2a forma la C5 convertasa, que convierte a C5 en C5a y
C5b.

Es una vía en la cual no se necesita Ac además se puede reconocer cualquier

microorganismo, ya que cualquier microrganismo expresa carbohidratos.

COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA

Se genera por la presencia de C5b unido a la membrana celular, esto permite que se una C6
y después C7 y estas sirven para que llegue C8 y empiece a penetrar la membrana celular y
ese C8 sirve como molde para que lleguen varias moléculas del C9 y se empiecen a
polimerizar alrededor de C8 y a la vez van formando unos poros en la membrana celular.
Esos poros pueden tener un efecto lítico total que se caracteriza por la entrada de agua y
solutos al interior de la celula lo que ocasiona que la celula se vaya turgiendo hasta que la
membrana no aguanta y se produce un estallido celular que lleva a que el contenido
intracitoplasmatico salga y el medio extracelular es muy irritativo y genera un estimulo
inmunológico adicional lo que contribuye al mantenimiento del proceso inflamatorio. Pero
también últimamente se ha descrito que la polimerización de C9 puede tener un efecto
sublitico donde hay un disturbio en la membrana celular y en la funcionalidad de la celula
pero no hay explosión celular y esto genera un mayor reconocimiento por parte de células
fagociticas de esa celula blanco y se va a generar una fagocitosis.

Debido al efecto devastador que produce del complemento sobre cualquier celula entonces
existe toda una serie de inhibidores, los de la via clásica, los de la via alterna y los del
comlejo de ataque a la membrana

Vía clásica:
1. Uno de los mas importantes es el inhibidor C1, su ausencia lleva a una
enfermedad llamada “edema angioneurotico” donde se produce un efecto
inflamatorio predominantemente en las mucosas debido a la activación
descontrolada del complemento. Este inhibidor es competitivo con el C1r,
C1s y también con MASP1, MASP2, MASP3, MASP19, SMAP; entonces
simultáneamente en esa activación del complejo no solo va a haber CR1 y
CR2 sino que también el inhibidor de C1 que compite por el C1q, el primero
que se une es el que esta en mayor concentración (de acuerdo a lo que se
produce a nivel del hígado, intestino o macrofagos) también depende del
consumo de las moléculas activadoras del complemento.
2. Factor H: regulador soluble que se une a C4b lo que impide la unión a C2+
C4 y se bloquea la generación de la convertasa del C3; si se une a C3b tiene
 2 posibilidades: que no permite la union del C3b a la membrana o impide
que el C3b se une a C4B-2a
También ayuda en la activación de otra molecula proteica que es el factor I y
eso hace que este factor actue proteolíticamente sobre el C3 o C4
fragmentandolas: C3D, CEDG, iC3b C3C. también están otras moléculas de
membrana de células epiteliales como el factor acelerador de la catabolisis:
DAG que unido al C4b impide que el C2 se pegue al C4b
La proteína unidora de C4 capta C4 impidiendo que este se una al C2.
El CR1 se une al C4, C3 y a diferentes fragmentos del C3, C3b y a la vez
impide que el C3b se pueda pegar al C4b.

Los inhibidores del complejo de ataque a la membrana como el factor J, proteína S,

clustrina, MIP, proteoglicanos (heparina y protamina) son moléculas solubles y evitan que
el C8 se una al complejo C5b-C6-C7. También esta la proteína antirombotica 3 involucrada
en ese proceso.

Hay otras denominadas: factores de rescripcion homologos: FxHRF que se expresan en la

membrana y esta el CD59, la proteína unidora de C8 MIP y evitan la unión del C8 con el
C9 es deir evitan que el C9 se polimerice

• CC1qs: reconoce la parte colágena del C1q, esta en la Lb, monocitos,macrofagos,

plaquetas, fibroblastos y se sabe que no solo reconoce el el C1q sino también
colectinas (proteína c reactiva) surfactante (pulmones) acilcolina el papel de este
receptor no se conoce pero se piensa que tiene que ver con el reonoceimiento de
complejos inmunes asociados al C1q que a su vez tiende a unirse a células
apoptoticas para ayudar en la alimentación de estas por lo que su ausencia lleva a
enfermedades autoinmunes
• Receptor del C1q que reconoce la parte globular del C1 que se expresa en la LB
monocitos, macrofagos, plaquetas, endotelio, neutrófilo de modo que podría servir
para controlar la sobreexpresión del C1 y evitar que se active la vía clásica del
complemento también nreconoce trombina, proteína-S, cininogeno de alto peso
molecular, factor XIII que al unirse a estos intyrviene co el control de la
coagulación sanguínea y del proceso inflamaorio
• El CR1 (o CD35) muy importante en el reconocimiento opsonico asociado con el
C3b C4d y el iC3b se expresa con granulocitos, globulos rojos, células
mononucleares, LB , células dendríticas foliculares. Entonces tiene que ver primero
con opsonizacion y fagocitosis y segundo con el proceso reulatorio de la respuesta
inmunológica, por ejemplo: en la eliminación de complejos inmunes en donde son
muy importantes los globulos roojos, tiene que ver también con la memoria
inmunológica gracias a su expresión en la células dendríticas foliculares que pueden
capturar el antígeno para posteriormente transportar a órganos linfoides secundarios
y a centros germinales para hacer un mantenimiento de las células de memoria
• CR2 (CD21). Se expresa en las células lifoblastoideS, LT Y LB, células epiteliales
C3d y el iC3b , células dendríticas foliculares, celuasl NK y LT cototoxicos y
reconocen el C3DG, C3d y el iC3b, su papel esta asociado a las segunda señal de
activación de LB posiblemente también va a tener que ver con el arrastre de
antígenos a coliculos secundarios, con la activación de células NK y de
reconocimiento de antígenos por parte de células NK y en los LT ciototoxico y en
LT no se conoce su papel.
• CR3 (MAC-1): hace parte de la familia de integrinas β-1 o β, estas integrinas se
caracterizan por estar formadas por un heteodimero que son el CD11 (que tiene tres
isomorfos A, B, C ) y el CD18, por ejemplo, el CD11a= “LNFA-1”, es importante
en el proceso de adhesión del LT con la celula presentadora. Se expresa: en el
neutrófilo, células NK, LT activados, mastocitos, células mononucleares y células
dedriticas foliculares. Reconoce el iC3b, por lo que puede cumplir funciones de
opsonizacion, activación de reacciónes proinflamatorias, atrapar antígenos, pero
también es una molecula de adhesión de bacterias, o sea, es un receptor de supercie
para el “Epsein Barr virus” o llamado “herpes virus 8” que produce la enfermedad
del peso o de mononucleosis infecciosa siendo la mas benigna que produce porque
también genera linfoma de burkin, leucemia linfocítica, enfermdade de guillian
barre (mas frecuente en mujeres) también el CR3 es un receptor para ICAM-1 e
ICAM-2 y para algunas proteínas del proceso de coagulación por que interviene en
regulñacion de la coagulación.
• CR4 (P150/95) es una β-integrina se expresa solo en células de Kuffer y se
considera un marcador de células dendríticas, reconoce al C3b, iC3b y al C3DG. Su
papel no se reconoce, pero posiblemente va a tener que ver con el proceso de
opsonizacion de los antígenos y al reconocimiento de estos por parte de macrofagos
y también con el proceo de células dendríticas.
• Receptor del C3AR o colectivamente “anafilotoxinas”: para quimiotaxis,
matenimiento del proceso inflamatorio donde están el C3a, C5a y C4a. Se expresa
en: neutrófilos, LT, células en globo, musculo liso, monocitos, basófilos,
eosinofilos, mastocitos. Reconocen C3a y C4a, entonces es muy importantes en las
tres ultimas células que son claves en el mantenimiento e iniciación del proceso
inflamatorio.
• SIGN-R1: se expresa en células mononucleares y reconoen al C1q. puede estar
localizado en la superficie celular de los monucleares, para bloquear la acción del
C1q o soluble para la activación de la via clásica.
• C3eR: en neutrófilos. Asociado al proceso dem maduración de los neurofilo y
reconoce el C3e (de la degradación del C3b).
• C5aR: reconoce el C5a y al C5a desorganizado. Es altamente estimulada en el
proceso inflamatorio. Esta en: endotelio vascular, monocito, mastocitos, basófilos,
neutrófilos, musculos liso, linfocitos, macrofagos. Tiene funciones también de
quimiotaxina.
Regulacion y tolerancia de la respuesta inmune

Regulación: mecanismos que se activan simultáneamente con la respuesta inmunológica

que llevan aque esta respuesta sea controlada o eventualmente sea eliminada luego de que
el antígeno ha sido eliminado o ha deasaparecido

Tolerancia: mecanismo mediante el cual el sistema inmune entra en un estado de no

respuesta frente a determinado antígeno.

Existen varios tipos de regulación: esta la asociada al antígeno, a moléculas de membrana,

a la malla idiotipica, con citoquinas, con LT supresores, la asociado con la red neuro-
inmuno-endocrina

El antígeno es el mas importante, dentro de esto están factores:

• Concentración de antígenos muy bajos por lo que llevan a tolerancia o a parálisis

inmunológica, pero si hay ausencia de los LT y los LB entran en apoptosis (muerte
por olvido)
• El reconocimiento el antígeno si el antígeno esta alterado porque hubo un proceso
de digestión previo o manipulación, esa alteración lleva a que se produzcan
interacciones de baja afinidad entre el linfocito y el antígeno lo que llevara a la
activación de cascadas apoptóticos que llevan a la muerte del LT.
• La interacción con receptores: cuando el antígeno se une a un anticuerpo soluble y
ese anticuerpo tiene contacto con receptores para ese anticuerpo, receptores Fc
(predominantemente Fcγ2 o llamados “CD16”) y si el antígeno además es
reconocido por el receptor del antígeno del LT, en vez de producir una activación
del LB genera una activación de moléculas de membrana como por ejemplo: el Lyn
(tirosinquinasa) y el CD45 que llevan a que se activen fosfatasas que van a a
eliminar grupos fosfato en los ITAMs del LB evitando que se active. Por esto se
entra en un estado de anergia clonal que podría llevar a tolerancia de ese antígeno.
• La vía de entra del antígeno: en un animal: por vía oral “albumina sérica bovina” y
nunca produce anticuerpos, y por vía subcutánea, muscular o intraperitoneal
producirá una respuesta inmune; todo depende del adyuvante pues si va solo no
genera respuesta inmunológica por lo que es necesario la activación de la inmunidad
humoral, para la producción de anticuerpo y ese efecto se llama “efecto adyuvante”.
Si se cambia el adyuvante y entra el antígeno por segunda vez la respuesta va a ser
una respuesta primaria.
MOLECULAS ASOCIADAS AL PROCESO REGULATORIO. Se han descrito muchas
que tiene que ver con generación de señales apoptóticas de la respuesta inmune:
Efectos asociados con moléculas de membrana

• Una de las mas importantes es el “FAS” que es una molecula de superficie que se
une al ligando del FAS, lo que produce la activación del BIM (molecula
intracelular) que va a generar señales apoptóticas, pues activa las vías
mitocondriales de as caspasas, el BIM es antagonista del BCL2 y del BCLX.
• El receptor de TNF: hace contacto con el TNF lo que puede llevar a apoptosis.
• CD45 en LB y LT, en los LT vírgenes esta in isomorfo: “CD45RA” y en el LT de
memoria “CD45RO”, ese isomorfo tiene u papel dual: en las fases iniciales de la
activación del LT y el LB. El CD45 induce señales activantes ayudando en la
activación del SYK en el LT o del FYN en LB, pero en las fases tardías del proceso
activatorio activa fosfatasas al fosforilarse las colas intracitoplasmaticas llamadas
ITAMS (motivados inhibitorios asociados al inmunoreceptor de tirosina) y son los
antagonistas de los ITAMS pues cuando se activan hacen que se activen enzimas y
actúen como fosfatasas que eliminan grupos fosfatos de los ITAMS presentes en
CD4 o en CD8 y de esta manera bloquean al LT ayudador, al citotóxicos o inhiben
la fosforilación de los ITAMS del CD19 presente en LB.
• CTLA-4: es homólogo del CD28, pero tiene una alta afinidad por el B7-1 y por el
B7-2 de modo que cuando el antígeno esta en mu concentración o la presentación
antigénica esta en muy bajo nivel, entonces el CTLA-4 va a tener mayor
probabilidad de unirse al B7-1 o B7-2 que cuando hay altas concentraciones de
presentación antigénica. A la vez que se tiene alta afinidad se requieren bajas
concentraciones de B7-1 y 2 para que el CTLA-4 se pegue a esa molecula y genere
señales inhibitorias a nivel del LT. En unión al CTLA-4 tambien esta la PD-1
“proteína de muerte” que tien una función análoga al CTLA-4 pero no se conoce su
ligando, pero el LT también expresa PD-1 y también es análogo al CTLA-4 en el
sentido de que activa fosfatasas y produce fosforilación de los ITAMS.
• FOX-P3 o “escurfina” es un factor de transcripción intracitoplasmatico que compite
con el NF-AT y el AP-1 por la unión a regiones promotoras a nivel del ADN,
bloqueando asi la producción de citoquinas como el IL-2 o IFN-γ. También esta
asociado con la producción de estrógenos y con el embarazo, por lo que es posible
que tenga que ver conel proceso de inhibición e la respuesta inmunológica que se
puede generar en el feto. También se relaciona con la producción del GTFβ, puesto
que las células que expresan FOX- P3 en su citoplasma producen gran cantidad de
GFTβ e IL-10 consideradas como regulatorias.
Malla idiotipica: es la capacidad que tienen un Ac en un mismo sistema inmune de generar
un anti-Ac que esta dirigido contra el idiotipo, por eso la unión se da en FAB, a ese anti-Ac
se le conoce también como “imagen interna del Ag” por que reconoce el sitio de unión del
Ag de esa anticuerpo y por eso el antianticuerpo al formar complejo iunumnes puede
ayudar en la eliminación de los anticuerpos dirigidos contra el antígenos pero del punto de
ista terapéutico se ha tratado de utilizar este anti-Ac como vacunas ya que sin son las
imágenes internas de los anticuerpos eventualmente pueden inducir una respuesta de Ac
cointra Ag contra el que están dirigidos. Para este tipo de anti-Ac se dice que el mismo
sistema inmune puede ayudar en el proceso inmunológico para un segundo tipo de
anticuerpo: anti-anti-Ac , este que esta dirigido contra el idiotipo de anti-Ac debe er
exactamente igual que el Ac inicial. La importancia de l malla idiotipica en la regulacion de
la produccionde Ac no es muy clara, si se ha visto que esa malla puede tener algunos
efectos patologicos en la generación de enfemedades como a diabetes mellitus por que
cuando una persona se le aplica insulina esta genera Ac que van a generar anti-Ac que son
semejantes a la insulina y se pueden unir a receptores para la insulina evitando asi el efecto
de esta.

Efectos interactivos de citoquinas:

La IL-12 se produce gracias a que sobre los macrofagos actua la IL-1 y también puede
actuar el INFy sobre el macrofago o sobre las NK para generar eventualmente esta
citoquina. La IL-12 a la vez puede inducir la producción de IFN y TNF y ese IFNy a la vez
producir TNF, la IL-12 e IFNy y estos pueden inducir a la producción de IL-15,IL-18, IL-
2,IL-3

A su vez el IFNy puede inhibir l producción de IL-10, al bloauear el estimulo de los LTh2,
la IL-10 que se produce por la acción de IL-4 que es liberada por células dendríticas pero
predominantemente por el mastocito hace que se produzcan IL-10 en los LTh 2 a la vez que
actua sobre este estimulando su producción, a la vez la IL-4 puede inducir ala producción
de IL-13, IL-5 y la IL-6. La IL-10 puede inhibir la producion de IFNy y de IL-12, la IL-4
inhibe la producción de IL-18, la IL-13 tambien inhibe la IL-12, la IL-3 y la IL-4 inhiben la
IL-2. De este modo se producen dos polos de respuesta, la Th1 y la Th2. El TGF β actua
sobre el LTh1 pero se ha dado reportes de que también actua en el LTh2 o en el LTh17,
inhibe la IL-15, 18 pero eventualmente puede inhibir el IFNy.

El sistema de regulación hipotálamo hipofisario: la producción de neurotransmisores

producen un bloqueo, por lo que diferentes citoquinas como la IL-1, 3, 4 TNF, IFNy actúan
sobre el SNC o SNP induciendo una activación en el hipotálamo ya sea por la producción
de hormona liberadora (CRH) que actua sobre la hipófisis para que se de la liberación de
ACTH que actuara sobre las glándulas suprarrenales para que estas produzcan
eventualmente cortisol que se considera como una molecula altamente inmunosupresora
porque bloquea LT y al LB a nivel de los macrofagos, también producen
dehidoespiandrosterona que es antagonica al cortisol, o sea estimul linfocitos y macrofagos.

Por el lado del sistema simpático y parasimpático esta la producción de neurotransmisores

como: acetil colina, noradrenalina, neuropeptido Y, que tienen efectos bloqueadores sobre
las NK, macrofagos, nodos linfáticos, mastocitos, linfocitos y de esta manera neutralizar el
sistema inmune. Mientras que los nervios periféricos pueden tener efectos bloqueantes o
estimulantes dependiendo de la sustancia P y del péptido intestinal vasoactivo, este tiene
una acción bloqueante en células NK, macrofagos y del mastocito mientras que la sustancia
P estimula el bazo ,células NK mastocitos y nodos linfáticos.

La acción del neuropeptido Y, somatostatina (Perez en incapaz de pronunciar esta), sustania

P y proteína liberadora de calcio que tiene una acción neutralizante sonre: células
epiteliales y fibroblastos, células endoteliales y musculo liso, linfcitos y macrofagos, sobre
todo inhibiendo la secreción de citoquinas pro inflmatorias, de quimioquinas y de esta
manera inhibir eventualmente la respuesta inmune a través del intestino.

• Los LT reguladores: pueden surgir a nivel del timo o a nivel periférico, dependiendo
del estimulo antigénico de las células T. los primeros son los LT reguladores
naturales o reguladores innatos, se caracterizan porque son sometidos a selección
positiva y negativa en la que es muy importante el factor de transcripción: AIRES,
donde al contrario de lo que ocurre en una celula T normal pierden el CD8 y quedan
con CD4 gracias a la selección positiva, pero además adquieren el CD25 formado
por la cadena βdel receptor de la IL-2, luego pasa la selección negativa pero esta
celula por algo aun desconocido no muere por el reconocimiento de autoantígenos y
pasa a la sangre periférica
Existen además otros que surgen de estimular un LT virgen: son los LT reguladores
inducidos, LT regulaodres 1 y LOT ayudadores 3

• LT reguladores: expresan FOX-P3, pero también otras como las caleptina y

neurofila además del CD24 y el CDB4 y tambien el receptor para TNF unducido
por glucocorticoides, entonces son moléculas que solo expresa eta celula T
reguladora pero no se conoce su papel en la regulación. Se ha visto que la acción de
esta celula T natural se caracteriza por ser independiente de las citoquinas. Son muy
importantes en la generación de la tolerancia frente a trasplante de órganos.
• LT inducidos: Tr-1 o Tr-3. Se generan gracias al estimulo que se produce al LTh no
activado por la IL-10 y el GTFβ, además las células tumorales y las células
dendríticas inmaduras pueden intervenir en la inhibición del LTh3, estas células se
caracterizan por producir citoquinas reuladoras como: IL-10, GTFβ, IFNy e IL-5.
Nunca se ha visto que produzca IL-2 o IL-4.
• LT anergicos: son LT CD4 osea ayudadores, estas células inhiben la generación de
células dendríticas posiblemente inhibiendo su maduración, disminuyendo asi la
capacidad de presentación antigenica y la estimulación de LTh. No expresan FOX-
P3
• LT supresores: CD8+ pero no tienen CD28, por su activación puede ser totalemnte
independiente de la activación de B7-1 y 2 por parte de las células ayudadoras,
también se ha encontrado que inhiben células presentadoras de antígeno y en
células citotoxicas inhibiendo su toxicidad.
• LT doblemente negativos: no expresan CD4 ni CD8, algunos son toxicos y otros
supresores y lo que reconocen sonlas LyGA. Son un grupo especial que se
reconocieron como todos en ratones, también actua sobre LT citotóxicos inhibiendo
 y generando acciones apoptoticas por la expresión del ligando del FAS por parte de
los LT supresores.
• Células NK: Son celuasl especiales que tiene un genotipo asesino natural y expresan
receptores de superficie caractristicas de células NK. Pueden regular porque
producen citoquinas reguladores como: IL-10, IL-4,GTFβ, IFNy, fuera de esto
pueden ser estimuladas eventualmente células tumorales y LT autoinmunes
generando asi una respuesta citotóxica.
• Celula Qa1 CD8+: actúan sobre LT y LB que expresan un protector de superfice
que es el Qa1, por lo tanto se ha visto que su acción es por contacto de celula a
celula, seguramente asociado a la expresión de moléculas que inducen una
señalización proapoptotica.
Células CD8- CD28- : actúan sobre células dendríticas inmadura impidendo la
madurancion de las mismas, el efecto no es conocido pero s piensa que esta asociado a los
receptores ILT3 o LTT4 para la regulación de cél
Inflamación:

Es un proceso que inicialmente es fisiológico y lo que se pretende con el proceso

inflamatorio es facilitar la llegada de células y de moléculas del sistema inmune al sitio
donde se está produciendo un estímulo antigénico, para poder que se facilite esa llegada de
células y de moléculas se requiere de varios factores:
1) El aumento del flujo sanguíneo, de la cantidad de sangre que llega al sitio en el cual
se está produciendo el estímulo.
2) Aumento de la permeabilidad capilar o vascular donde ese aumento está asociado
con la disminución de las uniones desmosomales pero también está asociada con
cierto grado de destrucción de células endoteliales.
3) Vasodilatación: Relacionada directamente con el aumento del flujo sanguíneo.
4) Aumento de la migración celular, el cual está directamente relacionado con la
presencia de moléculas como quimioquinas que pueden favorecer la llegada de esas
células al sitio donde se está produciendo la inflamación.
¿Qué factores desencadenan el proceso inflamatorio? Prácticamente cualquier cosa,
pero predominantemente:
1. Las lesiones físicas, quemaduras, caídas, lesión con un arma cortopunzante o de
fuego pueden generar inflamación.
2. Las infecciones, la entrada de microorganismos dentro de un determinado tejido
3. Algunos otros factores que pueden ser incluso intrínsecos, Ej: La acumulación de
ácido úrico a nivel de las articulaciones, esa acumulación lleva a que haya un
incremento o una posibilidad de proceso inflamatorio a nivel articular y es el
responsable de las manifestaciones clínicas.
Para que se produzca la inflamación lo primero que se requiere es el estímulo, suponiendo
que es un microorganismo, ese microorganismo va a producir ese estímulo de diferentes
maneras y eso está directamente asociado con las factores de patogenicidad de ese
microorganismo, es decir, las diferentes alternativas que el microorganismo tiene para
producir daño, generar lesión, destrucción, entonces tenemos:
- Moléculas que son secretadas
- Moléculas que están presentes en la membrana celular
- Moléculas que están presentes en la pared celular
Pueden ser las responsables de la generación de ese proceso inflamatorio. Inicialmente
ese estímulo antigénico puede inducir el proceso inflamatorio de diferentes maneras:
Al secretar moléculas estas moléculas pueden actuar como quimiotaxinas, por
ejemplo: lipopolisacáridos, proteoglicanos, lipoarabinomanano pueden ser
moléculas que pueden atraer células, quizás uno de los más importantes son los
péptidos N-Formil-Metionil-Leucil-Fenil (FMLP) y esta molécula es una potente
quimiotaxina de los Neutrófilos.
La primera célula que es atraída por el microorganismo es el PMN Neutrófilo.
La membrana celular también va a presentar una serie de moléculas como son los
PAMPS que pueden ser reconocidos por los PMN Neutrófilos lo mismo que la
pared celular.
Por otra parte, dentro de las moléculas secretadas los microorganismos pueden
liberar enzimas que usualmente son proteasas y van a actuar sobre proteínas de
membrana, de epitelios o de otras células, produciendo destrucción tisular y esa
destrucción también va a ser responsable de la activación y dentro de esa
destrucción tisular puede haber destrucción de endotelio vascular y esa destrucción
va a generar la activación de una serie de moléculas proteicas que se conocen como
El Sistema de Contacto.
También las proteínas de membrana y la pared celular pueden producir la activación
del complemento por la vía de las lectinas que se requiere PMB (Proteína unidora
de Manosa) y por la vía alterna que se requiere LPS.
Al activarse el PMN la función principal es la fagocitosis o sea que no es tan
importante en el proceso inflamatorio, es una célula secundaria, no es tan efectivo
porque el PMN necesita sintetizar moléculas proinflamatorias, debido a su proceso
de activación esta célula requiere activar una serie de cascadas enzimáticas en su
citoplasma que lleven a que esas enzimas actúen sobre los fosfolípidos de la
membrana para generar el desdoblamiento del ácido araquidónico y de esa manera
entonces se produzca por la vía de la lipoxigenasa o por la vía de la cicloxigenasa
los diferentes mediadores vasoactivos de origen lipídico que se pueden producir a
través del ácido araquidónico.
Por la vía de la lipoxigenasa los leucotrienos y las lipoxinas y por la vía de la
ciclooxigenasa las prostaglandinas y los tromboxanos. Hay varios tipos de
prostaglandinas, la G, la E, la D y estas pueden tener un papel dual dentro del
proceso inflamatorio, algunas pueden aumentar la vasodilatación, otras aumentar el
flujo sanguíneo, también pueden producir dolor entonces de esa manera contribuir
al edema, también pueden producir contracción del músculo liso y de esa manera
contribuir a que el flujo sanguíneo esté localizado más hacia la periferia, pero
también algunas de estas prostaglandinas pueden jugar un papel importante
inhibiendo los Macrófagos que son muy importantes en el proceso inflamatorio
agudo, puede ocurrir también con otras células proinflamatorias como las plaquetas,
Mastocitos y Eosinófilos o incluso con el mismo endotelio vascular que puede
producir algunos de estos factores proinflamatorios.
 Los Mastocitos producen Leucotrieno A4 que tiene un efecto proinflamatorio y
puede ser captado por otras células como plaquetas o neutrófilos que pueden
convertirlo en B4 que es una molécula altamente quimiotáctica para PMN.
El complemento se activa y al activarse va a producir C3a que es una quimotaxina y
también puede ser anafilotoxina, el C3b con la interacción de otros factores del
complemento va a generar C5b y C5a, ese C5a es una anafilotoxina o
proinflamatoria porque las células proinflamatorias, principalmente Mastocitos,
Basófilos y Eosinófilos tienen receptores CR3A y CR5A para los factores del
complemento debido a esto estas células se van a activar y van a desgranularse, al
degranularse liberan mediadores vasoactivos entre los cuales está la histamina,
también liberan otras moléculas como proteoglicanos que no tienen un papel directo
en el proceso inflamatorio se dice que como son proteínas de alto peso molecular lo
que hacen es controlar la liberación de la histamina pero también empiezan a
generar por acción del ácido araquidónico todas estas moléculas ya mencionadas.
El C3a también es una molécula con potente actividad quimiotáctica de los
Macrófagos y Neutrófilos. Por el daño tisular también puede haber activación de
plaquetas y la activación de las plaquetas fuera de la importancia que tienen en la
generación de coágulos también va a generar otras moléculas como el PAF (Factor
Activador de Plaquetas) que también es un fosfolípido de membrana y este
fosfolípido se ha encontrado que tiene una capacidad proinflamatoria mil veces
superior a la de la histamina.
También se producen otras moléculas como tromboxanos, gran cantidad de
fibrinógeno y este fibrinógeno es importante no solo por el papel que cumple en la
generación de coágulos sino también porque tiene una potente capacidad de activar
PMN que también tienen receptores para el fibrinógeno y también producen gran
cantidad de plasminógeno que es un antagonista del fibrinógeno porque este por la
acción de las enzimas que se producen en la coagulación sanguínea va a producir
plasmina que se va a encargar de degradar la fibrina produciendo productos de
degradación de la fibrina.
Hasta aquí llevamos Mastocitos, eosinófilos, basófilos, plaquetas y PMN siendo el
PMN secundario a la acción de estas 4 células: Mastocitos, eosinófilos, basófilos y
plaquetas.
Los tromboxanos cumplen función muy similar a la de las prostaglandinas,
aumentan la permeabilidad capilar.

Un factor importante en el proceso de generación de la inflamación es el sistema de

contacto que está mediado por la activación de la vía intrínseca de la coagulación y esa vía
intrínseca se activa cuando el Factor 12 o Factor de Hageman se activa, pasa de su modo
inactivo a ser un Factor 12 activo ¿Por qué mecanismos se activa? Hay varios mecanismos:

❖ Superficies cargadas negativamente

 ❖ Presencia de colágeno en abundantes cantidades

❖ Modificaciones que algunas células pueden sufrir en la membrana plasmática

❖ Daño tisular

❖ Exposición de cartílago
Ese Factor 12 va a actuar no solo induciendo la coagulación sanguínea por la vía intrínseca
sino que también va actuar induciendo el proceso inflamatorio. Activa la coagulación
sanguínea cuando el Factor 12 actúa sobre el Factor 11, el Factor 11 sobre el Factor 9, el
Factor 9 sobre el Factor 8 y de ahí luego se produce el Factor 2 que va a llevar a la
producción de fibrina. Pero también el Factor 12 puede actuar sobre la precalicreina
convirtiéndola en calicreina que es una molécula central dentro del proceso porque a partir
de ella se producen otros procesos adicionales, va a servir para junto con el Factor 12
activar al Factor 11, es un cofactor de activación del Factor 11, va a servir para activar y
mantener un FeedBack positivo es decir, para inducir mayor activación del Factor 12, va a
servir para junto con el factor 12 activar el plasminógeno y producir la plasmina, va a servir
para activar el Quininógeno de Alto Peso Molecular (KMPM) que va a ser el responsable
de la producción de la Bradikinina una molécula muy importante en la generación del dolor
en el proceso inflamatorio. Además la calicreina puede producir la activación de la vía
clásica del complemento debido a que puede actuar directamenete sobre C1q y se activa en
ausencia de Acs, aquí se van a producir opsoninas, se van a producir anafilotoxinas,
quimioquinas derivadas del complemento y el MAC que va a ser el responsable de la
destrucción del microorganismo.
La Plasmina tiene la característica de tener 2 papeles: Va a actuar sobre la fibrina y la va a
convertir en productos de degradación de la fibrina que se ha encontrado que tienen un
papel de Feedback negativo dentro del proceso inflamatorio pero también se ha encontrado
que la plasmina puede ayudar en el proceso de activación del mismo Factor 12.
¿Por qué es importante el coágulo? El coágulo es importante para que no haya dispersión
de los microorganismos, la fibrina forma una malla que sirve para controlar la dispersión
del microorganismo, fuera que produce el taponamiento de un vaso también produce una
barrera física para que el microorganismo no pueda entrar en ese vaso sanguíneo y de esa
manera pueda viajar a través de la circulación sanguínea. El coágulo tiene un papel dual:
Evitar que haya hemorragia y La delimitación del microorganismo a un determinado sitio,
además la fibrina y el fibrinógeno actúan también como opsoninas.
Hay otros factores que son liberados por el SNA y esos factores se liberan debido a que hay
lesiones neuronales periféricas y dentro de las moléculas que son liberadas están
neuropéptidos como la Sustancia P importantes en la producción de vasodilatación y a
nivel intestinal estimulan el musculo liso intestinal que puede llevar a un aumento del
peristaltismo intestinal y con el aumento del peristaltismo pues hay diarrea. También se
encuentra el Péptido Intestinal Vasoactivo (PIV) que también produce vasodilatación,
relajación de la tráquea, de los pulmones y del músculo gástrico, también está la
Somatostatina que bloquea la producción de la hormona del crecimiento, de la insulina y
la gastrina y también se encuentra el Péptido relacionado con el gen de la calcitonina
asociado con la producción del dolor y vasodilatación. Algunas de estas moléculas por
ejemplo la Sustancia P y la Somatostatina están relacionadas con la producción de pápulas
a nivel de la piel que pueden ser evidencia de un proceso localizado o de un proceso
alérgico o anafilal.
Gracias a todos estos factores se va a permitir que las células llegue, reconozcan y que las
células empiecen a generar diferentes tipos de citoquinas que produzcan la atracción de
otras células o también la activación de otras células, Inicialmente en ese proceso
inflamatorio agudo vamos a encontrar células de la inmunidad innata predominantemente
pero posteriormente van a haber células de la inmunidad adquirida.
Hay una molécula que es inhibidora de todas estas, es La Neurofirina que tiene un efecto
antagónico a todos estos péptidos vasoactivos derivados del SNA.
El proceso inflamatorio tiene varias etapas:
1. Activación de células proinflamatorias
2. Activación del sistema de contacto
3. Activación del complemento
Todo esto trae como consecuencia la generación de los mecanismos necesarios para que
células del sistema inmune innato lleguen al sitio de la inflamación: Llegan los
Neutrófilos inicialmente, luego los Macrófagos o Monocitos, Luego las CD.
Los Macrófagos y los neutrófilos cumplen ciertas funciones:
1. Fagocitosis
2. Citotoxicidad
3. Mantenimiento o potenciación del proceso inflamatorio
El Neutrófilo al igual que el Macrófago puede generar todas esas moléculas
proinflamatorias generadas de Novo, que se generan a partir de los fosfolípidos de
membrana.
Los Macrófagos y las CD captan Ags y migran hacia órganos linfoides secundarios y
allí van a producir la activación de LT y de LB.
En el proceso de activación de los LTh se generan citoquinas que también van a
contribuir en el potenciamiento de la respuesta inflamatoria, por ejemplo: El LT
liberando la Linfotoxina (TNFB) o liberando IL-17 pueden potenciar el proceso
inflamatorio.
Los LB produciendo plasmocitos que generan Acs como IgG, IgE, IgA e IgM.
La IgM activa el complemento por la vía clásica y al activarlo va a producir más C3a y
más C5a potenciando ese proceso inflamatorio.
La IgG ayuda como opsonina, se produce la fagocitosis, con la fagocitosis hay una
disminución de la carga antigénica y del proceso inflamatorio. La IgG también produce
activación del complemento por la vía clásica. La IgG también sirve para que las
células reconozcan Ags de gran tamaño que no pueden ser fagocitados pero que sí
pueden ser destruidos por citotoxicidad y hay 2 tipos de citotoxicidad:
Puede haber citotoxicidad mediada por lisis y mediada por apoptosis, hay grandes
diferencias porque en la citotoxicidad mediada por lisis lo que ocurre es que la célula
citotóxica “se vomita” encima de la célula blanco, libera el contenido de sus gránulos
encima de la célula blanco y eso lleva a que la membrana celular empiece a tener poros
y esa liberación lleva a que se potencie el proceso inflamatorio porque hay más factores
de reconocimiento que pueden llevar a ese potenciamiento del proceso inflamatorio, a
diferencia de la apoptosis donde la célula efectora, la célula citotóxica va a liberar
moléculas también sobre la célula blanco, pero esas moléculas van a actuar a nivel
intracelular activando los mecanismos de suicidio de las células como son las caspsasas
generando de esa manera células apoptóticas, donde no hay liberación de Ags al medio
externo pero si hay producción de moléculas a nivel de la membrana como por Ejemplo
la Fosfatidilserina que van a ser reconocidos por tipos especiales de macrófagos como
es el caso de los Macrófagos Scavenger o basurero o los Macrófagos de cuerpos
tingibles que permiten captar esas células apoptóticas.
La IgG al pegarse al Ag y luego al pegarse a los receptores de esa IgG en la célula
efectora van a producir el reconociemiento de esa célula y la citotoxicidad.
IgE es importantísima en la producción de la inflamación, es un Ac proinflamatorio
pero no es un Ac que se va a producir en una fase primaria, es decir, cuando el Ag entra
por primera vez no se produce, es un Ac de las fases secundarias, terciarias, es un Ac
mediador de la inflamación cuando ya hay una experiencia previa, una memoria
inmunológica es cuando el actúa, él está unido a los Mastocitos, entonces
inmediatamente la IgG se encuentre con el Ag y este Ac está unido al mastocito, se
produce entonces la degranulación de ese Mastocito. Por eso es tan importante el papel
de la IgE en las enfermedades alérgicas, la alergia es un proceso inflamatorio
localizado, la anafilaxia es un proceso inflamatorio generalizado.
La IgA por el contrario por su localización predominantemente a nivel de la mucosa
intestinal va a controlar en cierto grado el proceso inflamatorio, va a evitar que haya un
proceso inflamatorio y eso se debe a que esta IgA por su capacidad de neutralización
evita que otros Acs se peguen a ese microorganismo y de esa manera esitmule células
proinflamatorias ya que a pesar de que hay receptores de la IgA en algunas células
como los Eosinófilos, esa cantidad de receptores no es tan ampliamente difundida en las
células como si ocurre con los receptores para la IgG, entonces la IgA va a tener ese
papel regulatorio o tolerante o bloqueante del proceso inflamatorio y ahí es donde
reside la real importancia de la IgA a nivel de la mucosa intestinal.
 Además también esta IgA cumple una función amortiguante del proceso inflamatorio
porque puede unir los microorganismos por sitios diferentes a la porción FAB de la
molécula debido a que tiene gran cantidad de carbohidratos expresados a nivel de la
superficie, de la porción Fc de la molécula de Ac, entonces esos carbohidratos van
también a captar microorganismos o interacciones de tipo lectina y de esa manera al
haber una interacción con el microorganismo por sitios diferentes, la probabilidad de
unión a receptores va a ser más baja porque para poder que se produzca la unión de esas
moléculas de Acs a los receptores con excepción de la IgE se requiere que haya unos
cambios conformacionales en la porción Fc de la cadena pesada de la molécula de Ac.
Todo esto conlleva a que se genere el Proceso Inflamatorio Agudo.
Cuando el Ag ha sido eliminado se entra en una fase de Resolución de ese proceso
inflamatorio una fase en donde ya los fibroblastos junto con los Macrófagos y los
Neutrófilos se van a encargar de producir la reparación tisular. Los Macrófagos y los
Neutrófilos remueven células dañadas, células poco viables, células muertas y los
Fibroblastos producen péptidos que permitan que se vaya generando la base, el sustrato
suficiente para que se produzca nuevamente la producción de células epiteliales, la
producción de vasos sanguíneos y de esa manera se produzca la cicatrización y la vuelta en
funcionamiento de ese tejido, pero para eso es requisito indispensable que el
microorganismo haya sido eliminado, si el microorganismo no ha sido eliminado esa fase
aguda pasa a ser una fase crónica. Se habla de que hay una fase crónica cuando:
• Han transcurrido 15 a 20 días luego de que se instauró el proceso inflamatorio
• Cuando la sintomatología de esa enfermedad infecciosa persiste
• Cuando se encuentran además de Macrófagos otras células como las Células
Plasmáticas, Linfocitos T sobre todo LTh1 en el sitio del proceso inflamatorio
• Cuando se observa una conversión de los Macrófagos, esos Macrófagos empiezan a
parecerse a células epiteliales, ya se habla de células epitelioides. Cuando ya hay
uniones de células epitelioides con Macrófagos generando células insiciales o
multinucleadas.
• Cuando ya se forman los granulomas que pueden ser de 3 tipos
El LTh1 es una célula muy importante en la generación de este proceso inflamatorio
crónico y eso se debe a la liberación por parte de este LTh1 de IFNy y la Linfotoxina o
TNFdelta, por medio de estas 2 citoquinas es que el LTh1 media todo el proceso
inflamatorio crónico.
El principal disparador de ese Proceso inflamatorio crónico es la persistencia del estímulo
antigénico y un Ag persiste porque no existen los mecanismos efectivos de eliminación de
ese Ag, por ejemplo: Partículas de polvo, partículas de asbesto que entran por vía aérea a
los pulmones son difíciles de eliminar por las células del sistema inmune, mycobacterium
tuberculosis es uno de los principales productores de Proceso inflamatorio crónico a nivel
de los pulmones.
La generación del granuloma es una de las alternativas últimas que tienen los macrófagos
para tratar de eliminar ese microorganismo.
Un granuloma es un conjunto de células asociadas con colágeno donde hay LT, gran
cantidad de Macrófagos, los Macrófagos fagocitan este microorganismo, el
microorganismo no es fácilmente eliminado por el Macrófago porque el microorganismo
genera mecanismos de defensa contra la fagocitosis. El microorganismo puede evadir la
fagocitosis de 3 maneras:
o Escapa del fagosoma, cuando escapa del fagosoma la célula fagocítica no va a tener
el estímulo suficiente para poder eliminarlo y si lo elimina a nivel citoplásmico
también se estaría eliminando ella, cuando el microorganismo escapa del fagosoma
tiene la característica de que se divide y en ese proceso de división produce daño
celular, estallido de la célula, haciendo entonces que la célula si es un Macrófago
libere moléculas al medio externo, enzimas que tienen la capacidad de destruir el
tejido y esas enzimas pueden ser las responsables de la aparición de las lesiones en
los pacientes o la formación de cavidades o cavernas como ocurre en la
Tuberculosis que se forman cavernas en los pulmones.
o Empieza a jugar con el pH del fagosoma, lo eleva, lo baja y de esa manera evita que
las enzimas que van a intervenir en el proceso de destrucción tengan la capacidad de
destruir el microorganismo.
o Evitan que el fagosoma madure es decir, que el fagosoma se una a los lisosomas y
de esa manera NO se produzca un fagosoma maduro, donde todas las enzimas y
todas las moléculas que intervienen en la destrucción de ese microorganismo actúen
sobre el microorganismo y de esa manera lo destruyan.
El granuloma es una medida extrema que toman las células del sistema inmune, donde
entonces se juntan las células, se forman sincisios celulares para tratar de eliminar el
microorganismo, se delimita el daño porque hay gran cantidad de colágeno y fibrina al
rededor que sellan el sitio donde está el microorganismo con la finalidad de privar el
oxígeno presente en ese granuloma y de esa manera tratar de eliminar ese microorganismo.
El problema es que no siempre se elimina y debido a eso ese granuloma sigue creciendo,
aumentando de tamaño, hasta que se forman estructuras demasiado grandes que se les
conoce como Omas o Lesiones Pseudotumurales como es el caso del aspergiloma,
histioplasmoma y el criptococoma que se producen en los pulmones y otros tejidos como el
SNC, en las glándulas suprarrenales y es un tejido caseoso porque aquí además de colágeno
y fibrina también se encuentra gran cantidad de Calcio y es un tejido que ocupa espacio y al
ocupar espacio puede producir taponamiento de vasos sanguíneos produciendo necrosis
tisular.
Asociado con todo este proceso existen una serie de complejos moleculares que se
localizan a nivel intracitoplasmático y que se conocen como Inflamosomas, se han descrito
4 inflamosomas principales:
o NLRP1: Se genera por el estímulo de Muramil Dipéptido (Que hace parte de la
pared celular de bacterias grampositivas) y toxina de B. Anthracis. Es un
inflamosoma muy específico para este tipo de bacterias.
o NLRP3 o Ciropirina: Asociado con moléculas como el NOD que es un receptor de
PAMPS que tiene la capacidad de reconocer productos derivados de hongos como
la quitina, el ergosterol y este NLRP3 puede estar asociado con infecciones
micóticas y puede activar algunos tipos de caspasas como la Caspasa 1 y la
producción de IL-1 Beta.
o NLRC4 o CAR12 o IPAFF: Reconoce a microorganismos que tienen flagelos ya
reconocen la flagelina que es el componente principal de los flagelos, entre los
cuales se encuentran microorganismos como Salmonella, Pseudomona y juega un
papel en la destrucción de este tipo de bacterias.
o AIM2: Reconoce la flagelina y ADN de cadena doble presente en células
eucariotas, células de origen parasitario o micótico, también puede reconocer
algunos virus con este tipo de ADN.
Respuesta inmune asociada a las mucosas

Las mucosas desde el punto de vista de la respuesta inmunológica juegan un papel muy
importante porque pueden ser el primer sitio de contacto de muchos antígenos con el
sistema inmunológico, ya que las mucosas están ubicadas en los sitios en los cuales van a
tener contacto con el ambiente externo por ejemplo la mucosa del tracto respiratorio tiene
contacto con el aire y el aire es rico en gran cantidad de microorganismo, por lo tanto los
mecanismos inmunológicos que se den ahí deben ser lo suficientemente efectivos para
tratar de controlar esos microorganismos que puedan entrar por la vía aérea, la mucosa
gastrointestinal es todavía más importante que la mucosa que la mucosa del tracto
respiratorio ya que a través de este entran todos los alimentos y si se genera una respuesta
inmune frente a todo lo que consumimos eventualmente se podría producir un efecto
patológico que eventualmente podría llevar a la desnutrición y a la muerte, por esa razón se
ha considerado que a nivel de la mucosa gastrointestinal existe más factores que pueden ser
reguladores de la respuesta inmunológica que mecanismos efectores de la misma porque
allí entonces es importante que se genere cierto estado de tolerancia que permita entonces
que haya una buena absorción de los nutrientes que consumimos. El tracto genitourinario
también se caracteriza por tener una respuesta que más que efectora es una respuesta
regulatoria o más de tolerancia sobre todo el tracto genitourinario femenino ya que en el
momento en el que se produce un contacto sexual y hay liberación de espermatozoides
estos van a tener antígenos de histocompatibilidad o antígenos extraños que eventualmente
podrían ser reconocidos como tal y si esto ocurre podría producirse una respuesta inmune
que eventualmente podría llevar a la infertilidad; el tracto genitourinario masculino es
importante ya que eventualmente esos antígenos que están presentes en los
espermatozoides son antígenos oculto y como tales podrían llevar a una respuesta
autoinmune.

A diferencia de lo que ocurre con lo que se produce a nivel sistémico no está todavía muy
bien definido:

Este sistema inmune asociado a las mucosas es un sistema altamente complejo en el cual
interviene no solo la inmunidad innata sino también la adquirida, es un sistema que se ubica
no solo a nivel de la superficie de las mucosas sino que también puede estar ubicado a nivel
del tejido subyacente.

Su propósito principal de esta sistema inmune es la regulación o la tolerancia, porque se ha

encontrado que estas mucosas vana a tener contacto frecuente y abundante cantidad de
microorganismos que están localizados en el ambiente y también con el fin de evitar que
haya una sobreestimulación de la respuesta inmune sistémica que eventualmente podría
llevar no a una respuesta inmune local sino a una respuesta inmune generalizada que
eventualmente podría llevar a un shock.

Esta respuesta inmune está muy asociada con la microbiota, se ha encontrado que esta
microbiota juega un papel en la generación de todos los mecanismos inmunológicos que
están en la mucosa de eta manera juega un papel determinante en el mantenimiento y la
conservación de ese microsistema inmune que tenemos a nivel de la mucosa intestinal,
respiratoria o genitourinaria.

Este sistema inmune se encuentra en:

• Las glándulas lagrimales

• Las glándulas salivales donde están las tonsilas y las adenoides donde juegan un
papel importante formando el anillo de waldeyer
• La glándula mamaria donde se dice que hay un mecanismo efector de la respuesta
inmunológica ya que allí se genera gran cantidad de moléculas de anticuerpo
predominantemente inmunoglobulinas G o A que juegan un papel importante en la
protección del recién nacido.
• A nivel renal se ha encontrado que existen mecanismos importantes en esa respuesta
inmune.
• A nivel del tracto genitourinario tanto a nivel del útero como de la vagina como
también a nivel de los testículos o de la uretra.
• A nivel respiratorio tenemos todo lo que está relacionado con la cavidad bucal, la
tráquea, el esófago y los pulmones.
• El tracto gastrointestinal no solo a nivel del intestino delgado sino también en el
intestino grueso.
Dentro de los mecanismos asociados con la respuesta inmune tenemos entonces:

• La barrera epitelial: se ha encontrado que juega un papel importante en la respuesta

inmune en las mucosas, predominantemente lo que se ha descrito es a nivel
gastrointestinal, de modo tal que pueden haber variaciones en esa barrera a nivel del
tracto respiratorio. Se ha encontrado que el epitelio intestinal juega un papel
importante como barrera que evita o que de manera selectiva permite que algunos
antígenos puedan penetrar esa barrera, existen tres maneras por medio de las cuales
esos antígenos pueden ser captados:
1. La vía celular: la células epiteliales pueden cumplir funciones de células
presentadoras del antígeno, ya que esta barrera expresa moléculas no solo de
clase 1 del MHC o similares a estas, sino que también expresan moléculas
de clase 2 del MHC.
2. La vía transcelular: que consiste en que por la interacción del antígeno con
receptores de membrana se puede producir el paso de ese antígeno a través
del citoplasma de la célula por un mecanismo conocido como tanscitosis,
 este proceso puede llevar a que un antígeno pase de la parte luminal hacia la
parte basal de ese epitelio.
3. La vía paracelular: consiste en la permeabilización de las uniones
desmosomales o también de la uniones cohesivas, intervienen una serie de
moléculas que se encargan de impermeabilizar estas uniones, tenemos esas 7
moléculas involucradas: claudina, ocludina, ZO-1, ZO-2, singulina y la
zonulina, estas moléculas pueden ser estimuladas o inhibidas por la acción
de diferentes factores dentro de ellos se encentran las citoquinas como la IL-
15, IL-10, TGF-β estos hacen que esas moléculas sean producidas; cuando
se presenta un proceso inflamatorio entonces se generan citoquinas como el
TNF-β,IFN-γ y la IL-6 que van a actuar directamente bloqueando la
producción de estas moléculas y de esa manera va a haber un aumento de la
permeabilidad de esas uniones. Otras moléculas también pueden tener un
efecto positivo en la producción de estas moléculas como es el caso del
factor de crecimiento epitelial, del FGF, del factor de crecimiento producido
por las células hepáticas y del factor trifolial.
De esta manera la barrear epitelial actúa como una barrera intrínseca, pero hay una manera
extrínseca:

Esa barrera extrínseca se asocia entonces con la liberación de algunos factores hacia la luz
de esa mucosa para tratar de bloquear o controlar el estímulo antigénico que eventualmente
está produciendo. Para poder que la célula epitelial produzca esas moléculas eventualmente
se requiere que haya contacto con la microbiota y con receptores de membrana que
permitan entonces el estímulo del epitelio dentro de estos factores por ejemplo: receptores
tipo toll 3, 5, 4, 9 y de esa manera puede hacer contacto con una amplia variedad de
microorganismo por ejemplo el TRL5 hace contacto con la Flagelina, el 4 con el LPS, el 3
con el ácido lipoteicoico y el 9 con elementos asociados con ADN o ARN de origen viral,
de esta manera el epitelio puede ser estimulado por bacteria gram positiva, gram negativas
o eventualmente también por virus, para poder que se produzca esa interacción entre el
microorganismo y la célula epitelial esos receptores tipo toll tiene a nivel intracelular una
serie de moléculas adaptadoras que van a permitir que esas células epiteliales sean
estimuladas específicamente produciendo NF kB este es importante como factor de
transcripción para estimular a nivel del núcleo los genes que van a llevar entonces a que se
produzcan diferentes factores que van a ser liberados. Dentro de las moléculas generadas
tenemos glicoproteínas asociadas con la producción de moco; factores del complemento
C1q; péptidos antimicrobianos que actúan directamente sobre el microrganismo
produciendo destrucción de la pared celular como es el caso de las criptidinas también
denominadas α-defensinas y que son producidas a nivel de las células de Paneth las β-
defensinas, la lisozima, la fosfolipasa A2 secretoria, la lactoferrina, lactoperoxidasa y la
mucina son algunas moléculas antimicrobianas producidas por el epitelio, también el
epitelio puede tener la capacidad de producir algunas hormonas como es el caso de la TSH
la cual se ha encontrado tiene un efecto positivo sobre los LTCD8+ estos se localizan
predominantemente a nivel intraepitelial (se dice que hay un LTCD8+ por cada 6 células
epiteliales intestinales) también tiene la capacidad de estimular la óxido nítrico sintasa para
liberar abundante cantidad de óxido nítrico y de peroxinitritos que van a ser importantes en
la destrucción de microorganismos, también se pueden producir moléculas como las
prostaglandinas (D2,E2, E2A, 6septoprostaglandina, F1A) que van a tener efectos
proinflamatorios pero también se ha encontrado que también tienen un efecto
antiinflamatorio o regulador en la respuesta inflamatorio, también se producen
quimioquinas y citoquinas y no solo citoquinas regulatorias (TGF-β, IL-10, IL-5, IL-7) sino
también citoquinas proinflamatorias (IL-1 α y β, IL-6, IL-15, TNF-α), también pueden
generarse quimioquinas como la IL-8 esta es importante para estimular la migración de
neutrófilos pero también a nivel intestinal tiene la capacidad de permitir la migración de los
linfocitos T citotóxicos, también se producen moléculas como el péptido epitelial activante
de los neutrófilos 78, el oncogén-α y algunas moléculas que tiene la capacidad de atraer
monocitos y macrofagos como es el caso de la proteína inflamatoria de macrofagos 1α
(MIP-1α actualmente se le denomina CCL3) la proteína quimioatrayente de monocitos
(MCP-1 actualmente denominada CCL2) y la proteína inflamatoria de los macrofagos 3α
(MIP3α actualmente denominada CCL20) estas moléculas se encargan de atraer
macrofagos y si hay presencia de macrofagos Siempre va a estar asociado con un proceso
inflamatorio, o sea que esas quimioquinas van a ejercer un efecto proliferativo a nivel de
los sitios efectores de la inmunidad a nivel de las mucosas, y de esta manera contribuyen a
la producción o al mantenimiento del proceso inflamatorio.

Brenda interviene y no se le entiende nada pero Pérez responde: se dice que las células
intraepiteliales que hay a nivel del epitelio de la mucosa intestinal son predominantemente
células de memoria, sin embargo hay algunos evidencias experimentales que muestran que
son células preCTL o sea células que no son de memoria sino células que son vírgenes y
que no han pasado a estado de células T citotóxica.

También hay expresiones de citoquinas y quimioquinas: tenemos el receptor para γ para la

IL-2, los α para la IL-4, 7, 9 y 15, también hay receptores para el TNF y el IFN-γ de modo
que el epitelio puede ser blanco de cualquiera de estas citoquinas ejerciendo efectos como
ya lo vimos con la IL-15 produciendo entonces las moléculas que van a evitar que los
microorganismo pasen a través de las uniones intercelulares, los receptores para el IFN-γ
van a servir para que estas células tengan contacto con el interferón y de esta manera
cumplan funciones de presentación del antígeno de estas células epiteliales. El epitelio
también tiene una capacidad de transportar el antígeno por su citoplasma por una acción
transcelular, pero así como lo puede transportar de la parte luminal a la parte basal también
debe tener los mecanismos para transportar moléculas que se van a encontrar a nivel de la
luz del epitelio de la mucosa como por ejemplo: la presencia de IgM e IgA esto lo hace por
medio del receptor POLYIG este receptor es un receptor que tiene la capacidad de
reconocer una molécula que permite que esta moléculas de anticuerpo se polimerice (la
cadena J) este se une al receptor para que ocurra una internalización de la molécula de
anticuerpo para transportarla a la luz del intestino. De qué manera se produce este receptor
POLYIG? Se ha encontrado que existen diferentes factores que estimulas este receptor;
citoquinas como el IFN-γ el TNF, la IL-4, IL-1 y el TGF-β como ustedes pueden ver
existen citoquinas que son proinflamatorias y regulatorias y ahí está la interrogante como es
que estas moléculas juegan un papel dual en el proceso de la respuesta inmunológica.
Productos de microorganismos como es el caso de la producción de butirato por parte de la
flora intestinal o también de LPS por parte de la flora intestinal ya que la gran mayoría de la
flora intestinal es gram negativa o también el ADN de doble cadena es predominantemente
producido por virus ADN no tanto por bacterias, por hormonas como el estradiol, los
andrógenos, los glucocorticoides, la prolactina y la progesterona pueden estimular la
producción de este receptor, también el ácido retinóico y los probióticos. Ese receptor
POLYIG entonces permite el paso de o ayuda en el transporte de la IgA y de la IgM hacia
la luz del intestino. Cuando el receptor POLYIG llega a la parte luminal del epitelio, para
poder que se libere la molécula de anticuerpo se requiere de la acción de enzimas que
corten el receptor y permitan entonces que esa molécula de anticuerpo se localice en la luz
del intestino, parte del receptor va a quedar adherido en la molécula de anticuerpo y esa
parte de receptor se conoce como componente secretorio y también esa escisión enzimática
evita que este receptor pueda hacer lo contrario, es decir, pasar esas moléculas del espacio
luminal al espacio basal de la célula.

Tapue interviene y no se le entiende nada pero Pérez responde: porque es un receptor que
está pegado a la proteína J y a las cadenas pesadas de la molécula de anticuerpo y evita que
enzimas proteolíticas actúen sobre la cadena pesada y de esa manera entonces evitan que la
molécula pueda ser catabolizada.

También se ha encontrado que este componente secretorio inhibe la acción de la IL-8 que
es una molécula quimiotáctica para los PMN y para los linfocitos T citotóxicos.

El receptor FCRN o receptor Fc neonatal, se encarga de transportar predominantemente

IgG, el no solo se expresa en el epitelio sino que también se expresa en los macrofagos y se
encarga de captar la IgG de pasarla por tanscitosis por el epitelio intestinal y de liberarlo a
nivel de la luz de la mucosa, pero a diferencia del receptor POLYIG este receptor no es
destruido por la acción proteolítica de algunas enzimas pero para poder que se libere la IgG
se requiere que haya un cambio en el pH que permita entonces la liberación de la IgG.

Otro receptores como el Fcα1 este permite también la localización de la IgA1 a nivel de las
mucosa también a diferencia o a semejanza del FCRN se expresa en diferentes tipos de
células y su contacto de este receptor con el anticuerpo permite que estas células puedan
eventualmente activarse y al hacerlo pueden favorecer la fagocitosis o pueden favorecer la
internalización de la IgA cuando esta es internalizada también se ha encontrado puede
cumplir funciones de reconocimiento antigénico dentro de esa célula epitelial y
especialmente reconocimiento de virus.

El receptor de la transferrina denominado CD71 el cual reconoce la transferrina pero

también tiene la capacidad de integrarse a la IgA1 monomérica, este receptor se localiza en
células epiteliales intestinales.

El receptor de la sialoglicoproteina que es expresado en las células hepáticas y que se ha

encontrado juega un papel en la catabólisis de la IgA hay que decir que a pesar de que a
nivel de sangre periférica la IgA no es la más abundante si es la molécula de anticuerpo que
más se produce diariamente todos producimos alrededor de 8g de anticuerpos y 5 son de
IgA pero obviamente esta IgA esta predominantemente a nivel de la mucosa del intestino, a
nivel de la mucosa respiratoria y de la mucosa genital, también esta molécula de
sialoglicoproteina reconoce la N-acetilgalactosamina esta puede ser producida por
diferentes tipos de microorganismos (bacterias o paracitos) por ejemplo la Entamoeba coli
puede producir abundante cantidad de N-acetilgalactosamina; este reconocimiento de N-
acetilgalactosamina le sirva posiblemente para hacer una inmovilización de ese
microorganismo o de ese paracito, también tiene la capacidad de internalizar complejos
inmunes que esta unidos a la IgA este proceso de internalización de los antígenos es
importante para que la célula epitelial juegue un papel en el procesamiento de esos
antígenos y en la presentación de esos antígenos cuando tiene la capacidad de producir
moléculas de clase 2 del MHC.

El epitelio además produce abundante cantidad de CD80 y de CD86 (B7-1 y B7-2) pero
esto solamente lo produce cuan el epitelio es estimulado por citoquinas proinflamatorias.

El epitelio y la respuesta inmune adaptativa:

En el epitelio se pueden encontrar dos tipos de células, a nivel de la placa de Peyer se

encuentran las células M pero en el resto del epitelio también podemos encontrar los
linfocitos T intraepiteliales y también células dendríticas, estas últimas básicamente lo que
generan son prolongaciones de sus dendritas que tratan de capturar antígenos a nivel
luminal. Los linfocitos T intraepiteliales en su gran mayoría (60%) son LTCD8+ pero hay
una amplia diversidad de este tipo de células: 1. Que expresan bajas concentraciones de
TCR por lo tanto se piensa que estas células para poder ser estimuladas requieren de
antígenos de alta afinidad y posiblemente pueden requerir de señales adicionales. 2. La gran
mayoría no expresan el CD28, aparentemente estas células expresan otros receptores de
membrana que van a suplir esa baja concentración de TCR y esa ausencia de CD28.

Expresan el LFA-3 (CD58) hace contacto con el CD2, expresa también la E-caderina que
hace contacto con la integrina αEβ7, expresa el CACAM-1 que hace contacto también con
el CACAM expresado por el linfocito T y también expresa integrinas α y ε; posiblemente
esta amplia gama de moléculas que hacen contacto con la célula T van a servir para que
esta célula T produzca un estímulo que no va a ser policlonal o eventualmente podría ser
policlonal y que eventualmente podría ser regulado porque los mecanismos interactivos de
esas moléculas no son tan fuertes como los que se pueden producir por el contacto del
CD28 o por el contacto del TCR con su respectivo antígeno.

Las células epiteliales también pueden tener la capacidad de hacer presentación del
antígeno y que expresan moléculas de clase 1 del MHC y de clase 2 y también moléculas
que hacen parte de las MHC1B como es el caso de CD1d este es expresado por las células
epiteliales del intestino este hace contacto con la α galactosilceramida y de esta manera
puede hacer presentación de esta para hacer de esta manera activación de linfocitos T. ¿Qué
tipo de linfocitos T puede activar entonces este epitelio? De acuerdo a lo que se encuentra
adyacente al epitelio entonces puede activar linfocitos T citotóxicos pero también se piensa
que la gran mayoría de esas células CD8+ son células que tienen efectos regulatorios ya sea
que producen citoquinas que son regulatorias o ya sea porque el mismo epitelio se encarga
de evitar que estas células se activen de manera exagerada y puedan llevar a un efecto
inflamatorio como en la enfermedad inflamatoria del intestino (colon irritable o la
enfermedad de Crohn) también se ha encontrado que esa expresión de antígenos por parte
de las célula epitelial puede ayudar en la eliminación de células cancerígenas de elementos
tóxicos y también de agentes infecciosos; también el epitelio expresa moléculas que no son
las moléculas clases de clase 1 como por ejemplo el HLA-E esta al ser expresada puede
hacer contacto con el CD94 expresado por las células NK bloqueando la activación de estas
y evitando que estas células NK eventualmente produzcan un efecto citotóxico sobre el
epitelio; también expresan antígeno de la leucemia tímica y se ha encontrado que esta
antígeno de la leucemia tímica pueda actuar sobre células CD8 homodiméricas (αα) y
generar un efecto blastogénico sobre esas células homodiméricas, el papel de ese efecto
blastogénico se dice que simplemente está asociado con la generación de factores
secretorios de la respuesta inmune.

A nivel del epitelio intestinal y a nivel de las mucosas se ha encontrado que existen dos
sitios inmunológicamente activos que son los sitios inductores y los sitios efectores la
excepción a esto es el tracto genitourinario aquí no hay estos dos sitios pero a nivel del
tracto respiratorio están los dos sitios; a nivel del tracto gastrointestinal que es el que más se
conoce hay varios tipos de sitios inductores que son las placas de peyer, los folículos
linfoides aislados y el apéndice cecal y los sitios efectores son la lámina propia, los
ganglios linfáticos mesentéricos llenos de linfocitos T de memoria. Los sitios inductores
sirven para inducir un reconocimiento de u antígenos por parte de las células de la respuesta
inmunológica el más importante es la placa de peyer esta es una estructura que está
formada por una cubierta epitelial en forma de domo donde se van a localizar las células M
y hacia el interior de la placa se van a encontrar zonas foliculares donde se van a encontrar
gran cantidad de linfocitos B y también van a haber zonas parafoliculares donde se van a
encontrar abundante cantidad de linfocitos T; se dice que la célula M es una célula que
selectivamente capta antígenos ya sea por endocitosis o por fagocitosis y pasa esos
antígenos de la parte luminal hacia el interior de la placa para que sean captados por
linfocitos por células presentadoras del antígeno y sean presentados a los LT para que se
produzca el reconocimiento por parte de los linfocitos T; estos linfocitos T son importantes
para la generación de una respuesta predominantemente Th2 donde esas células Th2 por
medio de la producción de diferentes tipos de citoquinas como la IL-5, IL-6 puede ayudar a
que ese linfocito B a nivel folicular produzca abundante cantidad de IgA pero también en
la placa de peyer se pueden encontrar linfocitos BB1 que se dice tienen la capacidad de
producir células plasmáticas que no van a generar IgM sino que van a generar IgA
aparentemente pueden ser células plasmáticas especializadas o células BB1 especializadas,
también hay quienes dicen que son células estimuladas por parte de citoquinas que hacen
que se produzca en ausencia del linfocito T un cambio de clases que lleve a que esta célula
en vez de producir IgM produzca IgA estas células que se activan acá posteriormente van a
migrar de la placa de peyer al sitio efector.

En la lámina propia entonces se van a encontrar múltiple cantidad de células que han sido
previamente estimuladas y que eventualmente pueden contener células de memoria ya sean
linfocitos T ayudadores, linfocitos T citotóxicos o también células de la inmunidad innata
como es el caso de macrofagos, células dendríticas, mastocitos, va a ser el sitio en el cual se
va a producir abundante cantidad de anticuerpos porque allí van a haber células plasmáticas
también deben haber abundante cantidad de receptores que permitan el paso de esos
anticuerpos a través de este epitelio; la lámina propia es un albergue de múltiples células
que van a cumplir una acción efectora dependiendo del estímulo y que eventualmente
también podrían pasar hacia el espacio luminal para ejercer su acción efectora a nivel de la
luz de esa mucosa se dice que cuando las célula es estimulada a nivel del placa de peye esta
célula migra y va al ganglio linfático mesentérico estas linfocitos T Y B activados vana
migrar a través de la circulación linfática o a través de la circulación sanguínea para
posteriormente ubicarse en cualquier sitio del sistema inmune asociado con las mucosas
podrían volver eventualmente hacia el intestino y localizarse entonces a nivel de la lámina
propia pero para poder que esta célula llegue al intestino para ello se requiere de
quimioquinas como es el caso de la CCL25 se requieren de quimiotinas se requieren de
receptores para la CCL25 que es la CCR9 expresada por esos linfocitos se requiere de
integrinas como es el caso de la α4β7 o de selectinas como la L-selectina que van a permitir
que estas células pase a través del epitelio hacia la luz o hacia la lámina propia por un
proceso de diapédesis entonces la α4β7 hace contacto con el (ICAM) la L-selectina hace
contacto con carbohidratos expresados por el epitelio que van a permitir entonces ese paso
de esa célula del vaso sanguíneo hacia la lámina propia también si se requiere que la célula
se localice dentro del epitelio se requiere entonces de otras moléculas como es el caso de la
D-caderina y esta D-caderina debe ser expresada por el epitelio y esta D-caderina va a
hacer contacto con el receptor αεβ7 que va a permitir entonces que esa célula que ese
linfocito se localice dentro y de esa manera pueda cumplir su acción.
La flora comensal y las mucosas: la flora comensal puede localizarse desde el momento
del nacimiento puede empezar a aparecer desde el momento del nacimiento sin embargo se
ha encontrado que la flora comensal puede variar dependiendo de cómo ese deber viene
desde el primer contacto con el ambiente externo se ha encontrado que la flora comensal es
diferente si ese niño nació por vía vaginal o si ese niño nació por cesárea entonces hay
variaciones en esa flora comensal entonces si ese niño es alimentado con pecho o si ese
niño es alimentado con tarro entonces también hay diferencia ahí la flora comensal es muy
abundante se dice que hay alrededor de diez a la catorce microorganismos a nivel intestinal
y esa reduce al microorganismo esta flora comensal esta predominantemente en el intestino
grueso allí hay bacterias, parásitos, virus, y también pueden haber hongos esta flora
comensal la gran mayoría de esa flora es anaerobia se han descrito alrededor de 400
especies de bacterias es lo que más se ha estudiado de la flora comensal eso es como
cuando hablan de la calidad del agua ¿Por qué dicen que el agua es potable? Por ausencia
de bacterias coliformes, sin embargo el grado de potabilización del agua no debería medirse
solo por la presencia de bacterias sino también por la presencia de virus.

Las bacterias más frecuentes a nivel del intestino como las bacteroides eubacterium,
difidubacterium, usubacterium, peptoestreptococcus, hay algunas que eventualmente
pueden ser patógenas y que están en menor proporción escherichacoli enterobacter,
lactobacilum, ¿qué pasa cuando no existen bacterias?: hay hipersecreción de moco el moco
es muy importante como barrera natural, como barrera física pero si hay demasiado moco a
nivel del intestino delgado ese moco interfiere en la acción intestinal y eso se observa
claramente en algunas enfermedades gastrointestinales producidas por parásitos yardia
provocando una diarrea dienterica, hay abundante retención de agua el ciego es más largo,
el ciclo epitelial es más largo disminuye el peristaltismo intestinal, hay pocos linfocitos, el
tejido linfoide esta poco organizado, no hay diversidad en la producción de anticuerpos,
hay poca reactividad de linfocitos amitogenos, hay baja capacidad fagocitica, y hay baja
actividad quimiotáctica, en otras palabras la flora intestinal está produciendo un estímulo a
bajo nivel.

Cuando hay presencia de estímulo de flora intestinal usualmente se pueden producir frente
a un determinado microorganismo una respuesta inflamatoria seguida de un proceso
regulatorio, proceso regulatorio que está directamente asociado con la eliminación del
antígeno o con la activación de los factores como citoquinas que llevan a que se produzca
un efecto regulatorio, hay un buen procesamiento de nutrientes por que la flora intestinal se
encarga de producir moléculas como por ejemplo encimas que ayudan a fermentar los
alimentos a desdoblar los acidos grasos a destruir metabolitos que eventualmente podrían
ser mutagénicos a ayudar en el metabolismo de xenobioticos a la producción de vitaminas
como es el caso de la vitamina k también la flora intestinal se considera como una fuente de
energía por que produce gran cantidad de ácido butírico y este acido se ha encontrado que
es importante para el metabolismo de las células epiteliales y esta flora intestinal debe ser
limitada en su población, debe ser controlada en su desarrollo y la molécula importante en
la neutralización es la IgA es liberada a la luz es forma dimérica o tetramérica y que puede
reconocer de tres maneras diferentes el antígeno: la flora bacteriana esta de forma
predominante en el intestino grueso pero un factor que equilibra esa abundancia de flora
intestinal en el intestino grueso es la presencia de moco en el intestino delgado hay más
baja concentración de moco y un factor importante del control de esa flora intestinal en el
intestino delgado es la REG3γ esta es una bacteria que actúa de manera microbicida sobre
esas bacterias comensales y de esa manera se evita entonces que halla demasiada de esta
flora comensal a ese nivel asociada además con otros factores como por ejemplo las
moléculas microbicidas producidas por el epitelio como por ejemplo las catelicidinas que
son producidas por las células de paneth del intestino.

Los anticuerpos en las mucosas: a nivel de la luz del intestino se ha visto que puede haber
todos los tipos de anticuerpos como las IgA, IgM, IgE, a nivel tisular por que a nivel
patológico también podemos encontrar , o a nivel de infecciones parasitarias IgM ya sea
produciendo por ejemplo enteritis alérgica o generando un efecto protector frente a
infecciones producidas por helmintos, por helmintos que tiene migración tisular como por
ejemplo áscaris lumbricoides la IgA predominantemente es polimérica a la que tenemos y a
nivel del intestino grueso se ha encontrado que predominantemente la IgA2 esta IgA se
caracteriza por que es altamente glicosilada y esa glicosilación va a servir para dos cosas la
primera para que se unan algunas moléculas a esa IgA por ejemplo la transferrina por
ejemplo encimas como la amilasa, como la lipasa, también péptidos antimicrobianos la
segunda porque esos carbohidratos que se expresan en las cadenas pesadas y de las cadenas
livianas de la IgA van a servir para tener contacto con lectinas presentes en los
microorganismos entonces aquí van dos maneras por las cuales la IgA controla la flora
microbiana por medio de las enzimas que van pegadas a ella por medio de esos
carbohidratos que hacen contacto con lectinas en el microorganismo esta esta manera usual
la otra manera es neutralizar uniéndose por su porción FAB esta porción FAB en la IgA no
es especifica entonces le da la posibilidad a es IgA de unirse a diferentes tipos de epítopes
entonces de esta manera digamos que cumple una función muy versátil en el proceso de
neutralización de esa flora intestinal evitando que esa flora intestinal eventualmente pueda
tener contacto con potenciales receptores de membrana expresados por las células
epiteliales el hecho de que una flora se una a receptores d membrana presentes en el epitelio
podría darle chance a ese microorganismo de pasar hacia la parte tisular de es mucosa
provocando eventualmente un daño celular ¿ De qué manera se produce la IgA? La IgA es
el 80% de los anticuerpos en algunos sitios de la mucosa del intestino entonces se dice que
hay dos maneras por medio de las cuales se puede producir IgA a nivel de placa de peyer o
a nivel de ganglios linfáticos mesentéricos, o a nivel de la lámina propia la primera está
asociada con el linfocito T y obviamente también con la célula presentadora del antígeno, la
célula presentadora del antígeno le presenta el antígeno al linfocito T pero para que este
linfocito T actue sobre el linfocito B se requiere también que el linfocito B haga
presentación del antígeno al linfocito t activado y entonces se produce el contacto del CD40
con el ligando del CD40 y esta interacción actica la desaminasa inducida por activación que
genera unos cambios a nivel del ADN cambiando guaninas por uracilos y posteriormente
llegan las glicosilasas quedando dos sitios abásicos donde se va a producir un corte en el
material genético para que se produzca un empalme de VDJ con el segmento que codifica
para la IgA entonces gracias a la desaminasa inducida por activación esta célula va a tener
la capacidad de producir ese cambio de clases pero para poder que la desaminasa inducida
por activación corte donde se requiere de otras citoquinas como es el caso del TGF-β y este
va a ayudar a que se generen IgA. También se habla de la acción de la IL-6 la IL-10 en la
producción también de esos anticuerpos por la acción del linfocito T pero se dice que
también existe un mecanismo independiente del linfocito T donde lo único que se requiere
es un célula presentadora del antígeno que genere otros factores u otras citoquinas que
actúan directamente sobre el linfocito b haciendo el cambio de clases como es el caso del
BAFF , TACI, como es el caso de APRIL, como es el caso de BCMA, BAFF y APRIL son
citoquinas y TACI y BCMA son receptores de membrana que van a permitir que APRIL Y
BAFF actúen sobre el linfocito b haciendo que se active la desaminasa para que se dé la
producción de IgA se habla también de un tercer mecanismo que está asociado con el
contacto que puede tener el linfocito T con el linfocito B sin que haya reconocimiento
antígeno simplemente lo que se requiere es que ese contacto este asociado con la expresión
de CD 40 y el ligando del CD 40 pero además de eso se requiere un contacto con moléculas
producidas por microrganismos que permitan activar los receptores tipo TOLL y esto
puede llevar a que el linfocito T active la desaminasa inducida por activación y se generen
también IgA se piensa que acá también tenga un efecto la IL 4.

A nivel de la nariz hay 69% de IgA, 6% de IgM, 17% de IgG, y 2% de IgE.

A nivel de glándulas lagrimales y carótidas 82% de IgA, 6% de IgM ,5% de IgG, y 7% de

IgE.

Proporción de la IgA en diferentes órganos linfáticos: en la mayoría de los órganos hay

abundante cantidad de IgA con excepción del colon donde predomina la IgA2.

La glándula mamaria tiene gran cantidad de IgA2 seguida de las glándulas salivales y del
íleon.

Se dice que la IgA2 es desde el punto de vista filogenético más antigua que la IgA1 y por lo
tanto puede tener mayor capacidad de hacer reconocimiento de algunos tipos de
microorganismos

DISTRIBUCION DE LAS CELULAS DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA

A nivel de placas de peyer hay abundante cantidad de linfocitos B pero el 90% de linfocitos
B producen IgA hay también linfocitos T ayudadores que producen una alta gama de
citoquinas como la IL4, 4, 5, 6, 10, 13, IFNγ y se sabe que esos linfocitos T ayudadores
están dirigidos a la producción de IgA gracias a que producen IL4,5,6 que son moléculas
importantes en la producción de este tipo de anticuerpos estos linfocitos T ayudadores se
sabe que están localizados predominantemente a nivel de placas de peyer a nivel de
ganglios linfáticos mesentéricos donde va haber predominantemente linfocitos T
ayudadores de memoria

También pueden haber linfocitos T reguladores donde se ha encontrado entonces que

existen dos tipos principales los linfocitos T ayudadores 3 que se caracterizan por producir
TGF-β y este además de ejercer un efecto regulatorio también interviene en el cambio de
clases de IgM a IgA hay linfocitos T reguladores 1 los cuales tienen la capacidad de
producir no solo TGF-β si no también IL10 y parece ser que estas células intervienen
bloqueando la capacidad de presentación de las células dendríticas debido a que bloquean
la expresión del CD 80 y del CD 86 de una manera directa por el contacto que hacen estos
linfocitos T reguladores con estas células además también por la acción de otra molécula
que es la FOX P3 también hay linfocitos T citotóxicos que se ha vito son importantes frente
a infecciones virales la mayoría son de memoria se localizan a nivel epitelial también hay
células NK que tienen la función de eliminar células muertas y células infectadas hay
entonces una subpoblación que son las CD127 positivas que tienen la capacidad de
producir IL17, IL28, y receptores d membrana para el ácido retinoico y de esa manera
entonces al generar esa citoquina que son netamente proinflamatorias y tenemos los
linfocitos T intraepiteliales donde se ha encontrado que existe una amplia gama de células
T que se caracterizan por ser d diferentes tipos la primera es que existen dos tipos de
linfocitos T dependiendo del receptor los αβ y γδ siendo más abundantes los γδ que son
linfocitos T que provienen del hígado fetal y que en el murino se ha encontrado que no
pasan por el timo sino que llegan directamente al intestino delgado y allí forman unas
estructuras especializadas que se conocen con el nombre de CRIPTOPARCHES y allí
estos progenitores linfoides maduran para convertirse en este tipo de célula eso en el
humano no se ha descrito aun pero la gran mayoría de estas células son CD8 + pero aquí
entonces hay dos tipos de CD8 los CD8 αβ y que expresan el TY1 y que también son
TCRαβ y los CD8 que son homodiméricas no expresan el TY1 y pueden ser TCRαβ o
pueden ser TCRδγ también existen células CD4 y estas pueden ser de dos tipos aquellas
que no expresan el CD8 o CD4 positivas puras o aquellas que expresan el CD8 que son
doblemente positivas y también existen otro tipo de células las CD4, CD25+, que son
células según se ha descrito pueden ser netamente reguladoras el papel de estos linfocitos T
es básicamente cumplir funciones de citotoxicidad y también se cree que la mayoría de
estas células cumplen funciones regulatorias adicionalmente también se ha descrito el tejido
linfoepitelial asociado al recto y este se ha descrito en humanos son estructuras muy
semejantes a la placa de peyer y este tejido linfoide se caracteriza también por la abundante
producción de IgA.
Respuesta Inmune frente a Bacterias

INMUNIDAD FRENTE A LAS BACTERIAS EXTRACELULARES:

LPS-TLR4-MASTOCITO-IL-4-IL-6-TNFa-HISTAMINA-SEROTONINA.
Las bacterias extracelulares pueden generar incialmente una activación de la inmunidad
innata y posteriormente pueden ayudar en la generación de una respuesta asociada con el
sistema inmune adquirido.
Hay diferentes factores pero uno de los factores más importantes que puede inducir el
proceso inflamatorio es el LPS que es producido por las bacterias Gram negativas. Ese LPS
hace contacto con receptores TLR4 en el Mastocito haciendo que este mastocito libere
histamina, serotonina, heparina que juegan un papel importante en la activación o iniciación
del proceso inflamatorio, pero también pueden hacer que el mastocito produzca otras
citoquinas como la IL-4, la IL-6, el TNFalfa sabiendo que las 2 últimas son pirógenos
endógenos.
El TNF es importante para la activación de células como los PMN y los macrófagos para
que esas células hagan fagocitosis.
La IL-4 clave en el proceso de activación del Lth2 y de esta manera inducir la producción
de Acs.
Uno de los principales mecanismos de eliminación de las bacterias extracelulares es la
Fagocitosis y esa Fagocitosis en el caso de las bacterias extracelulares está mediada por el
PMN Neutrófilo, ese Neutrófilo puede ser atraído de varias maneras por esas bacterias
extracelulares:
1. Por quimioquinas como la IL-8 que puede ser producida por otros PMN o por el LPS que
también hace contacto con receptores tipo Toll reconocida por el neutrófilo que hace que
estas células migren. el neutrófilo empieza a expresar receptores tipo Toll 2, 4 y 6 y 5 que
van a reconocer bacterias
Otra molécula muy importante de los microorganismos son los péptidos FMLP que son
unos potentes factores quimiotácticos producidos por los microorganismos y que atraen
Neutrófilos
Esos PMN Neutrófilos Inicialmente van a entrar en contacto con el microorganismo
reconociendo los PAMPs presentes en ese microorganismo donde está por ejemplo el
péptidoglicano, el LPS, el muramil dipéptido, el ácido lipoteicoico como Factores que
pueden ser reconocidos por los TLR o los receptores PRR presentes en neutrófilos. Ese
contacto del microorganismo con el neutrófilo es un contacto directo que puede llevar a la
fagocitosis de ese microorganismo extracelular pero también están los contactos indirectos
asociados a opsoninas donde hay una amplia gama de opsoninas que pueden intervenir
dentro de ese proceso de reconocimiento del microorganismo extracelular, por ejemplo:
 o La Proteína unidora de manosa: No solo es importante en la activación del
complemento por la vía de las lectinas sino que también es importante como
opsonina.
o Las ficolinas
o La proteína unidora del péptidoglicano
o La trombospondina
o Fibrinógeno
o Surfactantes
o Proteína C reactiva
Todas estas moléculas pueden hacer contacto con ese microorganismo, reconocerlo y
luego el Neutrófilo va a reconocer esa molécula por medio de los receptores que
corresponden.
Una de las opsoninas más importantes se genera por la activación del complemento que
puede ser activado por la vía de las lectinas o la vía alterna y se va a producir el factor C3b
(se une a los receptores de la membrana del neutrófilo) y C4b que van a ser potentes
opsoninas y va a servir para hacer fagocitosis. También se va a liberar el C3a y el C5a
importantes para el proceso inflamatorio. Seguidamente se me va activar el complejo de
ataque a la membrana y se producirá la lisis de estos microorganismos especialmente
bacterias gram negativas-. El problema de la lisis es que va a potenciar el proceso
inflamatorio
También pueden haber receptores Fc donde están los receptores Fc gamma que van a
reconocer IgG pero para poder que hayan IgG se requiere que ese microorganismo haya
activado la inmunidad adquirida para poder que se produzcan Acs. Esta IgG es muy
importante para que se de la opsonización por parte de los neutrófilos.
Pero adicionalmente el Neutrófilo puede producir otro tipo de acción de efectora conocida
como NETs o mallas extracelulares que son unas especies de redes que el PMN libera y
están formadas por material nuclear (ADN) que se ha descondensado y estas mallas sirven
para atrapar esos microorganismos y luego por medio de enzimas como proteínas
aumentadoras de la permeabilidad, catepsinas, hidrolasas ácidas, lisozima, se va a producir
la destrucción de ese microorganismo a nivel extracelular. El PMN tiene 2 mecanismos de
acción frente a microorganismos extracelulares: La fagocitosis y los NETs.
Además de eso las bacterias extracelulares por la producción de LPS y de peptidoglicano
no sólo van a tener la capacidad de activar el macrófago y el neutrófilo asociado con los
PRRs sino también por la activación de la vía alterna del complemento que genera el C3b y
el C4b y estos factores sirven como opsoninas para que haya una mayor fagocitosis por
parte de estas células, no solo se va a producir el C3b y el C4b sino también potentes
moléculas quimiotácticas y proinflamatorias como el C3a y el C5a que van a producir
inflamación y esa inflamación al aumentar la permeabilidad vascular, al aumentar el flujo
sanguíneo va a atraer más células fagocíticas hacia el sitio donde se está produciendo la
colonización asociada con ese microorganismo. También se puede activar la vía de las
lectinas que genera también gran cantidad de c3ay C4b y el factor proinflamatorio.
Entonces la vía alterna y la vía de las lectinas del complemento pueden ayudar en la lisis de
esos microorganismos de esa manera ayudando en el proceso de destrucción de esos
microorganismos extracelulares. Entonces fuera de la fagocitosis, el complemento es otro
mecanismo importante en el proceso de destrucción de esos microorganismos
extracelulares donde esa lisis puede ayudar a la destrucción siempre y cuando el
complemento sea activado.
Los Acs son muy importantes también en el proceso de eliminación de las bacterias
extracelulares por varias razones:
1. Pueden generar neutralización y en este caso todos los Acs juegan ese papel, sin embargo
en el caso de la IgA se dice que puede eventualmente generar permisividad frente a un
determinado microorganismo porque si ese microorganismo es reconocido por la IgA la
IgA solamente tiene la capacidad de hacer neutralización aunque se dice que también puede
tener funciones como opsonina y además de eso puede también activar el complemento por
la vía de las lectinas y la vía alterna, pero se dice que en algunos casos esa IgA evita que la
IgG que es mucho más potente se une al microorganismo porque está ocupando los mismo
eppítopes y al unirse a esos Ags impide que la IgG haga el papel de neutralización pero
además de eso sea una potente opsonina que intervenga en la fagocitosis de ese
microorganismo.
2. La IgG ayuda en la fagocitosis por medio de la opsonización.
3. La IgM, la IgA y la IgG van a servir para activar el complemento ya sea por la vía
clásica, por la vía alterna o por la vía de las lectinas y al producirse la activación del
complemento también se va a favorecer la fagocitosis debido a la producción del C3b, se va
a favorecer la inflamación por la liberación del C3a y del C5a y también se va a favorecer
la lisis bacteriana.
La presentación de estas bacterias extracelulares es muy importante para la activación de
los LTh, estos LTh al activarse producen diferentes factores de citoquinas que van a llevar a
la producción de diferentes tipos de Acs:
o IFNy: Producción de IgG
o IL-5 e IL-6: Producción de IgA
o IL-4: Producción de IgE
o También se puede producir IFNy que puede ayudar en la activación del Macrófago
haciendo que la fagocitosis por parte del macrófago sea más eficiente.
o También se puede producir Linfotoxina o TNF que también contribuyen de manera
significativa en la producción de Inflamación.
 o Se puede generar la activación de la inmunidad adaptativa habiendo Ag solubles
estimulando la transformación de los LB a células plasmáticas que liberarán IgM
que neutralizará los microorganismos además de la activación del complemento. Se
generará la activación de LTh1 y LTh2. Estas células T son importantes por su
producción de citoquinas; pueden generar células de memoria cuando entran en
contacto con los LT foliculares. También se va a producir IFNy importante para la
activación de mecanismos dependientes de oxigeno. Esta respuesta producirá la
eliminación de estos microorganismos extracelulares, es un mecanismo altamente
efectivo, no solo contra bacterias. Sin embargo cuando el organismo es intracelular
si puede haber persistencia del mismo

INMUNIDAD FRENTE A LAS BACTERIAS INTRACELULARES:

Las bacterias se pueden encontrar tanto en macrófagos como en células epiteliales.

La capacidad de destruir las células epiteliales es mayor que la capacidad de destruir
un macrófago. En este caso los IFN1 no tienen un papel importante frente a esa
bacteria intracelular.
El ingreso a una célula se puede deber a:
- el mocroorganismo requiere de la célula para sus funciones metabólicas o para
reproducirse como es el caso de Rikehsias y la chlamydia en otros casos se meten a
las células para escapar de las respuestas inmunes.

Usualmente dichos microorganismos se reproducen dentro de la célula, algunas lisan las

celulas para salir a infectar más y otras forman prolongaciones que conectan cn otras
celulas formando una especie de puentes. Es importante la activacion de neutrofilos,
macrofagos y celulas NK, los neutrofilos van a fagocitar algunos microorganismos
unicelulares, en algunos casos el microorganismo alarga la vida del neutrofilo para que este
entre luego en apoptosis y ser luego fagocitado por el macrofago, este puede empezar a
producer citoquinas como la IL12 que va a server para activar factores de la inmunidad
innata y adquirida, estimulando las NK que pueden tener un efecto litico o apoptoticos en el
macrofago, pero para esto se require la ausencia de MHC1 especialmente de HLAc y
HLAb. En el caso de que haya expresión de moléculas de clase 1 del MHC se pueden
bloquear los mecanismos de lisiss y de apoptosis en los macrófagos.

El papel más importante de la NK es la produccion de INF gamma que activa la

oxidonitrico sintetasa que ayuda a la produccion de peroxinitritos y oxido nitrico. El
macrofago puede realizar la autofagia que es la eliminacion de moléculas y de
microorganismos por la formacion de autofagososmas que permiten la accion de enzimas
sobre estos autofagosomas sin que esta autofagia lleve a la produccion de inflamacion. Otro
mecanismo es la piroptosis en la cual se activa la caspasa 1 que en este caso si lleva a la
lisis de la membrana celular y por ende desintegracion de la celula y liberación del
microorganismo para que otros factores de la respuesta inmune ayuden en la eliminacion.
Otro mecanismo es la apoptosis por la activación de la caspasa 3 que hace que el macrofago
destruya su material nuclear, genere cuerpos apoptoticos, se fagociten y de este modo se
elimine el microorganismo aunque no simepre este ultimo es tan efectivo puesto que puede
pasar a otra celula. Esto en el contexto de la inmunidad innata. En la respuesta adaptativa
la Th 0 se vuelve Th 1 por accion de la IL12, esta va a liberar mas INF gamma y ligando
del CD40 que van a ayudar a que el macrofago active los por ayuda de una molécula del
MHC mecanismos de destruccion como es el caso del oxido nitrico . Se van a agenerar
macrofagos sinsiciales o gigantes multinucleadas. Estas celulas T ayudadoras van a reclutar
mas celulas como las NK, van a activas fibroblastos (para la produccion de colageno) y
plaquetas y se va generará el granuloma de cuerpo extraño para limitar al microorganism a
un sitio y deprivarlo de oxigeno. La destruccion del macrofago liberará enzimas que
llevarán a la lisis celular y a la formacion de estructuras caseosas y a la formacion de
cabernas a nivel pulmonar por la acción del microorganismo sobre el macrofago. La
formación del granuloma puede generar también calsificaciones que delimitarán el proceso
de desarollo y crecimiento del microorganismo. Los LT citotóxicos tambien son
importantes para bactrias intracelulares, para esto se requiere que se haga presentacion del
Ag con MHC1. Hay distintos patrones de citoquinas que puden potenciar la acción de
LTh1.

Leishmania major, produce lesiones cutaneas ulcerativas, cuando la respuesta es TH1 se

recupera de las lesions, pero cuando es Th2 se disemina la enfermedad a otros organos
especialmente lod¡s del sistema reticuloendotelial. Cuando la respuesta es Th2 va a
producir IL4 y 10, la 4 actuará sobre el macrofago inhibiendo la producción de IL12 y
también inhibe la expression de MHC2, sin esta ultima las celulas Th no reconoceran el
macrofago y no se dará la señal para que el macrofago active los mecanismos dependientes
de oxido nitrico.. La Th2 producirá IL10 que acturá sobre los Th1 y bloqueará su activacion
y por ende la produccion de TNH e IFN gamma y MHC por el macrofago por acción de la
IL2.

Mycobacterium leprae. En la lepra tuberculoide hay pocas mycobacterias y hay

predominio de Th1y en la lepromatosa hay muchas mycobacterias hay predominio de Th2.
En ambos hay compromise a nivel de miembros y de la piel al igual que en nervios
perifericos.
Respuesta inmune frente a parásitos

Son todas aquellas células o estructuras unicelulares que son eucariotas. Dentro de
este grupo se encuentran los Protozoarios que se pueden localizar en varios órganos
especialmente en el tracto gastrointestinal donde pueden producir que pueden ser:
1. Comensales
2. Parásitos del hombre: Existen parásitos que son intestinales, como el Giardia
amblia que se le localiza en el intestino delgado y generalmente en
inmunocompetentes, la Entomoeba histolytica (produce amibiasis generalmente en
inmunocompetentes) ambos son extracelulares en cambio otro, el Crypostosporidium
parvum (cryposporidiosis) ataca los enterocitos y es intracelular, produciendo diarrea
que se autolimitan pero en pacientes inmunocomprometidos como los que tienen VIH
produce diarreas contínuas a menos que sean tratados.
3. Tisulares: Como la Leishmania (a nivel visceral en desnutrición) y Trypanosoma,
especialmente Trypanosoma Cruzi. Estos 2 parásitos son parecidos entre sí, son
parásitos intracelulares que atacan los Macrófagos y que pueden producir por ejemplo
Leishmania: Lesiones cutáneas, mucocutáneas y viscerales produciendo
complicaciones como la pérdida de tabique nasal o la pérdida del paladar superior o a
nivel cutáneo produciendo lesiones ulcerativas características de esta enfermedad.
Trypanosoma produce lesiones cutáneas pero predominantemente viscerales debido
a que este parásito ataca los nervios periféricos, especialmente la inervación del
corazón generando problemas en la contracción del corazón(fibrosis y cardiomegalia),
generando daños a nivel de las válvulas del corazón e insuficiencia cardiaca.
Toxoplasma: es un parasito oportunista que se manifiesta en personas inmmuno
suprimidas y en recién nacidos de madres infectadas durante el primer trimestre del
embarazo, ataca el cerebro, los ojos y los oídos.
Los tres anteriores tienen un periodo de tiempo en la sangre y generan enfermedad
aguda en ese punto.
4. Los que se localizan a nivel de la sangre: El más importante es el Plasmodium
que tiene varias especies pero la más importante es el Plasmodium Falciparum que
produce la Malaria Maligna (fiebre terciana maligna). Este parásito al atacar los
glóbulos rojos los secuestra y los pega a receptores presentes en el endotelio vascular,
los secuestra y produce anemia, no solo secuestra los parasitados sino también los no
parasitados produciendo microtrombos que pueden generar necrosis celular y fuera
de eso también los secuestra a nivel de vasos sanguíneos localizados en el SNC
produciendo una Malaria cerebral que es la complicación más importante por
Plasmodium Falciparum. La malaria es la segunda causa de muerte por enfermedades
infecciosas en el mundo.
La gran mayoría de ellos se reproduce Asexualmente con excepción de los
Esporozoarios estos se caracterizan no solo por tener reproducción asexual sino
 también por tener reproducción sexual conocida como Esporogonia mientras que la
reproducción asexual se le conoce como Esquizogonia.

ANIMALES:

Hay 2 grupos importantes de agentes que pueden producir enfermedades infecciosas:

• Helmintos: Son lo que conocemos como gusanos. Existen 2 tipos grandes de gusanos:

1. Nemátodos o gusanos redondos: Tienen machos y hembras. Son cilíndricos. Las

hembras son más grandes que los machos, incluso hay un grupo de machos que
son tan pequeños que viven dentro del aparato reproductor de la hembra y
sobreviven a partir de ella (ejemplo syngamus). La mayoría son intestinales,
también hay unos que se ubican en la sangre y unos que son tisulares.
Ascaris lumbricoides: (ascariasis) Es predominantemente intestinal pero en su
fase larvaria pasa a los pulmones. En los niños puede unirse formando bolas de
gusanos que taponan el intestino produciendo íleon paralítico y peritonitis. La
hembra puede medir hasta 25 cm.

Dracunculus medinensis: Las hembras son más grandes que los machos. La hembra
puede llegar a medir 1m y cuando va a hacer oviposición abre un huequito a través de
la piel y queda libre el huevo en el agua.

Onchocerca volvulus: Puede localizarse en vasos linfáticos produciendo edematiasis.

Las formas larvarias de este parásito migran a través de los tejidos y pueden llegar al
ojo, a la cámara anterior generando ceguera y a esa enfermedad se le conoce como
Enfermedad de Robles.

LoaLoa: También migra a través del ojo pero no produce ceguera porque es más
superficial.

Wunchereria Bancrofi: Causa Elefantiasis. Sus formas larvarias son las Microfilarias se
localizan en la sangre porque la manera de transmitirse por la sangre es por la
picadura de un insecto, la Mosquita Anopheles.

Dracunulus medinecis: pueden mantenerse a nivel del tracto digestivo por

movimientos reptantes que les permite permanecer en el intestino sin que el
peristaltimos los saque.

oncocerca valvulus

Loa- Loa

trichurys trichuria: se encuentra en el colon puede producir colapso rectal.

Tambien existen Filarias como la wuchereria bancrofti ( se encuentra en la circulacion

linfatica, produce taponamiento de las vías y elefantiasis) otra como la onchocerca
robles (produce seguera).


2. Platihelmintos: Son hermafroditas. Son aplanados dorsoventralmente. Existen 2
grupos:

o Cestodos: Parásitos que pueden llegar a medir hasta 25m de largo, un cuerpo
segmentado, tienen una cabeza que es el Escólex y unos segmentos que se van
madurando que son el proglótide. Se caracterizan por ser intestinales y
algunas formas larvarias pueden ser tisulares. Los más frecuentes son las
Tenias:

Taenia solium (Puede llegar a medir 6m de largo) sus formas larvarias pueden
producir Cisticercosis que puede generarse en el cerebro, SNC, a nivel
muscular y de tejido celular subcutáneo, la más importante es a nivel cerebral
porque puede producir convulsiones, aumento de la presión intracraneana,
síndromes psicóticos, psiquiátricos y puede producir bloqueo de nervios que
generan parálisis. La Taenia Solium se asocia con el consumo de carne cerdo
cruda o mal cocida
Taenia saginata (Puede llegar a medir 12m de largo). Se relaciona con el
consumo de carne de res cruda o mal cocida. La Cisticercosis se asocia con el
consumo de heces fecales de personas con Taenia Solium.
o Tramatodos: Puede llegar a medir 1m de largo y generalmente son
hermafroditas, tienen ciclos de vida con más de un hospedero de
intermediario generalmente de origen acuático. Existen algunos que no son
importantes en nuestros medio, el más importante es el Schistosoma que tiene
varias especies: Mansoni, Japonicum y Haematobium y esta Schistosomiasis se
asocia con el contacto con aguas contaminadas con las formas larvarias de
estos Schistosomas. Este parásito se localiza a nivel de la sangre, en los plexos
mesentéricos, plexos vesicales y plexos hemorroidales generando problemas
en la circulación sanguínea, también pueden producir diarrea con sangre o
hematurias y en los estadíos crónicos puede producir compromiso a nivel
hepático.

También algunos Trematodos se localizan a nivel hepático como la Fasciola

hepática (fasciolosis) relacionada con el consumo de plantas acuáticas
conocidas como Berros. Puede generar hepatitis o colesistitis por
tamponamiento de conductos biliares.
El Clonorguis se asocia con comer peces crudos.

Ambos se reproducen sexualmente, se pueden diferenciar por el tamaño.

• Artrópodos: Son importantes porque:

a. Pueden invadir el tejido celular subcutáneo y de esa manera producir
enfermedad.
b. Porque pueden liberar toxinas y de esa manera producir envenenamiento.
c. También pueden transmitir agentes infecciosos como Malaria.
 Dentro de aquellos que invaden la piel hay unos que son Ectoparásitos y unos que son
Endoparásitos. Dentro de los Ectoparásitos se encuentran:
Permantentes y transitorios: Las pulgas son transitorias se alimentan y se van pero
pueden producir procesos alérgicos o inflamatorios localizados o generalizados.
Permanentes como los piojos que pueden permanecer con su cabeza metida en la piel.
Otros permanentes que invaden la piel como:
Sarcoptes: Responsable del vulgarmente llamado Carranchín.
Demodex: Es más frecuente en las mujeres que en los hombres, es responsable de
lesiones a nivel de la cara.





































Respuesta inmune frente a Hongos

Existen dos tipos de enfermedades relacionadas con hongos, las asociadas con hongos
patógenos y las oportunistas.

Los hongos poseen hifas que son los tallos, poseen otros cuerpos fructíferos conocidos
como conidias que pueden ser sexuales y asexuales.

Los hongos pueden inducir el proceso inflamatorio asociado con moléculas producidas por
los hongos que hacen contacto con receptores prr. Los betta 1,3 y 1,6 glucanos. El
cryptococus neoformens produce gluco….

La candida tiene la capacidad de pasar de ser una levadura a empezar a generar tallos
germinales y de ahí salgan las hifas.

Se relaciona con la inmunidad innata en cuanto a receptores solubles como la pentraxina3

que reconoce conidias pero no hifas, puede facilitar la fagocitosos de ese hongo, reconoce
el galactomanano del hongo, su ausencia se relaciona con la proliferacion de aspegillus
fumigatos y paracoccidioides brasiliensis. Otro factor es la proteína unidora de manosa
inportate parr activar la via de las lectinas del comple,mento que reconoce
nacetigalactosamina y manosa, uando hay defectos de estos se producen manifestaciones
asociadas a aspergirus fumigaus que produce una enfermedad broncopulmonar alergica,
tambien es muy importante para la resistencia innata frente a candida. También los
receptores TLR-2, 4 y 6 que reconoecn el lipopolimanato que activan la producción de
TNF alfa e IFN gamma. El TLR2 y el 4 reconocen conidias y levaduras. El TLR2 reconoce
tambien hifas, cuando hay deficiencia de este hay suceptibilidad a cryptococus neoformans.
Tambien está la dectina 1 que reconoce betta glucanos que va a inducir a la produccion de
radicales libres, quimioquinas y citoquinas dependiendo del factor de activacion Zyk se
produce IL2 y 10 y cuando no hay activacion de esre se produce IFN e IL12. Tambien está
el recepor de DC-sing que estaá en la scelulas dendriticas que va a servircomo una
molecula de maduracion de esta y reconoce galactomanato.

Existen mecanismos de la inmmunidad innata . el MYD88 es una roteina adaptadora que

hace contacto con los receptores tipo toll 4 y ayuda al procceso de acticvacion del factor
nuclear kappaB y de esta manera al hacer contacto con la molécula que reconoce, en el
MYD88 y con el CD14, se activa dicho factor de transcripccion que pude ayudar a la
produccion de filamentos de actina y de miosina para realizar la fagocitosis. Los TLRs en
los neutrofilos pueden reconocer tanto hifas como esporas. Los macrofagos
broncoalveolares requieren de la presencia de Ac para poder reconocer hongos como el
cryptococus neoformans.. esisten otras molecilas que pieden juagar un efecto protector cmo
la CCL17 que interactua con el CXCR4 y favorece la proliferacion de aspergirus
fumigatus. El CCL2 favorece el desplazamiento de celulas fagociticas hacia el sitio en el
cuale está el hongo. El TFG- betta estimula la produccion de lisosima por los macrofagos y
potencia la accion enzimatica sobre microorganismos. Indolamina deosigenasa Degrada el
triptofano y su defecto aumenta la respuesta Th1 , cuando hay defecto de esta hay aumento
en candida por aumento de la capacidad de prduccion de hifas.

En la respues respuesta inmmune adaptativa hay una mezcla de respuestaas frente a

bacterias extra e intracelulares. La IG G y M neutralizan el hongo y median un proceso
destructivos del hongo que puede ser por fagocitosis o por citotoxicidad mediada por Ac.
En el caso de hongos inracelulares en el caso de los acrofagos se activa la rta Th1
genenrando la produccion de granulosmas de cuerpo extraño. La citotoxicidad asociada con
celulas NK y LT citotóxicos.

Efecto de la respuesta inmmune celular frente a hongos. La melanina de C neoformens

induce la produccion de IL-4.

Las conidias desactivadas por calor , se induce un patron Th2 y se secreta IL-4 y 3, pero
cuando hay una germinacion invivo se producxe u patró Th1.

Los LT citotóxicos son importante puestoq ue pueden a ctivarse tambien de manera

independiente, no solo importantes por la citotóxicidad sino tambien ppr la produccion de
IFN gamma el cual favorece el patron LTh1.

Los Acs cumplen una funcion importante, primero porque llevan a la activacion de una
respuesta celular de fagocitosis, inhiben la adhesion de los hongos a determinados
receptores de membrana y reduce la formacion de biopelículas que son un consorcio de
hongos que van aser mas dificiles de eliminar por el sistema inmmune y por los
antimicóticos. también hay mecanismos de eliminacion directos como la accion del
complemento (este no es muy efectivo pues el grosor de la pared celular es muy ancha y el
C9 no alcanza a producir los poros cuando se polimeriza, cuando se liberan productos de
complemento como el C3a y el C4a se potenciarña el proceso inflamatorio) y la fagocitosis
e indirectos como el hecho de la neutralizacion y la eliminacion por moco y por
peristaltismo.

Para enfrentar los hongos se hace transferencia de LTh, la inoculacion de pentraxina 3,

vacunacion con moléculas como la laminarina unida al toxoide tetánico (la laminarina
puede generar Acs contra moléculas producidas por los hongos), o Acs recombinanates
contra la proteina de shock termico 90 y el glucoronoxilomanano.

Respuesta inmune frente a virus

No cumplen con uno de los 2 requisitos que debe cumplir cualquier ser vivo, ellos se reproducen
pero no cumplen con funciones metabólicas mínimas debido a la simpleza de los virus. Un virus es
una estructura proteíca o glicocproteica externa conocida como cápside que envuelve una
estructura nuclear que puede ser un ADN o un ARN. Los virus se dividen en 2 grupos: Los que son
ADN (en el nucleo) y los que son ARN (en el citoplasma).
Los virus se caracterizan por ser intracelulares obligados, necesitan de una célula para poder
reproducirse a eso se le conoce como Replicación viral que puede ocurrir en el citoplasma o en el
núcleo y en ese proceso de Replicación el virus produce proteínas, produce daño celular que es el
responsables de las lesiones celulares que pueden dar lugar a la enfermedad viral.
Los virus pueden localizarse en diferentes células y tejidos pero predominantemente afectan las
células epiteliales de cualquier órgano o tejido. Hay algunos que se pueden localizar a nivel de
SNC produciendo Encefalitis o meningitis, otros se pueden localizar a nivel hepático produciendo
hepatitis, otros a nivel del tracto digestivo generando gastroenteritis, otros a nivel cardiaco o
respiratorio generando bronquitis o neumonías y otros a nivel sanguíneo produciendo
manifestaciones inespecíficas y sistémicas que producen procesos febriles sin ninguna otra
sintomatología adicional como ocurre con el virus del Dengue o del Chikunguya. Algunos se
recubren de la membrana celular cuando salen y se conocen como virus envueltos.


























Mecanismos de evasión de la respuesta inmune

o El grosor de la pared celular: La pared celular es una estructura externa usualmente

formada en el caso de las bacterias de un complejo molecular formado por
carbohidratos y aminoácidos y en el caso de los hongos por un polímero de
carbohidratos que es la quitina, esa pared celular es un potente factor antifagocítico
que evita que ese microorganismo sea fagocitado (adhesión del complemento) y
también es un potente factor anticitolítico entonces evita por ejemplo el complemento
destruya el microorganismo o que las células citotóxicas lo destruyan.
o Polisacárido O: También hace parte de la pared celular, puede ser liberado y al ser
liberado va a evitar que las células fagocíticas hagan contacto directo con el
microorganismo.

o La cápsula: Factor antifagocítico debido a la carga negativa que tiene y debido a que
es hidrofílica y esa hidrofilicidad evita que algunos factores de la respuesta inmune
lleguen.

o Mimetizan antígenos del hospedero: Pueden parecerse a Ags del hospedero y

entonces puede suceder 2 cosas:

1. Que el sistema inmune no responda debido a que hay tolerancia

2. Que se produzca una respuesta inmune contra esas moléculas y también contra las
moléculas que están presentes en los tejidos como ocurre con el Streptococcus y la
Proteína M. La Proteína M produce una respuesta inmune frente a Ags presentes
en las válvulas cardiacas generando una secuela postestreptocócica que se le
conoce como Fiebre Reumática donde esa fiebre se producen lesiones en las
válvulas cardiacas generando insuficiencia cardiaca en los pacientes.
o Disminuyendo la exposición de epítopes: Que pueden ser importantes desde el
punto de vista inmunológico y de esa manera el microorganismo puede pasar
desapercibido.

Pueden generar moléculas (proteínas) que bloquean el complemento, LB, LT o Factores

proinflamatorios: El microorganismo puede modular la respuesta inmune

MECANISMOS DE PATOGENICIDAD: (factores de virulencia)

Uno de estos es la capacidad de evasión de la respuesta inmune de dicho microorganismo. Puede
ser por acción directa a nivel tisular o indirecta que puede ser mediada por la misma respuesta
inmunológica.

Pueden producir esa Acción directa por medio de:

• Invasión: Que puede ser:

3. Intracelular: Es mucho más comprometedora desde el punto de vista de la salud

de la persona. Utilizan mucho los macrófagos y las células epiteliales
 4. Extracelular

• Liberación de enzimas:

5. El microorganismo invade el tejido y al invadirlo puede producir lesión celular,

necrosis tisular por los diferentes mecanismos de acción como la Liberación de
enzimas proteolíticas o por la liberación de toxinas, los microorganismos pueden
producir 2 tipos de toxinas: Exotoxinas y Endotoxinas. Las exotoxinas son
productos del metabolismo del microorganismo, son liberadas mientras el
microorganismo está libre. Las endotoxinas son liberadas cuando esos
microorganismos mueren como es el caso del Lipopolisacárido (LPS) que es una
molécula que hace parte de la pared celular de las bacterias Gramnegativas,
cuando esas bacterias son destruídas ya sea por el sistema inmune o por
antibióticos ese LPS se libera y puede ser responsable de manifestaciones locales y
sistémicas, dentro de esas manifestaciones la más importante es el shock
endotóxico que puede llevar a la muerte.