Sunteți pe pagina 1din 19

Beschea Chiriac Roxana

Medic Rezident an I
Glutamatul
 In ultimii ani, glutamatul/acidul glutamic a capatat un
rol important atat in fiziopatologia schizofreniei cat si
a depresiei.
 Prezinta un rol important in disfunctia dopaminergica
din schizofrenie.
 Reprezinta un excitator major al SNC; este considerat
“intrerupatorul principal”, fiind capabil de exicitarea
tuturor neuronilor SNC.
 Reprezinta o noua veriga ce capteaza atentia, pentru
noile terapii ale schizofreniei si depresiei.
Metabolismul Glutamatului
 Glutamatul sau acidul glutamic este un amino acid
neesential, cu rol principal in sinteza proteica.
 Folosit ca si neurotransmitator, este sintetizat din
glutamina eliberata din celulele gliale, celule care au si
rol de reciclare a glutamatului.
 Eliberat din neuroni, in fanta sinaptica, este apoi
recaptat cu ajutorul transportatorului EAAT
“excitatory amino acid transporter” in celulele gliale.
 Acest receptor se gaseste si la nivelul neuronilor pre si
post sinaptici, insa la acest nivel, nu prezinta un rol
important in metab. glutamatului.
Metabolismul Glutamatului
 Odata ajuns in celulele gliale, glutamatul este transformat
in glutamina cu ajutorul “glutamin synthetase”. Un scop al
acestei conversii este acela de a pastra o “rezerva” de
glutamina, pentru ca glutamatul sa fie folosit pe post de
neurotransmitator, si nu in sinteza proteica.
 Glutamina este apoi transportata in afara celulei gliale cu
ajutorul “specific neutral amino acid transporter” SNAT.
 Tot cu ajutorul acestui transportator, glutamina este apoi
recaptata de catre neuroni.
 Un al doilea transportator este folosit in acest proces: “glial
alanin-serine-cysteine transporter” – ASC-T.
Metabolismul Glutamatului
 Ajunsa in neuroni, glutamina este apoi transformata in
glutamat cu ajutorul enzimei “glutaminase”.
 Odata format, glutamatul este apoi transportat de
catre un transportor intraneuronal “vesicular
Glutamate transporter” – vGluT, in vezicule, pentru a
fi pastrat si folosit ulterior.
 Odata ajuns in fanta sinaptica, glutamatul nu este
“distrus” ca alti neurotransmitatori, ci este recaptat de
catre celulele gliale, iar ciclul se repeta.
Receptorii Glutamatului
 Principalul receptor pentru glutamat este “N-methyl-
D-Aspartate” – NMDA. Un lucru particular al acestui
receptor deriva din necesitatea unui cotransmitator, pe
langa glutamat, pentru functionare: Glicina sau D-
Serina( amino acid foarte asemanator glicinei).
 Glicina necesara pentru cotransmisie provine din
neuronii glicinici – in mica masura, principala sursa
fiind reprezentata de celulele gliale.
 Celulele gliale prezinta astfel un rol foarte important,
fiind atat o sursa de glutamina cat si de cotransmitator.
Receptorii Glutamatului
 Exista doua tipuri de receptori pentru glutamat.
 Prima categorie de receptori isi exercita functiile prin
cuplarea mesajului cu proteine G efectorii si
actioneaza astfel indirect asupra canalelor ionice. Se
gasesc atat pre cat si post sinaptic
 A doua categorie de receptori pentru glutamat, sunt
legate in mod direct de canale ionice si se gasesc la
nivel postsinaptic: NDMA, AMPA si kainate receptors.
Receptorii cuplati cu proteine G
 Subtipurile II si III de receptori cuplati cu proteine G,
au rol in autoreglarea eliberarii de glutamat, fiind
localizati la nivel presinaptic.
 Agonistii acestor receptori au potential
anticonvulsivant si timostabilizator, prin blocarea
eliberarii de glutamat.
 Subtipul I se gaseste predominant postsinaptic si are
un rol cuplat cu cel al receptorilor-ionotropici, de
“intarire” a neurotransmisiei excitatorii
glutaminergice.
Receptorii – ionotropici
 Moduleaza neurotransmisia excitatorie postsinaptica.
 AMPA si kainate receptor, mediaza o neurotransmisie
rapida sodiu-dependenta
 Receptorii NMDA sunt particulari, atat prin necesitatea
existentei cotransmisiei, cat si prin canalele de Ca care
sunt blocate de catre Mg. Astfel pentru ca efectul sa fie
modulat prin acest receptor, sunt necesare 3 conditii
concomitente: atasarea glutamatului, atasare
cotransmitatorului cat si depolarizare, pentru a indeparta
“dopul” de Mg si a permite influxul de Ca in celula.
 Au rol in plasticitatea sinaptica.
Rolul receptorilor glutamatului in
schizofrenie
 Hipofunctia receptorului NMDA este considerata a fi o
cauza de aparitie a schizofreniei.
 Antagonizarea acestor receptori cu ajutorul ketaminei
sau phencyclidine – PCP, produce o simptomatologie
psihotica foarte asemanatoare cu cea din schizofrenie
– la pacientii sanatosi.
 Comparativ cu amfetamina care determina o eliberare
crescuta de dopamina – ce mimeaza elementele
pozitive ale schizofreniei, utilizarea ketaminei/PCP,
determina si retragere sociala cat si hipobulie –
simptome schizofrenice.
 Prezenti in majoritatea tesutului cerebral, receptorii
NMDA care se gasesc la nivelul unor interneuroni
GABA din cortexul prefrontal par a fi principalii
“vinovati” in aparitia schizofreniei.
 Neurodezvoltarea defectoasa a acestor neuroni – prin
blocarea unor canale de Ca prin intermediul unei
proteine- pare a fi una dintre cauzele genetice de
aparitie a schizofrenie.
 Receptorii NMDA mutanti, vor transmite un semnal
aberant in acesti interneuroni, producand o asa
numita “disconectivitate”
 Afectarea acestor interneuroni, va determina o
autoreglare defectoasa a neuronilor prefrontali ceea ce
va determina o eliberare crescuta de glutamat->
hiperreactivitate neuronala, ce va afecta la randul ei,
neuronii dopaminergici, ce vor elibera cantitati
crescute de dopamina.
 In acelasi timp, existenta acestor receptori ce
functioneaza necorespunzator, poate determina, din
contra o inhibare marcanta a eliberarii de dopamina,
ce va fi responsabila de aparitia simptomelor negative
din schizofrenie.
 Afectarea neuronilor mezolimbici -> eliberarea
crescuta de dopamina nucleului accumbens -> aparitia
simptomelor pozitive.
 Inhibarea eliberarii de dopamina se realizeaza intr-un
mod indirect: afectarea neuronilor mezocorticali ->
eliberare crescuta de glutamat -> activarea unor
subpopulatii INHIBITORI de neuroni GABA->
scadearea eliberarii de dopamina -> aparitia
simptomelor negative.
 Hiperreactivitate mezolimbica -> simptome pozitive,
hiperreactivitate mezocorticala -> simptome negative.
Boala Alzheimer si Glutamatul
 Eliberarea de glutamat este foarte crescuta in boala
Alzheimer, din cauza depunerilor de amiloid.
 Activarea receptorilor NMDA in mod fiziologic permite
eliberarea cantitatii necesare de glutamat, necesara pentru
functiile mnezice. Prezenta placilor de amiloid determina
“scurgeri” de glutamat la nivelul sinaptic, lucru ce va
interfera cu functia normala de invatare si memorie.
 Pe masura ce boala avanseaza, cantitatiile de glutamat vor
fi din ce in ce mai crescute, lucru ce va duce la distrugerea
dendritelor si apoi a neuronilor, printr-un mecanism
citotoxic direct.
Memantina
 Memantina este un antagonist al receptorilor NMDA, cu o
afinitate scazuta spre medie, voltaj dependenta cu o
kinetica de blocare/deblocare a receptorului foarte rapida.
 Intra in actiune in momentul in care apare o depolarizare
prin exces de glutamat, blocand receptorul ionic la acelasi
nivel, unde se leaga Mg.
 Efectul inhibitor nu apare in momentul cand exista o
eliberare fiziologica de glutamat, atunci el deblocheaza
receptorul, astfel nu intervine in procesul normal de
invatare si de neurotransmisie fiziologica.
 Memantina poate fi “vazuta” ca un magneziu artifical.
Bibliografie
 Stephen M. Sthal: Sthal’s Essential Psychopharmacology –
Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th
edition.
Va multumesc!

S-ar putea să vă placă și