Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 01/03/2010.

Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

05 ACT20 (1334-43).qxp 30/10/08 11:02 Página 1334

ACTUALIZACIÓN

PUNTOS CLAVE

Anemias hemolíticas Autoanticuerpos frente a aloanticuerpos.

Dependiendo del origen del antígeno, los
adquiridas anticuerpos pueden ser autoanticuerpos, es decir,
se forman como respuesta a un antígeno propio, o
aloanticuerpos, que se forman como respuesta a
E. Rodrigo Álvareza, M. Morado Ariasa, A. Viejo la exposición de hematíes que poseen el antígeno,
Llorentea y F. Hernández Navarroa,b fundamentalmente a través de embarazos y
a
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. transfusiones.
Madrid. bUniversidad Autónoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.
Tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune.
Los corticoides son el tratamiento de elección en
la anemia hemolítica autoinmune (prednisona 1-2
mg/kg al día hasta hemoglobina >10 g/dl). En
Introducción casos refractarios está indicada la esplenectomía
y otros tratamientos inmunosupresores. Anti-CD
Las anemias hemolíticas adquiridas son consecuencia de 20 ha demostrado en artículos recientes ser eficaz
agresiones sobre los eritrocitos circulantes normales que en pacientes con anemia hemolítica autoinmune
provocan su destrucción prematura1. El mecanismo de la he- que no responden al tratamiento convencional.
mólisis es por tanto extracorpuscular, y las causas de natura- Transfundir sólo en caso de anemia muy grave.
leza muy variada, aunque en la práctica clínica la más fre-
cuente es la aparición de anticuerpos contra antígenos de la Púrpura trombótica trombocitopénica. Es un
membrana eritrocitaria. La excepción a esta regla es la he- síndrome con baja incidencia de presentación que
moglobinuria paroxística nocturna (HPN), trastorno de la suele afectar a adultos jóvenes. Se caracteriza por
célula madre hematopoyética, en el que la hemólisis es con- la péntada de anemia hemolítica microangiopática:
secuencia de un defecto intrínseco y adquirido de la mem- trombopenia, fiebre, síntomas neurológicos e
brana de todas las células sanguíneas. Así, para su estudio, insuficiencia renal. La ausencia de una proteína
denominada ADAMTS 13, ya sea de origen
clasificaremos las anemias hemolíticas adquiridas en dos
congénito o por la presencia de anticuerpos
grandes grupos de acuerdo con su origen inmune o no in-
inhibidores, es la responsable del cuadro. El
mune. Y a su vez las anemias hemolíticas de origen inmune
tratamiento se basa en la plasmaféresis.
se pueden subdividir en aloinmunes o autoinmunes depen-
diendo del origen del antígeno. Plasmaféresis. Mediante este procedimiento se
extrae la sangre del paciente, y el plasma líquido y
las células se separan por centrifugación. El
Anemia hemolítica adquirida de origen plasma se descarta y se reemplaza por plasma
inmune normal o albúmina humana para evitar la pérdida
de proteínas y fluido. La sangre “reconstituida” se
reinfunde de nuevo al paciente.
Se debe a la destrucción de los eritrocitos por acción de com-
ponentes plasmáticos relacionados con el sistema inmune: Rituximab. Rituximab es un anticuerpo monoclonal
inmunoglobulinas, complemento o fármacos inmunógenos. quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería
Pueden clasificarse en cinco grupos2: genética con especificidad anti-CD20.
1. Anemia hemolítica autoinmune (AHAI).
2. Reacción hemolítica postransfusional. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Es una
3. Enfermedad hemolítica del recién nacido. enfermedad clonal, adquirida de la célula madre
4. Anemia hemolítica inmunomedicamentosa. pluripotencial, que cursa con hemólisis
5. HPN. intravascular por una susceptibilidad aumentada a
la lisis por complemento. Los leucocitos y las
plaquetas también están afectados. La clínica es
Anemia hemolítica autoinmune de una anemia hemolítica crónica con ocasionales
crisis de hemólisis intravascular, hemoglobinuria y,
En la AHAI la hemólisis se produce por la presencia de en ocasiones, trombosis habitualmente venosas.
autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos de la mem-
brana eritrocitaria de los propios hematíes. Aunque repre-

1334 Medicine. 2008;10(20):1334-43

 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 01/03/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

05 ACT20 (1334-43).qxp 30/10/08 11:02 Página 1335

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

TABLA 1 específicos para la región Fc de las TABLA 2

Tipos de anemia hemolítica autoinmune Enfermedades que pueden
inmunoglobulinas y el comple- asociarse a anemia
AHAI por AC AHAI por AF HPF mento. Esta unión produce la ac- hemolítica autoinmune por
anticuerpos calientes
Isotipo de anticuerpo IgG, raramente IgA, IgM IgM IgG tivación del macrófago, que fago-
Test de antiglobulina IgG, raramente C3 C3 C3 cita un fragmento o la totalidad Síndromes linfoproliferativos
directa del eritrocito. La fagocitosis par- Leucemia linfática crónica
Especificidad antigénica Múltiple, principalmente i/I P cial con posterior resellado de la (LLC)
Rh
membrana eritrocitaria es fre- Mieloma múltiple
Tipo de hemólisis Extravascular Extravascular Intravascular
Macroglobulinemia
Enfermedades asociadas Procesos Virus Virus cuente, y supone finalmente la de Waldenstrom
linfoproliferativos Neoplasias Sífilis formación de hematíes más pe- Enfermedad de Hodgking
y autoinmunes
queños (esferocitos) de gran valor Micosis fungoide
AC: anticuerpos calientes; AF: anticuerpos fríos; AHAI: anemia hemolítica autoinmune; HPF:
hemoglobinuria paroxística a frigore; Ig: inmunoglobulina. diagnóstico. Los macrófagos es- Linfoma T
Modificada de Melody J, et al2.
plénicos son los implicados en la
Enfermedades autoinmunes
destrucción de hematíes opsoni- y conectivopatías
zados por IgG, mientras que el hí- Lupus eritematoso sistémico
(LES)
senta la causa más frecuente de anemia hemolítica adquirida, gado lleva a cabo fundamental-
Artritis reumatoide (AR)
en la práctica clínica3 se conoce poco sobre los mecanismos mente la hemólisis de eritrocitos
Esclerodermia
de producción de estos autoanticuerpos. Probablemente, en opsonizados por el complemento.
Panarteritis nodosa
el organismo siempre hay clonas de linfocitos B capaces de Además de los macrófagos,
Síndrome de Sjögren
producir autoanticuerpos, pero su actividad está frenada por otras células del sistema inmune Miastenia gravis
la acción reguladora de los linfocitos T. Cuando se pierde son capaces de reconocer células Dermatomiositis
este mecanismo autorregulador se producen autoanticuerpos opsonizadas, como son los linfoci- Colitis ulcerosa
en cantidades suficientes como para desencadenar la des- tos T citotóxicos y las células na- Enfermedad celíaca
trucción de los hematíes4. Dichos autoanticuerpos pueden tural killer (NK). Estas células no Tiroiditis de Hashimoto
aparecer en el contexto de enfermedades autoinmunes o pro- tienen capacidad fagocítica, sino Anemia perniciosa
cesos linfoproliferativos, pero hasta en el 50% de los casos que actúan mediante la liberación
Neoplasias no linfoides
aparecen espontáneamente sin causa aparente (AHAI idiopá- de dos sustancias citotóxicas: la
Carcinoma de ovario
tica). perforina y las granzimas. Prime-
Timoma
La clínica es variable y dependiente del tipo de autoanti- ro la perforina es capaz de crear Carcinoma de colon
cuerpo, de su título en plasma y de su capacidad o no para ac- en la membrana de la célula diana Hipernefroma
tivar el complemento. La mayoría de los autoanticuerpos son una lesión similar a la que provo- Carcinoma gástrico
de naturaleza IgG, seguidos por autoanticuerpos IgM, sien- ca el complejo de ataque de mem- Carcinoma broncopulmonar
do excepcionales los de tipo IgA o IgD. Otra característica de brana del complemento, por la
Infecciones
los autoanticuerpos es la temperatura a la que son activos (ta- que penetran en el interior celular
bla 1). las granzimas, que finalmente de- Otras enfermedades
sencadenan la apoptosis. No se Mielofibrosis idiopática
Anemia hemolítica por autoanticuerpos calientes conoce exactamente el papel que Quistes de ovario

Es la forma más frecuente (75% de los casos), con una inci- esta inmunidad celular juega en la Mioma uterino

dencia de 0,2-1 casos por 100.000 habitantes y año. Se pre- hemólisis en este tipo de anemias. Síndrome de Guillain-Barré
Cirrosis biliar primaria
sentan a cualquier edad (aunque son más frecuentes en adul-
Pacientes politransfundidos
tos) y predominan en el sexo femenino. Puede ser idiopática Manifestaciones clínicas. Varían
Inmunodeficiencias congénitas
o secundaria (tabla 2). El embarazo, aunque con mucha me- dependiendo del grado de hemó-
Sida
nor frecuencia, también puede favorecer la aparición de lisis, la capacidad de respuesta
Modificada de Vives Corrons JL1
AHAI5. Es importante recordar que la detección de autoan- medular y del procesamiento de y Melody J, et al2.
ticuerpos no significa necesariamente la aparición de AHAI. los productos de degradación. En
la mayoría de los casos, la hemóli-
Fisiopatología6,7. Los autoanticuerpos suelen ser inmuno- sis tiene un inicio insidioso, es de carácter crónico y la ane-
globulinas de naturaleza IgG que pueden unirse a los antíge- mia se instaura lentamente. En los casos más graves la he-
nos de la membrana eritrocitaria (opsonización) facilitando mólisis es intensa y la anemia se instaura con rapidez,
la posterior eliminación de los hematíes por el sistema mo- acompañada de disnea, ansiedad e ictericia. En los casos se-
nonuclear fagocítico (SMF). No todos los anticuerpos pue- cundarios, se pueden asociar síntomas derivados de la propia
den actuar como opsoninas, sólo IgG1 e IgG3 y las fraccio- enfermedad primaria.
nes C3b e iC3b del complemento tienen capacidad de Su diagnóstico exige la presencia de alteraciones sugesti-
opsonización. Además, las inmunoglobulinas son capaces de vas de hemólisis, junto a la presencia de esferocitos, hiper-
fijar y activar el complemento. De los cinco subtipos de IgG plasia de médula ósea y demostración del origen inmune me-
de nuevo IgG1 e IgG3 y todas las IgM tienen capacidad de diante la prueba de antiglobulina directa (PAD) o test de
activar el complemento. Coombs directo.
El eritrocito opsonizado (por IgG, C3b o ambas) se uni- Utilizando técnicas especiales (calor, disolventes orgáni-
rá al macrófago (inmunoadhesión) por medio de receptores cos) es posible la separación (elución) del anticuerpo de los

Medicine. 2008;10(20):1334-43 1335

 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 01/03/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
05 ACT20 (1334-43).qxp 30/10/08 11:02 Página 1336
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
determinantes antigénicos del hematíe. En el suero del pa-
ciente se detecta también mediante la prueba de la antiglo-
bulina indirecta (PAI) un anticuerpo que, por regla general,
reacciona con todos los hematíes del panel eritrocitario. Es
importante realizar la elución del anticuerpo y determinar su
especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya que ello
permite la diferenciación entre un aloanticuerpo y un auto-
anticuerpo.
Algunos casos de AHAI se acompañan de trombocitope-
nia, también de origen inmune, en cuyo caso constituye el
síndrome de Evans.
Tratamiento. Debido a la variabilidad de la presentación
clínica desde indolente a urgencia vital, el tratamiento varía
desde la transfusión inmediata al tratamiento inmunomodu-
lador. En las AHAI secundarias, es preciso tener en cuenta el
tratamiento de la enfermedad de base, aunque una vez ini-
ciada la crisis hemolítica, su evolución clínica sigue un curso
propio e independiente al de la misma. Además del trata-
miento de soporte (oxigenoterapia, sueroterapia, transfusio-
nes), el objetivo es controlar la población de células B pro-
ductoras de los anticuerpos2.
Transfusión. La indicación tiene que estar basada en crite-
rios clínicos. El nivel de hemoglobina (Hb) en el que apare-
cen síntomas graves varía en función de la velocidad del des-
censo de Hb y el grado de compensación cardíaca. Es
fundamental la comunicación entre el clínico responsable y
el banco de sangre, ya que el clínico determinará la urgencia
de la transfusión y aportará datos de antecedentes del pa-
ciente (transfusiones o embarazos). Una vez iniciada la trans-
fusión debe realizarse con una adecuada monitorización. Es
importante recordar que el paciente siempre va a recibir san-
gre incompatible, pero por eso la transfusión no debe recha-
zarse ni demorarse8. El mayor problema es la presencia de
aloanticuerpos frente a diferentes sistemas antigénicos que
pueden estar siendo enmascarados por los autoanticuerpos,
por lo que es muy importante realizar técnicas de adsorción
en pacientes con antecedentes de transfusión o embarazo. La
presencia de aloanticuerpos se da en un 32% de los casos.
La mejoría de la sintomatología se produce con transfusiones
de escaso volumen (1 unidad o media).
Corticoides. Son el tratamiento de elección en la AHAI. Consi-
gue remisiones hasta en el 80% de los casos idiopáticos y el
50% de los secundarios. El efecto principal de los corticoi-
des es interferir en la capacidad de los macrófagos de fagoci-
tar los hematíes recubiertos por IgG, C3b e iC3b. También
interfieren en la expresión y función de los receptores Fc de
los macrófagos. Además disminuyen la síntesis de anticuer-
pos, aunque este efecto aparece más tardíamente, tras sema-
nas de tratamiento.
Las dosis iniciales de prednisona son de 1-2 mg/kg al día
hasta que la Hb alcanza un valor superior a 10 g/dl. Si no se
aprecia este aumento de Hb, la dosis inicial de prednisona
debe administrarse durante un mínimo de tres semanas antes
de considerarla ineficaz. Después, la dosis de corticoides se
reduce progresivamente (5-10 mg por semana) dependiendo
de la gravedad del cuadro al diagnóstico hasta alcanzar la mí-
1336 Medicine. 2008;10(20):1334-43
nima dosis necesaria para mantener el estado de remisión, y
si es posible retirarlos. Si la dosis de mantenimiento es supe-
rior a 15 mg al día, deben considerarse otros tratamientos.
Esplenectomía. Las indicaciones son la dependencia de dosis
de prednisona superiores a 20 mg al día o la aparición de
efectos adversos a los corticoides intratables. Consigue remi-
siones completas en aproximadamente el 50% de las AHAI
idiopáticas y el 30% de las secundarias. En caso de recaída
debe descartar la existencia de un bazo accesorio. Debido al
riesgo se sobreinfección por gérmenes encapsulados debe re-
alizarse una vacunación en las dos semanas previas frente a
neumococo y meningococo y tratamiento urgente con anti-
bioterapia ante cualquier episodio febril.
Inmunosupresores. Son la alternativa en los casos refracta-
rios a corticoterapia y esplenectomía. Los más utilizados son
azatioprina (1,5 mg/kg al día) y ciclofosfamida (2 mg/kg al
día) por vía oral o en pautas de choque de 1.000-1.500
mg/m2 cada 3 semanas. El tratamiento debe mantenerse un
mínimo de tres meses para conseguir la máxima disminución
de síntesis de anticuerpos, antes de ser considerado como
fracaso terapéutico.
El rituximab es un anticuerpo quimérico monoclonal
anti-CD20 que ha demostrado en artículos recientes un be-
neficio en pacientes con AHAI que no responden al trata-
miento convencional.
En algunos pacientes resistentes a otras terapias o con
púrpura trombocitopénica asociada a la AHAI, se ha ensaya-
do la administración de gammaglobulina endovenosa (400
mg/kg al día durante un mínimo de 5 días), aunque los re-
sultados no son tan espectaculares como los obtenidos en la
púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).
Medicamentos que en principio parecían prometedores,
como el danazol o los andrógenos atenuados sintéticos, han
quedado en mera anécdota. La continuada producción de
IgG y su distribución limitan la eficacia de la plasmaféresis
como tratamiento de la AHAI. El trasplante de progenitores
hematopoyéticos es el único tratamiento curativo, pero sólo
se emplea en los casos más extremos. La eritropoyetina pue-
de ser empleada en algunos casos para intentar reducir los re-
querimientos transfusionales (recordando que a mayor masa
eritroide mayor hemólisis).
Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos
Bajo esta denominación se agrupan diversas enfermedades
producidas por autoanticuerpos IgM que se unen a los he-
matíes a bajas temperaturas y que producen hemólisis extra-
vascular. La existencia de anticuerpos fríos circulantes o
crioaglutininas es un hecho común e inespecífico que puede
observarse en personas sanas a título bajo, sin que se de-
muestre hemólisis. Los anticuerpos IgM pueden ser policlo-
nales, generalmente asociados a una enfermedad vírica, o
monoclonales, derivados de expansiones B clonales. Existen
dos formas clínicas: aguda transitoria o crónica. Esta última
es la más frecuente y suele aparecer en gente mayor de 70
años. La enfermedad de las crioaglutininas puede aparecer
sin enfermedad de base asociada (idiopática), o ser secunda-
ria a neoplasias linfoides, carcinomas o infecciones.
 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 01/03/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
05 ACT20 (1334-43).qxp 30/10/08 11:02 Página 1337
Fisiopatología6,7. Los autoanticuerpos IgM activan eficien-
temente la vía clásica del complemento. Dichos anticuerpos
son inactivos a la temperatura visceral de 37 ºC, pero en la
circulación periférica (manos y pies), donde la temperatura
es menor, se activan, uniéndose a la membrana eritrocitaria
y activando el complemento hasta la fracción C3b e iC3b.
Posteriormente, los macrófagos hepáticos reconocen dichos
hematíes opsonizados mediante receptores específicos para
la fracción del complemento C3b, desencadenándose hemó-
lisis extravascular hepática por fagocitosis. Raramente la ac-
tivación del complemento llega hasta la formación del com-
plejo de ataque con hemólisis intravascular.
Manifestaciones clínicas. Existen dos tipos de presenta-
ción. La forma aguda es propia de niños y adultos jóvenes.
Suele estar desencadenada por infecciones por Mycoplasma
pneumoniae y virus de Epstein-Barr. La IgM es policlonal.
Clínicamente se caracteriza por un síndrome hemolítico
agudo autolimitado y se resuelve de forma espontánea, aunque
puede requerir transfusión. La forma crónica o enfermedad
por crioaglutininas se caracteriza por una anemia moderada,
con ictericia y esplenomegalia (síndrome hemolítico), que se
mantiene más o menos estable por largos períodos de tiem-
po. Cuando estos pacientes se exponen a temperaturas frías
pueden sufrir crisis de hemólisis agudas limitadas con hemo-
globinuria, cianosis acral y dolor distal por la oclusión de los
pequeños vasos por las crioaglutininas. Es un fenómeno li-
mitado y reversible con el calor, aunque si persiste la exposi-
ción al frío puede producir necrosis cutánea. Pueden ser
idiopáticas o más frecuentemente (hasta el 76% de los casos)
secundarias a síndromes linfoproliferativos.
Los signos típicos de anemia hemolítica no suelen ser
muy marcados. La autoaglutinación de los hematíes provoca
errores de recuento por los contadores hematológicos, dan-
do niveles falsamente bajos en el recuento de eritrocitos y
aumento del volumen corpuscular medio (VCM). La PAD es
siempre positiva con el suero antiglobulina humana polies-
pecífico debido a la unión del C3d del complemento.
La especificidad del anticuerpo es frente a los antígenos
I/i y en el estudio se debe determinar su título y la tempera-
tura de reacción (amplitud térmica), ya que cuando son acti-
vos a 25 ºC tienen significación clínica.
Tratamiento. La anemia hemolítica autoinmune por anticuer-
pos fríos no responde a corticoterapia ni esplenectomía debido a
que la hemólisis se produce en el hígado. Muchos enfermos
padecen sólo una forma de anemia crónica leve.
En el caso de la forma crónica, el mejor tratamiento es el
preventivo, evitando el frío. En los raros casos en los que
existe una importante relevancia clínica pueden emplearse
inmunosupresores, sin olvidar descartar la presencia de neo-
plasias de células B. Los análogos de las purinas y los alqui-
lantes son los más empleados: clorambucil 2-4 mg al día, in-
crementando 2 mg cada dos meses hasta obtener respuesta;
ciclofosfamida 250 mg al día; prednisona 100 mg al día du-
rante 4 días cada dos o tres semanas parece eficaz en los ca-
sos de crioaglutininas IgG/IgM y en los casos de crioagluti-
ninas con actividad a 37 ºC. El tratamiento con rituximab ha
demostrado ser más eficaz que los alquilantes, corticoides y
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS
análogos de la purinas. Se ha utilizado como monoterapia y
en combinación con ciclofosfamida. Cuando es preciso rea-
lizar tratamiento transfusional, existen grandes dificultades
técnicas para la determinación del grupo ABO y la realiza-
ción de pruebas cruzadas. Todas las determinaciones seroló-
gicas deben hacerse a 37 ºC. Para minimizar riesgos se reco-
mienda una transfusión muy lenta de pequeñas cantidades de
sangre y transfundir sangre calentada a 37 ºC.
En el caso de las formas agudas, el carácter autolimitado
desaconseja tratamiento alguno. Pero en formas excepciona-
les, especialmente graves, con títulos muy elevados de crio-
aglutininas y anemia intensa puede ensayarse la plasmaféresis.
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Constituye un síndrome hemolítico agudo y grave desenca-
denado por una hemolisina bifásica. Descrita inicialmente
asociada a sífilis terciaria, en la actualidad se presenta en ni-
ños después de una infección vírica del tracto respiratorio su-
perior, o menos frecuentemente después de una infección
bacteriana. El anticuerpo IgG responsable de la hemoglobi-
nuria paroxística a frigore (HPF) se une al antígeno de gru-
po sanguíneo P y fija los dos primeros componentes del
complemento a bajas temperaturas, completando la cascada
al alcanzar los 37 ºC, produciéndose una hemólisis intravas-
cular no mediada por el SMF.
El cuadro suele ser muy agudo y autolimitado tras una
exposición al frío, aparecen síntomas constitucionales como
fiebre, dolor abdominal, dolor lumbar, cefalea o calambres
musculares, debido a la hemólisis intravascular, con hemo-
globinuria. La PAD generalmente es negativa, aunque pue-
de ser positiva débil por complemento. Ante la sospecha clí-
nica el diagnóstico de certeza se realiza identificando el anticuerpo
de Donath-Landsteiner.
La corticoterapia no es útil en estos pacientes. Normal-
mente sólo es necesario un tratamiento transfusional de so-
porte y evitar la exposición al frío. En los casos más graves
puede emplearse plasmaféresis. Para prevenir crisis posterio-
res el paciente debe permanecer en ambientes cálidos. Los
casos secundarios a sífilis terciaria desaparecen con la cura-
ción de la misma.
Reacción hemolítica transfusional
Toda transfusión entraña riesgo. Las reacciones hemolíticas
postransfusionales9 están producidas por anticuerpos del re-
ceptor dirigidos contra antígenos de la membrana eritrocita-
ria de un donante no compatible.
Hemólisis postransfusional inmediata
Es la complicación más grave que puede ocurrir en una
transfusión sanguínea. Se produce por anticuerpos prefor-
mados, y por tanto prácticamente exclusiva de la incompati-
bilidad ABO. Cursa con hemólisis intravascular masiva,
shock, insuficiencia renal y coagulación intravenosa disemi-
nada (CID). El cuadro clínico es florido, con aparición brus-
ca de fiebre, dolor abdominal, dolor lumbar y opresión pre-
cordial, pero en los pacientes anestesiados los primeros
síntomas pueden ser la hipotensión y la hemorragia masiva.
Medicine. 2008;10(20):1334-43 1337
 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 01/03/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
05 ACT20 (1334-43).qxp 30/10/08 11:02 Página 1338
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
El tratamiento consiste en la corrección del shock, la insufi-
ciencia renal y la coagulopatía. Se debe parar la transfusión
de forma inmediata, e iniciar fluidoterapia para mantener un
flujo urinario de 100 ml/hora con una infusión continua de
manitol o furosemida. En caso de coagulopatía, reponer los
factores de la coagulación con plasma fresco congelado
(PFC) (o complejo protrombínico si se precisa) y plaquetas.
La incompatibilidad por anticuerpos contra otros grupos
sanguíneos es rara, provoca hemólisis de predominio extra-
vascular, sin hemoglobinuria, y la gravedad del cuadro es
menor.
Hemólisis postransfusional retardada
Se produce en individuos inmunizados por una transfusión o
embarazo previos al recibir una nueva transfusión. El título
de anticuerpos es muy bajo y no se detecta en las pruebas
pretransfusionales. En la mayoría de los casos la hemólisis es
lenta y pasa inadvertida, o se sospecha ante el escaso rendi-
miento de la transfusión. En otras ocasiones, en los 4 a 10
días postransfusión el paciente presenta fiebre, ictericia y da-
tos analíticos de hemólisis.
Enfermedad hemolítica del recién nacido
La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)10 está
producida por anticuerpos maternos de naturaleza IgG diri-
gidos contra antígenos presentes en la membrana eritrocita-
ria fetal de origen paterno. Para que la madre desarrolle di-
chos anticuerpos debe haber sido previamente inmunizada
(excepto en la incompatibilidad ABO) por transfusiones pre-
vias o durante embarazos anteriores. Los anticuerpos anti-D
han sido los implicados más frecuentemente en la EHRN,
pero no son los únicos: anti-C, anti-E y anti-K también pue-
den provocar EHRN.
Anemia hemolítica inmunomedicamentosa11
Es una causa poco frecuente de anemia hemolítica, y se ha
asociado a fármacos empleados comúnmente como la peni-
cilina o la alfa-metil dopa11. Frecuentemente es confundida
con la AHAI, ya que la PAD es positiva. Un fármaco puede
producir una reacción hemolítica por medio de tres meca-
nismos:
Mecanismo hapteno
El fármaco o alguno de sus derivados se unen a antígenos de
la membrana eritrocitaria. Posteriormente, a él se une el an-
ticuerpo. El fármaco tipo es la penicilina, cuando se admi-
nistra en dosis muy altas o por largos períodos de tiempo.
Los anticuerpos antipenicilina son de naturaleza IgG.
Mecanismo del neoantígeno
El fármaco o alguno de sus derivados se unen a un antígeno
de la membrana eritrocitaria, formando un antígeno nuevo
contra el cual se generan autoanticuerpos. Estos, ya sean de
naturaleza IgG o IgM, actúan mediante la activación del
complemento, por lo que dosis mínimas del fármaco pueden
1338 Medicine. 2008;10(20):1334-43
producir una intensa hemólisis. Fármacos típicos son el pa-
racetamol, el ácido acetilsalicílico, la quinina, la quinidina o
la rifampicina.
Mecanismo autoinmune
El fármaco o alguno de sus derivados actúa directamente so-
bre el sistema inmune, provocando la síntesis de anticuerpos
dirigidos contra la membrana eritrocitaria, como sucede en
la AHAI. El mecanismo íntimo por el que el fármaco y el sis-
tema inmune interactúan se desconoce. El fármaco tipo es la
alfa-metil dopa.
Hemoglobinuria paroxística nocturna
La HPN es un trastorno clonal no maligno, adquirido de la
célula madre pluripotente de la hematopoyesis. Origina una
clona de células que adquieren una mutación somática en el
gen PIG-A que condiciona la carencia total o parcial de la
expresión de proteínas ancladas a la membrana a través del
GPI (glucosil-fosfatidil-inositol). Recientemente se ha des-
crito una forma rara de HNP congénita, heredada de forma
autosómica recesiva12,13.
Es una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia
de 7,8-15,9 casos por millón de habitantes al año. Afecta
igualmente a hombres y mujeres (1/1,2) predominando en la
edad adulta, aunque están descritos casos en adolescentes y
niños (10% de los pacientes son menores de 21 años)14.
Fisiopatología
La HPN obedece a mutaciones adquiridas en el gen que co-
difica una proteína intermediaria en la biosíntesis de GPI, el
gen PIG-A (gen fosfatidil inositol glicano de clase A), situa-
do en el cromosoma X (Xp22.1)15. El GPI es un fosfolípido
que fija importantes proteínas a la bicapa lipídica de la mem-
brana plasmática. Entre estas proteínas encontramos los an-
tígenos CD55, CD59, CD58, CD48, CD16, CD87, CD14,
CD24, la acetilcolinesterasa y el receptor del ácido fólico,
cuyas funciones van desde mediadoras en el reconocimiento
inmune, receptores de endotoxinas hasta proteínas regulado-
res del complemento. Los pacientes con mutación en el gen
PIG-A presentan una deficiencia total (HPN tipo III) o par-
cial de estas proteínas (HPN tipo II)12,13.
La deficiencia de las proteínas reguladoras del comple-
mento CD55 o DAF y, sobre todo, CD59 o MIRL, son las
responsables de la clínica hemolítica de los pacientes. El
CD55 es un inhibidor de las C3 y C5 convertasas, y su defi-
ciencia permite un incremento de C3b sobre los hematíes. El
CD59 inhibe la vía final del complemento evitando la incor-
poración de C9 al complejo C5-8 y la formación del com-
plejo de ataque de membrana. La deficiencia de CD59 con-
diciona la lisis de los hematíes mediada por complemento12.
Clasificación
Actualmente se reconocen tres tipos de HPN14:
1. HPN clásica: HPN con evidencia clínica de hemólisis
sin otra patología en médula ósea.
2. HPN asociada a otra patología medular. Clínica de he-
mólisis pero con historia previa o actual de patología medu-
 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 01/03/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
05 ACT20 (1334-43).qxp 30/10/08 11:02 Página 1339
lar. Las patologías más frecuentes son la anemia aplásica
(AA) (la HPN se desarrolla en un 28-45% de las aplasias tra-
tadas con inmunosupresión), los síndromes mielodisplásicos
(SMD) (más de un 15% de los SMD pueden presentar po-
blaciones HPN) o mielofibrosis16.
3. HPN subclínica. Se detectan células HPN pero sin
evidencia clínica no analítica de hemólisis.
Manifestaciones clínicas
La clínica de HPN se basa en anemia hemolítica intravascular aso-
ciada a trombosis12,13. Se produce un síndrome hemolítico cró-
nico que puede permanecer estable largos períodos de tiem-
po o bien presentar crisis de agudización paroxística. Las
crisis pueden aparecer durante la noche o tras situaciones de-
sencadenantes como ingesta alcohólica, esfuerzos físicos, in-
fecciones, intervenciones quirúrgicas, vacunaciones, mens-
truación o ingesta de fármacos. Estas crisis suponen un
notable empeoramiento de la anemia habitual, con malestar
general, fiebre, dolor abdominal y/o lumbar y orinas oscuras
(hemoglobinuria). La hemoglobinuria es un fenómeno cons-
tante en la HPN; evidente durante las crisis pero también
presente en las formas crónicas, puede demostrarse a través
de la presencia de hemosiderinuria en las células de desca-
mación epitelial del sedimento urinario. Esta pérdida cróni-
ca de Hb por orina produce típicamente ferropenia. El de-
pósito de hierro en el parénquima renal acaba produciendo
insuficiencia renal crónica. La intensidad de la hemólisis de-
pende del tamaño de la clona HPN en los hematíes: la ex-
presión parcial de CD59 (células HPN tipo II) es suficiente
para evitar la hemólisis espontánea, aunque se producirá he-
mólisis franca en las situaciones desencadenantes ya descri-
tas14. Los pacientes con más de un 60% de hematíes HPN
tipo III presentan hemoglobinuria a diario.
La trombosis venosa es una complicación grave que ocurre
hasta en el 50% de los pacientes con HPN y causa la muer-
te en un tercio de los casos, siendo la principal causa de mor-
bimortalidad. El mecanismo exacto se desconoce, pero pue-
de estar mediada por la activación plaquetaria por la Hb libre
o por el complemento. El síndrome de Budd-Chiari es una
trombosis difusa del sistema venoso intrahepático (secunda-
rio y terciario), se caracteriza por la aparición brusca de do-
lor abdominal, hepatomegalia blanda, ascitis y alteración de
las pruebas hepáticas, tiene tendencia a recurrir y acaba pro-
duciendo cirrosis hepática15. El riesgo de trombosis es mayor
en pacientes con alta proporción (más del 50%) de neutrófi-
los HPN tipo III, sin embargo las trombosis aparecen con
clonas menores de un 10%.
La evolución es heterogénea, estando descritas remisio-
nes espontáneas hasta en el 15% de los casos. Los pacientes
con HPN presentan pancitopenia de forma progresiva y has-
ta un 15% de ellos desarrollan una AA durante la evolución.
La incidencia de leucemia aguda y SMD es de un 5 y 9% res-
pectivamente.
Diagnóstico
Las pruebas de laboratorio demuestran anemia hemolítica
regenerativa (salvo insuficiencia medular asociada) con PAD
negativa. Las fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG) y la
acetil-colinesterasa están muy disminuidas (por ser proteínas
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS
asociadas a GPI). Es frecuente la existencia de ferropenia y
se puede demostrar la pérdida de Hb por la orina mediante
la tinción de Perls en el sedimento urinario. El aspirado de
médula ósea presenta hiperplasia de serie eritroide, salvo
asociación con otra patología (AA o SMD) o evolución a in-
suficiencia medular.
Tradicionalmente, el diagnóstico se realizaba mediante
una prueba de hemólisis en medio ácido o prueba de Ham y
la prueba de la sacarosa. Actualmente estas técnicas están en
desuso por su complejidad y escasa sensibilidad. El diagnósti-
co de certeza se realiza mediante citometría de flujo17. Mediante
esta técnica se puede demostrar la deficiencia total o parcial
de las proteínas asociadas a GPI en las distintas poblaciones
celulares (fig. 1). Se debe demostrar la pérdida de, al menos,
dos proteínas asociadas a GPI (CD55, CD59, CD14, CD87,
CD16, CD66, CD24, CD52), analizando como mínimo los
hematíes y los granulocitos, porque hasta el 5% de los pa-
cientes tienen sólo la clona patológica en granulocitos y por-
que en hemólisis graves la frecuencia de hematíes deficientes
puede ser casi indetectable13. Cada población celular tiene
una o más proteínas especialmente sensibles para el análisis
(por ejemplo: CD14/CD55 en monocitos, CD16/CD24/
CD66/CD55 en granulocitos, CD59 en hematíes)18. Por ci-
tometría de flujo, además, se pueden clasificar las células en
tipo II o tipo III, así como cuantificar el tamaño de la clona
en hematíes (implicado en el riesgo de hemólisis y el efecto
del tratamiento) y en granulocitos (riesgo de trombosis). La
técnica de FLAER (fluorescently labeled aerolysin) se basa en la
unión de la proteína bacteriana aerolisina con las proteínas
GPI y permite estudiar los leucocitos, especialmente el ta-
maño de la clona, pero no los hematíes.
Tratamiento
La mayor parte de los pacientes con HPN pueden ser trata-
dos de forma conservadora, con transfusión de concentrados
de hematíes lavados cuando la cifra de Hb desciende por de-
bajo de 9 g/dl o existen episodios agudos de hemoglobinuria.
Pueden usarse andrógenos en dosis elevadas (oximetolona
10-15 mg al día o fluoximesterona 20-30 mg al día) o corti-
coides en dosis de 1 mg/kg al día. En cuanto al tratamiento
de la ferropenia, hay que advertir que la administración de
hierro debe hacerse con precaución, ya que el aumento de eri-
trocitos circulantes puede incrementar la hemólisis. La eritro-
poyetina es raramente beneficiosa, pero sí se recomienda el
tratamiento con ácido fólico.
Deben evitarse aquellas situaciones favorecedoras del
riesgo trombótico, como la ingesta de anticonceptivos orales
o el embarazo. En el caso de la trombosis venosa ya instau-
rada, el tratamiento se basa en anticoagulantes, los cuales de-
ben mantenerse a largo plazo.
El trasplante alogénico, único tratamiento curativo, debe
ser considerado en aquellos casos con donante HLA compa-
tible y fallo medular.
Recientemente se ha aprobado el tratamiento de la HPN con
eculizumab, anticuerpo IgG humanizado contra la fracción C5
del complemento18. Dicho fármaco, administrado quincenal-
mente de forma intravenosa, ha demostrado tener utilidad
disminuyendo la hemólisis, los requerimientos transfusiona-
les y los episodios trombóticos, mejorando la calidad de vida
Medicine. 2008;10(20):1334-43 1339
 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 01/03/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

05 ACT20 (1334-43).qxp 30/10/08 11:02 Página 1340

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Hematíes Monocitos

Normal HPN Normal PHN

HPN

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
CD 59 FITC -> CD59 FITC -> CD14 PE -> CD14 PE ->
753221.007 062972.007 753221.001 062972.001

Linfocitos Granulocitos

Normal HPN Normal HPN

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
CD59 FITC -> CD59 FITC -> CD59 FITC -> CD59 FITC ->
753221.004 062972.004 753221.004 062972.004

Granulocitos Granulocitos

Normal HPN Normal

HPN

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
CD66 FITC -> CD66 FITC -> CD55 PE -> CD55 PE ->
753221.005 062972.005 753221.003 062972.003

Fig. 1. Estudio mediante citometría de flujo de células de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Mediante esta técnica se puede demostrar la deficiencia total
o parcial de las proteínas asociadas a glucosil-fosfatidil-inositol (GPI) en las distintas poblaciones celulares. Se aprecia una deficiencia de CD59 en la membrana eri-
trocitaria en el primero de los casos, déficit de CD14 en la membrana de los monocitos en el segundo, déficit de CD59 en linfocitos y granulocitos en el tercer y cuar-
to casos, o déficit de CD66 y CD55 en granulocitos en los ejemplos quinto y sexto. Se debe demostrar la pérdida de, al menos, dos proteínas asociadas a GPI, anali-
zando como mínimo los hematíes y los granulocitos.

TABLA 3 de los pacientes con HPN19,20. TABLA 4

Hemólisis tóxica de origen Anemia hemolítica por agentes infecciosos
exógeno Otros tratamientos realizados en
ensayos se basan en la administra- Agente Mecanismo fisiopatológico
Mecanismo oxidante ción de CD5912. Bacterias
Fármacos
E. coli 0157 Toxina shiga (enterotoxina)
Sulfonamidas Clostridium wellchii Lecitinasa
Nitrofurantoína Anemia hemolítica Bartonella bacilliformis (fiebre Oroya) Adhesión a la superficie eritrocitaria
Sulfasalacina
adquirida de origen Protozoos
Salicilatos Plasmodium Parasitación directa con lisis
No farmacológicos
no inmune de la membrana eritrocitaria
por estallido del hematíe
Nitritos
Babesiosis Parasitación directa
Nitratos Se distingue de la anemia hemolíti- Leishmania Hiperactividad del SMF
Paraquat ca de origen inmune principalmen- SMF: sistema mononuclear fagocítico.
O2 a altas dosis te por la negatividad de la PAD. Se Modificada de Stanley L, et al21 y Pintado Cros T, et al28.

Peróxido de hidrógeno produce como consecuencia de

H2O parenteral una agresión extrínseca de los eri-
(choque osmótico)
trocitos. Puede clasificarse en: Desde el punto de vista práctico, nos centraremos en las
Mecanismo no oxidante
1. Hemólisis mecánica. anemias mecánicas por su trascendencia clínica. A pesar de la
Plomo
2. Hemólisis tóxica (tabla 3). gran capacidad de deformabilidad de los hematíes durante su
Arsénico
3. Hemólisis por agentes in- recorrido por el sistema vascular se ven sometidos a diversas
Veneno de serpientes
Modificada de Stanley L, et al21 y
fecciosos (tabla 4). presiones y fuerzas de cizallamiento; y en determinadas si-
Pintado Cros T, et al28. 4. Hiperesplenismo. tuaciones, anomalías en dicho sistema vascular pueden llegar

1340 Medicine. 2008;10(20):1334-43

 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 01/03/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

05 ACT20 (1334-43).qxp 30/10/08 11:02 Página 1341

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

TABLA 5 a alterar de tal modo la dinámica TABLA 6

Enfermedades que cursan Diagnóstico diferencial de la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)
con microangiopatías vascular como para producir la frente al síndrome hemolítico urémico (SHU)
trombóticas fragmentación eritrocitaria o la he-
mólisis mecánica. Las causas de SHU PTT
Síndrome hemolítico urémico
(SHU) hemólisis mecánica son muy di- Edad Edad infantil Adultos jóvenes
Congénito versas, aunque pueden clasificarse Frecuencia Muy baja incidencia Baja incidencia
(2 millones al año) (3,7 millones al año)
Adquirido en dos grandes grupos:
Clínica Tríada: Péntada:
Epidémico, infantil, E. coli 1. Lesiones del corazón y Anemia hemolítica microangiopática Anemia hemolítica
Esporádico grandes vasos. Las alteraciones microangiopática
Púrpura trombocitopénica cardíacas que con mayor frecuen- Trombocitopenia Trombocitopenia
trombopática (PTT)
cia producen hemólisis mecánica Insuficiencia renal aguda Insuficiencia renal
Familiar
son las prótesis valvulares, y espe- Fiebre
Idiopática, secundaria
cialmente las prótesis aórticas me- Clínica neurológica
Infecciones
tálicas. Otras causas: valvuloplas- Presentación Esporádica/epidémica Familiar o / Idiopática o
VIH congénita / esporádica
Carcinomas tias, reparaciones cardíacas como Fisiopatología E. coli 0157:H7 ADAMTS 13
Gástrico cierres de forámenes intercamera- Mutación del gen
Mamario les con parches de teflón, esteno- Anticuerpos inhibidores
Broncopulmonar sis aórtica, fístulas arteriovenosas, Tratamiento Hidratación Plasmaféresis
Fármacos la tetralogía de Fallot, la circula- Control del equilibrio ácido-base Corticoterapia
Ciclosporina A ción extracorpórea y la hemodiá- Control de la tensión arterial Rituximab
Cisplatino lisis. Se produce una hemólisis de Diálisis precoz
Mitomicina C carácter crónico, y para el diag-
Ticlopidina nóstico, además de los típicos da-
Embarazo y puerperio (HELLP) tos analíticos de anemia hemolíti- (FVW). La interacción de los eritrocitos con estas lesiones
Hipertensión arterial maligna ca, es característico observar en el provoca su fragmentación y la aparición de hemólisis intra-
Coagulación intravascular frotis de sangre periférica hema- vascular intensa con esquistocitos. El consumo de plaquetas
diseminada (CID)
Enfermedades autoinmunes
tíes fragmentados o esquistocitos. secundario a la formación de microtrombos es la causa de la
Lupus eritematoso sistémico
La ecocardiografía transesofágica trombopenia.
(LES) y el eco-doppler pueden emplear- La forma familiar o congénita, que es muy infrecuente,
Glomerulonefritis aguda se para identificar el lugar preciso ha servido para explicar el mecanismo fisiopatológico de este
Panarteritis nodosa de la hemólisis. proceso clínico. Moake describió la existencia de multímeros
Enfermedad injerto contra 2. Lesiones de pequeños vasos de alto peso molecular del FVW que no aparecen habitual-
huésped (EICH)
y la microcirculación: anemias mente en la circulación plasmática, sino almacenados en las
VIH: virus de la inmunodeficiencia
humana. microangiopáticas (tabla 5)21. Son plaquetas y en las células endoteliales en estos pacientes. Los
Modificada de Vives Corrons JL1.
debidas a la fragmentación de he- multímeros de alto peso molecular tienen intensa acción
matíes a su paso por los pequeños agregante plaquetaria. Normalmente son transformados en
vasos en los que se han producido microtrombos por agre- multímeros de bajo peso molecular por una proteasa plasmá-
gación plaquetaria, depósitos de fibrina, presencia de células tica, y estos polímeros de bajo peso molecular poseen una es-
tumorales o alteraciones en la pared del vaso. Son enferme- casa acción agregante plaquetar. La ausencia de una metalo-
dades de baja incidencia (3-5 casos por millón de habitantes proteasa plasmática, cuya función sería la de escindir los
y año) pero graves. Las dos principales entidades dentro de multímeros de alto peso molecular, es la causante del cuadro.
las anemias hemolíticas microangiopáticas son: la púrpura Esta metaloproteasa pertenece a la familia de las ADAMTS
trombótica trombocitopénica (PTT) y el síndrome hemolí- (A Desintegrin-like And Metalloprotease with Thrombospodin
tico urémico (SHU) (tabla 6). type 1) y se denominada ADAMTS 1322,23. En los pacientes
con PTT familiar o congénita la actividad de la ADAMTS
13 es inferior al 5%, debido a las mutaciones en el gen de la
Púrpura trombótica trombocitopénica ADAMTS 13 situado en el cromosoma 9q23. En las formas
adquiridas idiopáticas la deficiencia de ADAMTS 13 es muy
Es un síndrome con una baja incidencia de presentación variable, y se ha asociado a la presencia de anticuerpos inhi-
(3,7 millones al año) que suele afectar a adultos jóvenes y bidores tipo IgG o IgM.
predomina en el sexo femenino. Existen dos formas de pre-
sentación: familiar o congénita e idiopática o esporádica. Manifestaciones clínicas
La PTT se caracteriza por la péntada de anemia hemolítica mi-
Fisiopatología croangiopática: trombopenia, fiebre, síntomas neurológicos fluc-
La PTT es una microangiopatía trombótica generalizada tuantes e insuficiencia renal24. En el momento actual, debido
que afecta al endotelio de arteriolas y capilares de numerosos al diagnóstico precoz, los signos clínicos más frecuentes al
órganos vitales, produciendo una suboclusión de las mismas diagnóstico son la anemia hemolítica microangiopática, la
por agregación de las plaquetas debido al exceso de multí- trombopenia y la afectación neurológica. Si no se instaura un
meros de alto peso molecular de factor von Willebrand tratamiento de forma precoz el curso es fatal.

Medicine. 2008;10(20):1334-43 1341

 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 01/03/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
05 ACT20 (1334-43).qxp 30/10/08 11:02 Página 1342
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
Diagnóstico de laboratorio
Se observan datos comunes de anemia hemolítica intravas-
cular, trombopenia marcada y en el examen del frotis de san-
gre periférica es característico encontrar abundantes esquis-
tocitos. La PAD es negativa. Los estudios de coagulación de
rutina suelen ser normales, excepto aumento de dímero D y
productos de degradación del fibrinógeno (PDF).
Tratamiento
El tratamiento con plasmaféresis ha disminuido la mortalidad
del proceso (desde el 90 al 10-30%)25. Debe iniciarse prefe-
rentemente en las primeras 24 horas del diagnóstico, con un
volumen de recambio plasmático de 1-1,5 volemias de plas-
ma al día, hasta que se aprecie una recuperación del recuen-
to de plaquetas superior a 150 x 109/l durante 3 días y la dis-
minución de los datos clínicos de hemólisis, momento en el
que empiezan a espaciarse. Como fluido de recambio se uti-
liza plasma fresco procedente de donantes sanos. El recam-
bio plasmático tiene una doble finalidad, el aporte de meta-
loproteasa y la eliminación de los posibles anticuerpos
inhibidores en el paciente.
Junto a la plasmaféresis, algunos autores recomiendan
administrar corticoides en altas dosis (600-1.500 mg al día) para
inhibir la producción de anticuerpos frente al ADAMTS 13.
Cuando se observa refractariedad a la plasmaféresis
(ausencia de respuesta tras tres semanas de tratamiento) pue-
de ensayarse el incremento de número de sesiones diarias, la
esplenectomía (que era el tratamiento de primera línea antes
de la introducción de la plasmaféresis) y en la actualidad el
tratamiento con rituximab ha demostrado ser eficaz en un es-
tudio prospectivo multicéntrico que incluyó 11 pacientes
con PTT idiopática refractaria en pacientes con alto título
de inhibidor26.
El uso de antiagregantes plaquetarios no ha demostrado
una mayor tasa de respuestas, y por el contrario sí que
aumenta el riesgo de sangrado, ya de por sí elevado por la
trombopenia. El uso de inmunoglobulinas tampoco ha de-
mostrado ser eficaz27. Se han descrito respuestas anecdóticas
a vincristina, azatioprima, ciclofosfamida o ciclosporina.
Síndrome hemolítico urémico
Es una enfermedad grave, propia de la edad infantil. Se tra-
ta de la causa más frecuente en pediatría de insuficiencia re-
nal aguda en el medio extrahospitalario. Se caracteriza por la
tríada de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e
insuficiencia renal aguda. Afecta con más frecuencia a niños
menores de 5 años y a sujetos de raza blanca. No existe dife-
rencia de presentación según el sexo. En más del 75% de los
casos aparece después de una infección, casi siempre por Es-
cherichia coli, serotipo O157:H7. En España, la presentación
es esporádica, con una incidencia aproximada de 2 casos por
millón y medio de habitantes.
Fisiopatología
La anemia hemolítica microangiopática, localizada preferen-
temente en el riñón, parece deberse a la lesión de las células
del endotelio capilar glomerular y vasos por enterotoxinas y
1342 Medicine. 2008;10(20):1334-43
por polisacáridos bacterianos liberados durante la infección
precedente. Esta lesión altera la regulación local de la he-
mostasia, produciendo sustancias que favorecen la agrega-
ción plaquetaria, como son los multímeros de alto peso mo-
lecular del FVW, junto con una menor liberación del
endotelio lesionado de prostaciclina (PGI2) (antiagregante)
y un aumento local del tromboxano A2 (potente agregante
plaquetario liberado por las plaquetas activadas). Todo ello
produce como consecuencia la formación de microtrombos
que obstruyen la luz de capilares y arteriolas renales23.
Manifestaciones clínicas
El síndrome cursa típicamente en cuatro fases: pródromos,
intervalo libre, fase aguda y fase crónica o secuelas. La mani-
festación prodrómica es en un 90% gastrointestinal; puede
ser respiratoria, aunque es raro, y casi siempre se da en niños
mayores. Las vías de contagio son las propias del E. coli, aun-
que hay que señalar la relativa frecuencia de la ingestión de
carne en mal estado. El intervalo libre oscila entre uno y
quince días. En la fase aguda aparece bruscamente anemia
hemolítica, trombopenia, dolor abdominal intenso, vómitos
y orinas oscuras (hemoglobinuria) que rápidamente evolu-
cionan hacia la anuria con fracaso renal agudo. La duración
es variable, de días a meses. La anemia cursa en brotes. La
intensidad de la anemia no se correlaciona con la gravedad y
pronóstico de la enfermedad. La diátesis hemorrágica suele
ser rara y se produce por tombocitopenia. La trombopenia
suele durar unos siete días, indicando la normalización de la
cifra de plaquetas el inicio de la recuperación. Las formas
con diuresis conservada se dan en niños mayores, con pró-
dromo respiratorio. En adultos, el SHU puede aparecer tras
una infección enterohemorrágica por E. coli, o asociada a car-
cinomas diseminados, ingesta de citostáticos, anticoncepti-
vos orales, enfermedades autoinmunes, sida o embarazo.
También se ha descrito SHU adquirido en el 10% de los pa-
cientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyé-
ticos o renal. También puede ser una complicación grave de
la ingesta de cocaína.
Diagnóstico de laboratorio
Se basa en la demostración de hemólisis intravascular, trom-
bopenia y signos de afectación renal. En el frotis de sangre
periférica encontraremos un número variable de esquistoci-
tos. Los estudios de coagulación generalmente son normales.
Puede existir una disminución de las fracciones del comple-
mento C3 y/o C4.
Tratamiento
El SHU es una entidad grave, por lo que precisa un trata-
miento urgente y a ser posible en una Unidad de Cuidados
Intensivos, con hidratación, control del equilibrio ácido base
y de la tensión arterial. La transfusión de concentrado de he-
matíes se realizará en función de la clínica del paciente. La
transfusión de plaquetas debe ser evitada, ya que podría agravar el
cuadro. La diálisis se debe establecer de forma precoz, siendo
de elección en estos pacientes la diálisis peritoneal.
El aporte de plasma fresco o la realización de plasmaféresis no
están justificados. Existen dos estudios prospectivos en los que
no se demostró una mejoría en los pacientes pediátricos,
 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 01/03/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

05 ACT20 (1334-43).qxp 30/10/08 11:02 Página 1343

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS

mientras que en adultos, aunque tampoco existe evidencia ✔

probada, algunos expertos lo recomiendan debido a la posi-
ble confusión con la PTT.
La mortalidad oscila entre el 2 y el 5%. Un 5% de los pa-
cientes desarrollan insuficiencia renal crónica terminal y el
30-50% de los pacientes tienen hipertensión, proteinuria o
insuficiencia renal crónica leve-moderada.
Bibliografía
12. •• Hill A, Richards S, Hillmen P. Recent developments in the un-
derstandig and management of paroxysmal nocturnal haemoglobi-
nuria. Br J Haematol. 2007;137:181-92.
✔
13. Richards S, Rawstron A, Hillmen P. Application of flow cytometry to the
diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cytometry. 2000;
42B:223-33.
✔
14. • Parker C, Omina M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware
R, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemo-
globinuria. Blood. 2005;106:3699-709.
✔
15. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. En: HoffmanR,
Benz EJ, Shattil SJ, editors. Hematology. Basic principles ad practice. 4ª
ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. p. 419-29.
✔
16. Wang H, Chuhjo T, Yasue S, Omine M, Nakao S. Clinical significance
of a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells
in bone marrow failure syndrome. Blood. 2002;100:3897-902.
✔
17. •• Brodsky RA. Advances in the diagnosis and therapy of paroxys-
mal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev. 2008;22(2):65-74.

• Importante •• Muy importante ✔

18. Hernández-Campo PM, Almeida J, Matarranz S, de Santiago M, Sánchez
ML, Orfao A. Quantitative analysis of the expression of glycosylphosp-
hatidylinositol-anchored proteins during the maduration of different he-
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión matopoietic cell compartments of normal bone marrow. Citometry.

✔ ✔ Guía de práctica clínica

2007;72B:34-42.
Ensayo clínico controlado
✔
19. • Hillmen P, Young N, Schubert J, Brodsky RA, Socié G, Muus P,
✔ Epidemiología et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal noctur-
nal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006;355:1233-43.
✔
20. Hillmen P, Muus P, Dúhrsen U, Risitano AM, Schubert J, Luzzatto L, et
al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism
✔
1. •• Vives Corrons JL. Anemias hemolíticas adquiridas. En: Sans-
Sabrafén J, Besses Raebel C, Vives Corrons JL, editores. Hemato-
in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2007;110:
4123-7.
logía clínica. 5ª ed. Madrid: Elsevier España; 2006. p. 273-98. ✔
21. Stanley L, Gourley-Reid S, Gourley-Reid E. Extrinsic noninmmune ha-
✔
2. •• Melody J, Silberstein C, Silberstein LE. Autoimmune hae-
molytic anemia. En: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, editors. He-
emolytic anemias. En: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, editors. Hemato-
logy. Basic principles and practice. 4ª ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. p.
matology. Basic principles and practice. 4th ed. Philadelphia: Else- 709-18.
vier; 2005. p. 693-707. ✔
22. • Han-Mou-Tsai MD. Thrombotic thrombocytopenic purpura: a
✔
3. Petz LD. Autoimmune hemolytic anemia. Hum Pathol. 1983;14(13):251-
5.
thrombotic disorder caused by ADAMTS13 deficiency. Hematol
Oncol Clin N Am. 2007;21:609-632.
✔
4. • Karasawa M. Autoimmune haemolytic anemia. Nipón Rinsho.
2008;66(3):520-3.
✔
23. Desch K, Motto D. Is there a shared pathophysiology for thrombotic th-
rombocytopenic purpura and hemolytic-uremic syndrome? Transfusion
✔
5. Katsuragi S, Sameshima H, Omine M, Ikenoue T. Pregnancy-induced and Apheresis Science. 2007;36:173-7.
haemolytic anemia with possible immune-related mechanism. Obstet
Gynecol. 2008;111(2Pt2):528-9.
✔
24. •• George JN. Evaluation and management of patients with th-
rombotic thrombocytopenic purpura. J Intensive Care Med. 2007;
✔
6. • Mackay IR, Rosen FS. Advances in immunology. Complement 22(2):82-91.
(first of two parts). N Engl J Med. 2001;344:1.058. ✔
25. Basic-Jukic N, Petar K, Bubic-Filipi L, Brunetta B. Treatment of throm-
✔
7. Mayayo Crespo M, Pérez Rus G, Gómez Pineda A, Pintado Cros T.
Anemias hemolíticas de patogenia inmunológica. Mecanismos etiopato-
botic microangiopathies with plasma exchange. Hematology. 2007;12:
1:63-7.
génicos. Clasificación, clínica y diagnóstico. Manejo terapérautico. Medi- 26. Martínez Velasco E, Gómez Castillo JJ, Fernández Megía MJ, González
cine. 2001;8(51):2711- 8. Joga B, Barreda Hernández D, Gómez Roncero MI. Efectividad de ritu-
✔
8. Drouillard DD. Transfusion therapy for autoimmune haemolytic anemia
patients: a laboratory perspective. Clin Lab Sci. 2008;21(1):7-11.
ximab en púrpura tombocitopénica y anemia hemolítica autoinmune re-
fractarias. Farm Hosp. 2007;31:124-7.
✔
9. • Rae Comb M, Denomme G, Crossman BJ, Hales NR, Harris T,
Jett BW. Noninfectious complications of blood transfusion. En:
27. • Moore JC, Arnold DM, Leber BF, Clare R, Molnar GJ, Kelton
JG. Intravenous immunoglobulin as an adjunct to plasma exchange
AABB technical manual. 15a ed. Maryland: Bethesda; 2005. for the treatment of chronic thrombotic thrombocytopenic purpu-
✔
10. Murray NA, Roberts I. Haemolytic disease of the newborn. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed. 2007;92:83-8. 28.
ra. Vox Sanguinis. 2007;93:173-5.
Pintado Cros T, Mayayo Crespo M, Escudero Soto A, Serrano Simonne-
✔
11. Wu YY, Snyder EL. Transfusion reactions. En: Hoffman R, Benz EJ,
Shattil SJ, editors. Hematology: basic principles and practice. 4ª ed. Phi-
au D. Anemias hemolíticas de patogenia mecánica. Anemias hemolíticas
por efectos tóxicos de mediadores biológicos de origen microbiano, ve-
ladelphia: Elsevier; 2005. p. 2515-26. nenos y otros tóxicos. Medicine. 2001;8(51):2711-8.

Medicine. 2008;10(20):1334-43 1343