UNIVERSITATEA ,,ALEXANDRU IOAN CUZA” din IAȘI

FACULTATEA DE CHIMIE

Opioide. Morfina

MASTERAND:

ONICIUC SÎNZIANA-DIANA

MAI 2019
I.Introducere

Opioidele sunt substanțe chimice derivate din opiu și utilizate în terapeutică drept
anestezice, atitusive, antidiareice, antidoturi în caz de intoxicație cu heroină.

În medicina modernă, dar și în epoca premodernă, medicația opioidă s-a aflat în centrul
tratamentului durerii acute, fiind încă una din grupele terapeutice cel mai frecvent utilizate pentru
tratamentul durerii de intensitate moderată până la severă, deși în cazul utilizării cronice există
rezerve privind raportul dintre beneficii și riscuri în anumite contexte.

Uneori, în literatura medicală de limbă engleză se face distincție

între opiacee (eng. opiates), care desemnează compuși de origine naturală, proveniți direct din
opiu (morfină, codeină) și opioide, un termen umbrelă mai general, care include atât opiaceele, cât
și substanțele de sinteză sau semisinteză care acționează asupra receptorilor opioizi similar
alcaloizilor din opiu.

II.Clasificarea opioidelor
Opioidele ( morfinomimeticele) au structuri chimice aparent diferite, dar pot să se orienteze
spațial pentru a forma cicluri de tip morfinic, specific steric pentru receptorii opioizi.
În funcție de proveniență, opioidele se pot clasifica în:
-naturale
 morfina
 codeina
-semisintetice
 oximorfona
 hidromorfona
 oxicodona
 hidrocodona, etc.
-sintetice
 sufentanil
 remifentanil
 fentanil
 metadona
  tilidină, etc.
În funcție de eficacitatea și potența analgezică, de tipul de acțiune agonist-antagonist și de
receptor, opioidele sunt:
 agoniști totali puternici: morfina, metadona, sufentanil, hidromorfona, oximorfona
 agoniști totali medii și slabi: hidrocodona, oxicodona, tilidina, codeina
 agoniști parțial-antagoniști: nalorfina
 antagoniști (antidoți): naloxone, nalmefen
 mecanism complex (opioid+ monoaminergic): tramadol
Este foarte important de reținut că la intoxicația acută cu analgezice opioide se administrează
mai întâi un opioid mai slab și abia apoi se administrează antidotul.
De asemenea, opioidele mai pot fi:
- endogene- produse de organism în cazurile de stres pentru a reduce senzațiile dureroase
- exogene- cele care sunt administrate din exterior cu scop terapeutic sau recreațional

III.Acțiunile farmacodinamice ale analgezicelor opioide

1. Acțiune analgezică
Opioidele au capacitatea de a împiedica transmisia impulsurilor nociceptive și perceperea
durerii. De asemenea, ele cresc pragul de percepere al durerii și de reacție la durere, cu înlăturarea
reacției psihice, vegetative și somatice.
2. Acțiuni asupra sistemului nervos central
Asupra SNC opioidele au o acțiune analgezică, având un efect sedativ și provocând
somnolență. Acestea diminuează capacitatea de concentrare, munca intelectuală și fizică și
stimulează centrul vomei.
3. Acțiuni asupra ochilor
Prin administrarea de opioide pe o durată îndelungată poate să apară mioza, afecțiune
provocată de constricția mușchilor circulari ai irisului, manifestată printr-o contracție pronunțată
a pupilei.
4. Acțiuni asupra aparatului digestiv
Prin administrare de opioide este stimulat centrul vomei, ceea ce determină stări de greață și
vărsături. De asemenea, apare o creștere a tonusului mușchilor netezi ai tubului digestiv, ceea ce
conduce la scăderea peristaltismului intestinal. Alte afecțiuni care apar sunt scăderea secrețiilor
digestive, contracția sfincterelor și scăderea tranzitului intestinal, toate acestea ducând la
constipație.
5. Acțiuni asupra aparatului excretor și asupra aparatului genital
Opioidele provoacă creșterea tonusului vezicii urinare, ceea ce duce la retenție urinară.
În cazul femeilor însărcinate crește tonusul uterului, proces care face ca relaxarea să întârzie și
contracțiile să-și reducă frecvența.

IV.Morfina
Morfina face parte din clasa alcaloizilor cu nucleu fenantrenic și este un opioid, având
capacitatea de a ameliora durerea. Aceasta este un analgezic foarte puternic, alături de codeină și
tebaină și trebuie administrată pe perioade scurte de timp și sub atenta supraveghere a medicului,
conducând foarte ușor la dependență. Se administrează în general contra durerilor provocate de
cancer, în cazul traumelor majore sau în intervenții chirurgicale.
Morfina este principalul agent activ din opiu, concentrația ei variind între 8 și 14 % în
extractul de opiu.

N CH3

O
HO OH

Structurile 2D și 3D ale morfinei

IV.1.Scurt istoric
În anul 1804 a fost izolată pentru prima dată de către farmacistul german F. W. A.
Serturner, care a denumit-o “morphium” ( termenul vine de la numele Morpheu, zeul somnului și
al visurilor în mitologia greacă). Inițial chimiștii nu au avut încredere în descoperirea făcută de el,
așa că acesta a testat medicamentul pe el și pe câțiva prieteni de ai săi pentru a demonstra că
substanța izolată este într-adevăr răspunzătoare de acțiunile opiumului.
 Morfina a fost îndelung utilizată ca tratament al depresiilor, sedativ și mai ales analgezic.
De asemenea, a mai fost întrebuințată ca substitut al alcoolului sau în dependența de opioide.
Deoarece la mijlocul secolului 19 dependența de morfină avea un nivel foarte crescut,
cercetătorii germani au încercat să descopere un nou compus care să combată această problemă.
În acest sens, după multe eforturi, oamenii de știință au reușit sinteza heroinei, prin acetilarea celor
2 radicali –OH ai moleculei de morfină.
Noul derivat de opiu avea efectul de a stopa dependența de morfină și era considerat ca
fiind un substitut de nădejde al morfinei. De asemenea, datorită bunelor proprietăți pe care le
prezenta a fost inclus chiar și în tratamentul copiilor, favorinzând vindecarea acestora în afecțiuni
precum tusea sau răceala.
Cu timpul însă s-a demonstrat că heroina combate dependența de morfină, însă creează o
alta. Odată cu pătrunderea la nivelul creierului heroina se transforma în morfină, ceea ce a arătat
că aparenta dependență de heroină era tot o dependență de morfină.

IV.2.Mecanismul de acțiune al opioidelor

Opioidele au o acțiunea farmacologică, preponderent analgezică prin acționarea asupra
receptorilor localizați în membrana celulelor nervoase. Efectul major pe care îl exercită asupra
sistemului nervos se datorează acțiunii presinaptice în care are rol inhibarea eliberării
neurotransmițătorilor.
Studiile recente asupra biologiei moleculare a receptorilor opioidelor au confirmat că există
3 tipuri de receptori opioizi: miu, kappa și delta (µ, k, δ ). Această descoperire a structurilor
receptorilor permite dezvoltarea unor noi medicamente care să aibă efecte terapeutice la fel de
bune.
Morfina acționează atât la nivelul sistemului nervos periferic, cât și la nivelul celui central.
În cazul SNC opioidele au numeroase efecte asupra mai multor arii, inclusiv asupra măduvei
spinării, iar în cazul SNP apar modificări la nivelul plexului mienteric ( localizat între straturile
tunicii musculare) și la nivelul plexului submucos (localizat în submucoasa intestinală). Așa se
poate explica efectul puternic constipant al opioidelor.
De asemenea, morfina acționează la nivelul țesuturilor periferice, cum ar fi articulațiile,
nivel la care aceasta are capacitatea de a reduce inflamația.
Au fost înregistrate progrese majore în înțelegerea mecanismului de acțiune al opiaceelor.
Cele mai importante progrese recente au fost clonarea și caracterizarea receptorilor acționați de
opioide (receptorii opioizi), cunoașterea crescută a acțiunii celulare a opioidelor și identificarea
locurilor de acțiune ale opioidelor în creier.
Prin legarea la receptorii miu apar efecte precum: euforie, inhibarea centrului tusei,
analgezia supraspinală, mioză, dependență fizică, inhibarea motilității digestive. În cazul legării la
receptorii kappa apare o analgezie la nivel spinal mai scăzută, disfonie, halucinații, iar acționarea
receptorilor delta determină amplificarea efectelor stimulării celorlalți 2 receptori.

IV.3.Locurile de acțiune ale opioidelor la nivelul neuronilor

Opioidele acționează la nivelul a două situsuri: nervul terminal presinaptic și neuronul
postsinaptic. Acțiunea postsinaptică a opioidelor este de obicei inhibitorie, iar acțiunea
presinaptică are loc cu scopul de a inhiba eliberarea neurotransmițătorului, acesta fiind considerat
a fi și efectul major în SN.
Cu toate acestea, efectul final al unui opioid în creier este rezultatul nu numai al acțiunii
sale la multiple locuri presinaptice, atât pe neuronii inhibitori cât și excitatori, dar și a efectelor
sale postsinaptice. De exemplu, inhibarea presinaptică a eliberării neurotransmițătorilor poate avea
ca rezultat efecte excitatorii la un neuron țintă dacă neurotransmitatorul produce în mod normal un
efect inhibitor. Cu toate acestea, în cazul în care opioidul are, de asemenea, un efect inhibitor
postsinaptic asupra neuronului țintă, efectele excitației nu pot să apară. Astfel, localizarea și
densitatea receptorilor opioizi pe un neuron determină efectul global al opioidelor asupra
neuronului.
Sistemul nervos cuprinde neuroni de mai multe tipuri diferite care diferă în funcție de
dimensiune, formă, funcție și natura chimică a neurotransmițătorilor eliberați din terminațiile lor
pentru a transporta informații către alți neuroni.
Morfina, prin acțiunea ei asupra receptorilor de tip m inhibă eliberarea mai multor
neurotransmițători diferiți, cum ar fi:
 Noradrenalina- catecolamină secretată în urma stresului sau a presiunii sangvine
joase, având capacitatea de a crește frecvența cardiacă sau nivelul de glucoză din
sânge;
 acetilcolina- mediază transmiterea impulsurilor nervoase prin ganglionii autonomi
în sistemele simpatic și parasimpatic;
 substanța P- un neuropeptid a cărei principală funcție este aceea de a
transmite durerea în sistemul nervos central.
IV.4.Căi de administrare
Morfina se poate administra atât enteral, cât și parenteral.Pe căi naturale se poate
administra per os, sublingual, transcutanat, transnazal, iar în cazul durerilor acute administrarea pe
cale parenterală se poate realiza subcutanat, intravenos, intramuscular sau chiar epidural.

IV.5.Farmacocinetica
Absorbția per os este redusă, lentă și variabilă din cauza structurii chimice polare cu
lipofilicitate scăzută. După absorbţie se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 30%.
Morfina traversează barierele hematoencefalică şi feto-placentară.
Biotransformarea este rapidă la nivel microsomal hepatic, prin glucoronconjugare la
radicalii –OH liberi din pozițiile 3 și 6, conducând la obținerea a 2 metaboliți: 3-glucoronid-
morfina (3GM) și 6-glucoronid-morfina (6GM).
 Difuziunea prin bariera hematoencefalică are loc într-un procent mic, corelat cu gradul de
lipofilicitate scăzut. În cazul femeilor care alăptează, morfina difuzează în laptele matern și poate
produce deprimare respiratorie la sugar. Prin oprirea alăptatului acest opioid poate induce
farmacodependeță cu sindrom de sevraj la nou-născut și sugar.

Timpul de înjumătățire este scurt (T1/2= 2-3 ore) datorită glucuronoconjugării rapide la
grupările –OH din pozițiile 3 și 6.

La pacienţii vârstnici, efectele analgezice ale morfinei sunt crescute.

Eliminarea
Eliminarea morfinei și a metaboliților acesteia se face în principal prin urină, existând de
altfel și eliminări la nivel intestinal și hepatic.
IV.6.Farmacodinamică

Legarea morfinei de receptorii opioizi duce la blocarea transmiterii de semnale nociceptive

de la nocireceptorii aferenți primari către neuronii senzitivi localizați în coarnele posterioare ale
măduvei spinării.
Debutul acțiunii este de aproximativ 6-30 minute, iar excesul de consum de morfină și
opioide în general poate produce modificări ale neuroplasticității sinaptice.
Analiza morfinei care se administrează intravenous a arătat că atenuarea durerii și efectul
analgezic sunt dependente de sex. Prin urmare, potența efectului morfinei la femei este ridicată, pe
când în cazul bărbaților se situează cam la jumătate. Aceste concluzii au fost trase în urma obținerii
valorilor EC50 de 76, respective 33 ng/mL.

Este metabolizată destul de rapid în ficat, prin conjugare cu acidul glucuronic, rezultând 2-
, 3-, și 6-glucuronid-morfină, dar și prin N-demetilare, însă într-o proporție nesemnificativă.
Derivatul 6-glucuronid-morfină (M6G) este mai activ decât morfina, având o afinitate mai mare
pentru receptori și mai puține efecte adverse.

Morfina este eliberatoare de histamină, având efecte precum: bronhoconstricție gravă la

astmici, hipotensiune arterială, reacții alergice cutanate.
 Volumul de distribuție
Morfina prezintă un transfer semnificativ scăzut între plasma și locul țintă. Volumul de
distribuție al morfinei raportat este de 5.3 L/ kg corp, în timp ce pentru 6-glucuronid-morfină
volumul este de 3.6 L/ kg corp.
IV.7.Farmacotoxicitate
Doza terapeutică: 1-7 ug/dL sânge
Doza toxică: 10-100 ug/dL
Doza letală: > 400 ug/dL
Prin administrarea de morfină în exces apar atât deprimări ale sistemului respirator, cât și
ale sistemului digestiv.
În cazul intoxicațiilor cronice tratarea se face prin reducerea treptată a dozei și înlocuirea
cu opioide cu potențial toxicomanogen mai redus (ex. : metadonă, petidină), etapă urmată de
reducerea treptată a substituenților. De asemenea, se mai pot utiliza analgezice agoniste de tipul
clonidinei.
Efectele secundare care pot să apară sunt:
-grețuri, vărsături
-deprimarea sistemului respirator în cazul administrarii pe cale injectabilă sau administrării
gravidelor
-constipație, retenție urinară, oligurie
-hipotensiune arterială
-efectele de psihostimulare, până la delir și convulsie
 V.Bibliografie

1. A.N. Cristea,Tratat de farmacologie- Ediția 1, Editura Medicală, 2013

2. T.A. Gossel, J.D. Bricker, Principles of Clinical Toxicology. 3rd ed. New York, NY: Raven
Press, 1994, p. 421
3. B. C. Nunes, J. B. dos S. Garcia, R. K. Sakata, Morphine as first medication for treatment
of cancer pain, 2013
4. E. Sverrisdóttir, T. M. Lund , A. E. Olesen, L. L. Christrup, M. Kreilgaard, A review of
morphine and morphine-6-glucuronide’s pharmacokinetic–pharmacodynamic
relationships in experimental and clinical pain, 2015
5. https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/opioids-mechanisms-of-action
6. https://talbottcampus.com/4-surprising-facts-about-morphine-addiction/
7. https://www.drugbank.ca/drugs/DB00295
8. http://www.bandolier.org.uk/booth/painpag/wisdom/c14.html#RTFToC13
9. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/morphine#section=3D-Conformer
10. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Morphine-6-glucuronide#section=2D-
Structure