Urea Casos Clinicos

UNQ Editorial SERIE DIGITAL Ciencia y Tecnología
Algo más que orina... Alteraciones en el ciclo de la urea:

deficiencia de ornitina transcarbamilasa
Florencia Iulita
Diego Ferrero
INTRODUCCIÓN
Importancia de los sistemas de excreción de nitrógeno

El amonio, producto del catabolismo de aminoácidos, es una molécula muy tóxica para
algunos organismos. No solo su concentración en las células se mantiene a niveles bajos,
sino que el proceso evolutivo permitió la selección de aquellos con capacidad de eliminar-
lo cuando se encuentra en exceso. Es así como podemos agrupar a los organismos según
el mecanismo de excreción de nitrógeno que utilicen. Se denominan amonotélicos a los
que eliminan directamente amonio, como los microorganismos y muchos animales acuá-
ticos. En cambio, aves y reptiles se clasifican como uricotélicos porque eliminan ácido
úrico. La mayoría de los vertebrados terrestres convierten el amonio en urea, razón por la
cual son conocidos como ureotélicos.
La urea es un producto de excreción menos tóxico que el amonio y además, es muy
soluble en agua, lo que le permite ser transportada en la sangre desde el hígado hacia los
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riñones, donde se excreta en forma de orina. Esta característica la diferencia del ácido
úrico, cuya solubilidad en agua es considerablemente menor y precipita con formación de
cristales.
La conversión de amonio a urea implica parte de la ruta biosintética del aminoácido
arginina; la serie de reacciones involucradas se conocen como ciclo de la urea. Solamente
cinco enzimas, ubicadas en distintos compartimentos celulares, son las encargadas de lle-
var a cabo a esta conversión. La enzima ornitina transcarbamilasa (OTC) cataliza la con-
densación de ornitina con carbamil fosfato para producir citrulina en las mitocondrias
hepáticas. El anhídrido en el carbamil fosfato provee la energía necesaria para impulsar
la reacción. El aminoácido citrulina se transporta al citosol, donde continúan el resto de las
reacciones del ciclo (Figura 1).
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Serie digital 05 / Leis et investigare: la bioquímica del estudiante. Buenos Aires: Editorial de la Universidad Nacional de Quilmes; 2006.
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Figura 1. Esquema del ciclo de la urea que muestra la compartimentalización de las reacciones
CPSI: carbamil fosfato sintetasa I; OTC: ornitina transcarbamilasa; ASS: argininosuccinato sintasa; ASL: argi-
ninosuccinato liasa; ARGasa: arginasa (no se incluyen cosustratos como ATP).
Cada vuelta del ciclo consume dos moléculas de nitrógeno, una de dióxido de carbono y
cuatro equivalentes de ATP. A su vez, una molécula de ornitina se regenera y el único com-
puesto que se produce neto es la urea.
Para explicar la transferencia de los átomos de nitrógeno desde el aspartato a la
urea, se considera la capacidad de esta vía de funcionar en conjunción con el ciclo de
Krebs (TCA), en una ruta acoplada conocida como “bi-ciclo de Krebs”.
El fumarato producido en el ciclo de la urea es el vínculo entre ambas rutas: se
hidrata a malato, el cual se oxida a oxalacetato, a expensas de NAD+. Este compuesto
puede tener tres destinos: participar en el ciclo de Krebs si condensa con una molécula
de acetil-CoA para formar citrato, utilizarse en la ruta gluconeogénica para formar gluco-
sa o, por último, transaminarse para regenerar el aspartato.
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De los dos átomos de nitrógeno involucrados, uno proviene del amonio que se
incorpora al carbamil-fosfato. El otro tiene su origen en el -amino del aspartato. Dado que
las enzimas aspartatotransaminasa y glutamato deshidrogenasa son abundantes en las
mitocondrias hepáticas y que catalizan reacciones reversibles –cercanas al equilibro– se
considera que el glutamato es la fuente común de los nitrógenos de la urea.
Cuando existe un exceso de amonio, el sistema procede hacia la síntesis de gluta-
mato. Esto conduce a un incremento proporcional en la concentración de aspartato. En
cambio, cuando el exceso se encuentra a nivel de este aminoácido, los nitrógenos que se
liberan se dirigen hacia la síntesis de carbamil-fosfato.
Enfermedades relacionadas con deficiencias en el ciclo de la urea

El estado de salud de una persona sana (genotipo normal) es consecuencia de un equili-
brio bioquímico dinámico (homeostasis) cuyo mantenimiento requiere la transformación de
sustratos en productos, principalmente mediante las actividades de enzimas. Los errores
congénitos del metabolismo (EGM) se originan debido a una anormalidad genética que se
manifiesta por una deficiencia cualitativa o cuantitativa del producto de traducción de los
genes, por ejemplo, una enzima. En consecuencia, la transformación de sustrato a pro-
ducto se lleva a cabo de manera insuficiente; el primero se acumula, lo que da origen a
signos tóxicos. En cambio, la falta total o parcial del segundo es la causante de los sínto-
mas deficitarios. El desequilibrio bioquímico que resulta se traduce en un fenotipo anor-
mal: la enfermedad.
En el caso de las enfermedades causadas por defectos en el ciclo de la urea (UCD,
Urea Cycle Disorders), el nitrógeno se acumula en forma de amonio, el cual llega al cere-
bro a través de la sangre donde puede causar un daño irreversible o incluso la muerte.
Esta patología, producto de los elevados niveles de amonio (hiperamonemia), se conoce

como encefalopatía hepática (HE). Se estima que la incidencia de este tipo de enferme-
dades –UCD– es 1 de cada 10.000 nacimientos y se identifica principalmente en recién
nacidos o en niños, y rara vez en adultos.
Objetivos
–Presentar los efectos de una deficiencia cualitativa o cuantitativa en la enzima OTC
sobre el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés).
–Describir los mecanismos de toxicidad del amonio en exceso.
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BASES GENÉTICAS Y MOLECULARES DE LA DEFICIENCIA EN LA OTC (OTCD)
Se han descripto cinco enfermedades relacionadas con el ciclo de la urea, las cuales se
vinculan con cada una de las enzimas del ciclo. Todas estas enfermedades se heredan
como genes recesivos autosómicos, es decir, cada progenitor contribuye con uno de los
genes defectuosos.
La única enfermedad con un patrón de herencia distinto es la que surge debido al
mal funcionamiento de la enzima OTC. Hay tres maneras de adquirirla. Dos de ellas son
heredables y se vinculan con el brazo menor del cromosoma X (Xp, banda 21.1) aportado
por la madre o por el padre. La otra surge debido a una mutación de novo, que ocurre úni-
camente en el feto. Esta enfermedad es de las más comunes entre las relacionadas con el
ciclo de la urea; su prevalencia es de 1 en 40.000 a 1 en 80.000 recién nacidos vivos.
La presentación de la enfermedad es diferente entre varones hemicigotas1 y muje-
res heterocigotas. En el 60% de los primeros, la OTCD condiciona la aparición temprana
(primeros días o semanas de vida) de una crisis metabólica severa que se produce debi-
do a la hiperamonemia (HA) seguida por los siguientes síntomas: rechazo al alimento,
vómitos, letargia, convulsiones, hiperventilación y otros trastornos respiratorios. Si el
enfermo no es tratado a tiempo, entra en coma y muere.
Las mujeres heterocigotas, en general, son asintomáticas o desarrollan manifesta-
ciones leves. Las descompensaciones neonatales no son comunes y los síntomas apare-
cen en la infancia tardía o en la adolescencia temprana dependiendo del contenido
proteico de la dieta. Cuando la enfermedad se manifiesta en la adultez, los síntomas sue-
len ser psiquiátricos o neurológicos (crisis de náuseas asociadas con cefaleas, ataxia,
confusión y, a veces, alucinaciones y trastornos visuales).
Estudios moleculares permitieron concluir que la manifestación neonatal resulta de

la aparición de mutaciones en los aminoácidos que rodean al sitio activo, los cuales se
encuentran “escondidos” en el interior de la enzima. Por el contrario, los fenotipos que se
manifiestan tardíamente se originan debido a mutaciones que afectan a los aminoácidos
en la superficie.
Sería lógico pensar que la alteración en una enzima que cataliza una etapa clave
–regulada– resulte en un desequilibrio bioquímico importante. Si bien para la OTC no se
1
Los machos poseen un solo cromosoma X, por lo tanto cualquiera de los alelos ligados a
este, se expresará en el fenotipo. Por esta razón, no son homocigotas ni heterocigotas, sino hemi-
cigotas.
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conoce un mecanismo de regulación alternativo a las variaciones de sustrato, las conse-

cuencias de su mal funcionamiento pueden ser mortales. Por ello, la detección de muta-
ciones dentro de un grupo familiar es de gran importancia para encontrar al portador
–carrier– de la deficiencia, dado que los análisis enzimáticos o bioquímicos no son del
todo confiables para el diagnóstico.
EFECTOS DE LA ENZIMA OTC EN EL METABOLISMO
En la bibliografía del tema existe consenso acerca de las principales consecuencias que
surgen debido a la falla en la enzima OTC, que son acumulación de amonio y de glutami-
na. A pH fisiológico, más del 98% del amoníaco se encuentra como la especie amonio
(NH4+) que es electrofisiológicamente activo, funcionando de manera equivalente al K+.
De hecho, se ha sugerido que su entrada en la célula se debe al uso de un canal de K+ .
Estudios tomográfícos de emisión de positrones2 (PET), usando 13NH +,
4 demostra-
ron un aumento en la tasa metabólica para el amonio (CMRA) –tasa que indica la canti-
dad tomada por el cerebro y metabolizada. Estas investigaciones en individuos con HA
crónica revelaron que el aumento en CMRA estaba acompañado de un aumento en la per-
meabilidad de la barrera hematoencefálica. Aunque todavía no se ha detallado el meca-
nismo, esta metodología experimental ha permitido demostrar qué ocurre. La mayor
permeabilidad resultante conduce a un aumento en la relación entre el amonio en el cere-
bro y la sangre. Esto explicaría la imperfecta correlación observada entre la severidad del
desorden neurológico y las concentraciones de amonio en sangre.
Por otro lado, según lo expuesto en la introducción, el exceso de glutamato resul-
tante procede a la formación de glutamina (Figura 2), por lo que es equivalente asociar a
la hiperamonemia con altos niveles de este aminoácido.
La acumulación de amonio origina la patología denominada encefalopatía hepática;
una disfunción a nivel hepático que tiene incidencia sobre el cerebro. Además, a esta últi-
ma se la caracteriza como síndrome neuropsiquiátrico, dado que produce un daño físico
en el cerebro que trae consecuencias sobre la personalidad.
2 En esta técnica se emplean isótopos radioactivos que emiten positrones de vida muy corta
e inocuos (11C, 13N, 18F). Estos se combinan con sustancias que cuando son utilizadas metabólica-
mente por las neuronas permiten observar in vivo las áreas cerebrales que están activas.
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Figura 2. Reacción que transforma el exceso de glutamato en glutamina
Los mecanismos de toxicidad provocada por amonio aún no se comprenden en su

totalidad. De hecho, los resultados obtenidos por distintos especialistas difieren entre sí e
incluso plantean mecanismos contradictorios. Por esta razón, hemos decidido referirnos
solamente a aquellas explicaciones para las que sí existe consenso.
Las principales hipótesis a detallar son: alteraciones en el metabolismo energético
del cerebro y en la función de los neurotransmisores; efectos indirectos, como la excesiva
producción de glutamina cuya acumulación es neurotóxica; y, por último, la hipótesis más
reciente que sostiene que la toxicidad se debe a que el amonio causa estrés oxidativo.
MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL AMONIO
Alteraciones en el metabolismo energético del cerebro

Cambios en el ciclo de Krebs. Dado que el metabolismo del cerebro es aeróbico, la degra-
dación de glucosa mediante glucólisis y Krebs provee toda la energía que utiliza. Esta
energía es requerida para crear y mantener el potencial eléctrico a través de la membra-
na plasmática de las neuronas.
Tras atravesar la barrera hemato-encefálica, el amonio es convertido en glutamato,
secuestrando -cetoglutarato, en las mitocondrias (Figura 3). Como este compuesto es un
intermediario del ciclo de Krebs, al disminuir sus niveles, tanto el ciclo como la fosforila-
ción oxidativa se detienen progresivamente y cesa la producción de energía. En conse-
cuencia, disminuye la entrada de piruvato, es decir, disminuye su conversión a acetil-CoA,
lo cual explicaría el aumento en la concentración de lactato en el cerebro que se observa
en estos casos.
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Figura 3. Conversión del glutamato en las mitocondrias del cerebro
Además, otros investigadores han observado que cantidades crecientes de amonio dismi-
nuyen la actividad de la enzima -cetoglutarato deshidrogenasa (-KGDH), que cataliza
una etapa limitante de la velocidad en el ciclo de Krebs.
Por el contrario, otro grupo demostró un aumento en la actividad de -KGDH en
mitocondrias no sinápticas. Una posible explicación para estas diferencias radica en las
metodologías experimentales utilizadas. Uno de los estudios consistió en el agregado de
amonio in vitro a mitocondrias aisladas; este fue el caso del grupo que concluyó que dis-
minuía la actividad de la enzima. En cambio, los otros investigadores examinaron las mito-
condrias tras exponerlas a amonio in vivo, donde otras reacciones pudieron haber ocurrido
e influenciar así los resultados.
Efectos sobre la lanzadera malato/aspartato

La lanzadera malato/aspartato involucra las siguientes enzimas: malato deshidrogenasa y

aspartato aminotransferasa (citosólicas y mitocondriales) así como proteínas translocado-
ras de malato/a-cetoglutarato y glutamato/aspartato.
Se ha propuesto que el amonio interfiere con esta lanzadera impidiendo la transfe-
rencia de equivalentes de poder reductor –entre el citosol y la mitocondria– requeridos
para la fosforilación oxidativa. Esto trae como consecuencia un aumento en la relación
NAD+/NADH mitocondrial respecto de la citosólica.
El amonio afecta la transferencia de NADH a través de la lanzadera dado que este
se utiliza en la reacción de aminación reductiva que convierte al -cetoglutarato en gluta-
mato (Figura 4). Esto explicaría, por un lado, el aumento en la relación NAD+/NADH en el
interior de la mitocondria y por otro, la disminución en los niveles de -cetoglutarato que
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inhiben la actividad de la -KGDH (por falta de sustrato). A su vez, justifica la detención

del ciclo de Krebs, así como la no regeneración de los intermediarios del ciclo e incluso la
no conversión de piruvato en acetil-CoA.
Figura 4. Reacción que consume al piruvato citoplasmático
Sin embargo, el glutamato no permanece como tal, sino que es sustrato de la enzima glu-
tamina sintasa (Figura 2) que lo convierte irreversiblemente en glutamina. Esto implica que
la reacción catalizada por la aspartato aminotransferasa se detenga y por lo tanto, dismi-
nuyan los niveles de aspartato en la matriz. Inmediatamente después, sucede lo mismo
en el citosol, ya que el transportador glutamato/aspartato no tiene sustrato para translo-
car. Por lo tanto, la actividad de la aspartato aminotransferasa citosólica disminuye y no
se produce oxalacetato. A esto contribuye la falta de -cetoglutarato translocado hacia el
citosol. De esta manera, se acumula NADH y no se sintetiza malato. Esto determina la
inactivación de la lanzadera.
Por otro lado, el piruvato, al no ingresar en la mitocondria queda disponible en el

citosol como sustrato de la enzima lactato deshidrogenasa (Figura 4). Además, la reduc-
ción de piruvato a lactato se ve favorecida por el incremento en los niveles de NADH.
Cambios en la permeabilidad mitocondrial

A nivel mitocondrial, también se demostró que el amonio es capaz de aumentar los nive-
les internos de Ca+2, lo que provoca la apertura de un poro (PTP, Permeability Transition
Pore) que permite la transición de moléculas pequeñas a través de la membrana mitocon-
drial interna, debido a un cambio en sus propiedades (MPT, Mitocondrial Permeability
Transition) (Figura 5). Esto conduce a la disipación del gradiente electroquímico por la pér-
dida de H+, producto del funcionamiento de la cadena respiratoria. En consecuencia, cesa
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la síntesis de ATP y se generan especies reactivas del oxígeno (ROS, Reactive Oxygen
Species). Además, ingresan metabolitos a través de la membrana interna produciendo la
hinchazón de la matriz mitocondrial. Una posible consecuencia de la MPT es la apoptosis
o necrosis, aunque esta puede ser reversible. El proceso es relevante, considerando que
las consecuencias de la hiperamonemia dependen, en gran medida, del tiempo de expo-
sición al amonio.
Figura 5. Contribuciones al MPT (Mitocondrial Permeability Transition)
Por otro lado, la alcalinización que resulta tras su ingreso es otra razón por la que la fuer-
za protón motriz se disipa. Como se mencionó antes, da lugar a la formación de ROS;
entre otras especies, las que activan la apertura de los PTP permitiendo el ingreso de más
moléculas pequeñas (iones, etc). Esto conduce a la formación de un proceso cíclico que
deriva en un malfuncionamiento de la mitocondria.
Estrés oxidativo: rol de los radicales libres y el óxido nítrico (NO)

La hipótesis del estrés oxidativo es bastante moderna. Este estado se caracteriza por una
disminución en las actividades de las enzimas antioxidantes (catalasa, peroxidasa y supe-
róxido dismutasa) y en un agente antioxidante intracelular llamado glutatión (GSH), debi-
do a que la captura de su precursor (cistina) es inhibida. Como consecuencia, aumenta la
producción de radicales superóxido ocasionando la oxidación de los fosfolípidos de mem-
brana, ácidos nucleicos y de otras enzimas involucradas en el metabolismo, destruyendo
la estructura celular e impidiendo su funcionamiento.
Otra especie reactiva asociada con HE/HA es el óxido nítrico (NO). En estos casos,
se ha observado un aumento en la cantidad y actividad de la enzima que lo produce: óxido
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nítrico sintasa (NOS). Se ha demostrado in vivo que bajo estas patologías los receptores
NMDA (descriptos en el apartado sobre neurotransmisores) pierden sitios de unión para
el glutamato y son activados para permitir el paso de Ca+2 al interior celular. Este ión se
une a las calmodulinas y activa ciertas enzimas como la NOS, provocando un aumento en
los niveles de NO, que a su vez activan la guanilato ciclasa. Esta ruta de glutamato-NO-
cGMP modula procesos como comunicación intercelular, ciclos de sueño, memoria y
aprendizaje. Aparentemente, NO causa daños a las enzimas de la cadena respiratoria de
la mitocondria, en particular, a la citocromo C oxidasa, en el complejo IV.
Las alteraciones en el ciclo de Krebs, en la lanzadera malato/aspartato y en el fun-
cionamiento de la mitocondria detalladas en este apartado sugieren explicaciones al
mecanismo por el cual el amonio (en exceso) interfiere en el metabolismo energético del
cerebro.
PERTURBACIONES EN LOS NEUROTRANSMISORES
El encéfalo actúa como centro de control: almacena, registra, integra y transmite la infor-
mación. Está compuesto por células nerviosas (neuronas) muy especializadas y células
gliales (neuroglia) que modulan la función de las anteriores. Las células de la glía no par-
ticipan directamente en la producción del impulso nervioso pero son imprescindibles para
el correcto funcionamiento de las neuronas –encargadas de comunicar información
mediante señales eléctricas y químicas. Las señales eléctricas procesan y conducen infor-
mación dentro de la célula, mientras que las otras lo hacen entre las células. Los sitios
especializados donde las neuronas envían y reciben información se denominan sinapsis.
Esta transmisión se realiza en un único sentido: desde la célula presináptica hacia la célu-
la postsináptica.
Los neurotransmisores son un grupo diverso de compuestos químicos contenidos
en vesículas. El ingreso de Ca+2 a través de canales regulados por voltaje induce su libe-
ración de las terminales nerviosas durante la transmisión sináptica. Luego, se unen con
receptores específicos en la superficie de la célula postsináptica, desencadenando fenó-
menos que abren o cierran canales iónicos de la membrana plasmática.
Los neurotransmisores se clasifican según estimulen o inhiban la generación de un
potencial de acción. Los primeros, que despolarizan la membrana plasmática postsinápti-
ca, se denominan excitatorios. En cambio, los inhibitorios tienen el efecto opuesto: hiper-
polarizar la membrana. A pesar de esta división, el mismo neurotransmisor puede actuar
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como un tipo u otro en distintas células. Es decir, el mensaje sináptico depende exclusi-
vamente de la interacción neurotransmisor-receptor.
Efectos del amonio sobre el glutamato

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del CNS y una de las moléculas
combustibles más importante para los astrocitos. Además, se lo vincula con la capacidad
de aprendizaje y la memoria. Luego de despolarizar la membrana presináptica y liberar-
se, estimula los receptores situados en la membrana postsináptica de la neurona adya-
cente o de un astrocito. Estos receptores pueden ser ionotróficos (NMDA, AMPA) o
metabotróficos. El estímulo de los primeros provoca un cambio en el grado de polariza-
ción a través de la membrana de la célula postsináptica y esto conduce a la apertura de
canales iónicos, lo que predispone el transporte de iones como Ca+2, K+ y Na+. En el otro
caso, la unión del neurotransmisor activa una enzima de la membrana plasmática y pone
en movimiento a un segundo mensajero: el calcio intracelular.
El glutamato es tóxico si permanece en el espacio extracelular, por lo que luego es
captado por transportadores localizados en la membrana de los astrocitos (GLT-1 y
GLAST) y de las neuronas (EAAC-1). En el interior de los astrocitos se convierte en glu-
tamina por acción de la glutamina sintasa (GS). La glutamina es retransportada a la neu-
rona postsináptica donde es convertida en glutamato por la enzima glutaminasa, lo que se
conoce como el ciclo glutamina-glutamato. No solo está involucrado en la eliminación del
NH4+ sino que también refleja la compartimentalización del metabolismo de esta molécu-
la en el cerebro. De hecho, en pacientes con hiperamonemia (congénita o adquirida) se
observaron concentraciones crecientes de glutamina, confirmando que el cerebro remue-
ve el exceso de amonio a través de la síntesis de este aminoácido.
Se postuló que en la hiperamonemia se interrumpe el transporte de metabolitos de

una célula a otra, inhibiendo la captura de glutamato por los astrocitos y la neurona presi-
náptica, debido a que se reduce la expresión de los transportadores GLT-1,GLAST y
EAAC-1 (posee un papel secundario en la recuperación del glutamato de la hendidura
sináptica). Por otro lado, los sitios de unión de los receptores de glutamato se ven afecta-
dos directamente. Incluso, se pudo confirmar experimentalmente que el amonio tiene la
capacidad de modificar estructural y funcionalmente al receptor AMPA.
Como consecuencia de estas inhibiciones, la cantidad de glutamato en el espacio
sináptico aumenta, lo que se ha vinculado tanto con la severidad de un daño neurológico
como con la gravedad de la HA. Además, la detoxificación del amonio se ve afectada, ya
que no existe captura de glutamato por parte de los astrocitos.
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Efectos del amonio sobre los astrocitos

Los astrocitos son el principal blanco de toxicidad del amonio, ya que la glutamina sinta-
sa, ubicada exclusivamente en estas células, funciona a su máxima velocidad bajo HA,
cuando la concentración de sustrato es saturante. Esto podría contradecir lo planteado
anteriormente acerca de la disminución en la captura de glutamato por parte de los astro-
citos. Sin embargo, D. Mort y colaboradores (2001) demostraron que cantidades elevadas
de amonio estimulan la captura de glutamato por las células gliales y con esto sugirieron
que la inhibición de este proceso podría ser posterior a la formación del edema.
En condiciones fisiológicas normales, el transporte de glutamina es el que regula el
movimiento de agua en el cerebro. La acumulación de este aminoácido ocasiona cambios
morfológicos en los astrocitos, los cuales sufren hinchazón por efecto osmótico. El aumen-
to en el contenido de agua, y por ende, en el volumen celular, se denomina edema cere-
bral y produce hipertensión intracraneal.
Otros factores que contribuyen a la hinchazón de estas células son las consecuen-
cias del estrés oxidativo. Incluso la hidrólisis de glutamina, catalizada por la glutaminasa,
es capaz de inducir la síntesis de radicales libres. El vínculo que existe entre la produc-
ción de estas especies y la hinchazón no está claramente determinado. Sin embargo, se
ha propuesto que los radicales pueden modificar proteínas de membrana y lípidos que
estén involucrados en los mecanismos de regulación del volumen celular.
Ciertos experimentos dieron sustento al vínculo entre el aumento de glutamina y la
concentración de agua,3 utilizando un inhibidor de la síntesis de este aminoácido: metio-
nina sulfoxamina. Estos estudios demostraron que tanto los niveles de glutamina como los
de agua no aumentaron. En otras investigaciones, se observó que tras un tratamiento con
el mismo inhibidor, los niveles de agua no disminuyeron proporcionalmente a los del ami-
noácido. Se concluyó que la HA y el edema cerebral no tienen su origen únicamente en el

aumento celular de la acumulación de glutamina.
Efectos del amonio sobre la serotonina

La elevada cantidad de glutamina en el cerebro estimula el transporte de los aminoácidos
aromáticos triptofano, tirosina y fenilalanina, a través de la barrera hematoencefálica. Este
aumento promueve la síntesis de sus derivados metabólicos. La serotonina (5-HT), deri-
vada del triptofano es sintetizada localmente por neuronas especializadas y solo entre el
1 y 2% está contenida en el CNS.
3 Las variaciones en la cantidad de agua fueron demostradas utilizando H1-NMR.
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Por su naturaleza de neurotransmisor, se ve involucrada en varias manifestaciones

patológicas, cuando sus niveles no son los adecuados. Además, está vinculada con los rit-
mos circadianos, la locomoción, el aprendizaje y la memoria. Muchas de estas activida-
des se relacionan con el córtex frontal, en donde se han visto mayoritariamente cambios
en el metabolismo de la serotonina.
Se ha reportado que concentraciones de amonio tan bajas como 0.1 mmol/l estimu-
lan la liberación de serotonina. Además, múltiples investigaciones sugieren que el aumen-
to de serotonina incrementa la actividad de la enzima monoamina oxidasa (MAO)
–ubicada en la membrana interna de la mitocondria– que convierte 5-HT en el metabolito
5-HIAA. Esto implica que la serotonina no quede disponible para funcionar como neuro-
transmisor. De esta manera, el déficit en la neurotransmisión serotoninérgica podría expli-
car los síntomas neuropsiquiátricos observados en los casos de encefalopatía hepática.
En resumen, el amonio tiene dos efectos sobre la neurotransmisión serotoninérgi-
ca: vía formación de glutamina, promueve la entrada de triptofano; y, en sí mismo, pertur-
ba la liberación y el almacenamiento de este neurotransmisor.
DIAGNÓSTICO
La encefalopatía hepática tiene un diagnóstico inexacto y posee una mortalidad del 90%. Su
tratamiento más eficaz es el transplante de hígado e incluso se ha demostrado que dicho
procedimiento permite la total corrección de la hiperamonemia. En cuanto a la recuperación
neurológica, el éxito dependió del estado del paciente antes del transplante. De todas mane-
ras, existen otras estrategias (químicas) para contrarrestar los altos niveles de amonio.
Una característica particular de las personas con deficiencias en esta enzima, es la

HA, considerada a partir de 60 mol/l aproximadamente y la baja concentración de citruli-
na en plasma. En la deficiencia severa, estos niveles son prácticamente indetectables. En
cambio, cuando la gravedad de la enfermedad es menor, los niveles de citrulina son varia-
bles, debilitando así la exactitud de un resultado de diagnóstico. Además, la acumulación
de carbamil fosfato en la mitocondria permite su difusión al citosol, lo que estimula la bio-
síntesis de novo de pirimidinas. En consecuencia, disminuyen los niveles de fosforribosilpi-
rofosfato (PRPP), lo que resulta en la acumulación de orotato y su excreción en la orina.
Anteriormente, la presencia de la enfermedad se verificaba determinando los nive-
les de amonio en plasma. Dado que estas medidas no son equivalentes a las cantidades
halladas en el cerebro, se concluyó que esta prueba no es útil para predecir la HA. Por
22
esta razón, se han diseñado otros diagnósticos basados en la medición de los niveles de
biosíntesis de pirimidinas.
Estos consisten en la inhibición de la enzima OMP descarboxilasa por acción de un
derivado de alopurinol (Figura 6). De esta manera, se acumula orotidina que se excreta
en la orina, la cual es analizada mediante la técnica de HPLC. Los valores obtenidos se
comparan con los hallados en personas normales. A pesar de que este ensayo es efecti-
vo, los resultados deben interpretarse con prudencia pues una deficiencia en el metabo-
lismo de pirimidinas puede dar lugar al mismo resultado (falso positivo).
Figura 6. Biosíntesis de pirimidinas y vía de inhibición por alopurinol

TRATAMIENTOS
Se han diseñado fármacos –benzoato de sodio y fenilacetato– que aumentan la detoxifi-
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cación del amonio al crear rutas alternativas para su excreción. Su estrategia se basa en
secuestrar compuestos nitrogenados formando moléculas que se excretan en la orina. El
benzoato de sodio es convertido en benzoil-CoA (con gasto de ATP) el cual se combina
con glicina para formar hipurato (Figura 7). Por lo tanto, por cada mol de benzoato sumi-
nistrado, un mol de nitrógeno es removido. Sin embargo, la eficiencia de este proceso se
ve afectada por la disponibilidad de glicina.
Figura 7. Detoxificación de amonio por acción del benzoato

El fenilacetato reacciona del mismo modo que en el caso anterior con la coenzima A
(CoASH), convirtiéndose en fenilacetil-CoA. Este reacciona con glutamina para dar fenila-
cetilglutamina (Figura 8). De esta manera por cada mol de fenilacetato son excretados dos
moles de nitrógeno.
CONCLUSIONES
Como hemos analizado, el estado de enfermedad es producto de un desbalance entre

sustratos y productos de las distintas reacciones metabólicas que suceden en nuestros
cuerpos. Así, la acumulación o deficiencia de los mismos influyen directa e indirectamen-
24
Figura 8. Detoxificación del amonio por acción del fenilacetato
te en distintos órganos produciendo patologías de diferente gravedad. Dentro de este con-

texto, hemos analizado cómo un defecto a nivel hepático –deficiencias en la actividad de
la enzima OTC– trae como consecuencia la acumulación de sustancias neurotóxicas en
el cerebro. De este modo, el mal funcionamiento de un sistema orgánico alejado afecta
seriamente al sistema nervioso central, a pesar que las consecuencias observadas
–enfermedad– parecieran estar muy distanciadas de las causas –deficiencia enzimática
en el hígado.
Cuando se observa un cuadro clínico particular, el diagnóstico de los causales del

mismo debe basarse en una exhaustiva búsqueda a lo largo de todo el organismo y del
ambiente donde se desarrolla. De ahí la necesidad de una mirada integral, pues, por ejem-
plo, la dieta puede ser un factor fundamental en la mejoría o recaída en el estado de salud
de un paciente.
El éxito médico en el tratamiento de los desórdenes metabólicos en los seres huma-
nos depende de manera poderosa de la correcta observación de señales anormales
detectadas por parte de los padres en sus hijos. Y cuanto más tempranas son esas obser-
vaciones, mayor será la probabilidad de corregir o aligerar el defecto; si bien no a través
de su corrección total, pero sí de manera tal de ofrecer una calidad de vida aceptable al
paciente en cuestión.
25
Como hemos explicado, los desórdenes metabólicos son producto de mutaciones

heredadas o surgidas de novo, las cuales afectan el normal funcionamiento de una enzi-
ma. Y si un miembro de ellas dentro de una enorme red falla, se alteran en consecuencia
las concentraciones de determinados metabolitos. Precisamente ellos luego serán los res-
ponsables de afectar el normal comportamiento de diferentes órganos, como el cerebro
en nuestro caso de estudio. Si bien existe un buen número de desórdenes que son verifi-
cados en los recién nacidos en los primeros días de vida, otros tantos no lo son, dada su
rareza de aparición o su no tan grave enfermedad ocasionada.
Para el sistema de salud de un estado es muy costoso hacer toda una batería de aná-
lisis en los bebés. Sin embargo, el correcto diagnóstico de estas enfermedades algo raras le
ahorra al sistema de salud mucho dinero que luego será requerido en tratamientos, interna-
ciones y consultas médicas. Por ello, es imprescindible continuar en el camino del estudio y
comprensión de los desórdenes metabólicos, y derivado de ello, en el desarrollo de siste-
mas de diagnósticos simples y económicos que puedan realizarse a edad temprana para así
evitar la progresión de enfermedades agresivas. Mientras tanto, la buena observación del
comportamiento de nuestros hijos será clave para asegurarles un futuro de salud estándar.
Nunca hay que olvidar que la atención médica empieza en nuestras casas, a través de la
correcta atención en el desenvolvimiento diario de nuestros prójimos.
BIBLIOGRAFÍA
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27
La otra cara del glutamato: ¿qué ocurre entre

las neuronas y los astrocitos
Juliana Leone
INTRODUCCIÓN
El glutamato no es solo un importante intermediario metabólico

El glutamato (Glu) es un aminoácido que cumple un rol central en el metabolismo del nitró-
geno en la mayoría de los seres vivos. El amonio pasa a formar parte de compuestos
orgánicos cuando el -cetoglutarato es convertido en Glu por medio de la enzima gluta-
mato deshidrogenasa (GDH). En una reacción alternativa, el amonio puede ser incorpora-
do en Glu formando glutamina (Gln), hidrolizando ATP en el proceso. Esta última reacción,
catalizada por la enzima glutamina sintetasa, es la que ocurre generalmente para introdu-
cir el nitrógeno, ya que el KM de la GDH por el amonio es alto, lo que provoca que la reac-
ción catalizada en general se utilice en el sentido inverso.
En el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, la situación es distinta. El
Glu, en este caso, no solo es utilizado por las células para síntesis de proteínas o transa-
minación con otros compuestos, sino que, además, es el principal neurotransmisor exci-
tatorio. Es sorprendente que un aminoácido que forma parte de proteínas sea utilizado por
el SNC sin hacerle ninguna modificación química (por ejemplo el GABA –el principal neu-
rotransmisor inhibitorio del SNC– es producido por la descarboxilación del Glu).
La concentración de Glu en el líquido cefalorraquídeo (LC) es baja, ya que la barre-
ra hematoencefálica (BHE) no deja pasar este aminoácido.
Existen distintos tipos de receptores de Glu y están ampliamente distribuidos en
muchos tipos celulares. Los mismos pueden ser clasificados en iono y metabotrópicos, de
acuerdo a la respuesta desencadenada cuando el ligando –en este caso Glu – se une a
ellos. Los receptores ionotrópicos abren canales iónicos (K+, Na+, Ca+2) y los metabotrópi-
cos activan cascadas de señales dependientes de segundos mensajeros (IP3, por ejemplo).
28
¿Cuáles son las funciones de los astrocitos en el SNC?

Históricamente, se pensaba que los astrocitos (y la glía en general) tenían un rol secun-
dario en el funcionamiento del sistema nervioso como “soporte de las neuronas”. Sin
embargo, la glía tiene muchas más funciones de lo que se creía, tantas que las neuronas
son completamente dependientes de ellas. Existen distintos tipos de células gliales en el
SNC: macroglía (astrocitos, oligodendrocitos y células ependimales) y microglía.
En particular, los astrocitos tienen diversas funciones:
Guía para la migración de neuronas
Producción y excreción de moléculas de adhesión y de matriz extracelular
Producción de factores neurotróficos
Mantenimiento e inducción de características de BHE
Detoxificación
Fagocitosis y funciones inmunes
Funciones neuroendocrinas
Sus prolongaciones tienen contacto con vasos sanguíneos y con neuronas
Además de todas estas funciones, los astrocitos cumplen un rol fundamental en el uptake
del neurotransmisor Glu luego de ser liberado por neuronas.
Rol de los astrocitos en las sinapsis glutamatérgicas

Los astrocitos son los responsables de la eliminación del Glu extracelular, luego de su libe-
ración al espacio sináptico por neuronas glutamatérgicas. Esto no solo evita que se acu-
mule Glu, que es altamente tóxico, sino que además modula la duración de la transmisión
sináptica. Dichas sinapsis están virtualmente rodeadas por prolongaciones astrocíticas.
De esta manera, la eliminación del Glu depende del uptake del neurotransmisor y de la
distancia de las prolongaciones de astrocitos del espacio sináptico.
En los astrocitos, el Glu puede activar receptores metabotrópicos que dirigen la pro-
ducción de IP3. De este modo, se inicia la liberación de Ca+2 a partir de ciertas organelas,
como el retículo endoplásmico, vía activación de la proteína G. Además, los receptores de
tipo ionotrópicos responsables del uptake de Glu presentes en glía son de tipo EAAT (exci -
tatory-amino-acid-transporter) y se denominan GLT1 y GLAST.
Una vez que las neuronas liberan neurotransmisores al espacio sináptico, estos
pueden impactar en receptores en la neurona postsináptica o en las células gliales adya-
centes disparando en ellas diferentes señales. Estas señales son capaces de causar una
nueva liberación de neurotransmisores (gliotransmisores) desde la glía que pueden tener
29
efecto en la neurona presináptica, modulando la neurotransmisión, o en la neurona post-

sinática.
Señalización por Ca+2 en células gliales

Las señales dependientes de Ca+2 en la glía son evocadas por una gran variedad de neu-
rotransmisores, entre ellos, glutamato, noradrenalina, acetilcolina, histamina, ATP, etc. La
liberación de Ca+2 de depósitos intracelulares es disparada por la producción de IP3 y
puede ser propagada como “olas” en la misma célula o hacia otras células a través de
uniones Gap. Otra vía que produce “olas” de Ca+2 intracelular es el ATP, el cual puede ser
liberado por los astrocitos; difunde por el espacio extracelular, impacta en receptores puri-
nérgicos y dispara la producción de IP3 con la subsiguiente liberación de Ca+2 intracelular.
El aumento transitorio de Ca+2 en astrocitos tiene muchos efectos ya que puede
causar activación de enzimas (como la glutamina sintetasa) o aumentar la permeabilidad
al K+ de la membrana plasmática glial, entre otras cosas.
DESARROLLO
Los astrocitos son indispensables para la eliminación del Glu potencialmente tóxico del
espacio extracelular y, además, son capaces de modular la neurotransmisión por libera-
ción de moléculas que actúan sobre las neuronas. Sin embargo, estas no son ni las úni-
cas ni las más importantes funciones que cumplen en la transmisión glutamatérgica.
Hay enzimas que están presentes en los astrocitos y no en las neuronas

Tanto las neuronas como los astrocitos poseen transportadores de glucosa en sus mem-
branas, y ambas son capaces de realizar glucólisis y ciclo de Krebs, oxidando a la gluco-
sa hasta CO2 y H2O. Sin embargo, hay enzimas claves que solo están presentes en los
astrocitos. Una de ellas es la piruvato carboxilasa, enzima dependiente de biotina que
cataliza la conversión de piruvato en oxalacetato, incorporando una molécula de CO2 aco-
plado a la hidrólisis de 1 ATP (Figura 1).
¿Qué consecuencias trae la ausencia o la presencia de esta enzima? El piruvato es
el producto final de la glucólisis y puede ser convertido en distintas moléculas, según las
necesidades de la célula (Figura 2).
30
Figura 1. Reacción que muestra la conversión de piruvato en oxalacetato por acción

de la piruvato carboxilasa
Figura 2. Reacciones que muestran las posibles transformaciones del piruvato en diferentes
productos
La incapacidad de transformar piruvato en un intermediario del ciclo de Krebs se eviden-

cia cuando tenemos en cuenta que otros compuestos, que forman parte del ciclo, son con-
vertidos, por ejemplo, en aminoácidos y, de esta manera, dejan de funcionar en esta ruta.
Si existe la posibilidad de transformar un producto de la glucólisis en un intermediario del
ciclo de Krebs, el problema está solucionado.
31
En este caso, esto es todavía más importante que en otros tipos celulares porque
el metabolismo del glutamato es primordial. El glutamato se sintetiza a partir de a-cetoglu-
tarato (Figura 3). Normalmente, las reacciones de síntesis de Glu son catalizadas por
GDH (donde el dador de nitrógeno es el NH3) o la Glu sintetasa (donde el dador de N es
la Gln). En el SNC, la síntesis de Glu se realiza por transaminación con otro aminoácido
(Ala o aminoácidos ramificados –Ile, Val, Leu–).
Figura 3. Síntesis del glutamato a partir de -cetoglutarato
Esta reacción se realiza tanto en neuronas como en astrocitos, pero como las neuronas
no tienen piruvato carboxilasa, la reacción provoca la pérdida de intermediarios del ciclo
de Krebs. Si las neuronas dependieran de su propio metabolismo no podrían subsistir. Sin
embargo, los astrocitos (una vez más) solucionan este inconveniente mediante el ciclo
glutamina-glutamato.
Ciclo glutamina-glutamato
Cuando el Glu es liberado al espacio extracelular por las neuronas, mediante exocitosis,
los astrocitos lo toman vía receptores específicos y, una vez en su citosol, lo convierten en
Gln (Figura 4). Esto es realizado por la glutamina sintetasa, que es del tipo de enzimas
que están presentes en los astrocitos y no en las neuronas. De esta manera, los astroci-
tos transforman un metabolito tóxico en Gln, que es inocuo y puede volver a ser liberado
para que las neuronas puedan transformarlo nuevamente en Glu (por acción de la gluta-
minasa). Por lo tanto, ambos tipos celulares son capaces de sintetizar Glu a partir de Gln
32
pero las neuronas no pueden producir Gln a partir de Glu. Una vez más, las neuronas
dependen de los astrocitos. Sin embargo, no todo el Glu que es tomado por los astrocitos
es convertido en Gln sino que una parte puede ser convertida en a-cetoglutarato y oxida-
do vía TCA (ciclo de los ácidos tricarboxílicos). Además, el malato puede convertirse en
piruvato (por la enzima málica) y este a su vez puede ser transformado en lactato.
Asimismo, el oxalacetato puede seguir la ruta gluconeogénica.
Figura 4. Ciclo glutamina-glutamato entre neuronas sinápticas y astrositos (los números

indican la secuencia de reacciones)
De resultados de experimentos con compuestos marcados radioactivamente, se puede

deducir que el Glu atraviesa el ciclo Glu-Gln tres o cuatro veces antes de ser oxidativa-
mente degradado. Por este motivo, es muy importante la síntesis de Glu a partir de gluco-
sa y esto es posible solo en los astrocitos.

El ciclo Gln-Glu explica el reciclado de los esqueletos carbonados del Glu, pero no
explica el origen del grupo amino de este aminoácido. Cabe recordar que el Glu solo es
formado por aminación reductiva en condiciones de hiperamonemia. Normalmente, la sín-
tesis de Glu ocurre por transaminación del a-cetoglutarato con Ala o algún aminoácido
ramificado. La Ala es producida por astrocitos mediante transaminación de piruvato y es,
por lo tanto, un producto de la glucólisis en el cerebro. La formación de Ala por transami-
nación con Glu es balanceada por la siguiente transaminación entre Ala y a-cetoglutarato
para producir piruvato y Glu.
33
Modelo de interacción propuesto

Existen muchas evidencias que validan la hipótesis de que los astrocitos utilizan la gluco-
sa como combustible y producen lactato, que luego es liberado y oxidado en las neuronas
(Figura 5). El lactato es tomado por neuronas, por cotransportadores protón/mono-
carboxilato.
Figura 5. Modelo propuesto (los números indican la secuencia de reacciones)

¿Cómo funcionaría este modelo?

La entrada de Glu a astrocitos está asociada a la entrada de Na+ (Figura 5, paso 1). El
influjo de una molécula de Glu es acompañado por el cotransporte de 3 Na+ y 1 H+ y por
la salida de 1 K+. Por lo tanto, la membrana se despolariza. La entrada de Na + activa la
bomba Na+/K+ ATPasa que hidroliza ATP para sacar Na+ contragradiente hacia el espacio
extracelular (Figura 5, paso 2). Esto provoca una disminución de la relación ATP/ADP y
por lo tanto una activación de la glucólisis, seguida de un aumento del consumo de gluco-
sa (Figura 5, paso 3). Esto termina en la producción y liberación de lactato que luego será
utilizado por las neuronas (Figura 5, paso 4).
34
De esta manera, el uptake de Glu tendría una función extra indirectamente (por
entrada de Na+), que culminaría en la producción de un metabolito energético para las
neuronas.
¿Qué evidencias hay hasta el momento?

En ratones GLT1 -/- y GLAST -/- el consumo de glucosa cerebral, evaluado por distintos
métodos, disminuye aproximadamente el 60% con respecto a los +/+ respectivos. Pero
esto puede deberse a problemas diversos. Sin embargo, también se ha demostrado que
ensayos utilizando antisentido para dichos receptores también provocan una disminución
en el consumo de glucosa.
Asimismo, astrocitos GLT1 -/- y GLAST -/-, mantenidos en cultivo, experimentan una
disminución en el uptake de Glu, en el consumo de glucosa y en la liberación de lactato
comparados con los genotipos +/- y estos a su vez con +/+.
Hay evidencias que la reacción catalizada por la lactato deshidrogenasa transcurre
desde lactato hacia piruvato en neuronas y en sentido inverso en astrocitos. También han
sido descriptos transportadores de monocarboxilatos en ambos tipos celulares.
Sumado a esto, se observa que la inhibición del transporte de Glu inhibe también el
aumento de lactato extracelular que es observado normalmente.
Por último, si se reemplaza Na+ por Li+, que es capaz de ser cotransportado con Glu
pero es incapaz de activar la ATPasa Na+/K+, el aumento en el consumo de glucosa, indu-
cido por receptores AMPA, es inhibido.
Sin embargo, es controversial el hecho de que las cantidades de Na+, que son
cotransportadas con Glu, alcancen para provocar la activación de la ATPasa Na+/K+ o si
esto último es consecuencia de actividad neuronal (por ejemplo, por entrada de K+ en neu-
ronas durante la repolarización).
El consumo de CO2, ¿está también involucrado?

El Na+ que es cotransportado con el Glu es eliminado por la ATPasa Na+/K+ pero, además,
puede ser liberado al exterior por el cotransportador Na+ bicarbonato (NBC).
El bicarbonato es producido por la anhidrasa carbónica (CA) localizada principal-
mente en células gliales. Los equivalentes ácidos intracelulares estimulan la activación de
cotransportadores monocarboxilato/H+ (MCT). El lactato es liberado por los astrocitos a
través de MCT-1 y es tomado por las neuronas por MCT-2, isoforma con mayor afinidad
por el lactato. De esta manera, se mantiene el gradiente de Na+ que es suficiente para el
uptake de Glu vía EAAT.
35
De acuerdo con este modelo, la acidificación intracelular glial deriva en una mayor
liberación de lactato. Por el contrario, la consecuencia de esto en neuronas es la deten-
ción del uptake de lactato.
Si todos los transportadores funcionan en el mismo ciclo, los astrocitos ganan dos
iones Na+ y dos H+ por cada Glu. Los iones Na+ son removidos vía ATPasa Na+/K+ y los
protones pueden ser “buffereados” por la gran capacidad buffer del bicarbonato.
Un resumen de las interacciones glía-neurona propuestas por este modelo son
expuestas en la Figura 6.
Figura 6. Resumen de las interacciones glía-neuronas (los números indican la secuencia

de reacciones)
El disparo neuronal de potenciales de acción induce la liberación de Glu y K+ al espacio

extracelular (Figura 6, paso 1). La energía utilizada por las neuronas, principalmente para
mantener los gradientes iónicos adecuados, es suministrada por el lactato y la oxidación
del mismo libera CO2. El Glu activa mGluR dirigiendo una liberación de Ca+2 intracelular
transiente (Figura 6, paso 2) que puede aumentar la permeabilidad de la membrana
(Figura 6, paso 3). El Glu también es tomado del espacio extracelular vía EAAT (Figura 6,
paso 4), lo que dirige un aumento del uptake de glucosa y de la glucólisis (Figura 6, paso
5), presumiblemente provocada por un aumento en el consumo de ATP. El lactato, como
producto de la glucólisis, es secretado vía MCT (Figura 6, paso 6). El CO2 es modificado
por la anhidrasa carbónica (Figura 6, paso 7) que estimula la secreción de bicarbonato vía
NBC (Figura 6, paso 8).
36
CONCLUSIONES
La eliminación del Glu potencialmente tóxico –debido a la sobreexcitación que provoca

en las neuronas– es de suma importancia. Esto se ve reflejado en algunas patologías en
las cuales los mecanismos de uptake no funcionan adecuadamente, por ejemplo, en la
epilepsia.
Es importante tener en cuenta que los astrocitos, además, son capaces de liberar
Glu, lo que puede desencadenarse como respuesta a un aumento del volumen celular o
a una disminución excesiva en los niveles de ATP (como se produce en condiciones de
isquemia) que provoca el colapso de todos los gradientes de membrana. Asimismo, tam-
bién se libera Glu en respuesta a prostaglandinas (PGE2). Esto puede relacionarse con la
cascada de señalización que comienza con la activación de la fosfolipasa C, que no solo
provoca la cascada dependiente de IP3, sino también la cascada dependiente de diacilgli-
cerol (DAG). La degradación de DAG deriva en la producción de ácido araquidónico, el
cual es un precursor de las prostaglandinas y, por lo tanto, constituye el inicio de otra cas-
cada de señalización.
Las interacciones existentes entre astrocitos y neuronas forman circuitos bidireccio-
nales.
Ciertos cambios neuronales producen un aumento en la concentración de Ca+2
intracelular en los astrocitos. Esta “ola” de Ca+2 se expande por la red astrocítica por unio-
nes de tipo Gap. El aumento de Ca+2 en astrocitos es necesario y suficiente para, por
ejemplo, la liberación de Glu que modula la actividad neuronal de las neuronas circundan-
tes. Por otro lado, los astrocitos tienen contacto tanto con vasos sanguíneos como con
neuronas. Esto les permite actuar como intermediarios y es una evidencia más que vali-
da el modelo propuesto.
La interacción metabólica hipotetizada tiene implicancias en el diagnóstico de dife-
rentes patologías, cuando este se realiza por evaluación del consumo de glucosa cerebral
como medida de activación neuronal. Quizás, lo que reflejan estas técnicas es directa-
mente la función astrocítica, lo cual no quita que en forma indirecta sea un reflejo de la
activación neuronal.
Hay muchas preguntas todavía sin responder en cuanto a las funciones que desem-
peñan los astrocitos. Esto se debe, en parte, a que es complicado estudiar qué sucede
cuando los astrocitos no funcionan porque esto provoca la muerte neuronal, con lo cual
no se puede discernir si las consecuencias son producto de la muerte neuronal o de la
falla en las células gliales.
37
En los últimos años han aparecido numerosos trabajos centrados en la glía. La

denominación de “sinapsis tripartita” o la existencia de “gliotransmisores” exige que se
revean muchos procesos donde solo eran tenidas en cuenta las neuronas.
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39
¡Calmemos el dolor! Efecto de los antiinflamatorios

no esteroideos sobre la enzima ciclo-oxigenasa
Andrea E. Lo Ré
En la actualidad, es imposible no pensar en tomar un analgésico cuando el dolor nos

aqueja. Es por ello que cada año, varios miles de toneladas de aspirina son consumidas
alrededor del mundo para el alivio de jaquecas, de músculos cansados, articulaciones
inflamadas y fiebre. Además, gracias a que la aspirina inhibe la agregación plaquetaria y
la coagulación sanguínea, también es usada en bajas dosis para tratar pacientes con ries-
go de ataques al corazón. Casi una píldora mágica.
Pero, ¿cuál es la sustancia que la compone? Las propiedades medicinales de los
compuestos conocidos como salicilatos, los cuales incluyen la aspirina, fueron inicialmen-
te descriptos en 1763 cuando Edmund Stone notó que la corteza del árbol de sauce, Salix
alba, era efectiva contra la fiebre y los dolores. Para 1830, químicos alemanes habían
purificado los componentes activos de dicha corteza y de otras plantas ricas en salicilatos.
Sin embargo, esta sustancia en sí era de un sabor amargo y su uso tenía algunos efectos
secundarios desagradables, incluyendo una irritación estomacal severa. Para resolver
este problema, Felix Hoffmann y Arthur Eichengrun sintetizaron acetilsalicilato en la com-
pañía Bayer, en 1897. Así, el nuevo compuesto con menos efectos secundarios salió a la
venta en 1899 con el nombre de Aspirina, provocando en poco tiempo que la enfermedad
tuviera a uno de sus primeros enemigos, el analgésico de venta libre.
¿Por qué la aspirina tiene este efecto? ¿Cómo actúa a nivel molecular? ¿Cómo
puede tener una acción positiva y negativa a la vez? Estas y otras cuestiones son las que
intentaremos develar a lo largo de este trabajo.
INTRODUCCIÓN
Los eicosanoides son una familia de moléculas biológicas de señalización muy potentes
que actúan como mensajeros de corto alcance, afectando tejidos cercanos a las células
40

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Estudios moleculares permitieron concluir que la manifestación neonatal resulta de

conoce un mecanismo de regulación alternativo a las variaciones de sustrato, las conse-

EFECTOS DE LA ENZIMA OTC EN EL METABOLISMO

Figura 2. Reacción que transforma el exceso de glutamato en glutamina

Los mecanismos de toxicidad provocada por amonio aún no se comprenden en su

MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL AMONIO

Alteraciones en el metabolismo energético del cerebro

Figura 3. Conversión del glutamato en las mitocondrias del cerebro

Efectos sobre la lanzadera malato/aspartato

La lanzadera malato/aspartato involucra las siguientes enzimas: malato deshidrogenasa y

inhiben la actividad de la -KGDH (por falta de sustrato). A su vez, justifica la detención

Figura 4. Reacción que consume al piruvato citoplasmático

Por otro lado, el piruvato, al no ingresar en la mitocondria queda disponible en el

Cambios en la permeabilidad mitocondrial

Figura 5. Contribuciones al MPT (Mitocondrial Permeability Transition)

Estrés oxidativo: rol de los radicales libres y el óxido nítrico (NO)

PERTURBACIONES EN LOS NEUROTRANSMISORES

Efectos del amonio sobre el glutamato

Se postuló que en la hiperamonemia se interrumpe el transporte de metabolitos de

Efectos del amonio sobre los astrocitos

noácido. Se concluyó que la HA y el edema cerebral no tienen su origen únicamente en el

Efectos del amonio sobre la serotonina

3 Las variaciones en la cantidad de agua fueron demostradas utilizando H1-NMR.

Por su naturaleza de neurotransmisor, se ve involucrada en varias manifestaciones

Una característica particular de las personas con deficiencias en esta enzima, es la

Figura 6. Biosíntesis de pirimidinas y vía de inhibición por alopurinol

Se han diseñado fármacos –benzoato de sodio y fenilacetato– que aumentan la detoxifi-

Figura 7. Detoxificación de amonio por acción del benzoato

Como hemos analizado, el estado de enfermedad es producto de un desbalance entre

Figura 8. Detoxificación del amonio por acción del fenilacetato

te en distintos órganos produciendo patologías de diferente gravedad. Dentro de este con-

Cuando se observa un cuadro clínico particular, el diagnóstico de los causales del

Como hemos explicado, los desórdenes metabólicos son producto de mutaciones

La otra cara del glutamato: ¿qué ocurre entre

El glutamato no es solo un importante intermediario metabólico

¿Cuáles son las funciones de los astrocitos en el SNC?

Rol de los astrocitos en las sinapsis glutamatérgicas

efecto en la neurona presináptica, modulando la neurotransmisión, o en la neurona post-

Señalización por Ca+2 en células gliales

Hay enzimas que están presentes en los astrocitos y no en las neuronas

Figura 1. Reacción que muestra la conversión de piruvato en oxalacetato por acción

La incapacidad de transformar piruvato en un intermediario del ciclo de Krebs se eviden-

Figura 4. Ciclo glutamina-glutamato entre neuronas sinápticas y astrositos (los números

De resultados de experimentos con compuestos marcados radioactivamente, se puede

sa y esto es posible solo en los astrocitos.

Modelo de interacción propuesto

Figura 5. Modelo propuesto (los números indican la secuencia de reacciones)

¿Cómo funcionaría este modelo?

¿Qué evidencias hay hasta el momento?

ronas durante la repolarización).

El consumo de CO2, ¿está también involucrado?

Figura 6. Resumen de las interacciones glía-neuronas (los números indican la secuencia

El disparo neuronal de potenciales de acción induce la liberación de Glu y K+ al espacio

La eliminación del Glu potencialmente tóxico –debido a la sobreexcitación que provoca

En los últimos años han aparecido numerosos trabajos centrados en la glía. La

Anderson, C., Swanson, R. (2000), “Astrocyte Glutamate Transport: Review of Properties,

¡Calmemos el dolor! Efecto de los antiinflamatorios

En la actualidad, es imposible no pensar en tomar un analgésico cuando el dolor nos