URTICARIA (HABONES) Y ANGIOEDEMA

La urticaria engloba un conjunto heterogéneo de enfermedades, cuya manifestación

característica es el habón, generalmente es una lesión eritematosa, edematosa y pruriginosa
que blanquea a la vitropresión y de menos de 24 horas de duración. Son de localización, forma,
número y tamaño variables, y pueden aparecer desde minutos a varias semanas,
acompañándose, en la mitad de los casos, por angioedema. La urticaria y el angioedema afectan
al 20% de los sujetos en algún momento de sus vidas. Los episodios de habones que duran <6
semanas se consideran agudos, mientras que los que ocurren la mayor parte de los días de la
semana durante >6 semanas se consideran crónicos. La distinción es importante porque las
causas y el mecanismo de la urticaria y los enfoques terapéuticos difieren en cada caso.
En España se llevó a cabo un estudio poblacional, transversal, en el que se obtuvo una
prevalencia de urticaria crónica del 0,6% y una incidencia de urticaria aguda del 18,7%. En
población pediátrica, hasta el 43,9% de los pacientes con urticaria tienen edades comprendidas
entre los 3 y los 6 años. Aunque se trata de una enfermedad generalmente benigna, supone una
gran preocupación para los padres y pacientes, originando numerosas consultas a los Servicios
de Urgencias.
FISIOPATOLOGÍA E HISTOLOGÍA DE LA LESIÓN
La lesión elemental de la urticaria es el habón, generalmente rodeado de un halo eritematoso.
Estos habones son evanescentes, casi siempre pruriginosos y afectan a las capas superficiales de
la dermis. Esta lesión desaparece desde unos minutos después de su formación a 24 horas (Fig.
1). En el 50% de los casos de urticaria, además de habones, podemos observar angioedema. En
el angioedema, la zona afectada por la inflamación es más profunda (dermis y tejido
subcutáneo), cursa con sensación de dolor o tirantez, tiene tendencia a afectar a mucosas y su
resolución es más lenta, pudiendo necesitar hasta 72 horas para la desaparición total.

ETIOLOGÍA
La urticaria y el angioedema agudos se deben a menudo a una reacción alérgica mediada por
inmunoglobulina (Ig) E (tabla 148-1). Esta forma de urticaria es un proceso limitado que se
produce cuando un alérgeno activa los mastocitos de la piel. Las causas frecuentes de urticaria
aguda generalizada son los alimentos, los fármacos (sobre todo los antibióticos) y los venenos
de insectos, medios de contraste radiológicos, los virus (incluidos el de la hepatitis B y el de
Epstein Barr), los opiáceos y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. El diagnóstico de la
urticaria crónica se establece cuando las lesiones ocurren la mayoría de los días de la semana
durante >6 semanas y no es una urticaria física ni una aguda recidivante por una exposición
repetida a una sustancia específica (tabla 148-2). En aproximadamente la mitad de los casos la
urticaria crónica se acompaña a menudo de angioedema. Raramente aparece el angioedema sin
urticaria. El angioedema sin urticaria suele ser el resultado de la alergia, pero el angioedema
recidivante plantea dudas sobre otros diagnósticos.
PATOGENIA
La urticaria y el angioedema se producen por la estimulación y degranulación de los mastocitos
y basófilos, que liberan diferentes mediadores, siendo la histamina el principal mediador
preformado que inicia la respuesta inflamatoria. Minutos después de iniciarse esta respuesta,
otros mediadores de nueva formación, como: la prostaglandina D2, los leucotrienos C y D y el
factor activador de plaquetas (PAF), actúan sobre la zona para amplificar la respuesta. La
liberación de estos mediadores conduce, por una parte, a un incremento de la permeabilidad
vascular, produciendo el habón y, por otra, a una estimulación del tejido neuronal, que origina
tanto el prurito como una dilatación vascular y el consiguiente eritema local. El aumento de la
permeabilidad vascular y otros mediadores de mastocitos y basófilos, como la heparina o el
condroitinsulfato, inician la activación del sistema de cininas del plasma, retroalimentando así
el proceso inflamatorio. Por lo tanto, los mastocitos son los responsables, en una fase inicial, de
la liberación de histamina, PAF, leucotrienos y otros mediadores. Estas células producen,
además, citoquinas y quimoquinas, que son responsables, a su vez, del reclutamiento de las
células que podemos encontrar en el infiltrado y que condicionan la cronicidad del proceso. Los
mecanismos activadores de los mastocitos pueden ser: la hipersensibilidad inmediata mediada
por IgE, la activación del complemento, la liberación directa de histamina o la activación del
sistema plasmático formador de cininas. Las reacciones de urticaria y/o angioedema mediadas
por IgE (Fig. 2) se producen en pacientes previamente sensibilizados al alérgeno mediante su
unión a la IgE específica de la superficie de basófilos y mastocitos, induciendo la liberación de
sus mediadores.

TIPOS DE URTICARIA
La urticaria se clasifica en aguda, si tiene una duración inferior a 6 semanas, y crónica, si persiste
durante más de 6 semanas. Aunque la mayoría son de origen idiopático, la alergia a alimentos,
además de las infecciones y los estímulos físicos, son las causas más frecuentes de la urticaria
y/o angioedema en niños.
Es imprescindible conocer las causas identificables más frecuentemente responsables de los
cuadros de urticaria para realizar un diagnóstico etiológico y tratamiento preventivo.
URTICARIA AGUDA
La urticaria aguda es un proceso de inicio brusco, que puede persistir desde unas horas hasta
varios días, pero no más de 6 semanas, en el que los habones no dejan lesión residual tras su
desaparición. Este tipo de presentación es el más frecuente en población infantil. Se denomina
urticaria aguda espontánea cuando los habones surgen sin un estímulo externo. En la mayoría
de los casos, las lesiones desaparecen espontáneamente en pocas horas, aunque pueden
persistir días e incluso sobrepasar las 6 semanas, clasificándolas entonces como urticaria
crónica.
Infecciones
Las infecciones víricas son la causa más frecuente de urticaria aguda en Pediatría, encontrándose
hasta en un 47% de los casos (Fig. 3). Aunque el mecanismo de estas urticarias no está mediado
por IgE y no es necesario ningún estudio, suelen ser motivo de consulta con el especialista
debido al uso concomitante de fármacos que pueden plantear la duda del origen infeccioso o
alérgico al fármaco del propio episodio. Los virus de la hepatitis A, B y C, Citomegalovirus,
Influenza y Parainfluenza se han descrito como causantes de urticaria. La infección por virus de
Epstein Barr puede ser causa de rash cutáneo en el 3 al 15% de los pacientes e, incluso, aumentar
hasta el 80% en aquellos que recibieron tratamiento con amoxicilina por haber sido
diagnosticados erróneamente de amigdalitis bacterianas. Los Staphylococos y Streptococos se
han señalado como posibles desencadenantes de urticaria debido a la producción de toxinas y
la liberación de enzimas. Las infecciones también pueden producir y/o exacerbar una urticaria
crónica.

Alimentos
La detección de la urticaria desencadenada por alimentos, mediante mecanismo de
hipersensibilidad tipo I o mediada por IgE, conlleva implicaciones terapéuticas y preventivas muy
relevantes. Aparece por ingestión, contacto o inhalación del alimento, y puede ser localizada o
generalizada y, en ocasiones, puede formar parte o ser la primera manifestación de un cuadro
anafiláctico. Generalmente, se trata de episodios agudos con relación clara entre la clínica y la
exposición al alimento, dado que los síntomas suelen aparecer a los pocos minutos de la toma
o contacto. Los alimentos y aditivos no suelen ser los responsables de la urticaria crónica. Las
características clínicas, diagnóstico y tratamiento de la alergia a alimentos no constituyen el eje
de este capítulo y no se entrará en mayor detalle. Aunque controvertido todavía, ya en el último
consenso se menciona el papel que determinados alimentos denominados pseudoalérgenos,
principalmente conservantes y alimentos que contienen sustancias vasoactivas, podrían tener
como exacerbadores de la urticaria crónica sin que esté implicado un mecanismo mediado por
IgE, aunque de momento se desaconseja instaurar dietas restrictivas de alimentos de manera
empírica.
Medicamentos
En muchas ocasiones, la urticaria/ angioedema aparece en el contexto de un proceso febril
infeccioso y debido al empleo de fármacos concomitantes, se ha sobreestimado el efecto de
estos como origen de la urticaria. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) junto con los
betalactámicos son los más frecuentemente asociados a estos episodios, por lo que suele ser
necesario el estudio alergológico para demostrar su implicación en la reacción, siendo preciso,
en la mayoría de los casos, hacer las denominadas pruebas de exposición controlada. La
administración de AINEs, preferentemente el ibuprofeno, puede producir de manera aguda un
angioedema palpebral característico de mecanismo alérgico o agravar de manera no específica
los episodios de urticaria crónica hasta en 1/3 de los pacientes que padecen esta enfermedad,
por lo que se recomienda retirarlos y evaluar respuesta.
Látex
El mecanismo por el que induce urticaria aguda es alérgico, tratándose de una reacción mediada
por IgE. Los pacientes se suelen sensibilizar por contacto cutáneo o mucoso repetido con látex
(globos, guantes, etc.), aunque también se pueden sensibilizar por vía inhalatoria. Es frecuente
en los niños que han sufrido múltiples intervenciones quirúrgicas (espina bífida, malformaciones
urológicas, etc.); por lo que, actualmente, estos pacientes suelen ser tratados en entorno sin
látex para minimizar las posibilidades del desarrollo de la alergia. Los síntomas que produce la
alergia al látex dependen de la vía de exposición: urticaria o dermatitis de contacto si es a través
de la piel; síntomas de rinoconjuntivitis y/o asma si es mediante inhalación; y si el contacto es
más intenso, por ejemplo a través de las mucosas en una intervención quirúrgica, puede inducir
síntomas sistémicos y/o anafilaxia. En muchas ocasiones, la alergia al látex se asocia a alergia a
frutas (plátano, kiwi, aguacate) y/o a frutos secos (castaña), mediante un fenómeno de
reactividad cruzada.
Picaduras de insectos
Los himenópteros (abejas y avispas) y otros tipos de insectos producen frecuentemente
reacciones locales no mediadas por IgE que son causa frecuente de consulta. La picadura de
mosquito produce una lesión papular pruriginosa no habonosa en el lugar de la picadura que no
se debe a un mecanismo alérgico, pero que puede ser muy llamativa en sujetos con
predisposición individual. Sin embargo, a través de un mecanismo mediado por IgE, pueden
generar reacciones sistémicas de distinta gravedad, incluyendo la anafilaxia.
Aeroalérgenos
La exposición a alérgenos, como: pólenes o epitelios (perro, gato, caballo etc.), puede producir
urticaria de contacto, generalizada o angioedema palpebral en pacientes sensibilizados.
Parasitosis
La rotura de un quiste de Equinococo puede producir reacciones de urticaria y anafilaxia
mediada por IgE. El resto de parasitosis deben tenerse en cuenta únicamente en las urticarias
crónicas, aunque tampoco suelen ser frecuentemente las responsables.
URTICARIAS FÍSICAS
La urticaria y el angioedema inducidos por estímulos físicos comparten la propiedad de ser
producidos por estímulos ambientales, como un cambio de temperatura o un estímulo directo
de la piel como la presión, el roce, la vibración o la luz.
Urticaria por frío
La urticaria por frío se caracteriza por el desarrollo rápido de prurito, eritema y
urticaria/angioedema localizados tras la exposición a un estímulo frío. La exposición de todo el
cuerpo, como la que se produce nadando en agua fría, puede provocar una liberación masiva de
mediadores vasoactivos y dar lugar a una hipotensión, pérdida del conocimiento e incluso a la
muerte si no se trata a tiempo. Más de la mitad de los pacientes tienen manifestaciones
sistémicas, en niños el 30% y en adolescentes hasta el 50% padecerán anafilaxia, principalmente
cuando se producen exposiciones de todo el organismo (baños en piscinas o mar). El diagnóstico
se confirma mediante pruebas de provocación en busca de una reacción al frío isomórfica
colocando un cubito de hielo en la piel del paciente durante 4 minutos. Otro método diagnóstico
novedoso es el TempTest®, un dispositivo que produce temperaturas de 4° a 44°C que se aplican
a la piel. El paciente coloca el antebrazo interno en una plantilla de aluminio en el dispositivo
durante 5 minutos. La plantilla muestra el rango de temperatura continuamente. Con este
procedimiento, se pueden determinar las temperaturas umbrales a partir de las cuales aparecen
las manifestaciones. En los pacientes con urticaria por frío aparece una lesión urticarial en unos
10 minutos tras retirar el cubito de hielo y volver a calentarse la piel enfriada. La urticaria por
frío se asocia a la presencia de crioproteínas, como las aglutininas, las crioglobulinas, el
criofibrinógeno y el anticuerpo de Donath-Landsteiner que se ve en la sífilis secundaria
(hemoglobinuria paroxística fría). En pacientes con crioglobulinas asociadas las proteínas
aisladas parecen transferir la sensibilidad al frío y activar la cascada del complemento al
incubarlas en el laboratorio con plasma normal. El término urticaria por frío idiopática
generalmente se aplica a pacientes sin proteínas plasmáticas circulantes anormales, como las
crioglobulinas. La urticaria por frío también se ha descrito tras infecciones víricas. Esta urticaria
debe distinguirse del síndrome autoinflamatorio familiar por frío.
Urticaria colinérgica
La urticaria colinérgica se caracteriza por pequeños habones en forma de puntos rodeados de
un eritema pruriginoso prominente asociados al ejercicio, las duchas calientes y la sudoración.
Cuando el paciente se enfría la erupción suele desaparecer en 30-60 minutos. En ocasiones se
observan síntomas de un estímulo colinérgico más generalizado, como el lagrimeo, las
sibilancias, la salivación y el síncope. Estos síntomas están mediados por fibras nerviosas
colinérgicas que inervan la musculatura a través de neuronas parasimpáticas y las glándulas
sudoríparas a través de fibras colinérgicas que viajan con los nervios simpáticos. La elevación de
los valores de histamina plasmática va paralela al comienzo de la urticaria desencadenada por
los cambios de la temperatura corporal.
Dermografismo
La capacidad de escribir sobre la piel, denominada dermografismo (también llamada urticaria
facticia), significa escritura en la piel. Es una reacción habonosa transitoria que aparece tras 5-
12 minutos de la aplicación de una leve presión o fuerza sobre la piel. Puede afectar, sobre todo
en sus formas leves, al 2-5% de la población. Es la causa más frecuente de urticaria crónica en
niños y suele durar de 2 a 5 años. En un 10% de los pacientes, puede durar más de 10 años, pero
la intensidad del cuadro disminuye con el paso del tiempo. Se caracteriza por una respuesta
secundaria a la vasoconstricción refleja seguida de prurito, eritema y una reacción eritematosa
lineal, que aumenta tras el rascado, por baño con agua caliente, emociones, zonas de roce y
presión (toallas, etiquetas de ropa, etc.) y no se asocia a síntomas sistémicos. En la mastocitosis
sistémica y la urticaria pigmentosa, este dermografismo puede ser muy intenso. Podemos
realizar el diagnóstico fácilmente mediante la presión y roce de la piel de la espalda con un
objeto romo como es el Frictest, que inducirá la formación de un habón (Fig. 4).
Urticaria y angioedema inducidos por presión
Se desencadena por la aplicación de presión sobre cualquier zona del cuerpo. Si aparece antes
de 30 minutos se denomina inmediata, si aparece después de 30 minutos y antes de 6 horas
después del estímulo se denomina forma retardada. La forma inmediata a diferencia de la
retardada responde a antihistamínicos a dosis altas. Es una forma de urticaria poco frecuente,
aunque en las formas crónicas puede suponer hasta el 27% de las mismas en población adulta,
menos frecuente en niños. En ocasiones, la intensidad del cuadro y el hecho de que las lesiones
aparezcan horas después y se mantengan durante días, dificulta que el paciente realice la
asociación entre la presión y la aparición de la urticaria, obstaculizando su diagnóstico.
El trastorno presenta manifestaciones clínicas heterogéneas. Algunos pacientes pueden
quejarse de tumefacción secundaria a la presión con piel de aspecto normal (es decir, sin
urticaria), por lo que el término angioedema es más adecuado.
Cuando hay urticaria se ve una lesión cutánea infiltrativa caracterizada por un infiltrado
perivascular de células mononucleares y un edema dérmico similar al que se observa en la
urticaria idiopática crónica. Los síntomas aparecen en las zonas de presión de la ropa; la
tumefacción del pie es común después de caminar y puede haber una tumefacción prominente
en la nalga después de haber permanecido varias horas sentado. Este trastorno puede coexistir
con la urticaria idiopática crónica o aparecer por separado. El diagnóstico se confirma mediante
pruebas de provocación aplicando una presión perpendicular a la piel. Esto suele hacerse con
un cabestrillo unido a un peso de 4,5 kg que se coloca sobre el brazo del paciente durante 20
minutos.
Urticaria solar
La urticaria solar es un trastorno muy poco frecuente en edad pediátrica y adolescentes que se
produce una urticaria minutos después de exponerse directamente al sol. Primero suele
aparecer el prurito, en aproximadamente 30 segundos, seguido de edema limitado a las áreas
expuestas a la luz y rodeado de una zona eritematosa prominente. La lesión suele desaparecer
1-3 horas después de interrumpir la exposición solar. Cuando se exponen grandes áreas del
cuerpo pueden aparecer síntomas sistémicos, como la hipotensión y las sibilancias. La urticaria
solar se ha clasificado en 6 tipos, según 1) la longitud de onda de luz que induce las lesiones
cutáneas y 2) la capacidad o incapacidad de transferir de forma pasiva el trastorno con IgE sérica.
La protoporfiria eritropoyética, un raro error congénito del metabolismo, puede confundirse con
la urticaria solar por la aparición de prurito y quemazón en la piel expuesta inmediatamente
después de haber estado al sol. En la protoporfiria eritropoyética pueden verse hematíes
fluorescentes irradiados con luz ultravioleta y en la orina se encuentran protoporfirinas.
Urticaria por agua
Los pacientes con urticaria por agua presentan pequenos habones tras el contacto con el agua,
sin importar su temperatura, y por tanto son distinguibles de los pacientes con urticaria por frío
o urticaria colinérgica.
La presencia de la urticaria por agua se comprueba aplicando directamente compresas con agua.
En algunos de estos pacientes la clorina o vestigios de otros contaminantes son los responsables
de esta reacción.
MEDIADAS POR COMPLEMENTO
Angioedema hereditario (AEH)
Afecta al 1/10.000-1/50.000 de la población, habitualmente hereditario mediante transmisión
autosómica dominante, pero detectándose mutaciones de novo entre el 15 y el 25% de los
casos. Existen dos tipos, el AEH tipo I y el tipo II, ambos comparten niveles disminuidos de C4 ,
pero se diferencian en que, en el tipo I, el C1 inhibidor está también disminuido, mientras que,
en el tipo II, los niveles de C1 inhibidor son normales o elevados, pero presentan una
funcionalidad alterada. La mitad de los pacientes debutan en la primera década de vida. Los
episodios de angioedema no suelen asociarse a urticaria, pero pueden ir precedidos de un rash
cutáneo, denominado eritema marginado, en el lugar donde se va a desencadenar. El
angioedema puede afectar a cualquier parte del cuerpo, aunque las zonas afectadas con mayor
frecuencia son: cara, labios, lengua, laringe, extremidades y tracto digestivo, produciendo, en
este último caso, episodios recidivantes de dolor abdominal de tipo cólico. Hasta un 50% de los
pacientes con angioedema hereditario padecerán un episodio de angioedema laríngeo que
puede comprometer la vida. La duración de los episodios es de 12 horas a un máximo de 5 días.
Los desencadenantes habituales de las crisis son: traumas (intervenciones de todo tipo,
especialmente dentales), infecciones, la menstruación, el tratamiento con anticonceptivos
orales y los IECAs.
Angioedema adquirido (AEA)
Se trata de una entidad muy poco frecuente de la que hay descritos aproximadamente 140 casos
y suele iniciarse a partir de la cuarta década de la vida.
Angioedema espontáneo
Se trata de la causa más frecuente de angioedema, definido por la aparición de 3 o más episodios
en un periodo de 6 meses, sin haberse detectado una causa aparente. Esta entidad se trata
conjuntamente con la urticaria espontánea en este capítulo.
Angioedema inducido por drogas
Los inhibidores de la ECA son los que la inducen con más frecuencia, pero esta medicación
apenas se emplea en población pediátrica.
Urticaria vasculitis
Las lesiones se producen por alteración en la permeabilidad y daño de los capilares y vénulas de
la dermis, induciendo lesiones que persisten durante más de 24 horas y, al curar, dejan una
lesión pigmentada residual. Puede acompañarse de angioedema, pero nunca presenta prurito,
lo que nos ayudará a diferenciarlo de la auténtica urticaria. Se puede asociar a fiebre, artralgias
y síntomas renales, gastrointestinales, pulmonares, neurológicos y oculares. Existen dos tipos:
la hipocomplementémica y la normocomplementémica. La biopsia cutánea de las lesiones es
diagnóstica.
URTICARIA Y ANGIOEDEMA CRÓNICO IDIOPÁTICO
La urticaria y angioedema crónico idiopático, una enfermedad frecuente de origen desconocido,
se asocia a menudo a unas pruebas complementarias normales y ningún signo de enfermedad
sistémica. No parece que la urticaria crónica sea el resultado de una reacción alérgica. Difiere de
las reacciones cutáneas inducidas por alérgenos y de las urticarias físicas en que los estudios
histológicos revelan un infiltrado celular predominante alrededor de las pequeñas vénulas. El
estudio de la piel muestra habones infiltrantes con bordes elevados palpables y con un tamaño
o forma a veces variable pero generalmente redondeados.
La biopsia de la lesión típica revela un infiltrado mononuclear perivascular no necrosante.
Pueden producirse muchos procesos histopatológicos en la piel y manifestarse en forma de
urticaria. Los pacientes con hipocomplementemia y vasculitis cutánea pueden presentar
urticaria o angioedema. La biopsia de estas lesiones en los pacientes con urticaria, artralgias,
mialgias y una velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada como manifestaciones de una
venulitis necrosante puede revelar una necrosis fibrinoide con un infiltrado predominantemente
neutrófilo.
No obstante, las lesiones urticariales pueden ser indistinguibles de las que se ven en los casos
más típicos no vasculíticos. Existe una asociación entre la urticaria crónica y la presencia de
anticuerpos antitiroideos. Los pacientes afectados suelen tener anticuerpos frente a la
tiroglobulina o el antígeno derivado del microsoma (peroxidasa), incluso aunque sean
eutiroideos. La incidencia de aumento de anticuerpos antitiroideos en los pacientes con urticaria
crónica es de alrededor del 12% comparada con la del 3-6% de la población general.
Aunque algunos pacientes muestran una reducción clínica de la urticaria tras un tratamiento
restitutivo tiroideo, otros no mejoran con él. No está clara la función de los autoanticuerpos
tiroideos en la urticaria crónica. Se ha propuesto que su presencia puede reflejar una tendencia
del paciente a producir autoanticuerpos, pero que no desempeñan ninguna función directa en
la urticaria crónica. El 35-40% de los pacientes con urticaria crónica tiene un resultado positivo
en la prueba cutánea autógena: si se inyecta suero de estos pacientes por vía intradérmica en
la piel se observa una reacción significativa de habón y eritema. Estos pacientes presentan con
frecuencia anticuerpos IgG activadores del complemento dirigidos contra la subunidad a del
receptor para la IgE que pueden entrecruzar estos receptores (subunidad a) y desgranular a los
mastocitos y los basófilos. Un 5-10% adicional de urticarias crónicas tiene anticuerpos anti-IgE
en vez de anticuerpos contra los receptores de la IgE. Estos pacientes, a los que se considera
poseedores de una urticaria autoinmunitaria, tienden a mostrar una evolución algo más grave
que los pacientes sin signos de autoanticuerpos, pero la diferencia no es llamativa.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la urticaria aguda y crónica es sobre todo clínico y exige que el médico sea
consciente de las diferentes formas de urticaria.
La urticaria consiste en habones elevados, eritematosos, transitorios y pruriginosos, con partes
superiores planas y edema que pueden hacerse tensos y dolorosos. Las lesiones pueden unirse
y formar lesiones policíclicas, serpiginosas o anulares. Cada lesión suele durar de 20 minutos a
3 horas y raramente más de 24 horas. Las lesiones desaparecen a menudo y vuelven a aparecer.
El angioedema afecta a los tejidos subcutáneos profundos en lugares como los párpados, los
labios, los genitales, el dorso de las manos o los pies o la pared del tubo digestivo.
Los fármacos y los alimentos son las causas más comunes de urticaria aguda. Las pruebas
cutáneas de la alergia a los alimentos pueden ser útiles para descartar causas de urticaria aguda,
especialmente cuando están apoyadas por la anamnesis. La participación del alimento causal
puede demostrarse mediante eliminación y después provocación cuidadosa en un ambiente
controlado. Sin ninguna información que implique a un fármaco o un alimento, generalmente
las pruebas de alergia con alimentos y las dietas de alimentación no resultan útiles en la urticaria
aguda ni en la crónica. En los pacientes con urticaria retardada 3-6 horas después de una comida
en la que se ingirió carne de mamífero debe buscarse la presencia de IgE frente a galactosa-alfa-
1,3-galactosa («alfa-gal»), un resto glucídico. A alfa-gal se le ha identificado como
desencadenante en esta circunstancia, con una sensibilización ligada aparentemente a las
picaduras de garrapata en regiones geográficas específicas, como la zona medio-atlántica de
Estados Unidos. Las pruebas cutáneas con aeroalérgenos no están indicadas a no ser que nos
preocupe la posibilidad de una urticaria de contacto (epitelio de animales o polen de gramíneas).
El dermografismo es frecuente en los pacientes con urticaria y puede complicar las pruebas
cutáneas al provocar falsas reacciones positivas, aunque esta distinción se suele contemplar.
No es común que se identifique una causa exógena de la urticaria crónica, lo que refleja la amplia
variedad de alérgenos con los cuales estamos en contacto. Las enfermedades autoinmunitarias
son causas inusuales de urticaria crónica o angioedema. Una prueba sérica autógena puede ser
útil para establecer el diagnóstico de urticaria autoinmunitaria.
Las pruebas de laboratorio de la actividad sérica que activa a los basófilos consisten en la
detección de la expresión del marcador de superficie CD63 o CD203c en los basófilos de un
donante después de incubarlos con el suero del paciente. Se sigue debatiendo la aplicabilidad y
relevancia clínica de estas pruebas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial de la urticaria crónica comprende la mastocitosis cutánea sistémica,
la desgranulación del mastocito mediada por el complemento como puede ocurrir en presencia
de inmunocomplejos en la circulación, las neoplasias malignas, las enfermedades del tejido
conjuntivo mixtas y las enfermedades ampollosas cutáneas (p. ej., el penfigoide ampolloso; v.).
En general, las pruebas de laboratorio deben limitarse al hemograma completo con diferencial,
la determinación de la VSG, el análisis de orina, las pruebas de autoanticuerpos tiroideos y las
pruebas de función hepática. Se aconsejan más estudios si el paciente tiene fiebre, artralgias o
un aumento de la VSG. En pacientes con urticaria resistente al tratamiento pueden estar
indicadas las pruebas de detección de anticuerpos dirigidos contra el receptor para la IgE de
afinidad alta.
El angioedema hereditario
Una forma potencialmente mortal de angioedema asociado generalmente a una actividad
deficiente del inhibidor de C1, es la forma familiar más importante de angioedema, pero no se
acompaña de una urticaria típica. En los pacientes con eosinofilia deben realizarse estudios de
parásitos y huevos en las heces porque las infecciones por helmintos se han asociado a la
urticaria. Se ha descrito un síndrome de angioedema/urticaria episódico y fiebre con eosinofilia
asociada en adultos y niños. Al contrario que otros síndromes hipereosinofílicos, esta entidad
tiene una evolución benigna.
La biopsia cutánea para el diagnóstico de una posible vasculitis urticariforme se recomienda en
casos de lesiones de urticaria que persistan en la misma localización >24 horas, que presenten
componentes pigmentados o purpúricos y que quemen más que piquen. Las enfermedades
vasculares del colágeno, como el lupus sistémico, pueden manifestarse en forma de vasculitis
urticariforme como síntoma de presentación. La biopsia cutánea en la vasculitis urticariforme
suele mostrar tumefacción endotelial en las vénulas poscapilares con necrosis de la pared
vascular, infiltrado neutrófilo perivenular, diapédesis de los hematíes y depósito de fibrina
asociado al depósito de inmunocomplejos.
La mastocitosis
Se caracteriza por una hiperplasia de los mastocitos en la médula ósea, el hígado, el bazo, los
ganglios linfáticos y la piel. Los efectos clínicos de la activación del mastocito son comunes,
incluidos el prurito, el enrojecimiento, la urticaria, el dolor abdominal, las náuseas y los vómitos.
El diagnóstico se confirma con una biopsia de médula ósea que muestra un número aumentado
de mastocitos fusiformes que expresan CD2 y CD25.
La urticaria pigmentosa
Es la manifestación cutánea más frecuente de la mastocitosis y puede presentarse como un
signo cutáneo aislado. Aparece como pequeñas máculas o pápulas elevadas de color amarillo a
rojo y marrón que originan urticaria al rascarse (signo de Darier). Este signo pueden
enmascararlo los antihistamínicos. El diagnóstico se confirma con una biopsia cutánea que
muestra un aumento de los mastocitos dérmicos. En cualquier paciente con urticaria crónica y
anamnesis indicativa deben considerarse las urticarias físicas. La urticaria papulosa suele
aparecer en niños pequeños, generalmente en las extremidades. Se manifiesta en forma de
habones o pápulas muy pruriginosos agrupados o lineales, sobre todo en zonas de la piel
expuestas a las picaduras de los insectos.
La anafilaxis inducida por el ejercicio
Se manifiesta como una combinación variable de prurito, urticaria, angioedema, sibilancias,
obstrucción laríngea o hipotensión tras el ejercicio. La urticaria colinérgica se diferencia por un
resultado positivo en las pruebas de provocación con calor y la rara aparición de shock
anafiláctico. La combinación de ingestión de diferentes alérgenos alimentarios (gambas, apio o
trigo) y el ejercicio tras la ingestión se ha asociado a la urticaria/ angioedema y la anafilaxia. En
los pacientes con este trastorno combinado el alimento y el ejercicio no producen esta reacción
si no están combinados.
El síndrome de Muckle-Wells y el síndrome autoinflamatorio familiar por frío son trastornos
raros y predominantemente hereditarios que se asocian a cuadros recidivantes de lesiones del
tipo urticaria. El síndrome de Muckle-Wells se caracteriza por artritis y dolor articular, y suele
aparecer en la adolescencia. Se relaciona con sordera neural progresiva recidivante, aumento
de la VSG, hipergammaglobulinemia, amiloidosis renal y un mal pronóstico. El síndrome
antiinflamatorio familiar por frío se caracteriza por un exantema inducido por el frío que tiene
características urticariales, pero que raramente es pruriginoso. La exposición al frío da lugar a
síntomas adicionales como la conjuntivitis, la sudoración, la cefalea y las náuseas. La longevidad
del paciente suele ser normal.
TRATAMIENTO
El objetivo principal en el tratamiento es evitar el agente etiológico. En aquellas urticarias agudas
en las que se haya detectado un mecanismo de hipersensibilidad tipo I (mediado por IgE) frente
a cualquier agente (alimentos, fármacos, látex…), habrá que evitarlo para prevenir futuras
reagudizaciones. Para los pacientes alérgicos a látex, se debe disponer de un entorno o
quirófano libre de látex, si requieren una intervención quirúrgica o un procedimiento
exploratorio.
En el caso de urticaria por frío, el paciente debe evitar exposición al mismo y no practicar
deportes de invierno, realizar actividades acuáticas o ingerir alimentos o bebidas frías. En la
urticaria por presión, se debe utilizar ropa, cinturones y calzado amplio.
En la urticaria colinérgica, debe evitarse el ejercicio físico intenso y exposición a baños o
ambientes demasiado calientes. En las urticarias solares, la identificación de la longitud de onda
causante del cuadro facilitará la aplicación de medidas preventivas, como el uso de filtros
solares. En caso de detectar algún tipo de infección, el tratamiento de la misma puede resolver
el proceso.
En los casos de urticaria crónica espontánea, se plantea la posibilidad de instaurar dietas libres
de pseudoalérgenos durante un mínimo de 6 semanas para valorar su eficacia; pero,
actualmente, esta medida aún no tiene el suficiente soporte científico como para ser
recomendada fuera de estudios clínicos. Cuando el tratamiento de evitación del posible
desencadenante no sea suficiente, deberemos recurrir a terapia farmacológica, difiriendo el
enfoque del tratamiento de un episodio agudo al de uno crónico. En los algoritmos 2a y 2b se
muestran los pasos de tratamiento según las características principales del episodio.
El tratamiento de la urticaria aguda está dictado por la velocidad de instauración, la extensión y
número de órganos afectados. Para el tratamiento de una urticaria aguda de varias horas de
instauración y con afectación de pequeñas regiones de la piel, será suficiente con la
administración por vía oral de un antihistamínico de segunda generación. En los episodios en los
que la extensión cutánea es mayor con compromiso de otros órganos, se valorará el empleo
puntual de medicación parenteral, administrando antihistamínicos y corticoides (0,5-1 mg/kg de
metilprednisolona o equivalente en dosis única).
La combinación de tres fármacos con antihistamínicos H1 y H2 combinados con un antagonista
del receptor para los leucotrienos (montelukast) es útil en muchos pacientes. Si los habones
persisten tras un bloqueo máximo de los receptores H1 y H2, o de ambos, puede considerarse
un ciclo corto de corticoides, pero es mejor evitar su uso prolongado. Se han usado fármacos
inmunomoduladores como el omalizumab (anticuerpo anti-IgE) con resultados satisfactorios en
casos de urticarias crónicas resistentes a otros tratamientos, pero la Food and Drug
Administration (FDA) no los ha aprobado para el tratamiento de este trastorno. Éstos son el
omalizumab (anti-IgE), la ciclosporina, la hidroxicloroquina, la sulfasalazina, la colchicina, la
dapsona, el micofenolato, las inmunoglobulinas intravenosas y la plasmaféresis.
En caso de anafilaxia (afectación de 2 o más órganos y/o disminución de tensión arterial), el
empleo precoz de la adrenalina intramuscular es el tratamiento de elección. La dosis indicada
en niños es de 0,01 mg por kilogramo de peso, no sobrepasando los 0,5 mg por dosis, pudiendo
repetir esta dosis cada 5-15 minutos si fuese necesario.
Tras el tratamiento inmediato, el paciente deberá realizar un ciclo corto de antihistamínicos en
domicilio durante 3 días para prevenir las reagudizaciones tardías. Si el paciente ha sufrido
cuadros intensos de urticaria y/o angioedema con afectación de otros órganos y compromiso
respiratorio en el pasado, se recomienda que lleve consigo adrenalina autoinyectable (Altellus®
0,15 o 0,3 mg y Jext® 150 o 300 µg), corticoides y antihistamínicos.
En el tratamiento de los episodios de urticaria crónica, los antihistamínicos (Tabla IV) son el
fármaco que mayor evidencia científica tienen para justificar su empleo. A pesar del uso
extendido de antihistamínicos de primera generación para el receptor H1 de histamina, las
actuales guías de tratamiento de urticaria crónica desaconsejan su uso por su alta tasa de
efectos anticolinérgicos, interacción con otros fármacos y alteración de la estructura del sueño
(fase REM). Desafortunadamente, los ensayos de antihistamínicos en urticaria en población
pediátrica son muy escasos. Existen estudios con cetirizina, levocetirizina y fexofenadina a partir
de los 6 meses de vida. Cuando los antihistamínicos a dosis habituales no funcionan, y
extrapolando las recomendaciones en las guías de urticaria de adultos, deberemos administrar
dosis cuádruples por un mínimo de 3 semanas para valorar la disminución de los síntomas. En
caso de escasa respuesta, podemos valorar cambiar el tipo de antihistamínico. En cualquier
momento y si se produjese una reagudización de la urticaria, debemos valorar un ciclo corto de
3-5 días de corticoide oral.
El omalizumab es un anticuerpo monoclonal contra la IgE que está aprobado para su uso en
asma alérgico grave desde 2006. En los últimos años, se han llevado a cabo una serie de ensayos
clínicos aleatorizados controlados con placebo en sujetos con urticaria crónica refractaria, en los
que se demuestra que se consigue la remisión completa o casi completa en 2/3 de los pacientes.
Con la aprobación de la EMA y la FDA, y según su propia ficha técnica, la dosis recomendada es
de 300 mg/mes administrados a nivel subcutáneo. Estos estudios han demostrado también, que
no parece influir sobre el curso de la enfermedad, dado que la suspensión del tratamiento suele
conllevar la reaparición de las lesiones. Aunque no se conoce con exactitud el mecanismo de
acción, se cree que la capacidad de este anticuerpo para depleccionar la IgE circulante podría
atenuar o incluso anular los múltiples efectos estimuladores de la IgE sobre las actividades
proinflamatorias en el mastocito cutáneo.
En un estudio del 2018 sobre el tratamiento con omalizumab en pacientes con urticaria crónica
inducible en una revisión sistemática de cuarenta tres ensayos, estudios de casos, y análisis
fueron identificados. En esta revisión indica que el omalizumab tiene beneficios sustanciales en
pacientes con diversas urticarias crónicas inducibles. La evidencia es más fuerte para el
dermografismo sintomático, la urticaria por frio y la urticaria solar. Poca/ninguna evidencia
estaba disponible sobre angioedema vibratorio y urticaria aquagenica y de contacto. Esta
revisión respalda el inicio rápido de acción demostrada mediante el control temprano de los
síntomas en la mayoría de los casos, a veces dentro de las 24 horas. Muchos pacientes
obtuvieron alivio total/parcial de los síntomas y mejoraron sustancialmente la calidad de vida.
Los eventos adversos fueron generalmente bajos, con omalizumab bien tolerados por la mayoría
de los pacientes, incluido niños.
El empleo de otras terapias, como la doxepina, la ciclosporina, las dosis bajas de corticoide
mantenidas, plasmaféresis, dapsona, fototerapia, antihistamínicos H2 y otros, deberán
valorarse individualizadamente por no existir evidencia sólida respecto a su eficacia.
En el tratamiento del Angioedema hereditario por déficit de C1 inhibidor, los corticoides,
antihistamínicos y la adrenalina son escasamente eficaces. Su tratamiento consiste en el control
de los episodios agudos, la profilaxis preoperatoria y la prevención a largo plazo. El diagnóstico,
seguimiento y tratamiento de los pacientes con esta patología debe realizarse desde atención
especializada. El tratamiento de elección del ataque agudo debe ser lo más precoz posible con
la administración intravenosa de 20 U/kg del concentrado de C1 inhibidor purificado (Berinert
P®). Existe otro C1 inhibidor, Cinryze®, también de administración intravenosa, que puede ser
utilizado ambulatoriamente por el propio paciente. En las ocasiones en que no está disponible,
es sustituido por plasma fresco, aunque su uso es controvertido; ya que, además de C1 inhibidor,
contiene precipitantes del angioedema que podrían incluso exacerbar la clínica.
Otras posibilidades terapéuticas disponibles son: inhibidores de calicreína (Ecallantine®) y
antagonistas de bradiquinina (Icatibant®), ambos por vía subcutánea, este último especialmente
útil para tratar los ataques agudos en domicilio. Estos pacientes requieren vigilancia intensiva y
tratamiento sintomático para el dolor abdominal, reposición de líquidos intravenosos y
traqueotomía o intubación con tubo fino en casos de edema glótico amenazante. La profilaxis
preoperatoria o a corto plazo se realiza administrando C1 inhibidor purificado una hora antes
de la intervención, pudiendo ser útil también el plasma fresco.
Para la prevención de episodios a largo plazo en pacientes con crisis recurrentes, se pueden
emplear andrógenos atenuados (Danazol), que actúan estimulando la síntesis hepática de C4 y
C1. Su alta tasa de efectos secundarios y contraindicaciones obliga a que sean manejados por
médicos expertos y no debe emplearse en dosis superiores a 200 mg. Los fármacos
antifibrinolíticos, antes empleados, actualmente están en desuso por su escaso efecto y alta tasa
de efectos adversos.
 PRURIGO INFANTIL
El prurigo infantil o también llamado urticaria papular es una reacción alérgica producida por la
picadura de insectos. Esta afección netamente pediátrica no debe ser confundida con una
alergia a los alimentos; se caracteriza por el prurito intenso de difícil control, con brotes
frecuentes y sucesivos que por lo general se autolimitan en el tiempo, además afecta a las clases
socioeconómicas bajas se ha descrito de acuerdo a diferentes investigaciones como una
reacción de hipersensibilidad de diferentes insectos.
EPIDEMIOLOGÍA
La urticaria papular es un trastorno común de la infancia. Aparece en el casi 90% de los casos
durante los primeros 3 años de vida, es más frecuente en niños de 2 a 10 años principalmente
en los que tienen historia de dermatitis atópica, aunque los adultos también pueden verse
afectados. En el cuadro 1 se presenta la frecuencia de la enfermedad en distintos lugares del
mundo, principalmente en las regiones intertropical y subtropical. El único estudio de
prevalencia de urticaria papular en Latinoamérica se hizo en Bogotá. Se trató de un estudio de
diseño transversal con un muestreo aleatorio estratificado que incluyó a 2.437 niños de 1 a 6
años de edad que asistían a instituciones educativas de la ciudad. Se encontró que la prevalencia
fue de 20,3 %, la cual es mayor que las registradas previamente en otros países. La disminución
en las cifras de presentación en la adultez podría explicarse por los mecanismos de tolerancia
asociados a la exposición continua en un ambiente constante. No obstante, se ha observado que
si hay una alta exposición en la edad adulta, las cifras de presentación son tan altas como en los
niños. Desde el punto de vista genético, habría varios factores que determinan la predisposición
a padecer la enfermedad, entre ellos, la predisposición atópica asociada a enfermedades de la
piel y a ser picado por insectos. La urticaria papular no está asociada con los antecedentes
personales o familiares de alergia respiratoria (asma y rinitis alérgica) (11,26), pero sí se ha
encontrado una asociación con los antecedentes de dermatitis atópica en hermanos (Halpert E,
enviado para publicación). En algunos artículos se sugiere que existe una predisposición genética
a ser picado por insectos que variaría según la especie. Este factor ha suscitado bastante interés
en el caso de los mosquitos por su condición de vectores de varias enfermedades tropicales de
gran morbimortalidad. Se ha demostrado la gran importancia de la herencia en el rasgo de la
atracción de los mosquitos, la cual se relaciona con la liberación de compuestos volátiles que
son detectados por los insectos mediante el olfato. Hay algunas pruebas sobre el papel del
antígeno leucocitario humano (human leukocyte antigen, HLA) en la determinación de los olores
que atraen a los mosquitos, hipótesis que también se sustenta en la identificación de un receptor
de olor en el mosquito asociado con su preferencia por picar humanos.
AGENTES ETIOLÓGICOS
Durante las últimas décadas se ha intentado relacionar al prúrigo agudo con una alergia
alimentaria, no lográndose establecer un origen dietético en ninguno o en muy pocos casos.
Tampoco se ha logrado confirmar un origen psicológico o infeccioso del prúrigo agudo. En la
actualidad existe consenso en considerar al prúrigo agudo como una reacción de
hipersensibilidad a picaduras de diferentes insectos. La menor prevalencia del cuadro en niños
mayores y su desaparición hacia la vida adulta se correlacionan con una desensibilización
producida por picaduras repetidas. Del mismo modo, los recién nacidos sólo se afectan de
manera muy ocasional debido a que a esa edad los pacientes aún no han adquirido una
sensibilización específica a los antígenos de insecto.
En cuanto a los insectos relacionados con la urticaria papular, se sabe que los mosquitos
predominan en los pisos térmicos más cálidos y, las pulgas, en las regiones más frías del país. La
ausencia de estaciones en el trópico permite un clima constante durante todo el año, lo cual
determina que la exposición a determinado agente causal sea permanente.
Pulga
Estos insectos pertenecen al orden Siphonaptera que comprende alrededor de unas 2.574
especies agrupadas en 16 familias. Son pocas las especies que se asocian con los humanos. La
familia Pulicidae incluye las especies de pulgas más cercanas al hombre, entre las cuales las de
mayor importancia médica son P. irritans, C. felis, C. canis y Tunga penetrans. Pulex irritans tiene
la especificidad más baja por el huésped y puede atacar diferentes especies, incluidos los seres
humanos. La pulga del gato, C. felis, es la especie más común entre los animales domésticos de
todo el mundo. Ctenocephalides canis se conoce generalmente como la pulga del perro, pero
también, puede atacar a animales salvajes, domésticos y a los seres humanos. Tunga penetrans
causa una ectoparasitosis bastante frecuente en algunos países de Latinoamérica y el Caribe,
que se propaga por la postura de huevos de la hembra en la piel de huéspedes infectados. Los
patrones de distribución geográfica de las pulgas pueden ser diferentes en función de las
condiciones ambientales específicas. Desde el punto de vista de la alergología, la pulga más
estudiada ha sido C. felis. En estudios en perros se han identificado tres alérgenos de pulga.
También, hay estudios en humanos en los cuales se ha demostrado que los pacientes con
urticaria papular generan IgE con varios componentes del extracto de pulga.
Mosquitos
Los mosquitos pertenecen al orden Diptera y las especies más comunes son de la familia
Culicidae; la mayoría son hematófagos. Aunque se han descrito alrededor de 3.000 especies de
mosquitos, solo unas pocas tienen importancia inmunológica por su contacto con el humano y
los efectos de su picadura en la salud. Entre estas, las más importantes por su amplia distribución
en el mundo son A. aegypti, A. vexans, A. albopictus, Culex pipiens y C. quinquefasciatus. La
clasificación más completa de las especies en Colombia data de 1955 y en ella se registraron 164
especies de mosquito, la mayoría de los géneros Culex, Anopheles y Aedes, de los cuales Aedes
y Culex han sido los más estudiados desde el punto de vista alergológico como fuentes de
antígenos asociadas a reacciones de hipersensibilidad inmediata y tardía en el humano. Sin
embargo, en pocos estudios se ha explorado su relación con la urticaria papular. Aedes aegypti
predomina en los climas tropicales y su distribución en el país está limitada por la altitud. En
cuanto al género Culex, C. quinquefasciatus es la especie más abundante en el trópico, a
diferencia de C. pipiens, la cual se distribuye en otras latitudes del mundo (Viejo Mundo y
Norteamérica). Al aumentar la temperatura, los culícidos se tornan más activos, las larvas de los
mosquitos tardan menos en madurar y se adaptan más fácilmente a otros ecosistemas, C.
quinquefasciatus se ha registrado en el rango de 0 hasta 2.600 metros sobre el nivel del mar. En
diferentes países de América, especialmente en México, se ha evidenciado la migración de
diferentes especies de mosquito debido al cambio climático y se han desarrollado modelos que
buscan reproducir las consecuencias del aumento de la temperatura en el ciclo biológico de este
vector. En este contexto, el panel intergubernamental sobre cambio climático y la Organización
Panamericana de la Salud concluyeron que el cambio climático, que deja fuertes lluvias, altas
temperaturas y sequía, propicia el aumento de las enfermedades infecciosas transmitidas por
mosquitos, como el dengue. Por ello, además de las enfermedades infecciosas transmitidas por
estos vectores, la mayoría de la población latinoamericana puede desarrollar reacciones de
hipersensibilidad a su picadura.
Reacción inmunológica asociada a la urticaria papular
Hallazgos histológicos
Los estudios histopatológicos de las lesiones por urticaria papular apuntan a la presencia de un
componente alérgico en su patogenia, pues es común observar un infiltrado inflamatorio rico
en eosinófilos y linfocitos. García, et al., también encontraron un predominio de estas
poblaciones celulares en biopsias de lesiones dérmicas causadas por picadura de pulga; no
obstante, llama la atención el hecho de que el 80 % de los pacientes estudiados obtuvo
resultados negativos en una prueba epicutánea con extracto de pulga, lo cual puede deberse al
tipo de extracto alergénico utilizado (somático), pues la mayoría de los alérgenos involucrados
en la hipersensibilidad a la picadura de insectos se encuentran en la saliva del animal, a partir
de la cual es dispendioso producir un extracto natural. En el estudio citado, también se observó
una variación en la proporción de células CD8+/CD4+ según el tiempo de evolución de las
lesiones.
En las fases más tempranas, fueron más abundantes los linfocitos T CD8+, lo cual podría generar
una mayor actividad de necrosis y citotoxicidad, y causar reacciones graves más características
al inicio del cuadro clínico.
Respuesta humoral
Se ha observado que algunos componentes del extracto de pulga son reconocidos con mayor
frecuencia en niños con urticaria papular que en niños sanos. En un estudio, la reacción de la IgE
a bandas en el rango de 31 a 35 kDa fue alrededor de dos veces más frecuente en los casos de
urticaria papular que en los controles. Por otra parte, las bandas de 16 a 20 kDa fueron
reconocidas por 33,4 % de los pacientes, pero por ninguno de los sujetos de control. Cuando se
hicieron pruebas de activación de basófilos con fracciones de distinto peso molecular del
extracto de cuerpos de pulga, se encontró que, en las bandas de menos de 50 kDa y en las de 50
a 100 kDa, el promedio de expresión del marcador de activación CD63 era mayor en los niños
con urticaria papular. En algunos estudios se ha evaluado el papel de la IgE en la urticaria papular
inducida por mosquito. Reunala, et al., encontraron frecuencias similares de unión a la IgE entre
pacientes con urticaria papular y controles provenientes de zonas tropicales (Kenia y México), a
diferencia de lo que observaron en pacientes con hipersensibilidad a la picadura de mosquito
de un país con un clima entre templado y frío (Finlandia), en donde sí fue clara la diferencia
estadística entre sanos y enfermos. Al igual que en este estudio, en otros se ha demostrado que
en latitudes no tropicales se registraba una clara diferencia en la reacción de la IgE entre sanos
y pacientes con hipersensibilidad. En contraste, en Egipto, otro país ubicado principalmente en
el trópico, no se encontraron diferencias significativas entre el reconocimiento de la IgE de las
bandas del extracto de pulga o del de mosquito. Según estos hallazgos, pueden existir otros
factores determinantes en la patogenia de la enfermedad. Es posible que en los países tropicales
en los que la exposición a la picadura de insectos es continua, la presencia de la IgE contra
alérgenos de la saliva de insectos no sea determinante para la aparición de la enfermedad. La
reacción de la IgE varía según el tiempo de evolución de la enfermedad. Así, en los pacientes con
dos a cinco años de evolución, la IgE reconoce un mayor número de bandas que en aquellos con
una evolución menor de dos años o mayor de cinco. Este mismo periodo coincide con la etapa
clínica, en la cual se presenta de manera más intensa la enfermedad. En el estudio de Peng, et
al., se encontró una correlación entre los niveles de IgE específica para el extracto de saliva del
mosquito y el tamaño de la induración inmediata o tardía inducida por una prueba epicutánea
con la misma preparación. De todas las subclases de IgG, la IgG3 parece relacionarse con la
protección frente a la enfermedad, pues la frecuencia general de reconocimiento de bandas por
parte de este isotipo fue significativamente mayor en el grupo de control. No obstante, el perfil
de la respuesta humoral al parecer cambia según el tiempo de evolución de la enfermedad. Los
pacientes con más de cinco años desde la aparición de los síntomas tienen tasas de reacción con
IgG3 similares a las del grupo de control, especialmente a las proteínas de 31 a 35 kDa, lo cual
sugiere que en esta etapa de la enfermedad los pacientes están insensibilizándose frente a los
antígenos de la pulga, como es de esperarse por la historia natural de esta condición. Se ha
descrito que el HIV-sida puede cursar con una potenciación de la reacción de Th2 e IgE. En este
sentido, llama la atención que, en pacientes de países tropicales con esta inmunodeficiencia,
aparezca frecuentemente una erupción papular pruriginosa que parece estar relacionada con la
picadura de artrópodos. En la mayoría de las lesiones de piel examinadas, su estudio por
histopatología evidenció señales características de una picadura de insecto. En otro estudio se
encontró una asociación significativa entre el antecedente de picaduras diarias de mosquitos y
el desarrollo de esta condición dermatológica. Se ha encontrado que los pacientes con urticaria
papular y HIV tienen resultados positivos en la prueba cutánea con mayor frecuencia que los
controles sanos, lo cual sugiere la presencia evidente de un componente atópico mediado por
la IgE en esta condición. Respuesta celular En un estudio de pacientes con urticaria papular
inducida por picadura de pulga, se observó una reacción afín con el perfil Th2, pues tras la
estimulación policlonal de células mononucleares periféricas, se detectó un porcentaje de
linfocitos T CD4+ IL-4+ mayor que en los controles sanos, mientras que la proporción de
linfocitos T IFNγ + fue significativamente menor. En otro estudio, la exposición de células
dendríticas aisladas de pacientes con urticaria papular al extracto de pulga y al lipopolisacárido
aumentó significativamente la expresión de moléculas de membranas, como las CD83, CD86 y
el HLA-DR (Human Leukocyte Antigen - antigen D Related), e indujo una disminución en la
producción de interleucinas reguladoras, como la IL-10. Otro hallazgo importante relacionado
con esta población celular fue su menor cantidad en pacientes que en controles sanos, lo cual
sugiere que cumplen un papel en la patogenia de la enfermedad. Domínguez-Amorocho, et al.,
analizaron la producción de citocinas por parte de los linfocitos T CLA+ (antígeno leucocitario
cutáneo, un receptor de “atracción” [homing] hacia la piel) y encontraron un alto porcentaje de
linfocitos CD4+ CLA+ que producían IL-4, IL-10 e IL-17, además de un gran número de células
CLA- que producían IFNγ. Por otro lado, en pacientes con más de cinco años de evolución, la
población de linfocitos CD4+ con mayor producción de IL-10 e IFNγ - fueron los CLA-, mientras
que los CLA+ mostraron mayores niveles de IL-17. Estos datos demuestran la importancia de los
linfocitos CD4+ IL-4 en la reacción inflamatoria local en la piel, y sugieren, además, que los
síntomas más graves al comienzo de la enfermedad pueden estar asociados con la reacción de
la Th2 en el tejido cutáneo. Modelos animales En otros mamíferos, la pulga también produce
reacciones de hipersensibilidad en la piel. En perros, se producen reacciones dérmicas de
hipersensibilidad, en las cuales están presentes marcadores inmunológicos de respuesta de la
Th2. Esta condición se denomina dermatitis alérgica por picadura de pulga, y es una de las
afecciones más comunes en los perros y gatos que viven en áreas endémicas. Los animales
propensos presentan prurito intenso cuando son picados por las pulgas y, tratando de calmarlo,
se lastiman la piel, con la consecuente aparición de excoriaciones, alopecia e infecciones
secundarias por bacterias y hongos En un estudio, las pruebas histopatológicas de las lesiones
mostraron que la respuesta inmediata concordaba con un patrón de hipersensibilidad de tipo I
y se caracterizaba principalmente por la presencia de edema y eosinófilos. Por otro lado, en la
respuesta tardía se apreció un mayor número de linfocitos T, característico de la reacción de
hipersensibilidad de tipo IV, así como un infiltrado de basófilos, los cuales alcanzaron su pico
máximo a las 24 horas. Además, se encontró que los eosinófilos persistían en el inicio de esta
fase, lo cual sugiere que la IgE tiene un papel en la respuesta tardía. Se ha encontrado que los
niveles de IgE e IgG en los perros con dermatitis alérgica por picadura de pulga son mayores que
en los que nunca han estado en contacto con las pulgas. Sin embargo, en un estudio de McKeon,
et al,, se encontró que los anticuerpos presentes en el suero de ambos grupos de perros
identificaron una gran variedad de antígenos, pero no se observó ningún patrón de reacción que
distinguiera entre los perros alérgicos y los no alérgicos. Estos resultados sugieren que quizá
existe poca asociación entre la respuesta particular de los anticuerpos y la reacción alérgica en
los perros con pulgas. Utilizando un modelo experimental de dermatitis alérgica por picadura de
pulga en el que se estudiaron dos grupos de perros, los expuestos continuamente versus los
expuestos episódicamente, se encontró que aquellos con exposición continua tenían niveles
más altos de IgE que los expuestos episódicamente. Además, se halló una correlación entre las
manifestaciones clínicas y los niveles de IgE específica en el grupo de los expuestos
continuamente. Sin embargo, en el grupo de expuestos episódicamente no se encontró relación
e incluso algunos perros presentaron manifestaciones clínicas con títulos de IgE negativos. Estos
resultados sugieren que quizá los niveles de IgE no se correlacionan con la gravedad de las
manifestaciones clínicas y es posible que otros mecanismos estén involucrados. En conclusión,
la respuesta de tipo 2 parece ser esencial en la aparición de la enfermedad, no obstante, no en
todos los casos la IgE es un mecanismo efector de la reacción inflamatoria. Alérgenos La IgE es
necesaria pero no suficiente en el desarrollo de distintas manifestaciones alérgicas. En el caso
de las enfermedades de hipersensibilidad asociadas a la reacción inmunológica de tipo 2 con
predominio de la respuesta tardía, como el caso de la urticaria papular, incluso se discute su
necesidad. Entre los agentes causales asociados se han descrito varios alérgenos, algunos
asociados con las manifestaciones clínicas en la piel de humanos y otros en perros. No existen
datos sobre su participación en la urticaria papular, aunque constituyen buenos candidatos
antigénicos para el estudio molecular de las causas de esta condición, frecuente en el trópico,
pero tan poco estudiada. Dichas investigaciones deben incluir el estudio de los efectos en la
respuesta de tipo celular, al ser una condición en la cual predomina la hipersensibilidad tardía.
A continuación se describen características de los alérgenos conocidos derivados de la pulga y
el mosquito. Pulga Cte f 1: es una proteína de 18 kDa de identidad bioquímica desconocida. Se
ha descrito como alérgeno en perros con dermatitis alérgica, encontrándose que alrededor del
80 % de estos animales presentan IgE específica para esta molécula. Cte f 2: la secuencia de esta
proteína se informó en el GenBank (I3VPB0) y se le asignó la denominación de alérgeno en
perros, aunque no hay información detallada sobre su importancia alergénica. Esta molécula de
30 kDa pertenece a la familia de proteínas con un dominio similar al de la proteína
transportadora de esteroles (SCPlike), en la cual se encuentran otros alérgenos de insectos como
la avispa (Ves v 5) y la hormiga (Sol i 3). Los datos preliminares de nuestras investigaciones
indican que esta molécula también es alergénica en humanos (Sabogal P, et al., datos no
publicados). Mosquitos Aedes aegypti En la saliva de A. aegypti, la especie de mosquito más
común en todo el mundo, se han encontrado ocho antígenos (74). En la actualidad solo se cuenta
con tres recombinantes bien caracterizados (Aed a 1, Aed a 2 y Aed a 3). Estas proteínas
provocan una respuesta de predominio de la IgE en personas con alergia a la picadura de
mosquito, pero no se tiene información sobre su relación propiamente dicha con la urticaria
papular. Aed a 1: es una apirasa de alto peso molecular y uno de los principales alérgenos en la
saliva del mosquito. En algunas poblaciones ha inducido una reacción positiva en 43 % de
pacientes con hipersensibilidad a la picadura de mosquito. En otro estudio se demostró que el
29 % de los pacientes con respuesta inmediata a la picadura de mosquito reaccionaban a la
exposición al rAed a 1. De igual forma, 18 % de las personas con un respuesta tardía tuvieron un
resultado positivo. Aed a 2: es una proteína de 37-kDa que hace parte de la familia de la proteína
D7 cuya función biológica es desconocida. En un estudio, el 10 % de los sujetos con
hipersensibilidad a la picadura de mosquito tuvieron resultados positivos a la rAed a 2. Se ha
demostrado que tiene reacción cruzada con otros extractos de saliva de diferentes especies de
mosquito, entre los que figuran A. vexans, A. communis, A. togi, Ochlerotatus triseriatus y C.
quinquefasciatus. Aed a 3: es una proteína de 30 kDa cuya identidad bioquímica se desconoce;
32 % de los pacientes con resultado positivo a la picadura de mosquito también tuvieron
resultados positivos frente a la exposición a este alérgeno. Culex En un estudio se detectaron
dos proteínas en la saliva de C. quinquefasciatus con homología con Aed a 2 reconocidas en 73,1
% de los sueros de pacientes con reacción de la IgE para C. quinquefasciatus. Tienen homología
estructural con la proteína THP12 de la hemolinfa del Tenebrio molitor, la cual pertenece a la
familia de las proteínas de unión a feromonas y sustancias odorantes que transportan moléculas
hidrofóbicas. Se han observado alérgenos en la saliva de C. quinquefasciatus con pesos
moleculares de 35,5, 32,5 y 22,5 kDa, con una frecuencia de reacción a la IgE de 41, 28 y 24 %,
respectivamente, en el momento de evaluar el suero de individuos alérgicos. Reacción cruzada
La hematofagia ha evolucionado de manera independiente varias veces en los insectos, lo cual
implica que también ha habido variaciones importantes en el secretoma de la saliva como
adaptación al proceso de coespeciación con su huésped. Sin embargo, a pesar de estas
particularidades, también hay moléculas comunes en los insectos con un importante grado de
conservación, las cuales causan reacción cruzada. Ya se ha demostrado que esta se da entre
mosquitos de los géneros Aedes y Culex de importancia alergológica. Por otra parte, a pesar de
que los mosquitos y las pulgas tienen diferencias importantes en cuanto a su ecobiología y
distribución geográfica, su picadura induce manifestaciones clínicas similares; por lo tanto,
resulta interesante saber si existen moléculas comunes asociadas a la patogenia de la
enfermedad. En el cuadro 2 se presenta un análisis bioinformático para la búsqueda de proteínas
homólogas con alérgenos descritos en especies de pulga y mosquito de interés en el trópico.
Aunque las pulgas y los mosquitos son filogenéticamente distantes, según estos análisis, el
alérgeno Cte f 2 de la pulga tiene potencial de reacción cruzada con una proteína de A. aegypti
denominada antígeno 5 que está presente en su saliva. Por otra parte, ningún alérgeno conocido
de mosquito tiene homología con secuencias publicadas de proteínas derivadas de la pulga.
FISIOPATOLOGIA
Fisiopatológicamente, las ronchas en el lugar de las picaduras corresponden a una reacción de
hipersensibilidad inmediata mediada por IgE. La erupción posterior correspondería a una
reacción mediada por complejos inmunes ya que se han encontrado depósitos de IgM, C1q, C3
en los vasos dérmicos 24 horas después de las picaduras. Esto explicaría la presencia de lesiones
en zonas distantes a los sitios de picaduras. Sin embargo en otros estudios histológicos no se ha
podido demostrar presencia de inmunoglobulinas, complemento o fibrina mediante
inmunofluorescencia directa
MANIFESTACIONES CLINICAS
Las manifestaciones de hipersensibilidad causadas por la picadura de insectos, principalmente
mosquitos, incluyen un amplio espectro de condiciones que van desde reacciones inflamatorias
locales de tipo inmediato hasta las sistémicas, como la anafilaxia. En la figura 1 se presenta una
propuesta de clasificación de condiciones clínicas asociadas a la hipersensibilidad a la picadura
de insectos que deben tenerse en cuenta para entender las particularidades de la urticaria
papular, la cual, probablemente, constituye la de mayor importancia médica en el trópico. En
los países de la zona templada, la aparición estacional de los mosquitos marca una situación
diferente para el reconocimiento inmunológico de sus antígenos, en comparación con el que
determina el contacto permanente con ellos de los habitantes de la zona tórrida. Ya sea porque
este contexto de exposición antigénica tiene realmente un efecto inmunomodulador en las
manifestaciones clínicas, o porque simplemente no se han reportado los casos respectivos, el
hecho es que no se conoce la incidencia de las reacciones sistémicas a la picadura de estos
insectos en nuestros países. Por ello, y dado que se hizo una buena caracterización clínica, la
recopilación de las reacciones sistémicas de hipersensibilidad más importantes incluyó casos de
varios países del mundo (Japón, Canadá, Suiza y Alemania), todos ellos países de clima templado,
en los cuales hay evidencia de que la IgE específica de la saliva del mosquito tiene relación con
la enfermedad (7). Los problemas dermatológicos asociados a la picadura de pulga son de
presentación menos cosmopolita. En algún momento sus infestaciones en algunas zonas de
Norteamérica fueron un problema (8), de ahí el interés por entender la respuesta inmunológica
frente a sus antígenos, pero ahora, dada la mejoría de las condiciones higiénicas en estos países,
es más común que se presente en los países en desarrollo con climas fríos, como los localizados
en las altitudes andinas. Conocemos poco sobre las manifestaciones clínicas asociadas a la
picadura de la pulga en humanos aparte de la urticaria papular, y no se conocen casos de
reacciones sistémicas secundarias a su picadura. La urticaria papular es una enfermedad
inflamatoria crónica causada por la exposición a la picadura de artrópodos, siendo los mosquitos
y las pulgas los agentes causales más comunes, aunque se sabe de otros insectos capaces de
producir una reacción cutánea similar (9). Esta reacción de hipersensibilidad se puede
manifestar más comúnmente con pápulas, pero también, con ronchas, vesículas, ampollas y
costras. Ocasionalmente, los pacientes pueden desarrollar cicatrices hipocrómicas o
hipercrómicas en la piel; la enfermedad también produce prurito e infecciones graves (figura 2).
En el diagnóstico de la urticaria papular se tiene en cuenta principalmente la aparición de la
reacción de hipersensibilidad tardía tras la picadura del insecto. El problema principal en
regiones donde los agentes causales son permanentes es que las lesiones son recurrentes y se
pueden presentar todas las ya mencionadas en un mismo cuadro clínico. En la valoración clínica
de un paciente con urticaria papular, normalmente no se observa la evolución completa desde
sus inicios, razón por la cual se destacan los estudios experimentales que han permitido conocer
la evolución natural de la reacción inmunitaria a la picadura de insectos en la urticaria papular y
su relación con las manifestaciones clínicas. Llama la atención que, en humanos y en modelos
animales, se han apreciado manifestaciones y patrones inmunológicos similares. Hudson, et al.,
analizaron a un grupo de pacientes con urticaria papular y los expusieron a la picadura de tres
especies de pulga diferentes (Ctenocephalides felis, Pulex irritans y P. simulans) en el antebrazo.
En un periodo de seguimiento de 15 días observaron eritema en el sitio de la picadura. Luego de
20 minutos, aparecía un habón que catalogaron como reacción de hipersensibilidad inmediata.
Al cabo de 24 horas, se desarrollaba una pápula o induración, o vesículas, en lo que se conoce
como reacción tardía. La respuesta a las tres especies de pulga fue similar. Además, los autores
observaron que la gran mayoría de los pacientes presentaba una reacción tardía, aunque no
siempre habían tenido una reacción inmediata (10). Oka, et al., observaron, por su parte, un
patrón similar de reacción en un seguimiento clínico de la picadura del mosquito Aedes
albopictus en un grupo de individuos japoneses entre uno y 68 años de edad (n=162).
Observaron que una proporción sustancial de pacientes (65 %) presentaba reacción tardía,
acompañada en algunos casos de una reacción inmediata, cuya intensidad disminuía
significativamente con la edad (11).
Presentación
La lesión inicial del prúrigo agudo es una roncha, con frecuencia coronada por un punto oscuro
central o una vesícula. Tras algunas horas se forman pápulas firmes, brillantes, de 3 a10
milímetros de diámetro, agrupadas, de distribución simétrica y muy pruriginosa. Pueden estar
excoriadas, liquenificadas, o sobreinfectadas, con formación de costras en su superficie. Las
lesiones recurren en brotes de entre 10 y 20 lesiones, y se encuentran en distintas etapas de
evolución. La mayoría de las lesiones persisten entre 2 y 10 días, pudiendo persistir color rojo o
eritema o pigmentación postinflamatoria después de su resolución. Eventualmente puede
desarrollarse una cicatriz. El prúrigo agudo no se asocia a síntomas generales ni a adenopatías o
ganglios vecinos.
Las pápulas pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero tienden a agruparse en áreas
expuestas, principalmente en la cara extensora de las extremidades, y en sitios donde la ropa
queda ajustada, como en la línea de calcetines y bajo los elásticos de la ropa interior. Es menos
frecuente el compromiso de cara, cuello, tronco, glúteos y muslos, y generalmente respetan las
áreas genital, perianal y axilar. En algunos niños pueden ocurrir erupciones ampollares muy
llamativas, probablemente debido a su marcada hipersensibilidad Niños hipersensibilizados
pueden presentar una erupción generalizada al ser mordidos nuevamente, al reactivarse las
áreas previamente afectadas. La evolución de la enfermedad es en brotes de intervalos
irregulares que mejoran con los cambios de ambiente.

Tratamiento
La urticaria papular rara vez implica complicaciones serias y en muchos casos se produce la
desensibilización después de una exposición prolongada a la picadura de insectos. Por ello, el
tratamiento se centra en los síntomas mediante la administración de antihistamínicos. Los
esteroides tópicos también se usan con frecuencia en la práctica clínica, aunque no hay certeza
sobre su eficacia dada la falta de estudios con casos y controles. Se ha tratado de inducir la
desensibilización oral en niños con urticaria papular, pero no ha habido diferencias significativas
en las variables clínicas ni en las inmunológicas de los niños tratados con las vacunas orales de
saliva de insectos y los del grupo tratado con placebo. La inmunoterapia con extractos de
mosquitos o alérgenos recombinantes se ha sugerido como un tratamiento definitivo para
enfermedades alérgicas inducidas por la picadura de insectos, pues se ha encontrado que el
incremento de la subclase IgG4 puede tener un papel protector ante posteriores exposiciones a
los insectos. En un estudio realizado en un grupo de 20 individuos alérgicos a la picadura de
mosquito con prueba cutánea positiva e IgE específica para A. communis, se evidenció que con
la aplicación subcutánea del extracto de mosquito durante 18 meses se obtenía una mejoría de
las lesiones cutáneas, así como de los síntomas respiratorios después de la picadura del
mosquito, efectos que no se observaron en el grupo de control.
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VOLUMEN XXII NÚMERO 3 ABR-MAY 2018 VI CURSO Editorial 32 Congreso Nacional de
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