Cancer Et Environnement - Imed Gargouri Sept 2015

Ministère de la Santé
Direction de l’Hygiène du milieu

et de la Protection de
l’Environnement
Journée Interrégionale de Formation
« Cancer et environnement »
Cancer et
Environnement :
Quelle Stratégie
adoptée en Tunisie ?
Imed GARGOURI (MD-PhD, MCA)

Cancer et Environnement :
Quelle Stratégie adoptée
en Tunisie ?
Imed Gargouri (MD-PhD)

Imed.Gargouri@fmsf.rnu.tn
Faculté de Médecine de Sfax / Laboratoire « Eau, énergie et environnement », Ecole Nationale d’Ingénieurs de Sfax
Université de Sfax, TN
Au sens large, l'environnement désigne tous les agents physiques, chimiques ou biologiques auxquels un
individu est exposé dans son existence personnelle et professionnelle. Certains de ces agents sont connus
pour augmenter le risque de cancers.
Ces facteurs cancérigènes sont d’autant plus dangereux qu’ils rencontrent parfois une prédisposition
génétique chez le sujet. Selon la définition retenue de l'environnement (incluant non les virus et toxines, les
régimes alimentaires, le mode de vie, les professions à risque, les addictions…), on estime que de 5 % à
plus de 50 % des cancers seraient associés à des facteurs environnementaux.
Les diverses industries génèrent des quantités considérables de rejets souvent très pollués par des composés
chimiques. La prise de conscience des industriels et des pouvoirs publics a permis une relative maîtrise du
risque toxique (à court terme). Mais la santé de l’être humain, principale acteur de cette pollution, n’a pas été
évaluée face à ces risques environnementaux notamment à long terme « risques cancérogènes ».
Dans le cadre de l’évaluation du risque, nous proposons une démarche d’évaluation de l’impact sanitaire
des expositions aux polluants classés cancérogènes. Il s’agit de l’évaluation quantitative des risques
sanitaires (EQRS). Cette méthode permet d’éclairer la gestion des risques aux produits cancérogènes et
visant à fournir une estimation du risque pour la santé humaine dans un contexte d’incertitude scientifique,
en particulier dans le cadre des expositions chroniques, de faible intensité, aux agents dangereux présents
dans l’environnement.
En s’appuyant sur la connaissance de l’effectif de population exposée, un nombre de cas attendus de
maladie et/ou un pourcentage de la population susceptible d’être touché par une pathologie peuvent être
calculés ; ils représentent une expression populationnelle des conséquences de santé de l’exposition
considérée, encore appelée impact sanitaire.
Conventionnellement, la démarche se compose de quatre étapes : (i) l’identification des dangers, (ii)
l’estimation de la relation dose-réponse, (iii) l’estimation des expositions et (iv) la caractérisation des risques.
Chaque étape requiert une évaluation scientifique visant à produire une synthèse des connaissances
disponibles débouchant sur un bilan de ce qu’on sait, de ce qu’on ignore et de ce qui reste douteux. Les
deux indicateurs calculés à l’issue de cette démarche sont un quotient de danger (QD) et un excès de risque
individuel (ERI). Ils sont les deux résultats immédiats de cette EQRS. C’est à partir de ces deux indicateurs,
et en tenant compte de la population concernée, qu’un impact sanitaire (IS) proprement dit peut être calculé.
Dans les pays développés, ses domaines d’application se multiplient. L’EQRS est devenue la méthode de
référence dans le cadre des procédures réglementaires d’étude d’impact et sert de support scientifique à
l’édition de valeurs guides de qualité des milieux, de seuils réglementaires. Elle est maintenant de plus en
plus utilisée pour répondre aux interrogations spécifiques et précises de populations vivant, à une échelle
locale, des situations environnementales « dégradées ».
IG 2015
Afin de pouvoir mettre en place ce type de démarche d’évaluation de l’impact sanitaire des risques et
particulièrement aux substances cancérogènes présentes dans l’environnement général différentes
structures et instances gouvernementales et non gouvernementales à fonctionner en réseau à fin de pouvoir
fédérer les efforts.
Cancer et Environnement Gabes, le 8 septembre 2015

DHmPE Cancer et Environnement
Journée de formation Interrégionale
Introduction
 Pollution Environnementale (PE)

 Santé de par le monde
 Grandes villes
 Tunisie
 Impact PE sur santé humaine : absence littérature
 Structures et organismes « Anneaux déchainés »
 M. Environnement : ANPE
 M. S. P : CNAM, ANCSEP, …
 M. I, …
© I.G. 2015
Gabes, 08.09.2015 Imed Gargouri 1/39
Constat 1
Le risque chimique
 Indissociable de toute activité humaine
 Antiquité : Hippocrate-Plomb
La prise conscience : Industriels + Pouvoir publics
 Relative maîtrise du risque toxique (à court terme)
 ds entreprise
 Maladies toxiques classiques
 allergies, cancers, toxicités (neurologiques, reproductions)
Problèmes de santé /(exposition chimique) : sous-estimés
 Sub chimique (production mondiale) = 400 millions de tonnes/ans
 Synthèse de nouvelles molécules = 3000/ans
10 à 15% application industrielle
 Selon certaines études : 4 à 10 % des CANCERS : expo. toxiques industriels
© I.G. 2015
© I.G. 2015
Septembre – Octobre 2015 1

Constat 2 : La région de SFAX (Modèle)

1970 : Développement industriel (côtes) +++
 Extension urbaine :  Démographique + Réseau routier
 Émissions gazeuses et particulaires multiples
1990 : Intérêt pour la pollution

 Caractéristiques physico-chimiques
 Impacts environnementaux
 Sérieux impacts PE sur qualité de l’environnement
Pas d’études « Evaluation Effets PE sur SANTE »

National Research Council Américain
© I.G. 2015
Constat 3
Études environnementales réalisées à Sfax « Labo 3E »
Valable pour tout

le territoire à des
degrés variable
P.A. P.H.
A confirmer
Bruit « Modélisation »
P.S.
R. I.

 Caractérisation et identification de rejets polluants
 Impact des polluants sur l’environnement
 Traitement des rejets et de pollution
© I.G. 2015
 Récupération, recyclage et valorisation

© I.G. 2015

I.S. associés aux déchets et aux sols pollués

(limités à une exposition par voie orales et Risque cancer)
Classe Danger chronique (V O) DJAo ERUo

Substance
EPA/CIRC (mg/kg.j) (mg/kg.j)-1
Polluants organiques
Benzène A/1 MLA (H) - 2,9.10-2
Benzo[a]pyrène B2 / 2A Cancer gastrique (A) - 7,3
Dioxines (ITEQ) B2 / - Cancer hépatique (A) 1.10-8 1,7.105
Trichloréthylène - / 2A Tératogénicité (A) 2.10-3 -
Polluants inorganiques
Arsenic inorg. A /1 Troubles artériels/ 3.10-4 -
cancer cutané (H)
Cadmium B1 / 1 Nécrose tubulaire rénale (H) 7.10-4 -
Chrome VI A/1 Aucun (A) [NOAEL] 5.10-3 -
Mercure inorg. D/3 Nécrose tubulaire rénale (A) 3.10-4 -
© I.G. 2015
Nitrate D/- Méthémoglobinémie (H) 1,6 -
A : Animal, H : Humain Environnement et santé Publiques, Ed TEC et DOC (canada) 2003
Ramazzini B., 1700
« Il y a certainement beaucoup de substances dont on fait un

usage journalier et que l’on regarde comme innocentes, parce
qu’elles ne nuisent que peu à peu et très lentement, jusqu’à ce
que quelque circonstance ait démontré leur qualité nuisible
cachée jusqu’alors. »
Des maladies des amidonniers. in « Des maladies du travail »
Alexitère éditions, réédition 1990, pp 183...
© I.G. 2015
© I.G. 2015

Risque Sanitaire Environnemental
R.S.E : Evénement indésirable affectant Risque

la santé des populations et relevant de la Sanitaire
responsabilité et de l’action des pouvoirs
publics Sources
(Eau, alimentation,
air, habitat …)
Populations
Infectieux
Toxiques
(B, V, P, F) (min, org) Allergie
Ø
Physiques Naturels Prévention
(tremb.
(R*, thermique,
ondes) terre) cohérente
© I.G. 2015
Risques et effets hydriques
Toxiques
Minéral Nl présent
Infectieux en excès Nocif :
Ca++, Na+
Bactérien Choléra, Typhoïde,
Shigella, Leptospirose, Anl présent :
Légionellose
Hg, As, Cr, Pb
Viral Entéro/Adéno/Rotavirus
Hépatite A Organique Pesticides,
Nitrites (Cancers)
Parasitaire Amibiase, Bilharziose, …
HAP
Fongique Mycoses (piscine +++)
Matières complexes
Physiques
Thermique Effets Pathologies
Réchauffement
H2O (favorise Court terme Epidémies,
risque infectieux) diarrhées toxiques
Moyen terme Pathologie
d’accumulation (Pb)
Long terme Dégénératives,
© I.G. 2015
cancérigènes
© I.G. 2015

Cinq catégories
« Substances (sources) cancérogènes »
Génotoxiques (altération directe de l’ADN)

 hypothèse d’absence de seuil ;
 action sur l’ADN ne peut pas être clairement écartée. Par
principe de précaution, l’hypothèse d’absence de seuil est
conservée ;
 à des doses d’essais supérieures aux doses maximales
tolérables (DMT) ou pour lesquelles une action indirecte sur le
génome est avancée.
 action sur l’ADN repose sur un mécanisme aneugène ou
clastogène.
Non génotoxiques : hypothèse de construction à seuil
© I.G. 2015
Evaluation du potentiel cancérogène et génotoxique
Etudes épidémiologiques
Etudes chez l’animal
Tests de génotoxicité
Etudes toxicologiques à doses répétées
Etudes de toxicocinétique
Propriétés physicochimiques
Relations (quantitatives) structure-activité
Effets de synergie
Omics
- Genomics, transcriptomics, proteomics, metabonomics...
- Analyse précoce et spécifique des effets d'une substance chimique sur l'organisme
© I.G. 2015
© I.G. 2015

L’évaluation quantitative des risques sanitaires

(EQRS) Début années 80 « Académie des sciences des USA »
Objectifs :
 éclairer la gestion des risques
 fournir une estimation d’un risque pour la santé humaine dans le
cadre des expositions chroniques, de faible intensité, aux agents
dangereux présents dans l’environnement.
Méthode de référence : procédures réglementaires d’étude d’impact
Support scientifique à l’édition de valeurs guides de qualité des milieux,
de seuils réglementaires ou encore d’objets pour la décontamination
des sols pollués.
Répondre aux interrogations « spécifiques et précises » de populations
vivant, à une échelle locale, des situations environnementales dégradées
© I.G. 2015
(sources naturelles : Radon).

(EQRS)
2 résultats immédiats : [Modèles mathématiques]
 Excès de Risque Individuel (ERI) Modèle de Kinney

 Quotient de Danger (QD) < 1
Connaissant l’effectif de population exposée, on peut calculer :
 Nbre cas attendus de maladie
 Et/ou % population susceptible d’être touché par une pathologie
 une expression populationnelle des conséquences de santé de

l’exposition considérée, encore appelée Impact Sanitaire.
EQRS pourra être mise en œuvre pour étudier l’Impact Sanitaire des
© I.G. 2015
risques cancérogènes dans la population tunisienne.

© I.G. 2015


« EQRS »
Préconisée par National Research Council Américain en 1983
une démarche en 4 étapes :
1. Identification des dangers
2. Définition des relations dose-réponse
3. Evaluation de l’exposition
4. Caractérisation des risques
© I.G. 2015

« EQRS »
2 premières étapes
 visent à caractériser le danger
 Objectif : proposer des Valeurs Toxicologiques de Référence ou VTR
(données disponibles sur les substances considérées )
Une VTR
 un indice toxicologique
 établir un lien entre une exposition à une substance toxique
et un effet sanitaire néfaste.

© I.G. 2015
© I.G. 2015

L’évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS)
VTR
Spécifiques Construction = f(C,H)

 durée d’exposition  Connaissances
(aiguë, subchronique ou chronique)  Hypothèses formulées
 voie d’exposition « Mode d’action des substances »
(orale, respiratoire ou cutanée)
Sans à
 sous groupe à risque seuil de seuil de
dose dose
(enfants par exemple) Cancérogène
© I.G. 2015
2 approches EQRS
Qualitatives
(semi-quantitatives)
Quantitatives
© I.G. 2015
© I.G. 2015

Schéma d’aide
à la décision
sur l’hypothèse de
construction des
VTR cancérogènes
schéma proposé par Bolt et al. (2004)

applicable pour les
substances dont l’effet
cancérogène chez
l’homme est suspecté
voire prouvé
VTR VTR
Sans à
seuil de seuil de
© I.G. 2015
dose dose
Gabes, 08.09.2015 17/39
Imed Gargouri
Identification et construction des doses repères
NOAEL et LOAEL
 NOAEL : No Observed Adverse Effect Level
 LOAEL : Lowest Observed Adverse Effect Level
BMD : BenchMark Dose

© I.G. 2015
© I.G. 2015

NOAEL et LOAEL
LOAEL (Lowest observed adverse effect level) : la première dose
testée, dans l’ordre croissant, qui produit un effet – considéré comme
néfaste – d’une intensité ou d’une fréquence présentant une différence
statistiquement significative avec le témoin (dose nulle)
NOAEL (No observed adverse effect level) : la dose testée ne
produisant pas d’effet statistiquement significativement différent du
témoin, et immédiatement inférieur au LOAEL
© I.G. 2015
Relation dose-réponse et de recherche du LOAEL
Lorsque la première dose testée (D1) conduit déjà à un effet significativement

différent du témoin, il n’est pas possible de définir un NOAEL. Ce type
d’expérimentation ne devrait pas a priori être retenu pour la construction
d’une VTR car rien ne dit qu’une dose inférieure au LOAEL (D1) ne produit
pas déjà un effet significatif.
Cette démarche assure donc que le LOAEL produit un effet sans qu’il soit
quantifié, mais ne garantit en rien l’innocuité du NOAEL.
© I.G. 2015
© I.G. 2015

Critiques NOAEL et LOAEL

Approches remises en cause ces dernières années
par la communauté toxicologique (AESA, 2009)
Plusieurs raisons, notamment :

 LOAEL et NOAEL : des concentrations testées et leurs valeurs
numériques sont très dépendantes du protocole expérimental ;

 Leurs valeurs dépendent aussi directement de la taille des échantillons.
 La capacité d’une expérimentation à distinguer un effet entre une

dose et le témoin augmente avec la taille des échantillons.
 Si les échantillons utilisés sont de faible taille, le risque est alors plus
élevé que le NOAEL produise un effet (risque de deuxième espèce) ;
 Plus l’expérience est de faible qualité, plus le NOAEL est élevé, ce qui
n’est pas protecteur pour la santé publique ;

 Ces valeurs ne disposent pas d’intervalle de confiance ni d’un niveau de
précision ou d’un ordre de grandeur sur leurs incertitudes ;

 Les niveaux d’effet du LOAEL et du NOAEL, par définition non existant
donc non détecté, ne sont pas connus.
© I.G. 2015
BMD (BenchMark Dose)
Objectif de la démarche d’une BMD :

estimer la dose correspondant à un niveau ou à un
pourcentage de réponse supplémentaire par rapport
au témoin.
Ce niveau ou pourcentage appelé benchmark response

level (BMR) est fixé au préalable.
majoritairement la BMDL : la limite < I.C. à 90% ou

95% de la BMD, considérée comme dose critique
© I.G. 2015
© I.G. 2015

Relation Dose-Réponse et définition de la DMDL
Réponse
Dose
© I.G. 2015
Valeurs guides de l’OMS pour la qualité de l’air

intérieur : le cas de plusieurs polluants 2010
© I.G. 2015
© I.G. 2015

Risque cancérogène
Présence d’Arsenic dans l’eau de distribution de la commune de
Touet-de-l’Escarène
Evaluation Quantitative des Risques Sanitaires
Rapport Décembre 2003
 Démarche d’ERS : 4 étapes conceptuelles

1. Identification des Danger
2. Détermination des Doses-Réponses
3. Evaluation des expositions
4. Caractérisation du Risque
 VTR pour l’arsenic : Exposition chronique (voie orale)
1. Effet Systémique DJT : 0,3 µg/kg*J
2. Effet Cancérogène ERU : 1,75 10-3 (µg/kg*J)-1
 Evaluation Exposition/Caractérisation du Risque
Effet non cancérogène Effet cancérogène

DJEtot QD ERI
Consommateur (µg/kg*j) (<1) OMS : R. Acceptable (10-5)
Moyen 2,96 9.9 4,9 10-3
© I.G. 2015
Extrême 4,14 13,8 6,9 10-3
Risque Toxique
Résidus médicamenteux et risques sanitaires d’origine hydrique

Michel JOYEUX
Environnement, Risques & Santé, Vol.5, n°4, juillet-août 2006
 Réglementation : Sce qualité Eau sur les composés

 Industriel
 Agricol
Nouvelles problématiques
Résidus médicamenteux
- présence Cte
- [C]   (Faibles Doses)
Europe : Milliers principes actifs
(Kgs à Tonnes/an)
 Résidus médicamenteux Effets sanitaires Potentiel ??
 EQRS : difficile
 Substances Non génotoxiques VTR (DJT: OMS, RfD: US EPA)
Pas VR d’exposition chronique  Bases
© I.G. 2015

© I.G. 2015

Autres rapports
Exposition chronique à l’arsenic hydrique et risques pour la santé

Bilan des données épidémiologiques
Évaluation quantitative des risques sanitaires en Auvergne
Rapport octobre 2002
Étude de la mortalité et de l’incidence des cancers dans la zone de

restriction d’usage de l’eau de la nappe phréatique autour du site industriel
Solvay à Tavaux, Jura F. Clinard
Rapport Novembre 2007
Incidence des cancers dans la population exposée à la pollution de la

nappe phréatique au Nord-Ouest de Mulhouse de 1988 à 2002
S. Raguet et al
Rapport mai 2010
© I.G. 2015
Le Radon au Québec : Evaluation du risque à la santé et analyse

critique des stratégies d’intervention
Direction des risques biologiques, environnementaux et occupationnels
EVALUATION MODÈLES D’ANALYSE DE RISQUE (Samet, 1989)
Modèle humain : milieu professionnel (études chez les mineurs)

« Probabilité de mourir d’un cancer du poumon dans diverses
conditions d’exposition » :
- l’effet du tabagisme, de l’âge, du temps de latence du cancer du poumon
- les hypothèses et les méthodes de calcul
Indice Quantitatif
des effets de l’exposition résidentielle au radon
(Nero, 1983; Cohen, 1986; NCRPM, 1984; NRC,1988; Lubin et al., 1995; NRC, 1998)
Modèles du BEIR
(Committees on the Biological Effects of Ionizing Radiations)
© I.G. 2015
National Research Council Américain

© I.G. 2015


© I.G. 2015

© I.G. 2015
© I.G. 2015


© I.G. 2015

© I.G. 2015
© I.G. 2015

Canevas dans l’étude d’Impact


Identification
des dangers
 Effets 
attribuables et Relation Dose-
effets cumulés Réponse
EQRS
CANCER
 
Caractérisation Evaluation de
© I.G. 2015
du risque l’exposition
Le modèle du Réseau Français

« Plan Cancer »
© I.G. 2015
© I.G. 2015

Exemple Réseau Français

« Plan Cancer »
© I.G. 2015
Et
nous
?
© I.G. 2015
© I.G. 2015

Communiqué de presse
Maisons-Alfort le 2 juillet 2009
L’Afsset rend son avis sur le lien entre

cancers et environnement
• L’Afsset publie ce jour un avis sur les liens entre cancers et environnement et formule
ses propositions pour relancer une dynamique de prévention des cancers futurs. Elles
reposent sur une approche fondée sur le risque, un ciblage des expositions, et sur des
recommandations de recherche.
L’incidence des cancers a augmenté de 20% tandis que la mortalité a diminué de 20%. L’Afsset avait
commandité en 2005 une expertise collective à l’INSERM sur les 9 types de cancers dont l’incidence a
le plus augmenté en 25 ans (poumon ; hémopathies malignes ; sein ; testicule ; thyroïde ;
mésothéliomes ; tumeurs cérébrales ; ovaire ; prostate). L’INSERM a mobilisé 40 chercheurs pour
analyser 1800 articles de la littérature scientifique et a rendu public en octobre 2008 un rapport de 900
pages.
Pour ce nouvel avis, l’Afsset s’est fondée sur ces travaux des chercheurs et sur ses propres travaux
sur des cancérogènes particuliers (amiante, formaldéhyde, particules, benzène…). Elle a cherché à
confronter les positions des parties compétentes en auditionnant 17 organismes scientifiques et 21
personnalités de la science, des mondes professionnels, des associations et du monde judiciaire, des
sciences socio-économiques et des lanceurs d’alerte. Cette ouverture à la société civile constitue une
première dans ce domaine.
1. La part de l’environnement est substantielle dans la genèse des cancers. Une politique
de prévention doit s’attaquer aux risques encore débattus de cancers et non pas se limiter aux
seuls risques avérés.
Les seuls risques avérés n’expliquent que très peu de cancers (par exemple le couple amiante-
mésothéliome ou tabac-cancer du poumon…) et beaucoup de cancers restent largement non
expliqués. Les travaux scientifiques les plus récents suggèrent qu’ils doivent être reliés à un jeu
extrêmement complexe d’interactions entre facteurs génétiques, expositions environnementales,
facteurs comportementaux et vieillissement. De plus les inconnues scientifiques sont très nombreuses
sur ces risques encore débattus. Dans ce contexte faire l’impasse sur les risques débattus est
impossible et l’Afsset considère que cette situation justifie pleinement que l’approche de prévention se
double d’une approche de précaution.
La recherche devra donc de plus en plus croiser les disciplines pour mieux expliquer et comprendre
les liens entre environnement et cancer. Par exemple l’approche épidémiologique devra s’enrichir de
l’apport de nombreuses disciplines (toxicologie, expologie, sciences sociales et économie…)
2. Pour ce qui concerne la gestion des risques, l’Afsset confirme l’intérêt de l’approche
réglementaire actuelle fondée sur les dangers des substances, mais elle demande de la
compléter par une approche sur les risques.
La réglementation donne des outils pour engager des obligations de substitution ou de suppression de
cancérogènes avérés. Mais elle est relativement démunie pour traiter de cancérogènes classés moins
dangereux. Or de tel cancérogènes peuvent concerner une très large population exposée. C’est le
cas, par exemple du dichlorométhane, classé en catégorie 3 par manque de données suffisantes mais
qui n’est pas indemne de tout soupçon sur l’animal. Or il est utilisé largement, à 11.000 tonnes par an
en France. L’Afsset recommande dans ce genre de cas que les logiques de recherche de
substitutions, de définition de valeurs de références et de réduction de l’exposition soit plus
développées. Elle vient ainsi de publier une valeur limite d’exposition professionnelle sur le
dichlorométhane plus protectrice. Elle met aussi à disposition des industriels un site www.substitution-
cmr.fr pour encourager la diffusion des expériences réussies de substitution.
L’approche par l’évaluation des risques sanitaires permet de mettre l’accent sur les expositions, de
hiérarchiser les sources de plus fortes expositions et de traiter les sources de plus fortes expositions.
La recherche devra alors se développer sur l’expologie (science de l’exposition aux agents à risque).
Elle devra également développer les indicateurs précurseurs de cancers, comme les biomarqueurs
qui permettent de reconstituer une exposition ou de détecter des signes avant coureurs de cancer.
3. L’Afsset encourage le développement d’une approche socio-économique. Face aux

incertitudes multiples et aux inconnues qui entourent la question des liens entre cancers et
environnement, une implication de la société est nécessaire. Le débat entre sciences sanitaires et
sciences sociales permettra de progresser plus rapidement sur les déterminants des expositions (en
partie liées à des inégalités sociales). L’approche coût-bénéfice permet d’éclairer le décideur et parfois
d’identifier des opportunités manquées de prévention. Par exemple la prise en compte des fibres fines
et courtes d’amiante par la réglementation, proposée par l’Afsset, permettra d’économiser des
indemnisations des victimes de l’amiante, dont le total est lourd pour la collectivité.
Pour joindre le Service de presse de l’Afsset : Pour connaître nos travaux, nos saisines, notre
Céline Delysse: 01 56 29 16 09 programme de travail
Nathalie Lonnel : 01 56 29 13 77 Les sites de l’Afsset :
www.afsset.fr
Par écrit - presse@afsset.fr www.substitution-cmr.fr (nouveau)
www.observatoire-pesticides.gouv.fr
www.sante-environnement-travail.fr
Méthodes et limites d’évaluation du potentiel cancérogène des facteurs environnementaux
Cette évaluation est basée sur la combinaison moyens conséquents et difficiles à réunir. Ceci
des connaissances scientifiques obtenues à partir explique souvent les différences entre les
de plusieurs types d’études : épidémiologiques, résultats publiés.
cliniques, expérimentales in vivo, ex vivo, et in
vitro, au niveau génétique ou cellulaire, etc. Cette Cette difficulté d’évaluation des niveaux
évaluation est en constante évolution en raison de d’exposition environnementale existe dans toutes
l’amélioration des techniques et de la diffusion les études épidémiologiques. Ceci est vrai aussi
élargie des données issues des études et des bien pour les expositions présentes ou à venir
recherches : mesures des expositions et des (dans le cadre des études de cohorte par
incidences, observations cliniques, résultats exemple), que pour l’évaluation des expositions
expérimentaux, etc. De ce fait, la classification passées.
d’un agent dans une catégorie de cancérogènes
n’est pas définitive et peut évoluer dans le temps. En termes de santé publique, un cancérogène
associé à un risque relatif très faible, mais qui
1 L’approche épidémiologique donne lieu à une exposition très répandue dans la
L’épidémiologie est la discipline majeure pour population, pourra être responsable d’un nombre
l’évaluation du risque de cancers attribuables à de cancers plus important qu’un cancérogène
des facteurs environnementaux pour l’homme. beaucoup plus puissant qui donne lieu à une
Elle correspond en effet au plus fort niveau de exposition peu répandue.
preuve dans le cas d’études de cohortes
prospectives ou historiques puisqu’elle permet de D’où l’importance, déjà évoquée, des mesures ou
mettre en évidence une augmentation significative des estimations des expositions, avec une
du risque de cancer chez des sujets exposés. Ces caractérisation et une quantification aussi précise
études indiquent une probabilité d’association que possible, en particulier pour les expositions
entre une exposition à un ou plusieurs facteurs passées (cumulées ou non), mais aussi pour les
environnementaux et la survenue d’un cancer. multi-expositions. Cela nécessite d’identifier les
Cette probabilité d’association s’exprime par des paramètres chimiques et biologiques les plus
paramètres qui dépendent du type d’étude pertinents qui permettent la meilleure estimation
épidémiologique. possible des expositions. Un effort de recherche
est fait en sens. Il faut le développer.
Les deux paramètres principaux utilisés sont le
risque relatif et le risque attribuable. Le risque Par ailleurs, une difficulté supplémentaire peut se
relatif indique par combien le risque de cancer est présenter si le composé d’origine n’est pas lui-
multiplié chez une personne exposée par rapport même le cancérogène actif, car des modifications
à une personne non exposée. Le risque métaboliques aboutissent parfois à la production
attribuable va exprimer quelle est la proportion dans l’organisme de formes plus actives. De plus,
des cancers qui peuvent être attribués à lorsque les métabolites, plus que les composés
l’exposition à un facteur particulier. Les fractions primitifs, sont en cause, les variations
attribuables sont beaucoup plus délicates à interindividuelles peuvent être plus importantes.
calculer que les risques relatifs et donc sujettes à
controverse, certains auteurs en récusant même L’ensemble de ces considérations contribuent aux
l’utilité. difficultés de mesure des expositions à partir des
seules données disponibles, souvent peu précises
Ces deux paramètres de risque relatif et de risque et lacunaires. Ceci est encore plus ardu pour des
attribuable sont donnés avec un seuil de expositions à faibles doses, dites «
significativité statistique, choisi par les auteurs, et environnementales ». Dans ce cas, il est
qui est au plus de 5%. nécessaire de disposer de données fiables
Ce seuil indique la probabilité de se tromper, recueillies à partir d’échantillons de grande taille
c'est-à-dire la probabilité que l’hypothèse testée pour avoir une puissance statistique suffisante.
dans l’étude apparaisse comme vraie alors qu’elle
est fausse. 2 Critères de causalité
Une association statistiquement significative
Il faut noter qu’il est souvent difficile de calculer retrouvée dans plusieurs études concordantes ne
ces risques pour la majorité des agents suffit pas pour établir le caractère causal d’une
environnementaux étudiés à cause des relation. D’autres critères sont nécessaires. Ce
incertitudes sur plusieurs des éléments sont les « critères de causalité ». Ils ont été
nécessaires à une estimation fiable de ces définis dans les années 1950 par Bradford Hill et
risques. En particulier, la mesure des niveaux sont encore utilisés aujourd’hui. Leur pertinence
d’exposition de la population aux agents étudiés demeure, même si certains doivent être
avec un haut niveau de fiabilité, requiert des
envisagés avec plus de circonspection non génotoxiques, il est généralement admis
qu’autrefois. l’existence d’une dose en dessous de laquelle les
effets ne sont pas observables– on parle alors
Le premier critère est celui de la force de d’une toxicité à seuil de dose.
l’association entre l’exposition et la survenue de la
maladie. Plus elle est élevée, plus la probabilité La détermination de la relation entre une
de causalité est forte. Cela n’implique pas qu’une exposition à faible dose, à un agent
association faible ne puisse pas être causale, environnemental, et un effet cancérogène, est
mais cela nécessitera une discussion plus fine difficile chez l’homme. En effet, pour un grand
d’autres critères, en particulier pour éliminer nombre de facteurs cancérogènes débattus,
l’influence éventuelle de facteurs de confusion. l’exposition observée, est, d’une part à des
niveaux très faibles, et d’autre part, la durée des
Les principaux autres critères qui permettent expositions pour lesquelles on dispose de
d’estimer les liens de causalité, comprennent : données fiables, est limitée.
 La relation dose-effet : plus le niveau
d’exposition est élevé, plus l’effet mesuré doit 4 Extrapolation des résultats obtenus en
être marqué. toxicologie expérimentale.
 La temporalité : l’exposition doit précéder l’effet. Les études de toxicité expérimentale ont permis
 La spécificité de l’association : une maladie d’améliorer considérablement les connaissances
particulière est associée à une exposition sur les mécanismes d’action d’un grand nombre
précise, critère souvent difficile à remplir pour de substances toxiques en général, et
les pathologies plurifactorielles telles que les cancérogènes en particulier. Ainsi, il est
cancers. généralement admis que lorsqu’une substance a
 La reproductibilité des résultats : l’association un effet avéré chez deux espèces animales, on
doit être confirmée par d’autres études peut considérer qu’elle peut avoir un effet
comparables. comparable chez l’homme, sauf lorsqu’il est
La plausibilité biologique : la possibilité démontré que les mécanismes d’action
d’expliquer par des mécanismes biologiques les métaboliques mis en évidence ne peuvent pas se
résultats observés. produire chez l’homme.
 La cohérence biologique : les résultats doivent
être cohérents avec d’autres résultats obtenus Les recherches toxicologiques ont notamment
par d’autres types d’études (cliniques, pour but d’établir la vraisemblance biologique d’un
expérimentales, etc.) effet cancérogène. La mise en évidence des
mécanismes d’action des agents cancérogènes a
3 Mécanismes d’action cancérogène et effets recours à un ensemble de modèles
aux faibles doses expérimentaux qui sont nombreux et diversifiés :
Le potentiel cancérogène d’un agent peut tests in vitro, ex vivo, et in vivo.
s’exercer soit via un mécanisme d’action principal
génotoxique (direct ou après métabolisation) soit Ces tests sont bien caractérisés pour les agents
via un mécanisme non génotoxique impliquant génotoxiques (protocoles standardisés, résultats
d’autres voies de toxicité : mécanismes reproductibles…) alors que pour les agents non
épigénétiques, modification des signaux génotoxiques, les protocoles sont moins bien
cellulaires, induction d’un stress cellulaire, structurés et les résultats des essais dépendent
perturbation endocrinienne… Cette distinction souvent du niveau d’expertise de chaque
entre cancérogènes génotoxiques et laboratoire et de la pertinence des modèles
cancérogènes non génotoxiques, encore cellulaires et des modèles animaux utilisés.
largement utilisée, tend à s’estomper car les De plus, certaines substances peuvent avoir un
données récentes montrent que ces mécanismes mécanisme génotoxique dans un processus
sont souvent intriqués et peuvent s’exercer pour cancérogène donné et un autre mécanisme non
un même agent simultanément ou génotoxique dans un autre processus.
consécutivement.
Les études de toxicité expérimentale permettent
Pour les agents considérés comme des donc de prédire dans un certain nombre de cas
cancérogènes génotoxiques, il est généralement les effets de ces substances cancérogènes chez
admis que leur toxicité puisse s’exercer même l’homme. La transposition à l’homme des résultats
pour de très faibles doses et une dose seuil en obtenus en toxicologie expérimentale est
dessous de laquelle aucun effet cancérogène ne clairement établie dans certains cas, elle est
peut être observé ne peut pas être déterminée – difficile dans d’autres.
on parle dans ce cas d’une toxicité sans seuil de
dose. Cette toxicité s’exprime le plus souvent Extrait du Rapport Cancers et Environnement
avec un temps de latence (entre le début de Agence française de sécurité sanitaire de l’environnement
l’exposition et la manifestation de l’effet et du travail
cancérogène) très long. Pour les cancérogènes JUILLET 2009
Proposition :
Plan National Cancer et Environnement
Axe de recherche
Evaluation Quantitative
du Risque Cancérogène
dans la population Tunisienne
Imed Gargouri (MD-PhD)

Imed.Gargouri@fmsf.rnu.tn
Faculté de Médecine de Sfax / Laboratoire « Eau, énergie et environnement », Ecole Nationale d’Ingénieurs de Sfax
Université de Sfax, TN
Dans le cadre de l’évaluation du risque, nous proposons une démarche d’évaluation de

l’impact sanitaire des expositions aux polluants classés cancérogènes. Il s’agit de
l’évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS). Cette méthode permet
d’éclairer la gestion des risques aux produits cancérogènes et visant à fournir une
estimation du risque pour la santé humaine dans un contexte d’incertitude scientifique, en
particulier dans le cadre des expositions chroniques, de faible intensité, aux agents
dangereux présents dans l’environnement.
Conventionnellement, la démarche se compose de quatre étapes : (i) l’identification des

dangers, (ii) l’estimation de la relation dose-réponse, (iii) l’estimation des expositions et (iv)
la caractérisation des risques. Chaque étape requiert une évaluation scientifique visant à
produire une synthèse des connaissances disponibles débouchant sur un bilan de ce
qu’on sait, de ce qu’on ignore et de ce qui reste douteux. Les deux indicateurs calculés à
l’issue de cette démarche sont un quotient de danger (QD) et un excès de risque
individuel (ERI). Ils sont les deux résultats immédiats de cette EQRS. C’est à partir de ces
deux indicateurs, et en tenant compte de la population concernée, qu’un impact sanitaire
(IS) proprement dit peut être calculé.
Dans les pays développés, ses domaines d’application se multiplient. L’EQRS est
devenue la méthode de référence dans le cadre des procédures réglementaires d’étude
d’impact et sert de support scientifique à l’édition de valeurs guides de qualité des milieux,
de seuils réglementaires. Elle est maintenant de plus en plus utilisée pour répondre aux
interrogations spécifiques et précises de populations vivant, à une échelle locale, des
situations environnementales « dégradées ».
Cancer et Environnement 16/09/2015

Lutter contre
le CANCER
Mission
inter
Institutionnelle
© I.G. 2015
© I.G. 2015
Gabes, 08.09.2015 Imed Gargouri E-mail : Imed.Gargouri@fmsf.rnu.tn 38/39

Cancer Et Environnement - Imed Gargouri Sept 2015

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cancer Et Environnement - Imed Gargouri Sept 2015

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Ministère de la Santé

Direction de l’Hygiène du milieu

Journée Interrégionale de Formation

Imed GARGOURI (MD-PhD, MCA)

Imed Gargouri (MD-PhD)

Cancer et Environnement Gabes, le 8 septembre 2015

 Pollution Environnementale (PE)

Gabes, 08.09.2015 Imed Gargouri 2/39

Septembre – Octobre 2015 1

Constat 2 : La région de SFAX (Modèle)

1990 : Intérêt pour la pollution

Pas d’études « Evaluation Effets PE sur SANTE »

Études environnementales réalisées à Sfax « Labo 3E »

Valable pour tout

 Récupération, recyclage et valorisation

Gabes, 08.09.2015 Imed Gargouri 4/39

Septembre – Octobre 2015 2

I.S. associés aux déchets et aux sols pollués

Classe Danger chronique (V O) DJAo ERUo

Ramazzini B., 1700

« Il y a certainement beaucoup de substances dont on fait un

Gabes, 08.09.2015 Imed Gargouri 6/39

Septembre – Octobre 2015 3

Risque Sanitaire Environnemental

R.S.E : Evénement indésirable affectant Risque

Risques et effets hydriques

Gabes, 08.09.2015 Imed Gargouri 8/39

Septembre – Octobre 2015 4

Génotoxiques (altération directe de l’ADN)

Evaluation du potentiel cancérogène et génotoxique

Gabes, 08.09.2015 Imed Gargouri 10/39

Septembre – Octobre 2015 5

L’évaluation quantitative des risques sanitaires

L’évaluation quantitative des risques sanitaires

 Excès de Risque Individuel (ERI) Modèle de Kinney

Connaissant l’effectif de population exposée, on peut calculer :

 Nbre cas attendus de maladie

 Et/ou % population susceptible d’être touché par une pathologie

 une expression populationnelle des conséquences de santé de

risques cancérogènes dans la population tunisienne.

Gabes, 08.09.2015 Imed Gargouri 12/39

Septembre – Octobre 2015 6

L’évaluation quantitative des risques sanitaires

Préconisée par National Research Council Américain en 1983

une démarche en 4 étapes :

1. Identification des dangers

2. Définition des relations dose-réponse

4. Caractérisation des risques

L’évaluation quantitative des risques sanitaires

 Objectif : proposer des Valeurs Toxicologiques de Référence ou VTR

(données disponibles sur les substances considérées )

 établir un lien entre une exposition à une substance toxique

et un effet sanitaire néfaste.

Gabes, 08.09.2015 Imed Gargouri 14/39

Septembre – Octobre 2015 7

L’évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS)

Spécifiques Construction = f(C,H)

Gabes, 08.09.2015 Imed Gargouri 16/39

Septembre – Octobre 2015 8

schéma proposé par Bolt et al. (2004)

Identification et construction des doses repères

 NOAEL : No Observed Adverse Effect Level

 LOAEL : Lowest Observed Adverse Effect Level