DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085

CURS 3

FIZIOPATOLOGIA REAC IILOR DE AP RARE (II)

Planul CURSULUI:

I. REAC IILE DE HIPERSENSIBILITATE

II. MECANSIMELE BOLILOR AUTOIMUNE

SPUNSUL IMUN PATOLOGIC cuprinde: r spunsul imun (RI) exagerat i cel deficitar.
spunsul imun exagerat produce leziuni tisulare prin:
cre terea excesiv a intensit ii i/sau duratei RI fa de antigeni str ini cu producerea reac iilor de
hipersensibilitate.
orientarea RI împotriva unor antigeni proprii (self) cu producerea bolilor autoimune.
spunsul imun deficitar este întâlnit în imunodeficien ele primare (ale limfocitelor B, T i mixte) i
secundare (prototip, infec ia cu virusul HIV).

I. REAC IILE DE HIPERSENSIBILITATE

DEFINI IE: spunsuri imune exagerate ca intensitate i/sau durat

CLASIFICARE
Dup mecanismul de producere al leziunilor tisulare, Gell & Coombs (1963) au descris 4 tipuri clasice de
reac ii de hipersensibilitate (HS):
Tipul I: HS de tip imediat sau reac ia anafilactic
Tipul II: HS mediat de anticorpi sau reac ia citotoxic
Tipul III: HS mediat de complexe imune
Tipul IV: HS de tip întârziat sau reac ia mediat celular

DE RE INUT!
primele 3 tipuri apar in HS de tip imediat:
se declan eaz în minute-ore de la expunerea la antigenul sensibilizant
sunt mediate de imunitatea umoral
cel de-al 4-lea tip este cunoscut sub numele de HS de tip întârziat
se declan eaz dup o perioad de laten de 48-72 ore de la expunerea la antigenul sensibilizant
este mediat de imunitatea celular

1
A) HS tip I - Reac ia anafilactic
1) CARACTERISTICI GENERALE:
este declan at de diver i antigeni numi i colectiv alergeni, capabili de a produce o varietate de
manifest ri localizate cel mai frecvent la nivelul mucoaselor i denumite reac ii alergice
este mediat de anticorpi din clasa IgE (numi i i reagine) ca r spuns la stimularea limfocitelor T
helper tip 2 (Th2) de c tre alergeni
apare la persoane atopice = care prezint predispozi ia ereditar pentru manifest ri alergice (dac
un p rinte este atopic, inciden a manifest rilor alergice este de 40%, dac ambii sunt p rin i atopici,
inciden a cre te la 80%)
persoanele atopice au nivel seric crescut de IgE, hipereozinofilie i teste cutanate pozitive la
numero i alergeni

2) ETIOLOGIE:
Reac iile alergice sunt induse de alergeni introdu i în organism pe urm toarele i:
inhalatorie polen, praf de cas (con ine acarieni), mucegai, produse animale (p r, pene, saliv , urin ),
tutun/fum de igar , substan e chimice (clor, spray-uri de camer , be oare parfumate)
digestiv ou , lapte, alune/arahide, migdale, crustacee i fructe de mare, piersici, c uni,
medicamente (antibiotice)
injectabil în ep turi de insecte, medicamente
dermic substan e chimice (cosmetice), produse animale

3) PATOGENEZ :
HS tip I se dezvolt în 3 etape:
a) Etapa de SENSIBILIZARE
b) Etapa de ACTIVARE
c) Etapa EFECTOARE cu 2 faze: precoce i tardiv

a) Etapa de SENSIBILIZARE:
are loc la primul contact cu alergenul care recunoscut de limfocitul B via receptorul BCR specific i/sau
este captat, prelucrat i prezentat de c tre macrofagele & celule dendritice de la nivelul ganglionilor limfatici
limfocitelor T naive care se vor diferen ia în limfocite Th2
limfocitele Th2 elibereaz citokine de tipul:
IL-4 i IL-13 care determin proliferarea clonei de limfocite B specifice alergenului care a declan at
spunsul imun (selec ia i expansiunea clonal ) i transformarea acestora în plasmocite ce
sintetizeaz exclusiv IgE
IL-5 care stimuleaz proliferarea eozinofilelor i trecerea acestora în sânge cu hipereozinofilie, precum
i chemotaxia i activarea acestora
IgE sunt anticorpi citofili care se fixeaz pe receptorii pentru Fc ai IgE de pe suprafa a mastocitelor i
bazofilelor (ceea ce va cre te durata de via a IgE de la câteva zile la câteva luni) - Fig.1

b) Etapa de ACTIVARE
are loc la al doilea contact ( i cele ulterioare) cu alergenul
alergenul se leag de 2 molecule de IgE fixate pe membrana mastocitului iar reac ia antigen liber – anticorp
fixat induce degranularea mastocitar (Fig.1) cu eliberarea mediatorilor reac iei inflamatorii:

2
 1. Mediatori PRIMARI (preforma i):
histamina
factorii chemotactici pentru eozinofile (ECF) i neutrofile (NCF)
proteaze (triptaza)
2. Mediatori SECUNDARI (nou-forma i din fosfolipidele membranare sub ac iunea fosfolipazei A2):
deriva ii acidului arahidonic (prostaglandine, leucotriene)
factorul de activare plachetar (PAF)

Figura 1. Reac ia de hipersensibilitate de tip I

(Modificat dup Huether McCance, Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

c) Etapa EFECTOARE:

1. Faza precoce a unei alergii se caracterizeaz prin:

debut rapid: minute de la a doua expunere la alergen & persist câteva ore
este consecin a eliber rii în principal a mediatorilor primari prin degranulare mastocitar , un rol major
fiind atribuit histaminei, responsabil i de senza ia de prurit i de hipersecre ia glandelor mucoase
vasodilata ia i cre terea permeabilit ii vasculare determin edem tisular
spasmul musculaturii netede bron ice i intestinale determin bronhoconstric ie i hipermotilitate
intestinal
infiltrat celular moderat, cu predominen a PMN neutrofile

3
 2. Faza tardiv a alergiilor se caracterizeaz prin:
debut întârziat (2 - 4 ore de la expunere & persist 1-2 zile), dar dac expunerea la alergen este
frecvent sau continu conduce la inflama ie cronic
este consecin a eliber rii factorilor chemotactici (ECF, NCF dintre mediatorii primari) i a sintezei
celor secundari cu efect bronhoconstrictor (leucotrienele C4, D4, E4) i chemotactic (leucotriena B4)
se caracterizeaz prin eritem, indura ie, senza ie de arsur i prurit local
infiltratul celular este abundent, cu predominen a eozinofilelor i mononuclearelor (monocite i
limfocite)
în formele cronice cu localizare la nivelul mucoasei bron ice se instaleaz hiperreactivitatea
bron ic i remodelarea c ilor respiratorii

4) FORME CLINICE de REAC IE ANAFILACTIC :

În func ie de locul desf ur rii reac iei antigen-anticorp (Ag-Ac) distingem 2 forme:
a) Reac ie la NIVEL TISULAR:
Rinita alergic reac ia Ag-Ac la nivelul mucoasei nazale conduce la hiperpermeabilizare vascular ,
pierdere de lichid plasmatic la suprafa a mucoasei i congestie local , cu rinoree apoas , str nut,
senza ia de nas înfundat
Astmul bron ic alergic sau extrinsec reac ia Ag-Ac la nivelul mucoasei bron ice produce
îngustarea bron iilor prin spasmul musculaturii bron ice, edemul mucoasei i hipersecre ia de mucus
vâscos i aderent cu: dispnee expiratorie, respira ie uier toare denumit ”wheezing”, tuse i
expectora ie
Dermatita atopic
Urticaria
Gastro-enterita alergic

b) Reac ie la NIVEL INTRAVASCULAR:

Angioedem edem subcutanat (palpebral, la nivelul buzelor, genital etc.), dispnee, colici intestinale
ocul anafilactic vasodilata ie intens cu colaps vascular, risc de deces prin edem glotic cu
asfixie (este o urgen medical !)

B) HS tip II: Reac ia citotoxic

1) CARACTERISTIC GENERAL :
spuns imun exagerat orientat fa de antigeni specifici celulari sau tisulari endogeni sau exogeni
fixa i pe celule (ex. medicamente fixate pe suprafa a eritrocitelor i/sau trombocitelor)

2) PATOGENEZ :
se caracterizeaz prin formarea de anticorpi din clasa IgG sau IgM orienta i împotriva unor antigene de
pe membrana celulelor int
reac ia anticorp liber – antigen fixat va determina distrugerea celulei sau alter ri func ionale ale acesteia
prin 4 mecanisme:

a) Citoliz MEDIAT DE ACTIVAREA COMPLEMENTULUI

sistemul complementului este activat pe calea clasic (rapid ) de c tre complexele Ag-Ac (din clasele IgG
sau IgM) (Fig.2a)
scopul final al activ rii complementului este formarea complexului de atac membranar C5b-C9, complex
care prin asamblarea pe membranele celulare formeaz pori transmembranari ce permit fluxul
bidirec ional de ioni i micromolecule, intrarea apei i citoliz osmotic

4
b) Fagocitoza CELULELOR CARE AU FIXAT ANTIGENUL
în urma reac iei Ag – Ac din clasa IgG celulele int sunt captate de c tre macrofagele splenice i hepatice
(care au receptori pentru fragmentul Fc al IgG); în cazul complexelor ce con in IgM fagocitoza este
favorizat de activarea complementului i fixarea C3b (opsonin ) pe suprafa a celulei int – care a fixat Ag
(Fig.2b)

c) Citotoxicitate DEPENDENT DE ANTICORPI (”Antibody Dependent Cell Cytotoxicity”, ADCC)

implic distrugerea celulelor int ce poart Ag de c tre limfocitele tip natural killer - NK care au receptori
pentru regiunea Fc a Ac (NK se leag de Ac care au reac ionat cu Ag de pe celula int i elibereaz
perforin cu efect litic la nivel membranar; iar prin porii crea i de fixarea perforinei sunt deversate enzime
proapoptotice (granzime) la nivelul celulei int )
este principalul mecanism de liz a celulelor tumorale i infestate viral (Fig.2c)

d) Fixarea ANTICORPILOR PE RECEPTORII CELULELOR INT

Consecin e:
modularea func iei celulare - ex, anticorpii anti-receptor pentru TSH stimuleaz produc ia de hormoni
tiroidieni în boala Basedow (Fig.2d)
blocarea func iei receptorilor - ex, anticorpii anti receptori nicotinici-pentru acetilcolin blocheaz
transmiterea excita iei la nivelul pl cii motorii în miastenie (Fig.2d)

Figura 2. Mecanismele reac iei de hipersensibilitate de tip II

(Modificat dup Huether SE McCance K.L. Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

5
2) FORME CLINICE DE REAC IE CITOTOXIC

a) Citoliza prin ACTIVAREA COMPLEMENTULUI

Accidentele transfuzionale (transfuzii incompatibile în sistemul ABO)
anticorpii din clasa IgM ai receptorului (aglutininele alfa sau beta) reac ioneaz cu antigenii (aglutinogenii
A sau B) de pe suprafa a hematiilor donatorului i produc hemoliz rapid intravascular prin activarea
complementului
Sindrom Goodpasture: glomerulonefrit (GN) determinat de formarea de autoAc din clasa IgG orienta i
împotriva Ag intrinseci din MB glomerular
activarea local a sistemului complementului i fagocitozei este responsabil de distruc ia enzimatic a
MB i eliberarea de noi Ag în circula ie cu apari ia unui cerc vicios de amplificare a form rii de autoAc
autoAc forma i pot reac iona încruci at cu Ag similari structural din MB a vaselor pulmonare
determinând vasculit pulmonar la unii pacien i cu GN

b) Fagocitarea CELULELOR SENSIBILIZATE

Anemii hemolitice autoimune

constau în produc ia de Ac antieritrocitari din clasa IgG care reac ioneaz cu Ag din membrana
eritrocitar eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sunt fagocitate de c tre macrofagele splenice (în
anemiile imunohemolitice cu Ac la cald)
în cazul gener rii de Ac antieritrocitari din clasa IgM are loc activarea complementului + fixarea C3b
(opsonin ) pe suprafa a eritrocitelor sensibilizate prin fixarea IgM activeaz fagocitoza la nivelul
macrofagelor hepatice (în anemiile imunohemolitice cu Ac la rece)

Anemii hemolitice induse medicamentos

fixarea penicilinei (rol de hapten ) pe membrana eritrocitelor determin inducerea sintezei de IgG
împotriva complexului eritrocit-medicament
eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sufer eritrofagocitoz splenic i citoliz mediat de activarea
complementului

Eritroblastoza fetal (boala hemolitic a noului n scut)

apare în cazul incompatibilit ii Rh, cu mama Rh (-) i tul Rh (+)
la prima sarcin , în cursul na terii, hematiile f tului ce prezint pe suprafa antigenul Rh intr în contact
cu sistemul imun al mamei Rh (-) ceea ce va induce sensibilizarea organismului matern (r spuns imun
primar cu sinteza de Ac anti-Rh din clasa IgM)
la sarcinile ulterioare cu persisten a incompatibilit ii, declan area r spunsului imun secundar la mam
este responsabil de sinteza de Ac anti-Rh din clasa IgG care trec în circula ia fetal , inducând liza
hematiilor fetale. F tul se na te cu anemie hemolitic i prezint riscul apari iei icterului nuclear dac
valorile bilirubinei indirecte dep esc 20 mg% (depozitarea acestui compus toxic în ganglionii bazali cu
sechele nervoase).

Anemia pernicioas
boal autoimun caracterizat prin deficitul absorb iei vitaminei B12 datorit lipsei factorului intrinsec
determinat de sinteza de anticorpi anticelule parietale gastrice (care produc atât acid clorhidric cât i
factor intrinsec)

6
d) Fixarea de Ac pe receptorii de pe membrana celulelor int cu disfunc ia acestora este implicat în:

Boala Graves
producerea de autoAc cu efect stimulator care ac ioneaz prin fixare pe receptorii pentru TSH de la
nivelul esutului tiroidian hipertiroidism

Miastenia gravis
producerea de autoAc împotriva receptorilor pentru acetilcolin de la nivelul membranei postsinaptice a
pl cii neuromotorii accese de hipotonie i oboseal muscular sever

C) HS tip III: Reac ia mediat prin complexe imune

1) CARACTERISTICI GENERALE:
leziunile tisulare se produc ca urmare a form rii i depozit rii complexelor imune
sediul de elec ie al depozit rii complexelor imune îl reprezint membranele bazale (MB) din întreg
organismul: MB vascular , glomerular , sinovial
antigenii ce intra in componen a complexelor imune pot fi externi i interni

a) Antigeni EXTERNI:
microbieni si virali: GN poststreptococic , GN din endocardita bacterian , din boli infec ioase (febra
tifoida, sifilis, mononucleoz infec ioas ), GN i artritele din hepatita B
medicamente (chinina, chinidina, fenacetina) sau hormoni anemie i trombocitopenie prin
mecanism imun
seruri antitoxice (antitetanic, antidifteric) boala serului

b) Antigeni INTERNI:
antigeni intrinseci implica i în producerea bolilor autoimune: lupusul eritematos sistemic, artrita
reumatoid i tiroidita autoimun
antigeni tumorali: GN din cancerul de colon, bronhogen, renal
anticorpii apar in claselor IgG, IgM, IgA

2) PATOGENEZ :

Etapele producerii leziunilor în cadrul HS de tip III (Fig.3) constau în:

a) Formarea i depozitarea complexelor imune la nivelul esuturilor din organism
b) Activarea complementului cu eliberarea anafilatoxinelor i a factorilor chemotactici
c) Declan area unei reac ii inflamatorii cu exudat i infiltrat celular inflamator bogat în microfage
d) Activarea fagocitelor cu eliberare proteazelor lizozomale i radicalilor liberi de oxigen care
determin lezarea MB glomerulare, capilare i sinoviale articulare cu GN, vasculit i artrit
e) Fixarea complexelor imune pe receptorii pentru Fc de pe membrana trombocitelor determin
declan area ader rii i agreg rii plachetare cu formarea local de microtrombi ce agraveaz
leziunile prin ischemia secundar obstru rii vaselor

7
 Figura 3. Reac ia de hipersensibilitate de tip III.
(Modificat dup Huether McCance, Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

3) FORME CLINICE ALE HS tip III:

În func ie de locul desf ur rii reac iei antigen-anticorp, distingem 2 forme:
a) Reac ie SISTEMIC (când depozitarea complexelor imune afecteaz unul sau mai multe esuturi sau
organe) care st la baza producerii urm toarelor afec iuni:
Boala serului
Glomerulonefrita poststreptococic
Anemia i trombocitopenia imun indus medicamentos (chinina, chinidina, fenacetina)
Bolile autoimune (LES, artrita reumatoid )
b) Reac ie LOCAL (când complexele imune se formeaz la locul de p trundere al antigenului) i st la
baza producerii:
Reac iei Arthus
Alveolitei alergice extrinseci
Boala serului
a fost descris clasic ca urmare a administr rii la om în scop terapeutic de ser antitoxic de animal (ex,
ser antitetanic de cal) care va induce sinteza de Ac specifici orienta i împotriva proteinei animale (Ig de
cal = antigenice pentru om)
leziunile (de tipul vasculit , artrit , glomerulonefrit ) ating un maxim între 8-14 zile, dup care se reduc
deoarece complexele imune sunt fagocitate i eliminate din circula ie
Glomerulonefrita poststreptococic :
apare în urma unei faringite streptococice i este determinat de depozitarea complexelor imune la
nivelul membranei bazale glomerulare cu activarea local a complementului i leziuni responsabile de
hematurie i proteinurie
Reac ia Arthus:
este forma tipic local a HS de tip III experimentale
cauza: imunizarea animalelor de experien (iepuri) prin administrarea intradermic repetat a dozelor
mici de Ag va conduce la cre terea titrului IgG circulante
efecte: administrarea ulterioar local a unei doze mari de Ag va determina activarea local a
complementului cu infiltrat inflamator bogat în neutrofile la locul inject rii vasculit necrozant prin
distrugerea MB vasculare

8
 Alveolita alergic extrinsec (pneumoniile de hipersensibilizare):
cauze: inhalarea cronic de Ag organici conduce la declan area unor leziuni intersti iale
granulomatoase, în producerea c rora intervin reac iile de HS de tip III i IV
forme clinice: pl mânul de fermier (Ag din fânul muceg it), pl mânul cresc torilor de p ri (Ag din
dejectele de porumbei)

D) HS tip IV: Hipersensibilitatea mediat celular

1) PATOGENEZ :
HS tip IV se dezvolt în 2 etape: de sensibilizare i efectoare (Fig.4)

a) Etapa de SENSIBILIZARE:
antigenul este captat, prelucrat i prezentat de c tre macrofagele/celulele dendritice de la nivelul ggl.
limfatici limfocitelor T naive care, sub ac iunea IL-12, se vor diferen ia în limfocite Th1

b) Etapa EFECTOARE:
este declan at la 48-72 ore de la un nou contact cu antigenul care determin activarea limfocitelor T
citotoxice i a limfocitelor Th1 sensibilizate:
limfocitele T citotoxic-efectoare vor ac iona direct asupra celulelor int prin eliberarea de proteine
citotoxice ex., perforina, similar structural i func ional complexului de atac membranar al
complementului (în urma inser iei în membrana celulei int determin formarea unor pori
transmembranari care conduc la pierderea de electroli i, intrarea apei, umflarea i liza celulelor)
limfocitele Th1 secret limfokine cu efect chemotactic – IL-8 i de activare a macrofagelor – IL-2,
IFN- , TNF- , MIF (Macrophage Inhibiting Factor), MFF (Macrophage Fusion Factor)

Figura 4. Reac ia de hipersensibilitate de tip IV.

(Modificat dup Huether McCance, Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

9
2) FORME CLINICE ALE HS tip IV:
Reac ia de tip întârziat este implicat în producerea leziunilor din:
infec iile bacteriene cronice intracelulare: tuberculoza, lepra i bruceloza
infec iile fungice: histoplasmoza i blastomicoza
infec iile virale: herpes, parotidita epidemic
dermatitei (alergice) de contact: plante otr vitoare (feriga, stejar)
bolilor autoimune: artrita reumatoid , tiroidita Hashimoto, diabetul zaharat tip 1

II. BOLILE AUTOIMUNE

1) DEFINI IE: sc derea toleran ei fa de antigenii self i declan area unor procese de autoagresiune
imunologic

2) CLASIFICARE:
a) Autoimunitate cu SPECIFICITATE DE ORGAN
reac ia imun orientat împotriva unor determina i antigenici ai unui singur organ
exemple: boala Graves, tiroidita autoimun Hashimoto, anemia pernicioas , anemia hemolitic ,
boala Addison, diabetul zaharat tip 1, miastenia gravis
b) Autoimunitate SISTEMIC
reac ia imun orientat împotriva unor determina i antigenici de la nivelul mai multor organe
exemple: LES, artrita reumatoid , dermatomiozita, sclerodermia

3) PATOGENEZ :
Efectorii implica i: limfocitele T citotoxice, celule NK, macrofagele, autoAc (inciden a autoAc cre te cu
vârsta)
Mecanismele implicate în patogenia r spunsului autoimun sunt:
a) Predispozi ia GENETIC
este determinat de un anumit profil al antigenelor HLA
indivizii cu alele HLA DR3 i DR4 au risc de 500 de ori mai mare de a face DZ de tip I fa de
purt torii de alele HLA DR2

b) Sexul
prezint inciden de 10 ori > a LES fa de
prezint inciden de 3 ori > a spondilitei anchilopoetice fa de

c) Lezarea unor bariere biologice cu ELIBERAREA ANTIGENILOR SECHESTRA I

Ag din anumite zone (ochi, testicule, foliculi tiroidieni) sunt separa i de celulele imunocompetente
prin bariere biologice
lezarea barierelor prin traumatisme, infec ii determin eliberarea Ag care vor interac iona cu
limfocitele B i T i vor declan a un r spuns autoimun
Oftalmia simpatic : traumatismul la nivelul unui ochi declan eaz reac ia autoimun care pune
în pericol cel lalt ochi
Infertilitatea: leziunile canalelor seminifere declan eaz reac ia autoimun fa de Ag eliberate
în urma acestora
LT activate favorizeaz accesul Ac la Ag sechestra i i reac ia autoimun

10
d) Procesele infec ioase cu formarea de ANTICORPI CROSS-REACTANTI
Ac împotriva unor Ag bacteriene pot induce o reac ie încruci at cu proteine proprii ce prezint
similitudine structural (prin “mimetism molecular”); ex. Ac antistreptococici care pot reac iona
încruci at cu Ag din miocard (endocardit ), articula ii (poliartrit ) sau glomerulii renali
(glomerulonefrit )

e) Reglarea DEFECTUOAS a sistemului imun

defect al limfocitelor CD8 supresoare care pot elimina limfocitele CD4 implicate în prezentarea i
recunoa terea Ag

f) Alterarea FIZIC , CHIMIC SAU BIOLOGIC A PROTEINELOR

alterarea proteinelor din piele: expunerea la radia ii UV declan eaz reac ie imun cunoscut sub
denumirea de alergie de fotosensibilizare
dermatita de contact: este indus de cuplarea proteinelor cutanate cu substan e chimice care le
fac imunogene
infec ii cu ARN virusuri: alter rile tisulare determinate de infec ia viral induc sinteza de autoAc

g) Muta ii în CELULELE IMUNOCOMPETENTE

proliferarea clonei mutante determin formarea autoAc monoclonali în unele limfoame,
plasmocitom

11