FARMACOLOGIE GENERALA

BIOFARMACIA
NOTIUNI DE BIOFARMACIE GENERALA

BIOFARMACIA

Termenul a fost introdus in 1961 de G.Levy

Etimologie pharmacon - medicament

bios - viata

Wagner J.G. - fondatorul biofarmaciei moderne

Stiinta da granita intre tehnica farmaceutica si farmacologie care studiaza influenta formularii
medicamentelor, in cadrul formei medicamentoase, asupra eficientei terapeutice.
Are ca scop fundamentarea stiintifica a prepararii de forme farmaceutice cu disponibilitate biologica
optima, in corelatie cu scopul terapeutic
Opereaza cu doi parametri moderni care caracterizeaza medicamentul:

disponibilitatea farmaceutica (cantitatea de substanta activa eliberata din forma farmaceutica)

biodisponibilitatea (disponibilitatea biologica)

BIODISPONIBILITATEA

Definitie

Biodisponibilitatea exprima:

cantitatea de substanta activa si

viteza cu care aceasta este cedata de forma farmaceutica

este absorbita in organism

ajunge la locul de actiune

isi manifesta efectul biologic

Tipurile de biodisponibilitate si modalitatile de determinare.

Determinarea biodisponibilitatii se bazeaza pe criteriile:

farmacocinetic - se evalueaza concentratia substantelor active in lichidele biologice ale organismului

(singe, urina, saliva, bila, l.c.r., etc.) la diferite intervale de timp de la administrare

farmacoterapeutic - se determina efectul farmacodinamic, la diferiti timpi de administrare.

Se traseaza pe grafic curba variatiei: concentratiei sangvine in functie de timp

efectelor in functie de timp

1
FARMACOLOGIE GENERALA
BIOFARMACIA

Fig.1 Curba variatiei concentratiilor plasmatice in timp, dupa administrarea extravasculara

Pe aceasta curba se pot determina urmatorii parametri:

Aria suprafetei de sub curba (ASC) - cantitatea totala de substanta medicamentoasa din organism
Concentratia maxima si timpul necesar obtinerii concentratiei maxime
Timpul de injumatatire
Latenta
Efectul maxim si timpul efectului maxim
Durata efectului
Concentratia minima eficace, concentratia maxima eficace, concentratia medie eficace.

Din punctul de vedere al metodologiei de determinare exista trei tipuri de biodisponibilitate: absoluta,
relativa, relativa optimala

Biodisponibilitatea absoluta

Biodisponibilitatea absoluta corespunde cantitatii de substanta activa care ajunge la locul de actiune, in
biofaza; deoarece determinarile in biofaza sint dificil de efectuat, biodisponibilitatea absoluta se determina in
plasma, la nivelul circulatiei generale, arteriale sau venoase. In consecinta biodisponibilitatea absoluta
corespunde fractiunii de substanta activa, din forma farmaceutica de solutie apoasa, care dupa
administrare ajunge in circulatia sangvina generala.

Calea intraarteriala: este calea de referinta absoluta, cu biodisponibilitate maxima deoarece, susbstanta
activa este introdusa direct in singele circulatiei generale arteriale (absorbtia si efectul de prim pasaj intestinal,
hepatic si pulmonar fiind depasite); cale de administrare foarte rar utilizata in clinica; in mod obisnuit calea
intravenoasa este luata drept referinta.

Se determina cind se cerceteaza biodisponibilitatea unei substante active noi.

Se compara biodisponibilitatea acestei substante, administrate in solutie apoasa pe diferite, cai cu

biodisponibilitatea pe cale intravenoasa si intraarteriala; testarile se efectueaza pe acelasi individ.

2
FARMACOLOGIE GENERALA
BIOFARMACIA

Fig. 2 Biodisponibilitatea pe cale orala raportat la calea iv

Exemple:

Medicamente cu biodisponibilitate absoluta foarte mare (90-100%) per os (p.o.) - amoxicilina,

cefalexina, diazepam, indometacin, sulfametoxazol, teofilina, acid valproic, warfarina.
Medicamente cu biodisponibilitate absoluta redusa (25-50%) per os - nifedipin, propranolol,
verapamil, oxacilina, morfina, bifosfonati.

In situatia in care biodisponibilitatea absoluta este sub 75%:

Se evita calea de administrare respectiva si se aleg alte cai - nitroglicerina se administreaza

sublingual
Se utilizeaza calea de administrare respectiva, dar cu o doza ridicata de substanta
medicamentoasa, suficienta pentru atingerea concentratiei sangvine eficiente terapeutic -
morfina 60 mg po / 10 mg parenteral.

Biodisponibilitatea absoluta sub 75% pe o anumita cale de administrare este determinata de:

1) O absorbtie incompleta pe calea respectiva

2) Efectul de prim pasaj (intestinal, hepatic, pulmonar):
 metabolizarea substantei active inainte de a ajunge in circulatia sistemica
 reprezentat de pierderea de substanta activa prin metabolizare la nivelul caii de
administrare si diminuarea concentratiei sangvine circulante si deci a efectului terapeutic
 se exprima prin coeficientul de extractie al organului care extrage substanta activa si o
metabolizeaza (E)
 exemple de medicamente cu efect puternic al primului pasaj( nu se pot administra per os) -
insulina, testoteron, lidocaina

3
FARMACOLOGIE GENERALA
BIOFARMACIA
Biodisponibilitatea relativa

Se exprima prin:

cantitatea de substanta activa dintr-un medicament, care dupa administrare ajunge in circulatia
generala
viteza cu care se realizeaza acest proces.

Se determina cind cu substanta respectiva nu se poate prepara o solutia apoasa injectabila pentru calea
intravenoasa si, in consecinta, nu se poate determina biodisponibilitatea absoluta.

Evalueaza comparativ:

doua cai de administrare diferite

doua forme farmaceutice diferite
doua formulari diferite
un medicament nou cu medicamentul “leader” (primul introdus in terapie sau cel mai eficace
cunoscut)

Fig. 3 Curba variatiei concentratiilor plasmatice

in timp, dupa administrarea extravasculara pentru medicamentul A si B

Biodisponibilitatea relativa-optimala

Evalueaza comparativ biodisponibilitatea a doua forme farmaceutice, dintre care una este forma de
referinta cu biodisponibilitatea maxima.

Necesita determinarea biodisponibilitatii pentru fiecare forma farmaceutica si cunoasterea formei

farmaceutice cu biodisponibilitatea optima.

Bioechivalenta medicamentelor.

Foarte mult timp prescrierea si eliberarea medicamentelor s-a facut conform postulatului echivalentei care
prevede ca doza indicata pe eticheta medicamentului este cea absorbita de organism.

4
FARMACOLOGIE GENERALA
BIOFARMACIA
Observatiile din ultimele trei decenii privind subdozarile sau supradozarile ca urmare a utilizarii unui
medicament in aceeasi posologie (doza, ritm de administrare), dar diferind:

 indivizii la care este administrat,

 tehnologia de fabricare
 sarja,

au infirmmat acest postulat.

In prezent prescrierea si eliberarea medicamentelor se face conform postulatului bioechivalentei conform

caruia pot fi considerate bioechivalente doar medicamentele cu aceeasi biodisponibilitate.

Tabel 1 Tipuri de echivalenta

Chimica Echivalenta intre medicamente care contin

aceeasi substanta activa
in aceeasi doza dar in forme farmaceutice diferite
Farmaceutica Echivalenta intre medicamente
cu aceeasi substanta activa
in aceeasi doza dar cu substante auxiliare
acelasi tip de forma farmaceutica diferite sau/ si tehnologie
ECHIVALENTA diferita
Faramacologica Echivalenta intre medicamente cu acelasi efect farmacologic, chiar
daca substanta activa difera, cu conditia ca ambele structuri sa se
metabolizeze in organism la aceeasi structura chimica activa.
Terapeutica Echivalenta intre medicamente cu aceeasi eficacitate terapeutica la
acelasi individ, in acelasi dozaj, indiferent daca medicamentul
prezinta numai echivalenta chimica, farmaceutica sau farmacologica
Biologica echivalenta chimica
echivalenta farmaceutica intre cele doua preparate
biodisponibilitate identica

Bioechivalente sint considerate doua preparate farmaceutice cu substante active echivalente chimic, care
administrate la acelasi individ, in aceeasi posologie realizeaza concentratii plasmatice si tisulare echivalente in
timp.

Practic doua produse farmaceutice cu substanta medicamentoasa identica sint considerate bioechivalente
(pot fi inlocuite la bolnav fara risc ), daca biodisponibilitatea lor este diferita nesemnificativ (sub 5%).

Produsele farmaceutice echivalente - produse farmaceutice care contin aceeasi substanta activa, in
aceeasi doza si aceeasi forma farmaceutica si care intrunesc proprietati identice sau asemanatoare prevazute
de aceleasi norme de calitate; pot contine substante auxiliare diferite d.p.d.v. cantitativ si calitativ si pot fi
obtinute prin tehnologii diferite.

Produsele farmaceutice alternative - produse farmaceutice care contin aceeasi substanta medicamentoasa,
dar care difera in privinta:

5
FARMACOLOGIE GENERALA
BIOFARMACIA
 formei chimice a substantei medicamentoase (sare, ester)
 tipului de forma farmaceutica
 cantitatii de substanta medicamentoasa pe doza unitara.

Produse farmaceutice generice - sint produse farmaceutice echivalente sau alternative, specialitati
industriale fabricate de producatori diferiti, cu aceeasi doza de substanta activa, dar cu o formulare diferita in
privinta excipientilor si a tehnologiei farmaceutice, fata de cea a inventatorului care a brevetat produsul si care
a obtinut autorizatia de introducere pe piata pe baza unui dosar complet preclinic si clinic.

In conditiile in care un generic este bioechivalent cu cel al inventatorului se poate substitui in vederea
administrarii.

Fig. 4 Limitele de bioechivalenta admise (generic/original)

Farmacistul poate inlocui un medicament cu un altul doar daca au aceeasi substanta activa si sint
bioechivalente.

Dintre medicamentele la care se inregistreaza diferente semnificative in biodisponibilitate intre diferitele

produse farmaceutice amintim:digoxina, tetraciclina, cloramfenicolul, aspirina.

Substituirea unui medicament cu un altul nu se recomanda in urmatoarele cazuri:

 substanta medicamentoasa are indice terapeutic mic.

 substantelor medicamentoase utilizate in tratamentul maladiilor cu mortalitate mare: antiartimice
antianginoase, antidiabetice, cardiotonice
 substantelor medicamentoase cu caracteristici fizico-chimice care nu permit dizolvarea rapida
 produse farmaceutice la care raportul intre substanta medicamentoasa si substantele auxiliare este
mai mare de 1:5
 substantelor medicamentoase instabile in tractul digestiv si care necesita acoperiri de protectie
 produse farmaceutice cu eliberare prelungita
 produse farmaceutice utilizate cronic de bolnav
 substantelor medicamentoase ale caror caracteristici farmacocinetice releva: absorbtie localizata la
un anumit nivel al intestinului, biotransformare hepatica presistemica, eliminare prea rapida.

6
FARMACOLOGIE GENERALA
BIOFARMACIA
FACTORII CARE INFLUENTEAZA BIODISPONIBLITATEA

Factorii care influenteaza biodisponibilitatea sint dependenti de: medicament, organism, substante/alimente
asociate

Factorii dependenti de medicament care influenteaza biodisponibilitatea.

Sint factori farmaceutici si fizico - chimici dependenti de:

1) forma farmaceutica
tipul de forma farmaceutica (solutie, comprimat, drajeu, etc.)
forma geometrica a formei farmaceutice
formularea influenteaza viteza si timpul
tehnologia de fabricare de eliberare a substantei active din
adjuvanti (tipul si proportia) forma farmaceutica

Tabel 2 Timpul de tranzit gastrointestinal (in ore) al diferitelor forme farmaceutice, la adultul cu functie
gastrointestinala normala (dupa Ritschel W.A. si Kearns G.L., 2004)

Forma farmaceutica Timp de tranzit stomac Timp de tranzit intestin subtire Timp de sosire colon
Tablete 2,7 ± 1,5 3,1 ± 0,4 4,4 ± 1,0
Capsule 0,8 ± 1,2 3,2 ± 0,8 3,9 ± 1,9
Solutii 0,3 ± 0,07 4,1 ± 0,5 4,4 ± 0,5

2) substanta activa
structura chimica (sare, ester, complex, etc.)
marimea particulelor
solubilitatea (hidro- / lipo - solubilitatea) dizolvarea
coeficient de partitie lipide/apa
starea fizica (anhidra/hidratata, cristalina/ amorfa, polimorfism) influenteaza viteza si timpul de
doza de administrare dizolvare precum si absorbtia
particularitati farmacocinetice la locul absorbtie substantei active.
profil farmacocinetic retard

Marimea particulelor

Reducerea marimii particulelor creste suprafata de schimb substanta-solvent si implicit viteza de dizolvare
(viteza de dizolvare creste cu gradul de dispersie si deci cu gradul de pulverizare).

Exemplu: griseofulvina se dizolva si se absoarbe cu atit mai bine cu cit este mai avansat pulverizata
(ultramicronizata), astfel ca 250 mg ultramicronizate dau concentratii plasmatice mai mari decit 500 mg
micronizate.

Exista si situatii in care nu este indicata reducerea dimensiunilor particulelor - substantele degradabile la
pH-ul acid al stomacului (eritromicina baza).

7
FARMACOLOGIE GENERALA
BIOFARMACIA
Factorii dependenti de organism care influenteaza biodisponibilitatea

Factori generali care influenteaza transferul prin membranele biologice

 virsta → la nou-nascut pH-ul gastric este neutru, ajungind la pH acid in jurul virstei de trei ani

 stari fiziologice particulare → la gravide pH-ul gastric creste cu 40% fata de normal

 stari patologice → hipo-, a-, hiper- / clorhidrie

 bioritmuri → in timpul noptii, in stare de somn, se instituie o acidoza.

Factorii particulari dependenti de organism care influenteaza biodisponibilitatea

Numarul de membrane strabatute

 dupa administrarea pe cai naturale, absorbtia necesita transferul prin doua tipuri de membrane:

1) Epiteliile mucoaselor sau epiderma

2) Endoteliul capilarelor din tesutul subepitelial sau subepidermic

 dupa administrarea pe cai artificiale (parenterale) absorbtia se reduce la traversarea unui singur tip de
membrana:

1) Endoteliul capilar

Prin urmare, biodisponibilitatea pe caile injectabile este in general mai mare comparativ cu caile naturale
(exceptie caile sublinguala si alveolara).

Suprafata membranei

Se remarca prin suprafata mare mucoasa intestinala (calea p.o.) - 100 m2

epiteliul alveolar (calea respiratorie) - 200m2

Grosimea membranei

Se evidentiaza ca membrane subtiri epiteliul alveolar

mucoasa sublinguala

Timpul de contact

Timpul de contact intre suprafata absorbanta si substanta activa este mare in cazul caii:

1) p.o. pentru absorbitia la nivel intestinal (in conditii fiziologice)

2) i.m. si s.c. in functie de debitul circulator local si de forma farmacutica

Vascularizatia

Mucoasele foarte bine vascularizate sint:

8
FARMACOLOGIE GENERALA
BIOFARMACIA
1) mucoasa intestinala
2) mucoasa sublinguala
3) mucoasa nazala

Efectul de prim pasaj

 metabolizarea substantei active inainte de a ajunge in circulatia sistemica

 reprezentat de pierderea de substanta activa prin metabolizare la nivelul caii de administrare si
diminuarea concentratiei sangvine circulante si deci a efectului terapeutic
 se exprima prin coeficientul de extractie al organului care extrage substanta activa si o
metabolizeaza (E)

Tabel 3 Caile de administrare ale medicamentelor si efectele de prim pasaj posibile

Efectul de prim pasaj Caile supuse efectului de prim pasaj

Fara efect de prim pasaj  Intrarateriala
 Intracardiaca
Efect de prim pasaj pulmonar  Intravenoasa
 Sublinguala
 Intrarectala inferioara
 Intraosoasa
 Intraseroasa
Efect de prim pasaj hepatic si pulmonar  Intrarectala superioara
Efect de prim pasaj intestinal, hepatic si pulmonar  Orala

Figura 3 Efectul de prim pasaj hepatic

Substante /alimente asociate

Tabel 4 Efectele factorilor care influenteaza absorbtia gastrointestinala si biodisponibilitatea per os (dupa
Ritschel W.A. si Kearns G.L., 2004, completat)

9
FARMACOLOGIE GENERALA
BIOFARMACIA
Functiile Factorii care intervin Efectele asupra absorbtiei gastointestinale
gastrointetinale
modificate
Golirea stomacului Volumul alimentelor Volumul mare de alimente ingerate antreneaza initial o
ingerate accelerare, urmata de o intirziere a golirii stomacului
Lichidele sint mai rapid evacuate comparativ cu solidele
Tipul alimentelor Grasimile scad viteza de golire a stomacului
Viscozitatea Cresterea viscozitatii reduce viteza de golire a stomacului
Presiunea osmotica Cresterea presiunii osmotice reduce viteza de golire
Medicamente Alcalinizantele (NaHCO3) cresc viteza de golire
Scad viteza de golire anticolinergicele (butilscopolamina,
otiloniu), analgezicele, narcoticele, acidifiantele, etanolul,
sarurile biliare
Motilitatea intestinala Viscozitatea Alimentele solide prelungesc durata tranzitului
Durata tranzitului alimentelor Viscozitatea crescuta prelungeste timpul de tranzit, dar
reduce viteza de dizolvare si difuziunea
Medicamentele Anticolinergicele scad motilitatea si prelungesc durata
tranzitului
Debitul sangvin Alimentele Ingerarea alimentelor creste fluxul sangvin in teritoriul
splanhnic splanhnic
Munca fizica Munca fizica intensa reduce fluxul sangvin in teritoriul
splanhnic
Interactiuni directe cu Alimentele Alimentele pot forma cu unele medicamente complexe cu
medicamentele solubilitate redusa (doxiciclina + lactate)
Activitatea enzimatica Enzimele din tractul gastrointestinal pot degrada unele
medicamente (insulina)
Mucus Mucusul tractului gastrointestinal poate adsorbi unele
medicamente
Bila Bila creste tensiunea superficiala, accelerind rata de
dizolvare a unor medicamente
Bila poate forma cu unele medicamente complexe
neabsorbabile

Modificarile de biodisponibilitate pot induce variatii din punct de vedere terapeutic, echivalente cu o
modificare de doza si anume in:

 Intensitatea efectului farmacologic

 Timpul de debut al efectului
 Timpul efectului maxim
 Durata efectului farmacologic
 Intensitatea si frecventa efectelor secundare

Exemplu: aspirina

10
FARMACOLOGIE GENERALA
BIOFARMACIA

Forma I ( cristalizata din etanol) realizeaza concentratii plasmatice duble fata de forma II (cristalizata
din n-hexan)
Comprimatele efervescente dau concentratii duble fata de comprimatele obisnuite
Formele enterosolubile determina concentratia plasmatica maxima la 6 ore de la administrare (cele
gastrosolubile la ~ 1 ora de la administrare)

11