2019 Tratamiento Sistémico para El Carcinoma Hepatocelular Avanzado.

30/11/2019 Systemic treatment for advanced hepatocellular carcinoma - UpToDate
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Tratamiento sistémico para el carcinoma hepatocelular avanzado.

Autor: Keith E. Stuart, MD
Editor de sección: Richard M Goldberg, MD
Subdirector: Diane MF Savarese, MD
Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión de literatura actualizada hasta: octubre de 2019. | Última actualización de este tema: 05 de noviembre de 2019.
INTRODUCCIÓN El
carcinoma hepatocelular (CHC) es un tumor agresivo que generalmente ocurre en el contexto de enfermedad hepática crónica y
cirrosis. Por lo general, se diagnostica tarde en el curso de la enfermedad hepática crónica [ 1 ]. La reserva hepática del
paciente, como lo indica la clasificación Child-Turcotte-Pugh, a menudo dicta las opciones terapéuticas ( tabla 1 ).
Las opciones de tratamiento para el CHC se dividen en terapias quirúrgicas (es decir, resección, crioablación y trasplante de
hígado) y terapias no quirúrgicas, que pueden ser dirigidas al hígado (es decir, inyección percutánea de etanol, ablación por
radiofrecuencia / microondas, embolización transarterial, radioterapia de haz externo) o sistémico (quimioterapia, terapia dirigida
molecularmente, inmunoterapia con inhibidores del punto de control inmunitario). En la figura se muestra un enfoque general
para el tratamiento del CHC ( algoritmo 1 ). La Clínica de Barcelona ha propuesto un algoritmo de tratamiento alternativo (
algoritmo 2 ) [ 2 ].
Los intentos de generar enfoques algorítmicos para el tratamiento del CHC son difíciles ya que los nuevos tratamientos e
indicaciones para varios tratamientos están evolucionando rápidamente. Además, los enfoques terapéuticos tienden a variar
según la experiencia disponible, así como la variabilidad en los criterios para la resección hepática y el trasplante de hígado.
Estas cuestiones y un enfoque general para el tratamiento del CHC se analizan en detalle en otra parte. (Ver "Descripción
general de los enfoques de tratamiento para el carcinoma hepatocelular" .)
Aquí discutiremos los enfoques de tratamiento sistémico para pacientes con CHC avanzado no resecable para quienes la terapia
dirigida al hígado no es apropiada. El tratamiento quirúrgico, las terapias no quirúrgicas dirigidas al hígado y la epidemiología, las
manifestaciones clínicas y el diagnóstico de CHC se revisan por separado. (Consulte las revisiones de temas correspondientes).
CONSIDERACIONES GENERALES
Evolución de la terapia sistémica - terapia sistémica paliativa con agentes de quimioterapia citotóxicos convencionales no se
ha utilizado de manera rutinaria para los pacientes con HCC avanzado para un número de razones:
● Se ha considerado que el CHC es un tumor relativamente resistente a la quimioterapia. Esto puede deberse en parte a la
alta tasa de expresión de los genes de resistencia a los medicamentos, incluida la glicoproteína p, la glutatión S-transferasa,
las proteínas de choque térmico y las mutaciones en p53.
● Puede ser difícil medir los beneficios de supervivencia de un régimen de terapia sistémica en pacientes con CHC avanzado,
ya que la supervivencia a menudo está determinada no por la agresividad del tumor o el impacto de un tratamiento
sistémico, sino por el grado de disfunción hepática. Por lo general, los pacientes con disfunción hepática subyacente
significativa no toleran bien la quimioterapia sistémica.
● Se han realizado investigaciones clínicas de quimioterapia en CHC avanzado en diversas poblaciones de pacientes. Como
ejemplo, los pacientes en los estudios asiáticos tienden a ser significativamente más jóvenes con cirrosis bien compensada
debido al virus de la hepatitis B crónica (VHB) o al virus de la hepatitis C (VHC), mientras que los pacientes norteamericanos
o europeos con CHC suelen tener más de 60 años con cirrosis alcohólica. y enfermedades comórbidas. Por otro lado, la
https://www-uptodate-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/contents/systemic-treatment-for-advanced-hepatocellular-carcinoma/print?search=carcin… 1/33
población infectada por el VHC principalmente europea inscrita en el ensayo SHARP de sorafenib para la enfermedad
avanzada tuvo resultados considerablemente mejores (en los brazos de tratamiento y placebo) que la población asiática
predominantemente infectada por el VHB en un segundo estudio del mismo diseño. (Ver 'Sorafenib' a continuación).
Además, la quimioterapia puede ser menos efectiva en general en pacientes con cirrosis significativa. Esto se ilustra en una
evaluación de factores predictivos entre 147 pacientes que reciben quimioterapia para el CHC [ 3 ]. No hubo respuestas
objetivas entre los pacientes con un mal estado funcional, ascitis, trombo tumoral de la vena porta o bilirrubina sérica> 2 mg
/ dL [ 3 ].
Estos resultados plantean dudas sobre la aplicabilidad de los resultados (tanto la eficacia como la toxicidad) de los ensayos
clínicos que han utilizado criterios de entrada estrictos para diversas poblaciones.
Por lo tanto, hasta 2008, no existía una terapia efectiva para pacientes con CHC en estadio avanzado o para aquellos que
fallaban en las terapias locales. Ha habido un resurgimiento de interés y entusiasmo por la terapia sistémica del CHC con la
aparición de datos que muestran que los agentes molecularmente dirigidos sorafenib y regorafenib mejoran la supervivencia
versus la mejor atención de apoyo sola. Posteriormente, también se ha demostrado un beneficio de supervivencia en el entorno
de segunda línea para nivolumab , un inhibidor del punto de control inmunitario, y lenvatinib ha demostrado no inferioridad al
sorafenib de primera línea. (Consulte 'Sorafenib' a continuación y 'Regorafenib' a continuación y 'Inmunoterapia con inhibidor de
punto de control' a continuación y'Lenvatinib' a continuación.)
Estos resultados han cambiado radicalmente el panorama del tratamiento para el CHC avanzado. Sin embargo, todos estos
agentes son caros, y todavía puede haber un papel para la quimioterapia citotóxica en pacientes seleccionados médicamente
apropiados que no pueden obtener estos medicamentos y que han conservado una función hepática adecuada y una esperanza
de vida restante razonable. (Ver 'Quimioterapia sistémica' a continuación).
Estimación de la esperanza de vida : se han desarrollado varios sistemas de estadificación o pronóstico para guiar el
pronóstico y el tratamiento de pacientes con CHC. Estos incluyen el American Joint Committee on Cancer (AJCC) tumor,
ganglios, metástasis (TNM), Okuda, Programa Italiano de Cáncer de Hígado (CLIP), Índice de Pronóstico de la Universidad
China (CUPI), Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire (GETCH), Clínica de Barcelona (BCLC) y
sistemas de cáncer de hígado de Hong Kong. Estos sistemas se desarrollaron en base a pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos,
y generalmente tienen como objetivo clasificar a los pacientes con CHC ampliamente en aquellos con enfermedad en estadio
temprano, intermedio y avanzado. (Ver "Estadificación y factores pronósticos en el carcinoma hepatocelular" .)
Los pacientes con CHC avanzado son un grupo heterogéneo. Existen diferencias sustanciales en la supervivencia general que
se deben a factores no capturados dentro de los subgrupos identificados por estos sistemas de estadificación, y no está claro
que ninguno de estos sistemas de estadificación proporcione una discriminación pronóstica significativa entre las personas con
enfermedad avanzada [ 4,5 ].
Sin embargo, existe cierta evidencia de que los resultados del CHC no quirúrgico pueden predecirse tanto por las características
del paciente como del tumor [ 6,7 ]. Como ejemplos:
● Se ha propuesto un sistema de puntuación de pronóstico para pacientes con CHC avanzado no susceptible de terapia
locorregional (el Sistema de Pronóstico Avanzado de Cáncer de Hígado [ALCPS]) que permite la separación de tres grupos
de pronóstico con una supervivencia de tres meses significativamente diferente [ 6 ]. La estratificación se basa en la
asignación de un valor de punto ponderado a 11 características diferentes de pacientes y tumores, y el número total de
puntos corresponde a una probabilidad estimada de supervivencia a tres meses ( tabla 2 ).
● Se ha desarrollado un nuevo modelo basado en albúmina sérica y bilirrubina sola (el puntaje de albúmina-bilirrubina [ALBI])
que proporciona un método simple, objetivo y discriminatorio para evaluar la función hepática en pacientes con CHC; fue
validado en cohortes geográficamente distintas de pacientes sometidos a cirugía por enfermedad localizada y sorafenib por
enfermedad avanzada [ 8] Parece proporcionar una mejor discriminación pronóstica para pacientes con CHC que la
puntuación de Child-Turcotte-Pugh; Entre los pacientes con cirrosis Child-Turcotte-Pugh A (que constituían la gran mayoría
de las poblaciones estudiadas), surgieron dos subgrupos pronósticos distintos. La naturaleza objetiva y la simplicidad de
ALBI pueden disminuir la variación interobservador (como ocurre con la clasificación de ascitis y encefalopatía en el sistema
de puntuación Child-Turcotte-Pugh) y ayudar a refinar las estimaciones pronósticas en pacientes tratados por CHC,
particularmente entre aquellos con mejor función hepática. . Se necesita validación independiente del modelo. (Ver
"Estadificación y factores pronósticos en el carcinoma hepatocelular", sección sobre "Puntaje de albúmina-bilirrubina (ALBI)"
.)
Si bien los sistemas de puntuación de pronóstico como estos pueden ayudar objetivamente a los médicos a seleccionar
candidatos apropiados para el tratamiento y la participación en ensayos clínicos de nuevos agentes, no hay datos prospectivos
que aborden su capacidad para predecir qué pacientes podrían beneficiarse de cualquier forma de terapia.
Evaluación de la respuesta : para los pacientes que reciben terapia sistémica para el CHC avanzado, la nueva imagen
generalmente se lleva a cabo mediante imágenes transversales después de las primeras seis u ocho semanas de terapia y
luego cada dos o tres meses a partir de entonces.
Convencionalmente, la respuesta al tratamiento del CHC a la terapia sistémica se ha evaluado mediante imágenes radiológicas
utilizando criterios de respuesta convencionales, como los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (
tabla 3 ). Sin embargo, criterios como estos pueden no reflejar con precisión la respuesta al tratamiento o la viabilidad del tumor,
particularmente en la era de la terapia dirigida con agentes como sorafenib, que son citostáticos en lugar de citotóxicos. La
evaluación temprana de la respuesta a los agentes dirigidos molecularmente como estos puede ser un desafío ya que la
necrosis tumoral, la extensión y la apariencia radiológica pueden ser no homogéneas. Como ejemplo, los patrones
predominantes de respuesta de HCC después de sorafenib en la resonancia magnética (MRI) con contraste dinámico son la
hiperintensidad T1 debido a la coagulación, la hiperintensidad tumoral T2 debido al edema y la disminución de la mejora en la
fase arterial debido a la necrosis. En la tomografía computarizada (TC), el sorafenib disminuye la mejora del CHC sin afectar
necesariamente el tamaño del tumor. Al igual que con las terapias locorregionales, los focos residuales gruesos y nodulares de
realce arterial dentro del CHC sugieren un tumor residual viable.
Además, se ha informado un aumento en el tamaño del tumor debido a la necrosis en pacientes tratados con inhibidores
multicinasa, como sorafenib , un fenómeno denominado "pseudoprogresión" [ 9 ].
Un consenso de expertos en CHC propuso el uso de RECIST modificado, que mide principalmente la viabilidad del tumor, al
evaluar la respuesta de pacientes con CHC tratados con agentes específicos, como sorafenib ( tabla 4 ) [ 10-12 ]. (Ver
"Evaluación de la respuesta tumoral en pacientes que reciben tratamiento locorregional sistémico y no quirúrgico del cáncer
hepatocelular", sección sobre 'Sistemas de clasificación que incorporan la viabilidad tumoral' ).
Sin embargo, desde nuestro punto de vista, el estado clínico y las mediciones en serie de la alfafetoproteína marcadora de
tumores (AFP) también deben considerarse además de las imágenes cuando se contemplan cambios en el tratamiento. Si
inicialmente se eleva, las mediciones en serie de AFP parecen ser un criterio de valoración sustituto válido para la identificación
de pacientes que obtendrían beneficios de la terapia sistémica, incluidos los agentes dirigidos molecularmente. (Ver "Evaluación
de la respuesta tumoral en pacientes que reciben tratamiento locorregional sistémico y no quirúrgico del cáncer hepatocelular",
sección sobre 'AFP' ).
Inmunoterapia : los patrones de respuesta al tratamiento con inmunoterapia (p. Ej., Inhibidores del punto de control
inmunitario) difieren de aquellos con agentes dirigidos molecularmente o quimioterapia citotóxica. (Ver 'Inmunoterapia con
inhibidor de punto de control' a continuación).
Como ejemplo, en los primeros ensayos de terapias inmunitarias en el melanoma, se observó un patrón de respuesta único,
denominado "pseudoprogresión", en el que las lesiones parecían ser más grandes o se observaron nuevas lesiones
relacionadas con cambios en las características de imagen en lugar del crecimiento tumoral. Esto es particularmente común en
las lesiones hepáticas. Incluso las nuevas lesiones intrahepáticas pequeñas de 1 a 2 cm de tamaño podrían reflejar
pseudoprogresión de lesiones subcentimétricas previas. La infiltración de linfocitos y los cambios inflamatorios relacionados con
la activación inmune que eventualmente conducen a una respuesta tumoral pueden hacer que la evaluación radiográfica sea un
desafío temprano en el curso del tratamiento. Los aumentos transitorios en la AFP también pueden ser engañosos en este
entorno [ 13] Además, las respuestas pueden tardar mucho más en hacerse evidentes en comparación con la terapia citotóxica.
Como resultado de todos estos problemas, continuamos la terapia siempre que no haya signos adicionales de enfermedad
progresiva, como el deterioro del estado funcional o la identificación de nuevas metástasis a distancia. Puede ser útil consultar a
un radiólogo para analizar la respuesta radiográfica. (Consulte "Inmunoterapia del melanoma avanzado con inhibición del punto
de control inmunitario", sección "Respuesta a la inhibición del punto de control" ).
Se han propuesto criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario para reconocer adecuadamente los patrones de
respuesta no tradicionales que se ven ocasionalmente con los inhibidores del punto de control y algunas otras inmunoterapias.
Este tema se discute con más detalle en otra parte. (Ver "Principios de la inmunoterapia contra el cáncer", sección sobre
"Criterios de respuesta a la inmunoterapia" ).
PACIENTES CON CIRROSIS INFANTIL-TURCOTTE-PUGH C O COMORBILIDAD EXTENSIVA La
atención de apoyo sola es apropiada para pacientes con cirrosis Child-Turcotte-Pugh C ( tabla 1 ) y para aquellos con un mal
estado funcional o comorbilidad extensa.
La mayoría de los pacientes con cirrosis Child-Turcotte-Pugh C tienen una función hepática que es insuficiente para tolerar la
terapia sistémica, y es poco probable que la terapia sistémica los beneficie debido a su corta supervivencia [ 14,15 ]. Como
ejemplo, en un informe retrospectivo de la experiencia con sorafenib de primera línea en 59 pacientes con CHC (26 con Child-
Turcotte-Pugh A, 23 con Child-Turcotte-Pugh B y 10 con Child-Turcotte-Pugh C cirrosis) , la mediana de los tiempos de
supervivencia en los tres grupos fue de 8.3, 4.3 y 1.5 meses, respectivamente [ 16 ]. Estos datos respaldan la opinión de que es
poco probable que sorafenib beneficie a los pacientes con cirrosis Child-Turcotte-Pugh C. (Ver 'Seguridad en pacientes con
enfermedad hepática' a continuación).
PACIENTES CON FUNCIÓN ADECUADA DEL HÍGADO Y ESTADO FUNCIONAL
Terapia de primera línea : la terapia sistémica es apropiada para pacientes con CHC avanzado no resecable que no son
adecuados para la terapia locorregional y cuya función hepática es adecuada para tolerar la terapia (es decir, cirrosis Child-
Turcotte-Pugh A o B ( tabla 1 )).
Descripción general del enfoque : lo siguiente representa nuestro enfoque recomendado para la terapia de primera línea:
● Nuestro enfoque preferido es la participación en un ensayo clínico en curso que prueba nuevas estrategias terapéuticas.
● Para la mayoría de los pacientes que no son elegibles para un ensayo clínico o para quienes la terapia de protocolo no es
factible, recomendamos la terapia dirigida molecularmente en lugar de la quimioterapia citotóxica convencional o la
inmunoterapia con nivolumab . Las dos opciones son sorafenib y lenvatinib . Ambos están aprobados por la Administración
de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para terapia de primera línea, y no está claro que ninguno de los dos
medicamentos sea superior al otro. (Ver 'Sorafenib' a continuación).
Hay algunos pacientes, como aquellos que podrían beneficiarse de una disminución en el tamaño del tumor (p. Ej., Debido a
la sintomatología o una carga de enfermedad extensa), a quienes se les podría ofrecer nivolumab en lugar de terapia
dirigida molecularmente o quimioterapia citotóxica convencional inicialmente. (Ver 'Nivolumab' a continuación).
● Según el ensayo aleatorio REFLECT de no inferioridad, lenvatinib es una alternativa razonable de primera línea al sorafenib
para la enfermedad de clase A de Child-Turcotte-Pugh, especialmente si existen dudas sobre la tolerancia al sorafenib o si
el medicamento no está disponible. Algunos médicos, incluido el autor, prefieren lenvatinib en lugar de sorafenib para la
mayoría de los pacientes debido a la mejor tolerabilidad (especialmente para la reacción cutánea mano-pie, alopecia, fatiga
y anorexia), y las tasas de respuesta objetiva más altas y más tiempo para la progresión del tumor ( TTP) en el ensayo
REFLECT. (Ver 'Lenvatinib' a continuación).
● Otros médicos prefieren sorafenib , dada la mayor duración de la experiencia con este medicamento que con lenvatinib , la
falta de un beneficio de supervivencia para lenvatinib sobre sorafenib en el ensayo REFLECT y la aprobación de dos
agentes de segunda línea ( regorafenib y nivolumab ) después del fracaso de sorafenib de primera línea. No hay datos ni
medicamentos aprobados para el tratamiento del CHC avanzado después del fracaso del lenvatinib de primera línea. (Ver
'Sorafenib' a continuación y 'Regorafenib' a continuación y 'Inmunoterapia con inhibidor de punto de control' a continuación).
Las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) basadas en el consenso sugieren que el
uso de sorafenib en aquellos con enfermedad de clase B de Child-Turcotte-Pugh se limita a aquellos cuyo puntaje no es
superior a 7 ( tabla 1 ).
El beneficio de supervivencia del sorafenib parece ser mayor en pacientes con infección por el virus de la hepatitis C (VHC)
que en aquellos con otros factores de riesgo subyacentes. Sin embargo, no está claro si a los pacientes con otras etiologías
de enfermedad hepática crónica se les debe ofrecer preferentemente lenvatinib de primera línea en lugar de sorafenib; No
existen estudios prospectivos que hayan examinado la respuesta al tratamiento a cualquier otra forma de terapia dirigida
molecularmente basada en la etiología del CHC. (Ver 'Marcadores predictivos de respuesta' a continuación).
Si se elige sorafenib , para mejorar la tolerabilidad temprana, generalmente comenzamos con 200 mg dos veces al día y
aumentamos la dosis diaria en incrementos de 200 mg aproximadamente cada cinco días hasta alcanzar la dosis objetivo
de 400 mg dos veces al día. (Ver 'Seguridad en pacientes con enfermedad hepática' a continuación).
Sorafenib es factible junto con la terapia inmunosupresora en pacientes con una recurrencia de CHC después de un
trasplante ortotópico de hígado (OLT), pero puede ser más tóxico en este contexto. El tratamiento debe controlarse de cerca
debido a la posibilidad de efectos secundarios graves y la necesidad de modificar la dosis. No existen datos sobre la
seguridad y eficacia de lenvatinib en conjunción con la terapia inmunosupresora en pacientes con una recurrencia HCC
después de OLT. (Ver 'Eficacia después de TACE o trasplante de hígado' a continuación).
La seguridad y el beneficio de combinar sorafenib o lenvatinib con quimioterapia citotóxica aún no se han establecido
definitivamente, y sugerimos contra estas estrategias fuera del contexto de un ensayo clínico. (Ver 'Sorafenib más
quimioterapia' a continuación).
● Estas recomendaciones suponen que los pacientes tienen acceso a todas las terapias disponibles. Los agentes dirigidos
molecularmente son caros. Para los pacientes que no pueden obtener estos agentes, la quimioterapia sistémica sigue
siendo una opción. (Ver 'Quimioterapia sistémica' a continuación).
● En general, el tratamiento de primera línea continúa hasta la progresión de la enfermedad o intolerancia. Las cuestiones
relacionadas con la evaluación de la respuesta se analizan en detalle en otra parte. (Ver "Evaluación de la respuesta
tumoral en pacientes que reciben tratamiento locorregional sistémico y no quirúrgico del cáncer hepatocelular", sección
sobre 'Sistemas de clasificación que incorporan la viabilidad tumoral' ).
Terapia dirigida molecularmente : los enfoques de tratamiento dirigidos contra un defecto molecular específico se
denominan "terapias dirigidas molecularmente".
Sorafenib - Sorafenib (Nexavar) es un inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña (TKI) multitarge, activo por vía
oral que inhibe la quinasa Raf y la vía de la quinasa intracelular del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGFR) [ 17 ]. La eficacia en el CHC fue sugerida inicialmente por un ensayo de fase I en el que un solo paciente con CHC
tenía una respuesta parcial objetiva según lo evaluado por los Criterios de evaluación de respuesta estándar en tumores sólidos
(RECIST) [ 18 ]. Los estudios posteriores de fase II y III no confirmaron un alto nivel de actividad antitumoral medible objetiva,
medido utilizando RECIST estándar [ 19,20 ]; sin embargo, los resultados del ensayo de fase III SHARP sugieren un beneficio de
supervivencia en comparación con la mejor atención de apoyo sola [ 20] Las consideraciones para la evaluación de la respuesta
en pacientes que reciben agentes dirigidos molecularmente, como sorafenib, se analizan anteriormente. (Ver 'Evaluación de
respuesta' más arriba).
● En un ensayo de fase II de 137 pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia con CHC inoperable y cirrosis Child-
Turcotte-Pugh A o B tratados con sorafenib (400 mg dos veces al día), solo hubo tres respuestas objetivas (2.2 por ciento),
ocho (5.8 por ciento ) respuestas menores y 46 (34 por ciento) con enfermedad estable durante al menos 16 semanas [ 19 ].
La mediana de TTP fue de 5,5 meses y la mediana de supervivencia global fue de 9,2 meses.
● El ensayo europeo multicéntrico SHARP asignó al azar a 602 pacientes con CHC inoperable y cirrosis Child-Turcotte-Pugh
A a sorafenib (400 mg dos veces al día) o placebo [ 20 ]. La supervivencia global, el criterio de valoración primario, fue
significativamente mayor en los pacientes tratados con sorafenib (10.7 versus 7.9 meses), al igual que el tiempo hasta la
progresión radiológica (5.5 versus 2.8 meses). De manera similar al ensayo de fase II descrito anteriormente, las tasas de
respuesta objetiva fueron bajas según RECIST (siete respuestas parciales [2 por ciento]). (Ver 'Evaluación de respuesta'
más arriba).
Los únicos efectos adversos de grado 3 o 4 que ocurrieron significativamente más a menudo en el grupo tratado fueron
diarrea (8 versus 2 por ciento) y reacción cutánea mano-pie (8 versus <1 por ciento). No hubo diferencias en la disfunción
hepática o el sangrado. La incidencia general de los efectos secundarios relacionados con el sorafenib (particularmente los
efectos dermatológicos) fue baja en comparación con la informada por otros [ 21 ]. (Ver "Eventos adversos cutáneos de la
terapia dirigida molecularmente y otros agentes biológicos utilizados para la terapia del cáncer", sección sobre "Reacción de
la piel de las manos y los pies" .)
Estos resultados establecieron la monoterapia con sorafenib como el nuevo tratamiento sistémico estándar de referencia
para el CHC avanzado y formaron la base para la aprobación de sorafenib para el CHC no resecable en los Estados Unidos.
● La eficacia de sorafenib en pacientes asiáticos fue objeto de un segundo ensayo de fase III controlado con placebo en el
que 226 pacientes con cirrosis Child-Turcotte-Pugh A y sin tratamiento sistémico previo para el CHC recibieron 400 mg de
sorafenib dos veces al día o placebo [ 22 ] . Los pacientes que recibieron sorafenib tuvieron una mediana de supervivencia
global significativamente mejor (6.5 versus 4.2 meses) y TTP (2.8 versus 1.4 meses). Los efectos secundarios de grado 3 o
4 incluyeron reacción cutánea mano-pie (11 por ciento), diarrea (6 por ciento) y fatiga (3 por ciento).
La magnitud del beneficio de supervivencia absoluta fue notablemente menor en este ensayo que en el ensayo SHARP. De
hecho, el grupo tratado en el ensayo asiático tuvo una duración de supervivencia más corta que el grupo control en el
ensayo SHARP (6.5 versus 7.9 meses) a pesar de que ambos ensayos utilizaron los mismos criterios de ingreso. Sin
embargo, los pacientes acumulados en el estudio asiático estaban más enfermos al comienzo de la terapia que aquellos en
el ensayo SHARP, con estados de rendimiento generalmente peores y etapas más avanzadas de la enfermedad [ 23 ].
Marcadores predictivos de respuesta : el beneficio del tratamiento con sorafenib parece ser mucho mayor en
pacientes con VHC que en aquellos con otros factores de riesgo subyacentes. Sin embargo, no está claro si a los pacientes con
otras etiologías de enfermedad hepática crónica se les debe ofrecer un tratamiento de primera línea que no sea sorafenib (por
ejemplo, lenvatinib ); No existen estudios prospectivos que hayan examinado la respuesta al tratamiento a cualquier otra forma
de terapia dirigida molecularmente basada en la etiología del CHC. (Ver 'Lenvatinib' a continuación).
Aunque el ensayo de Asia Pacífico mostró un beneficio para el sorafenib en pacientes infectados con el virus de la hepatitis B
(VHB) [ 20 ], una cantidad cada vez mayor de datos sugiere que los pacientes con infección por el VHC como la etiología de su
cirrosis pueden tener una mejor respuesta al sorafenib en comparación con los que tienen otras causas subyacentes de la
cirrosis [ 24-26 ]. Como ejemplos:
● En un análisis exploratorio del ensayo SHARP de fase III, aunque se observó un beneficio de supervivencia en todos los
subgrupos tratados con sorafenib , la diferencia en la mediana de supervivencia global entre los pacientes tratados con
sorafenib y los tratados con placebo fue mayor en aquellos con cirrosis relacionada con el VHC (6.6 meses [14 versus 7.4
meses]); fue de 3.6 meses (9.7 versus 6.1 meses) en pacientes con cirrosis relacionada con el VHB y 2.3 meses (10.3
versus 8 meses) en aquellos con enfermedad hepática subyacente relacionada con el alcohol [ 24 ].
● Un metanálisis de datos de pacientes individuales de tres ensayos de fase III en los que sorafenib era el brazo de control [
27-29 ] llegó a la misma conclusión [ 25 ]. Las razones de riesgo mostraron que la supervivencia fue mejor con sorafenib
solo entre aquellos pacientes que tenían tanto VHB negativo como VHC positivo (mediana de supervivencia no ajustada
12.6 versus 10.2 meses para los "otros" tratamientos). Por el contrario, el sorafenib no condujo a una mejor supervivencia
para los pacientes con VHB positivo o VHC negativo.
Estas diferencias en los resultados según el tipo de virus de la hepatitis podrían explicar algunas de las diferencias de
supervivencia entre el SHARP (en el que solo el 18 por ciento tenía VHB) y los ensayos asiáticos (en el que el 73 por ciento
tenía CHC relacionado con el VHB) de sorafenib . Sin embargo, los datos disponibles son escasos, y se necesitan más estudios
para establecer la influencia de la enfermedad hepática subyacente en la respuesta al tratamiento con sorafenib. (Ver 'Sorafenib'
arriba).
Se necesitan mejores biomarcadores predictivos de respuesta al sorafenib . Muchos eventos clínicos (es decir, eventos adversos
dermatológicos [ 30 ], hipertensión, diarrea [ 31,32 ]), bioquímicos (p. Ej., Niveles basales de aspartato aminotransferasa y otros
biomarcadores plasmáticos [ 33,34 ]) y determinantes moleculares [ 35-37 ] del resultado se ha sugerido para predecir el
beneficio del tratamiento con sorafenib, pero ninguno ha sido validado y aceptado en la práctica clínica.
Seguridad en pacientes con enfermedad hepática : aunque el fabricante no recomienda un ajuste de la dosis de
sorafenib para la insuficiencia de Child-Turcotte-Pugh B y no hace recomendaciones para la cirrosis Child-Turcotte-Pugh C (
tabla 1 ), recomendamos un tratamiento de dosis reducida (200 mg dos veces al día, al menos inicialmente) en pacientes con
una bilirrubina total de 1.5 a 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) y que el medicamento no se administre a
pacientes con grados más severos de hiperbilirrubinemia.
Para otros pacientes con cirrosis Child-Turcotte-Pugh B, la dosis estándar desde el inicio con la modificación de la dosis, según
sea necesario, es adecuada. Sin embargo, para mejorar la tolerabilidad temprana, muchos médicos comienzan a todos los
pacientes (independientemente de la función hepática basal) a 200 mg dos veces al día y aumentan la dosis diaria en
incrementos de 200 mg aproximadamente cada cinco días, si se mantiene la tolerabilidad, hasta alcanzar la dosis objetivo. . La
evidencia disponible sugiere que este enfoque da como resultado tasas más bajas de eventos adversos e interrupción del
fármaco, al tiempo que preserva la eficacia [ 38,39 ]. Las pautas basadas en el consenso de la NCCN sugieren que los pacientes
con enfermedad de clase B de Child-Turcotte-Pugh y una puntuación total> 7 no son buenos candidatos para sorafenib ( tabla 1
) [ 40]
Dado el mal pronóstico de los pacientes con HCC y cirrosis Child-Turcotte-Pugh C, la función hepática significativamente
anormal asociada y el alto riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento, la mayoría de los médicos no recetaría sorafenib a
estos pacientes.
Los pacientes inscritos en los ensayos originales de sorafenib de primera línea tenían predominantemente (más del 95 por
ciento) cirrosis Child-Turcotte-Pugh A. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con CHC tienen cirrosis subyacente y, por lo
tanto, causas competidoras de muerte por CHC progresivo versus empeoramiento de la cirrosis. En una revisión sistemática de
118 estudios de pacientes con cirrosis y sin CHC, las tasas de supervivencia a uno y dos años para pacientes con cirrosis Child-
Turcotte-Pugh A, B o C fueron 95 y 90, 80 y 70, y 45 y 38 por ciento, respectivamente [ 41 ]. La muerte por cirrosis podría
enmascarar el efecto antitumoral relacionado con el tratamiento.
A pesar de la población específica estudiada en el ensayo SHARP, la aprobación original de la FDA de sorafenib para el CHC en
los Estados Unidos no especificó el estado de la cirrosis subyacente. Sin embargo, solo hay experiencia clínica limitada y pocos
datos publicados sobre la seguridad y eficacia de sorafenib en pacientes con cirrosis Child-Turcotte-Pugh B o C [ 15,16,42,43 ]:
● La seguridad y eficacia de sorafenib en pacientes con disfunción hepática se abordaron en un análisis de 1586 pacientes
que recibieron sorafenib y se registraron en la base de datos prospectiva internacional del estudio GIDEON [ 15 ]. El perfil
de seguridad de sorafenib fue similar en pacientes con cirrosis Child-Turcotte-Pugh A y B, pero un mayor porcentaje de
pacientes con Child-Turcotte-Pugh B tuvo eventos adversos graves (60 versus 33 por ciento), un mayor número interrumpió
la terapia debido a efectos adversos (40 versus 25 por ciento), y tuvieron una mayor tasa de muertes durante el tratamiento
hasta 30 días desde la última dosis de sorafenib (37 versus 18 por ciento).
El análisis también destacó las diferencias entre las especialidades en el tratamiento de CHC con sorafenib . En América del
Norte, donde los oncólogos recetan sorafenib, los pacientes a menudo tienen peor cirrosis en comparación con otras áreas
del mundo donde los hepatólogos y gastroenterólogos son los prescriptores. A pesar de esta variación en la práctica del
tratamiento, las tasas de toxicidad (síndrome de pies y manos, toxicidades hematológicas) fueron similares entre las tres
especialidades.
● La seguridad y la eficacia de sorafenib de primera línea en pacientes con CHC Child-Turcotte-Pugh B se abordaron en un
metanálisis de 30 estudios con 8678 pacientes, 79 por ciento con cirrosis Child-Turcotte-Pugh A y 19 por ciento con Child-
Turcotte-Pugh B cirrosis [ 43 ]. Si bien la mediana de supervivencia general con sorafenib fue menor para aquellos con
cirrosis Child-Turcotte-Pugh B (4.6 versus 8.8 meses), en contraste con el análisis GIDEON, ambos grupos tuvieron tasas
similares de eventos adversos de grado 3 o 4 durante la terapia y tasas similares. de la interrupción del tratamiento sin
progresión.
Underlying cirrhosis also makes it more difficult to clear drugs for which there is significant hepatic metabolism, such as sorafenib.
There is controversy as to whether the initial dose of sorafenib needs to be modified in patients with hepatic dysfunction, as
evidenced by the following reports:
● The safety of sorafenib in patients with elevated transaminase levels was studied in a subgroup analysis of data from the
SHARP trial [44]. Patients with mild or moderate liver dysfunction (≥1.8 times ULN) did not experience increased hepatic or
other toxicity. Although median overall survival was diminished in both placebo-treated and sorafenib-treated patients with
moderate liver dysfunction, median TTP and overall survival favored the sorafenib group regardless of transaminase levels.
The authors concluded that treatment was safe and effective, even in patients with mild or moderately elevated baseline
transaminase levels, and that hepatic function remained stable over the course of sorafenib therapy.
● On the other hand, results from a phase I study suggest that dose reduction to 200 mg twice a day is required in patients with
a bilirubin 1.5 to 3 times ULN and that the drug cannot be tolerated with more severe hyperbilirubinemia. (See
"Chemotherapy hepatotoxicity and dose modification in patients with liver disease", section on 'Sorafenib'.)
Efficacy following TACE or liver transplantation — Although limited, the available data support the safety and
efficacy of sorafenib after transarterial chemoembolization (TACE). Furthermore, sorafenib might represent a feasible treatment
option in conjunction with immunosuppressive therapies in patients with a recurrence of HCC following OLT, but treatment should
be closely monitored due to the potential for severe side effects. Dose adjustment may be required.
Few studies have evaluated the efficacy of sorafenib after TACE. TACE aims to eradicate the blood supply to the tumors and
thus, at least in theory, could limit delivery of drug to the liver. However, at least some data support the safety and efficacy of
sorafenib in this setting [45].
On the other hand, several randomized trials have not been able to demonstrate a survival benefit for the addition of sorafenib to
TACE versus TACE alone. These studies are addressed in detail elsewhere. (See "Nonsurgical therapies for localized
hepatocellular carcinoma: Transarterial embolization, radiation therapy, and radioembolization", section on 'TACE plus sorafenib'.)
There is less certainty about the risk to benefit ratio of sorafenib in patients with recurrent HCC after OLT; in particular, there are
sparse data on the safety of combining sorafenib with immunosuppressive therapies, such as mechanistic (previously called
mammalian) target of rapamycin (mTOR) or calcineurin inhibitors. The following data are available:
● The largest experience comes from an open-label cohort study of 26 patients with an HCC recurrence after OLT who were
not suitable for surgical resection or locoregional treatment and who were receiving a combination of an mTOR inhibitor and
sorafenib [46]. Immunosuppressive therapy was initially switched to an mTOR inhibitor (in view of accumulating data
suggesting an antiproliferative effect against HCC as compared with calcineurin inhibitors), with sorafenib started
approximately 1.1 to 1.4 months later. (See "Liver transplantation for hepatocellular carcinoma", section on 'Degree and type
of immunosuppression'.)
Ten of 26 patients started sorafenib at a dose of 800 mg daily, while 16 started at 400 mg daily. The overall disease control
rate was 54 percent, median TTP was 6.8 months, and median overall survival was 19.3 months. There were only two cases
of grade 3 or 4 hyperglycemia and one case of grade 3 or 4 mucositis thought possibly related to the mTOR inhibitor. The
most common severe adverse event probably related to sorafenib was diarrhea (13 percent).
● On the other hand, higher rates of treatment-related toxicity have been noted by others [47-49]. As an example, in a review
of 20 patients who experienced a tumor recurrence after OLT for HCC, 13 received sorafenib; calcineurin inhibitors were
continued in four patients and were switched to an mTOR inhibitor in nine [47]. Side effects (mainly acute hepatitis, diarrhea,
hand-foot skin reaction, and myelosuppression) prevented full dosing of sorafenib. Grade 3 to 4 adverse events were
observed in 92 percent of patients, necessitating discontinuation of sorafenib in 77 percent. However, among patients
receiving sorafenib plus an mTOR inhibitor, one patient achieved a partial response and four achieved stable disease.
Side effects — Side effects of antiangiogenic TKIs, such as sorafenib, may include hypertension, renal toxicity, arterial
thromboembolism, bleeding, cardiotoxicity, thyroid dysfunction, hand-foot skin reaction, rash, pruritus, alopecia, problems with
wound healing, hepatotoxicity, toxic/metabolic encephalopathy, and muscle wasting. (See "Toxicity of molecularly targeted
antiangiogenic agents: Cardiovascular effects" and "Toxicity of molecularly targeted antiangiogenic agents: Non-cardiovascular
effects" and "Overview of neurologic complications of non-platinum cancer chemotherapy", section on 'Sorafenib and sunitinib'
and "Cutaneous adverse events of molecularly targeted therapy and other biologic agents used for cancer therapy", section on
'VEGFR/PDGFR inhibitors'.)
As with other antiangiogenic TKIs, hypertension has been associated with treatment benefit in HCC, but this has not been seen in
all studies [31,50]. (See "Toxicity of molecularly targeted antiangiogenic agents: Cardiovascular effects", section on 'Association
with antitumor efficacy'.)
Sorafenib has been associated with potentially fatal liver toxicity that is characterized predominantly by a hepatocellular pattern of
liver damage with significant increases in transaminases, although this is rare; uncommonly, elevations in the international
normalized ratio or hyperbilirubinemia may occur. Liver function tests should be monitored regularly during treatment. The FDA-
approved labeling for sorafenib recommends that if transaminases are "significantly increased" without alternative explanation,
such as viral hepatitis or progressing underlying malignancy, the drug be discontinued. (See "Chemotherapy hepatotoxicity and
dose modification in patients with liver disease", section on 'Sorafenib'.)
Additional details about the side effect profile of sorafenib and management strategies are available elsewhere. (See "Toxicity of
molecularly targeted antiangiogenic agents: Non-cardiovascular effects" and "Toxicity of molecularly targeted antiangiogenic
agents: Cardiovascular effects" and "Cutaneous adverse events of molecularly targeted therapy and other biologic agents used
for cancer therapy", section on 'VEGFR/PDGFR inhibitors'.)
Sorafenib plus chemotherapy — No study has demonstrated a survival benefit for combined sorafenib plus cytotoxic
chemotherapy over first-line sorafenib alone, and we recommend not pursuing this approach outside of the context of a clinical
trial.
The benefit of adding sorafenib to doxorubicin was initially studied in a phase II trial in which all patients received doxorubicin (60
mg/m2 every 21 days) and were randomly assigned to sorafenib 400 mg twice daily for a maximum of six cycles or placebo [51].
Unfortunately, benefit for the combination of doxorubicin plus sorafenib over sorafenib alone could not be confirmed in a
randomized phase III trial, Cancer and Leukemia Group B (CALGB) trial 80802 [52]. The study was stopped prematurely by the
data monitoring safety board after a planned interim analysis suggested futility for the combination.
The randomized phase II PRODIGE 10 trial also failed to demonstrate a clinically meaningful progression-free survival benefit for
combined gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) plus sorafenib versus sorafenib alone in the first-line setting of advanced HCC
[53].
Lenvatinib — Lenvatinib is an inhibitor of VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3, as well as fibroblast growth factor receptors
(FGFR) 1 to 4, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) alpha, RET, and KIT. Activity in advanced HCC is supported by
the following studies:
● A phase II trial of first-line lenvatinib (12 mg once daily) in 46 patients with advanced HCC who did not qualify for surgical
resection or local therapies reported a partial response in 17 patients (37 percent) and stable disease in an additional 19
patients (41 percent) [54]. Median TTP was 7.8 months, and median overall survival was 18.7 months. Toxicity was
prominent, with hypertension, hand-foot skin reaction, decreased appetite, and proteinuria in 76, 65, 61, and 61 percent,
respectively. Dose reductions were needed more often in patients with a low body weight.
● A subsequent randomized noninferiority trial (the REFLECT study) compared lenvatinib (12 mg once daily for body weight
≥60 kg, 8 mg daily for <60 kg) with sorafenib (400 mg twice daily for all patients) in 954 patients with unresectable HCC and
no prior systemic therapy (99 percent Child-Turcotte-Pugh A) [55]. Patients with involvement of >50 percent of the liver or
invasion of the main portal vein or biliary tree were excluded. The predefined noninferiority margin (primary endpoint overall
survival) was 1.08. Lenvatinib was noninferior to sorafenib (median overall survival 13.6 versus 12.3 months, hazard ratio
0.92, 95% CI 0.79-1.06), the objective response rate was higher (24 versus 9 percent), and median TTP was longer (7.4
versus 3.7 months, hazard ratio 0.66, 95% CI 0.57-0.77). From a toxicity standpoint, the rate of grade 3 or 4 hypertension
was higher with lenvatinib (23 versus 14 percent), while hand-foot skin reaction was more frequent with sorafenib (52 versus
37 percent any grade, 11 versus 3 percent grade 3 or worse), as was alopecia of any grade (25 versus 3 percent).
Largely based on the REFLECT trial, lenvatinib was approved in Japan in March 2018 for treatment of unresectable HCC, and it
received approval in the United States for first-line treatment of unresectable HCC in August 2018. Consensus-based guidelines
from the NCCN suggest limiting use of lenvatinib to individuals with no worse than Child-Turcotte-Pugh class A cirrhosis.
Nivolumab — The immune checkpoint inhibitor nivolumab is approved for treatment of HCC in patients previously treated
with sorafenib. (See 'Nivolumab' below.)
First-line nivolumab was directly compared with sorafenib in the phase III CheckMate 459 trial, which enrolled 743 patients with
advanced, previously untreated HCC [56]. In a preliminary report presented at the 2019 European Society for Medical Oncology
(ESMO) meeting, nivolumab was associated with a twofold higher objective response rate (15 versus 7 percent) and more
complete responses (4 versus 1 percent), but this did not translate into a significant benefit in either progression-free survival
(median 3.7 versus 3.8 months) or overall survival (median 16.4 versus 14.7 months). Grade 3 or 4 treatment-related adverse
events were reported in fewer nivolumab-treated patients (22 versus 49 percent), and these patients were also less likely to
discontinue therapy because of side effects (4 versus 8 percent).
Although we prefer first-line molecularly targeted therapy for most patients, there are some patients, such as those who might
benefit from a decrease in tumor size (eg, because of symptomatology or extensive disease burden), who could be offered
nivolumab rather than molecularly targeted therapy for first-line therapy. (See 'Overview of the approach' above.)
Second-line therapy — Second-line therapy is an option for patients whose tumors progress while on first-line therapy and
whose performance status and liver function are sufficient to tolerate it. The best regimen is not established. The side effect
profile of each individual regimen must be carefully considered in patients who have advanced liver disease and/or a short life
expectancy.
Notably, the availability of effective second-line regimens has prompted a shift away from symptomatic progression as an
endpoint to stop first-line therapy (as was used in the SHARP trial (see 'Sorafenib' above)) to radiologic progression as assessed
by cross-sectional imaging that assesses both tumor viability and size. However, given the difficulties with radiographic imaging,
particularly with molecularly targeted agents, we favor use of clinical status and serial assay of alpha-fetoprotein (AFP), if initially
elevated, in conjunction with radiographic imaging if a change in treatment is being considered. (See 'Response assessment'
above.)
Overview — The following represents our general approach to second-line therapy in suitable patients:
● We prefer that eligible patients are enrolled in clinical trials testing new treatment strategies, if possible.
● For patients who are not eligible for clinical trials or if they are not available, options include sorafenib (if it was not
administered for first-line therapy), regorafenib, nivolumab, pembrolizumab, or lenvatinib (if it was not administered for first-
line therapy).
• For most patients who have progressed on sorafenib or are unable to take it, we suggest treatment with an immune
checkpoint inhibitor (nivolumab or pembrolizumab) rather than regorafenib. While regorafenib has also been approved
for this patient group, we now suggest treatment with an immune checkpoint inhibitor, given the potential for a higher
objective response rate (including some complete responders) and the more favorable side effect profile. The higher
response rate may translate into a real life benefit for patients with large or symptomatic tumors and may represent a
preferred option for these patients, although this has yet to be confirmed in actual practice. (See 'Regorafenib' below and
'Checkpoint inhibitor immunotherapy' below.)
For patients who have progressed on first-line lenvatinib, we also prefer nivolumab or pembrolizumab.
• Lenvatinib is another option for treatment of patients who have no worse than Child-Turcotte-Pugh class A cirrhosis after
failure of sorafenib. However, whether lenvatinib will work after failure of sorafenib is not known; there are no trials to
inform this issue. (See 'Lenvatinib' above.)
Similarly, sorafenib is an option after failure of first-line lenvatinib, but whether it will work in this setting is not known.
• Cabozantinib is another option for treatment of patients who have no worse than Child-Turcotte-Pugh class A cirrhosis,
particularly for those who are intolerant of sorafenib or regorafenib. (See 'Cabozantinib' below.)
• Ramucirumab is another option for the subset of patients with a high AFP level (>400 ng/mL). (See 'Ramucirumab'
below.)
● These recommendations assume that patients have access to all available therapies. Molecularly targeted agents and
immune checkpoint inhibitors are expensive. For patients who are unable to obtain these agents, systemic chemotherapy
remains an option. The best regimen is not established. Options for fit patients include GEMOX, gemcitabine plus pegylated
liposomal doxorubicin (PLD), or capecitabine monotherapy, especially for jaundiced individuals. (See 'Systemic
chemotherapy' below.)
● In general, second-line therapy is continued until radiologic disease progression or intolerance. Issues related to response
assessment during therapy are addressed elsewhere. (See "Assessment of tumor response in patients receiving systemic
https://www-uptodate-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/contents/systemic-treatment-for-advanced-hepatocellular-carcinoma/print?search=carci… 10/33
and nonsurgical locoregional treatment of hepatocellular cancer", section on 'Classification systems that incorporate tumor
viability'.)
Checkpoint inhibitor immunotherapy — Our preferred option for second-line therapy in patients previously treated with
sorafenib is immunotherapy with an immune checkpoint inhibitor, either nivolumab or pembrolizumab.
Nivolumab — Nivolumab is a fully human monoclonal antibody that targets the programmed cell death 1 receptor (PD-1),
restoring T cell immune activity directed against the tumor cell. (See "Principles of cancer immunotherapy".)
The efficacy of nivolumab was addressed in a phase I/II study (CheckMate 040) that included patients with advanced HCC and
Child-Turcotte-Pugh A or B (total score of 7 or less (table 1)) cirrhosis whose disease had progressed on sorafenib or who
refused or were intolerant of the drug [57]. In a combined report that included 48 patients treated in the dose-escalation part of
the study and 214 in the expansion cohort, nivolumab was administered intravenously every two weeks at doses from 0.1 to 10
mg/kg for up to two years; although a maximally tolerated dose was not reached, the expansion cohort was treated at a dose of 3
mg/kg (as long as not HBV infected). Overall, 68 percent of the expansion cohort had received sorafenib previously. Forty-nine of
the 255 patients assessable for response had an objective antitumor response to nivolumab (15 percent of the escalated-dose
cohort and 20 percent of the expansion cohort), six of which were complete. An additional 50 percent had stable disease. In the
dose-escalation group, the median duration of response was 17 months (95% CI 6-24), and the median overall survival was 15
months. In the expansion cohort, the median duration of response was 9.9 months, and the data were insufficiently mature for
calculation of median survival; however, 74 percent of patients remained alive at nine months. Most adverse events were mild
and transient; the most common grade 3 or 4 toxicities in the 48 patients in the dose-escalation phase were increased aspartate
aminotransferase (10 percent), increased alanine aminotransferase (3 percent), increased lipase (3 percent), and increased
amylase (2 percent). Immune-mediated hepatitis requiring systemic glucocorticoids occurred in 5 percent of treated patients.
Toxicity was similar in the expansion cohort.
In a later analysis of the entire cohort, the durable benefits of nivolumab were observed both in sorafenib-naïve (objective
response rate 23 percent, with 44 percent of responses ongoing) and sorafenib-experienced patients (objective response rate 16
to 19 percent) [58]. Given the high response rates, there are some patients, such as those who might benefit from a decrease in
tumor size because of symptomatology or extensive disease burden, who might be offered nivolumab rather than molecularly
targeted therapy or conventional cytotoxic chemotherapy for first-line therapy. (See 'Overview of the approach' above.)
Largely based on these data, in September 2017, the FDA expanded the indications for nivolumab to include treatment of HCC in
patients who have been previously treated with sorafenib [59]. The approved dose is 240 mg every two weeks. However, an
alternative dose of 480 mg every four weeks has been added to most indications, including HCC, based on manufacturer
pharmacokinetic data [60,61].
Consensus-based guidelines from the NCCN suggest that patients with Child-Turcotte-Pugh class B disease and a total score >7
are not good candidates for nivolumab [40]. However, at least some data suggest that a subset of these patients experiences
prolonged objective tumor responses or stable disease, albeit with a high rate of adverse effects [62].
Pembrolizumab — Pembrolizumab (another anti-PD-1 monoclonal antibody) is a reasonable alternative immune

checkpoint inhibitor in patients who have failed initial sorafenib.
Results from the phase II Keynote-224 trial of pembrolizumab in patients previously treated with sorafenib support benefit for this
alternative PD-1 inhibitor (objective response rate 17 percent, with 44 percent stable disease) [63]. The median duration of
pembrolizumab therapy was 4.2 months (interquartile interval 2.1 to 7.7 months). These results were confirmed in the
international phase III KEYNOTE-240 trial of best supportive care plus either pembrolizumab or placebo for second-line therapy
of advanced HCC with Child-Turcotte-Pugh A cirrhosis after radiographic progression/intolerance of sorafenib [64]. In a
preliminary report presented at the 2019 annual American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting, 413 patients were
randomly assigned on a 2:1 basis to pembrolizumab or placebo. The improvements in median overall (13.9 versus 10.6 months,
hazard ratio 0.78, 95% CI 0.61-0.998) and progression-free (3 versus 2.8 months) survival were not significant because
prespecified efficacy boundaries were not reached. However, the objective response rate was higher for pembrolizumab (18.3
versus 4.4 percent), there were more complete responders with pembrolizumab (six versus none), and responses were durable
(median duration of response 13.8 months, range 1.5 to 23.6+ months).
Largely based on the KEYNOTE-224 data, pembrolizumab was approved by the FDA in November 2018 for treatment of patients
with HCC who have been previously treated with sorafenib. There are no studies that assist the clinician in the selection of
nivolumab versus pembrolizumab. However, consensus-based guidelines from the NCCN suggest limiting pembrolizumab use to
individuals with Child-Turcotte-Pugh class A cirrhosis, but patients with Child-Turcotte-Pugh class B cirrhosis and a score no
higher than 7 are also candidates for nivolumab [40].
Toxicity considerations and response assessment — Notably, although patients with HCC who are treated with immune
checkpoint inhibitors have a substantial increase in transaminases as compared with patients receiving these drugs for other
indications (eg, lung cancer, melanoma), this has not translated into premature treatment discontinuation or treatment-related
mortality [65]. Nevertheless, liver function tests should be monitored during therapy with these agents (table 5). (See "Special
considerations and toxicities associated with checkpoint inhibitor immunotherapy", section on 'Hepatotoxicity'.)
The patterns of response to treatment with immunotherapy differ from those with molecularly targeted agents or cytotoxic
chemotherapy. Patients may appear to have a transient worsening of disease, manifested by either progression of known lesions
or the appearance of new lesions, before disease stabilizes or regresses. In addition, responses can take appreciably longer to
become apparent compared with cytotoxic therapy. (See 'Immunotherapy' above.)
Immune-related response criteria have been proposed to properly recognize the nontraditional patterns of response occasionally
seen with checkpoint inhibitors and some other immunotherapies (table 6) [66]. This subject is discussed in more detail
elsewhere. (See "Assessment of tumor response in patients receiving systemic and nonsurgical locoregional treatment of
hepatocellular cancer", section on 'Response criteria for immunotherapy'.)
Regorafenib — Regorafenib is an alternative to nivolumab for second-line treatment after progression on sorafenib.
Regorafenib is an orally active inhibitor of angiogenic (including VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3), stromal, and oncogenic
receptor tyrosine kinases. It is structurally similar to sorafenib and targets a variety of kinases implicated in angiogenic and tumor
growth-promoting pathways. A benefit for regorafenib in patients progressing after first-line treatment with sorafenib was
suggested in the RESORCE trial, in which 573 patients who received sorafenib for at least 20 days at a dose of at least 400 mg
daily, who had radiologic progression, and who maintained a performance status of 0 to 1 (table 7) and Child-Turcotte-Pugh A
liver function (table 1) were randomly assigned to regorafenib (160 mg once daily for three weeks on and one week off) or
placebo [67]. Regorafenib was associated with significant prolongation in median overall survival (10.6 versus 7.8 months, hazard
ratio for death 0.63), as well as significantly higher rates of objective antitumor response (11 versus 4 percent, none complete)
and disease control (objective response plus stable disease; 65 versus 36 percent). Response assessment utilized modified
RECIST for HCC. (See 'Response assessment' above.)
Treatment was relatively well tolerated; among the grade 3 or 4 adverse events occurring more often with regorafenib were
hypertension (15 versus 5 percent), hand-foot skin reaction (13 versus 1 percent), fatigue (9 versus 5 percent), and diarrhea (3
versus 0 percent). Sixty-eight percent of patients treated with regorafenib required dose modification for adverse events
(compared with 31 percent of the placebo group).
Largely based on these data, in April 2017, the FDA expanded the indications for regorafenib to include patients with HCC who
had been previously treated with sorafenib. While optimal patient selection for second-line regorafenib has not been established,
a trial of regorafenib is reasonable for patients progressing after first-line sorafenib who seemed to benefit from treatment, who
maintain a good performance status and adequate liver function, and who are willing to trade treatment-related morbidity for the
possibility of a small gain in median overall survival. We would not consider regorafenib an appropriate option for patients who
were intolerant of sorafenib. There are no trials directly comparing regorafenib with nivolumab in this setting.
Similar to sorafenib, we start at lower-than-recommended doses of regorafenib (typically 80 mg once daily) and escalate the dose
as tolerated. Consensus-based guidelines from the NCCN recommend considering regorafenib only for patients with no worse
than Child-Turcotte-Pugh A cirrhosis.
Cabozantinib — Cabozantinib is another potent inhibitor of several receptor tyrosine kinases, including the hepatocyte growth
factor/c-MET, VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3 [68,69]. High levels of MET expression are associated with previous sorafenib
treatment in patients with HCC, and with sorafenib resistance in preclinical models [70-72].
Efficacy of cabozantinib in patients with previously treated advanced HCC was shown in the phase III CELESTIAL trial, in which
707 patients with advanced and progressing HCC and no worse than Child-Turcotte-Pugh A cirrhosis were randomly assigned to
cabozantinib or placebo [73]. In the population of patients receiving second- or third-line treatment after prior treatment with
sorafenib, median overall survival was significantly better with cabozantinib (10.2 versus 8.0 months), and the difference was
more pronounced when the analysis was limited to patients whose only prior therapy was sorafenib (median overall survival 11.3
versus 7.2 months). The most common grade 3 or 4 adverse events with cabozantinib were palmar-plantar erythrodysesthesia
(17 versus 0 percent in the placebo group), hypertension (16 versus 2 percent), increased aspartate aminotransferase (12 versus
7 percent), fatigue (10 versus 4 percent), and diarrhea (10 versus 2 percent).
Based on these data, cabozantinib was approved in January 2019 for treatment of patients with HCC who have been previously
treated with sorafenib. Consensus-based guidelines from the NCCN recommend considering cabozantinib only for patients with
no worse than Child-Turcotte-Pugh A cirrhosis.
Ramucirumab — Ramucirumab is a recombinant monoclonal antibody of the immunoglobulin G subclass 1 (IgG1) class that
binds to VEGFR-2, blocking receptor activation. A modest degree of activity in patients with no prior systemic treatment was
suggested in a phase II trial of 42 patients; the objective response rate was 10 percent, and median overall survival was 12
months [74]. In the absence of a trial directly comparing ramucirumab with sorafenib, first-line ramucirumab cannot be considered
a standard approach.
A later trial of ramucirumab versus placebo in patients with advanced HCC following first-line therapy with sorafenib (the REACH
trial) failed to show a significant survival advantage relative to placebo (median overall survival 9.2 versus 7.6 months) [75]. An
unplanned subset analysis suggested the potential for a survival benefit in patients with a high initial level of AFP (>400 ng/mL) at
diagnosis (median survival 7.8 versus 4.2 months).
A follow-up phase III trial (the REACH-2 trial) randomly assigned 292 patients with HCC, no worse than Child-Turcotte-Pugh A
cirrhosis, and a serum AFP ≥400 ng/mL who had disease progression on first-line sorafenib to ramucirumab versus placebo [76].
Ramucirumab was associated with significantly better overall survival (8.5 versus 7.3 months, hazard ratio 0.71, 95% CI 0.53-
0.95), although the magnitude of benefit (1.2 months) was numerically less than that seen in the subset of patients with a high
AFP enrolled in the REACH trial (3.6 months). Ramucirumab also was associated with a higher objective response rate (5 versus
1 percent) and overall disease control rate (60 versus 39 percent). One potential advantage of ramucirumab over other
molecularly targeted treatments for second-line therapy after progression on sorafenib is the absence of hand-foot skin reaction.
Largely based on this trial, ramucirumab was approved in May 2019 for second-line treatment of HCC in patients who have an
AFP level ≥400 ng/mL and have been previously treated with sorafenib [77].
Systemic chemotherapy — The efficacy of cytotoxic chemotherapy is modest in patients with HCC, and in general, the
duration of benefit is limited. No single regimen has emerged as superior to any other, although few randomized trials have been
conducted. Despite objective responses that are occasionally complete, median survival in all studies has been short (<12
months in all cases). With the emergence of molecularly targeted therapy and immunotherapy using immune checkpoint
inhibitors, the role of systemic conventional chemotherapy in advanced HCC has become unclear. However, molecularly targeted
agents and immune checkpoint inhibitors are expensive. For patients who are unable to obtain these drugs, systemic
chemotherapy remains an option.
Importantly, the side effect profile of any chemotherapy regimen should be considered carefully in patients with advanced liver
disease and a short life expectancy. Pending the results of several ongoing phase II clinical trials, we recommend that cytotoxic
therapy be reserved for medically appropriate patients with adequate hepatic function, preferably administered within the context
of a clinical trial.
For patients who are not eligible for clinical trials or if they are not available, we usually recommend GEMOX for fit patients who
can tolerate combination chemotherapy. Oral capecitabine or leucovorin-modulated fluorouracil is an option for sick or jaundiced
individuals.
We choose the regimen based on the level of fitness and hepatic reserve.
Fit patients with adequate hepatic reserve — Multiple combination cytotoxic regimens have been tested in patients with
advanced HCC. Most are of historical interest only. In practice, we most often use GEMOX for patients who are sufficiently fit to
tolerate combination chemotherapy.
Gemcitabine based
● GEMOX es un régimen activo que carece de toxicidad renal y hepática sustancial [ 78-80 ]. En un estudio de fase II con 32
cirróticos con HCC avanzado no tratado previamente (metástasis pulmonares en 10, enfermedad hepática multifocal en 18,
el nodo de reposo positivo), gemcitabina (1000 mg / m 2 por infusión de tasa de dosis fija) en el día 1 fue seguida por
oxaliplatino (100 mg / m 2 ) el día 2, con ambos fármacos repetidos cada dos semanas [ 78] Las toxicidades de grado 3 o 4
incluyeron trombocitopenia (27 por ciento), neutropenia (24 por ciento, con dos casos de neutropenia febril), anemia (9 por
ciento) y neuropatía (9 por ciento). La tasa de respuesta objetiva fue del 18 por ciento, y un 58 por ciento adicional tuvo
estabilización de la enfermedad. La mediana de supervivencia fue de 11,5 meses. Por razones poco claras, el tratamiento
pareció ser más efectivo en pacientes con cirrosis no alcohólica que alcohólica.
● En otro estudio de fase II, la combinación de gemcitabina (1250 mg / m 2 en los días 1 y 8) y cisplatino (70 mg / m 2 en el día
1 de cada ciclo de 21 días) se asoció con una tasa de respuesta global de 20 por ciento [ 81 ]. Las toxicidades de grado 3 a
4 incluyeron anemia (37 por ciento), neutropenia (13 por ciento), trombocitopenia (7 por ciento), transaminitis (3 por ciento) y
mucositis (3 por ciento). Un segundo ensayo que usó un régimen de dosificación ligeramente diferente (cisplatino 25 mg / m
2
en los días 1 y 8; gemcitabina 1000 mg / m 2 en los días 1 y 8) informó un perfil de toxicidad más favorable pero una tasa
de respuesta más baja (una respuesta parcial entre 15 pacientes) [ 82 ].
● PLD en combinación con gemcitabina es moderadamente activo. En un ensayo de fase II, 41 pacientes recibieron
gemcitabina (1000 mg / m 2 en los días 1 y 8) más PLD (30 mg / m 2 en el día 1) cada 28 días [ 83 ]. Hubo tres respuestas
completas y siete respuestas parciales (tasa de respuesta general del 24 por ciento), la mediana de TTP fue de 5.8 meses y
la mediana de supervivencia general fue de 22.5 meses. El tratamiento fue bien tolerado, con toxicidad de grado 3 a 4
limitada a neutropenia (17 por ciento) y trombocitopenia (2 por ciento).
FOLFOX : los regímenes que contienen oxaliplatino más fluorouracilo infusional a corto plazo y leucovorina (FOLFOX)
se usan con mayor frecuencia en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado. (Ver "Quimioterapia sistémica para el cáncer
colorrectal metastásico: ensayos clínicos completos" ).
FOLFOX 4 modificado ( tabla 8 ) se comparó directamente con un agente único doxorrubicina (50 mg / m 2 cada tres semanas)
en un ensayo asiático de 371 pacientes con CHC avanzado o metastásico, el 90 por ciento de los cuales tenían infección por
VHB como la etiología subyacente de cirrosis [ 84] Aunque la mediana de supervivencia libre de progresión fue
significativamente mejor con FOLFOX, aún fue bastante corta (2.93 versus 1.77 meses), y solo hubo una tendencia hacia una
mejor supervivencia media (6.4 versus 4.97 meses, p = 0.07). FOLFOX también se asoció con una tasa de respuesta objetiva
más alta (8 frente a 3 por ciento) y la tasa de control de la enfermedad (respuesta parcial más enfermedad estable; 52 frente a
32 por ciento). Aunque la tasa de neuropatía sensorial fue más alta en el grupo FOLFOX (15 versus 0.6 por ciento), la mayoría
de los casos fueron leves y no hubo diferencias significativas en la tasa de toxicidades de grado 3 o 4 (hematológicas o no
hematológicas) entre los grupos. (Ver 'Doxorrubicina y mitoxantrona' a continuación).
La interpretación de estos resultados se ve obstaculizada por el uso de una dosis relativamente baja de doxorrubicina en el
brazo de control. Además, si estos resultados pueden extrapolarse a pacientes estadounidenses que tienen alcohol o VHC, en
lugar de VHB, ya que la causa subyacente de la cirrosis no está clara.
Cisplatino basado - regímenes de combinación a base de cisplatino-parecen resultar en tasas de respuesta objetiva
más altos que los regímenes que no contienen cisplatino, aunque no está claro que cualquier régimen confiere un beneficio de
supervivencia. Las tasas de respuesta con varios regímenes de dos y tres medicamentos son aproximadamente las mismas:
● Cisplatino más doxorrubicina : tasa de respuesta del 18 y 49 por ciento en dos estudios, uno realizado en niños (con HCC
predominantemente en lugar del hepatoblastoma más quimiosensible) [ 85,86 ].
● Cisplatino , mitoxantrona y fluorouracilo de infusión continua : tasa de respuesta objetiva del 24 y 27 por ciento en dos
estudios diferentes [ 87,88 ].
● Cisplatino , epirubicina y fluorouracilo infusional : tasa de respuesta del 15 por ciento [ 89 ].
● Cisplatino , doxorrubicina y capecitabina : tasa de respuesta del 24 por ciento [ 90 ].
● Secuencial de dosis bajas de cisplatino infusional más fluorouracilo infusional : tasa de respuesta del 47 por ciento [ 91 ].
● Cisplatino más capecitabina : tasa de respuesta de 6 y 20 por ciento en dos estudios [ 92,93 ]
En nuestra opinión, estas combinaciones basadas en cisplatino son en gran parte de interés histórico solamente.
Menos aptos o pacientes con ictericia - Por menos en forma o individuos con ictericia que podrían no ser capaces de
tolerar la quimioterapia de combinación, la capecitabina en monoterapia es una opción razonable.
Fluoropyrimidines — Fluorouracil has acceptably low toxicity and broad antitumor efficacy. Although there is extensive
hepatic metabolism, adequate doses can usually be administered in the setting of hepatic dysfunction or jaundice.
Response rates with fluorouracil monotherapy have been low. However, when given in combination with leucovorin, response
rates as high as 28 percent have been reported [94], although lower rates have been noted by others [95].
The benefit of single-agent treatment with the orally active fluoropyrimidine capecitabine has been addressed in the following
reports:
● Capecitabine monotherapy (1000 mg/m2 twice daily for 14 of every 21 days) was associated with an objective response in 9
of 37 patients (25 percent) in one study, including one complete response [96]. Of the 37 patients, 22 had received no prior
therapy for advanced disease.
● Others, using a metronomic capecitabine schedule (500 mg twice daily every day), also showed better activity for
capecitabine monotherapy in patients with previously untreated disease [97]. Among 59 previously untreated patients, there
were two complete responses, one partial response, and 30 with stable disease; in a second cohort of 31 patents previously
treated with sorafenib, there were no objective responses, and stable disease was the best response in 10 patients.
However, the superiority of sorafenib over capecitabine monotherapy as initial therapy was shown in a randomized phase II trial
of 52 previously untreated patients with advanced HCC [98]. Both median overall survival (five versus seven months) and median
progression-free survival (four versus six months) were inferior in the capecitabine arm. (See 'Sorafenib' above.)
Nevertheless, for patients who are unable to obtain treatment with molecularly targeted agents, such as sorafenib,
fluoropyrimidine monotherapy is an option.
Doxorubicin and mitoxantrone — Historically, single-agent doxorubicin has been the most studied chemotherapy
agent for advanced HCC. Although an early trial in 1975 reported dramatic clinical activity and a 79 percent response rate,
subsequent work suggests that the true objective response rate with doxorubicin monotherapy is 20 percent or less with doses of
75 mg/m2 [99-105]. Lower doses (≤60 mg/m2 per cycle) are associated with even lower objective response rates [106,107].
Despite the modest objective response rate, at least two controlled trials, involving 106 and 445 patients, respectively, suggest
that doxorubicin is associated with a small survival advantage compared with either best supportive care alone (median survival
10.6 versus 7.5 weeks) [103] or nolatrexed (median survival 32 versus 22 weeks) [107]. The reason for the disparate survival
outcomes in these two trials is unclear, but patient selection may have played a role.
Tanto la epirubicina como la mitoxantrona tienen un nivel aproximadamente similar de eficacia antitumoral en comparación con la
doxorrubicina (tasa de respuesta del 10 al 25 por ciento) [ 108-111 ]. Por el contrario, la actividad de agente único de PLD es
limitada [ 112-114 ]. Los regímenes de combinación que contienen PLD se analizan anteriormente. (Ver 'Basado en gemcitabina'
más arriba).
Las antraciclinas requieren modificación de la dosis en pacientes con disfunción hepática. (Ver "Hepatotoxicidad por
quimioterapia y modificación de dosis en pacientes con enfermedad hepática", sección "Antraciclinas" .)
Enfoques de investigación
Estrategias antiangiogénicas : los CHC son tumores altamente vasculares y se han observado altos niveles de
expresión de VEGF, lo que aumenta la posibilidad de que los agentes dirigidos a VEGF y / o VEGFR puedan ser de valor
terapéutico.
Bevacizumab - Bevacizumab (Avastin; un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGF) solo es activo en HCC. La
eficacia se demostró en un ensayo en el que 46 pacientes con CHC no metastásico recibieron bevacizumab como agente único
a una dosis de 5 o 10 mg / kg una vez cada dos semanas [ 115 ]. Se documentó una respuesta objetiva en seis (13 por ciento,
una completa), y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6.9 meses. Las toxicidades de grado 3 o 4 más
comunes fueron hipertensión (15 por ciento), trombosis (6 por ciento) y hemorragias graves (11 por ciento).
La combinación de bevacizumab y GEMOX fue segura y moderadamente efectiva en un pequeño ensayo de fase II en el que 30
pacientes recibieron gemcitabina (1000 mg / m 2 ) seguido de oxaliplatino (85 mg / m 2 ) en los días 2 y 16 más bevacizumab (10
mg / m 2 en el día 1 del primer ciclo y posteriormente en los días 1 y 15 de cada ciclo) [ 116 ]. La tasa de respuesta objetiva fue
del 20 por ciento, la tasa de supervivencia libre de progresión a los seis meses fue del 48 por ciento y la supervivencia general
media fue de 9,6 meses. Sin embargo, si estos resultados son superiores al GEMOX solo [ 78 ] o al bevacizumab solo, solo se
puede determinar en un ensayo aleatorio. (Ver'Ajustar pacientes con reserva hepática adecuada' más arriba).
La combinación de bevacizumab y capecitabina , con o sin oxaliplatino , también es tolerable y modestamente activa [ 117,118 ].
Sin embargo, si algún régimen de combinación es mejor que el bevacizumab solo o el régimen de quimioterapia solo requerirá
un ensayo aleatorio. La combinación de bevacizumab y erlotinib se analiza a continuación.
Sunitinib : Sunitinib (Sutent) es otro TKI activo por vía oral que se dirige a una variedad de tirosina quinasas además
de VEGFR, incluidos PDGFR, KIT, RET y tirosina quinasa tipo FMS 3 (FLT3). Sunitinib todavía no puede considerarse una
alternativa adecuada al sorafenib para el tratamiento sistémico inicial del CHC avanzado, según los ensayos de fase II y III [ 119-
123 ]. (Ver 'Sorafenib' arriba).
Sunitinib fue significativamente inferior al sorafenib en un ensayo de fase III que comparó directamente ambos fármacos en 1073
pacientes no tratados previamente con CHC avanzado [ 123 ]. El ensayo se cerró prematuramente cuando un análisis intermedio
reveló que los pacientes que recibieron sunitinib tuvieron una supervivencia significativamente peor (mediana 7.9 versus 10.2
meses) y una toxicidad más frecuente y grave relacionada con el tratamiento.
Axitinib : Axitinib es un TKI selectivo de segunda generación que inhibe VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. La actividad
de la terapia de segunda línea con axitinib se ha abordado en los siguientes ensayos:
● En un ensayo de fase II con 26 pacientes, la mayoría de los cuales (93 por ciento) habían recibido sorafenib previo , se
inició axitinib con 5 mg dos veces al día, y las dosis se ajustaron según la tolerancia (con una reducción de hasta 2 mg dos
veces al día o un aumento de hasta 10 mg dos veces al día) [ 124] A las 16 semanas, la tasa de control del tumor fue del 43
por ciento, y de los 21 pacientes con una AFP elevada, el 43 por ciento tuvo una disminución> 50 por ciento desde el inicio.
Cuando se evaluó la respuesta utilizando RECIST modificado, hubo siete respuestas objetivas (27 por ciento), una
completa. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 3,6 meses y la mediana de supervivencia global fue de
7,1 meses. Las principales toxicidades de grado 3 o peor fueron hipertensión, trombocitopenia y diarrea (17, 14 y 10 por
ciento, respectivamente). (Ver 'Evaluación de respuesta' más arriba).
● Sin embargo, el beneficio de axitinib sobre la mejor atención de apoyo sola no se pudo demostrar en un ensayo aleatorizado
de fase II que compara la mejor atención de apoyo más axitinib (dosis inicial de 5 mg dos veces al día) con placebo en 202
pacientes con CHC avanzado que progresaron o fueron intolerantes de una terapia antiangiogénica previa [ 125 ]. La
diferencia en la supervivencia global media (el criterio de valoración primario), aunque potencialmente clínicamente
significativa, no fue estadísticamente significativa (12.7 versus 9.7 meses, razón de riesgo 0.907, IC 95% 0.646-1.274).
El uso de este agente aún no se puede recomendar fuera de una configuración de protocolo.
Estrategias anti EGFR : varias líneas de evidencia apuntan a un posible papel para la vía de señalización del receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR / HER1) en la carcinogénesis y el comportamiento proliferativo de HCC [ 126-134 ].
Estos datos han llevado a la exploración de agentes que inhiben el EGFR, como la molécula pequeña TKI erlotinib y el
anticuerpo monoclonal anti-EGFR cetuximab .
TKI de molécula pequeña : la actividad limitada para erlotinib (Tarceva), una TKI de molécula pequeña con
especificidad para EGFR / HER1, se ha sugerido en estudios de fase II:
● En un estudio de 38 pacientes con CHC no resecable o metastásico, la mitad de los cuales habían recibido previamente
quimioterapia citotóxica, se encontró expresión de EGFR en el 88 por ciento [ 135 ]. Doce pacientes (32 por ciento) estaban
libres de progresión a los seis meses, mientras que tres tuvieron una respuesta parcial radiográfica que duró 2, 10 y 11
meses, respectivamente. La mediana de supervivencia de toda la cohorte fue de 13 meses.
● Un segundo ensayo incluyó a 40 pacientes con CHC no resecable previamente no tratados que recibieron 150 mg de
erlotinib diariamente como monoterapia [ 136 ]. No hubo respuestas objetivas, pero 17 lograron una enfermedad estable con
16 semanas de terapia continua. La mediana de supervivencia global fue de 11 meses.
Se están realizando estudios adicionales con otros receptores TKI, tanto en monoterapia [ 19 ] como en combinación con
quimioterapia citotóxica.
Erlotinib más bevacizumab : se sugirió actividad antitumoral para una combinación única de agentes que modifican
la señalización del factor de crecimiento en un ensayo de fase II en el que 59 pacientes con CHC avanzado no aptos para
terapias quirúrgicas o regionales fueron tratados con bevacizumab (10 mg / kg cada dos semanas ) más erlotinib (150 mg por vía
oral, diariamente, continuamente) con evaluación de la respuesta antitumoral al final de las 16 semanas [ 137 ]. Hubo 14
respuestas parciales objetivas (tasa de respuesta del 24 por ciento), y otros 33 pacientes (56 por ciento) tenían enfermedad
estable. La mediana de las duraciones de supervivencia libre de progresión y global fue de 7,2 y 13,7 meses, respectivamente.
Sin embargo, la actividad antitumoral con este mismo régimen no pudo confirmarse en un segundo ensayo de fase II
multiinstitucional que inscribió a 27 pacientes con CHC avanzado, un estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de
Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1, Child-Turcotte-Pugh A o cirrosis B, y no más de una terapia sistémica previa [ 138 ]. Solo
hubo una respuesta parcial objetiva confirmada, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de solo tres meses y la
mediana de supervivencia global fue de 9.5 meses.
La eficacia de este régimen es incierta. Particularmente en vista del costo sustancial de este régimen (más de USD $ 10,000 por
mes), se necesitarán ensayos aleatorios para confirmar la superioridad de erlotinib más bevacizumab sobre otros regímenes
sistémicos. Tal juicio está en marcha [ 139 ]. (Ver 'Sorafenib' arriba).
Erlotinib más sorafenib : la adición de erlotinib a sorafenib no proporcionó ninguna ventaja de supervivencia en
comparación con sorafenib solo en un ensayo de fase III [ 140 ].
Cetuximab - Cetuximab (Erbitux) es un anticuerpo monoclonal que se une al EGFR de las células tumorales y
normales, inhibiendo competitivamente la unión del ligando e induciendo la dimerización e internalización del receptor. Los
primeros resultados sugieren actividad para cetuximab en combinación con GEMOX [ 141 ]. En un informe preliminar de 44
pacientes que recibieron gemcitabina 1000 mg / m 2 en el día 1 y oxaliplatino 100 mg / m 2 en el día 2 cada 14 días en
combinación con cetuximab (400 mg / m 2 inicialmente, luego 250 mg / m 2semanalmente), hubo ocho respuestas parciales, y la
tasa total de control de la enfermedad (respuesta parcial más enfermedad estable) fue del 65 por ciento. El tratamiento fue bien
tolerado, con solo una toxicidad de grado 4 (trombocitopenia) y ninguna toxicidad de grado 5. La neurotoxicidad de grado 2 y 3
ocurrió en 16 y 5 por ciento de los pacientes, respectivamente.
REACTIVACIÓN DE
LA
HEPATITIS B
La terapia inmunosupresora es un factor de riesgo para la reactivación de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB). Los
problemas relacionados con la detección y la profilaxis se describen por separado. (Consulte "Reactivación del virus de la
hepatitis B asociada con la terapia inmunosupresora" y "Virus de la hepatitis B: descripción general del tratamiento" ).
ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD Los
enlaces a la sociedad y las pautas patrocinadas por el gobierno de países y regiones seleccionados de todo el mundo se
proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la sociedad: carcinoma hepatocelular" .)
INFORMACIÓN PARA PACIENTES
UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "The Basics" y "Beyond the Basics". Las piezas de la
educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo, en el 5 ° a 6 ° grado nivel de lectura, y que responden a las
cuatro o cinco preguntas clave que un paciente pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los
pacientes que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles de leer. Más allá de lo básico Las piezas de
educación para pacientes son más largas, más sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están escritos en el nivel de lectura
de 10 ° a 12 ° grado y son mejores para pacientes que desean información detallada y se sienten cómodos con alguna jerga
médica.
Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le recomendamos que imprima o envíe
por correo electrónico estos temas a sus pacientes. (También puede localizar artículos de educación del paciente sobre una
variedad de temas buscando en "información del paciente" y las palabras clave de interés).
● Tema básico (consulte "Educación del paciente: cáncer de hígado (Conceptos básicos)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
● Elcarcinoma hepatocelular (CHC) es un tumor agresivo que ocurre con frecuencia en el contexto de enfermedad hepática
crónica y cirrosis. La reserva hepática, como lo indica la clase Child-Turcotte-Pugh ( tabla 1 ), a menudo dicta las opciones
terapéuticas. (Ver 'Consideraciones generales' más arriba).
● Hasta 2008, no existía una terapia efectiva para pacientes con CHC en estadio avanzado o para aquellos que fallaban en
las terapias locales. Ha habido un resurgimiento de interés y entusiasmo por la terapia sistémica del CHC con la aparición
de datos que muestran que los agentes molecularmente dirigidos sorafenib y regorafenib mejoran la supervivencia versus la
mejor atención de apoyo sola. Posteriormente, también se ha demostrado un beneficio de supervivencia en el entorno de
segunda línea para nivolumab , un inhibidor del punto de control inmunitario, y lenvatinib ha demostrado no inferioridad al
sorafenib de primera línea. Estos resultados han cambiado radicalmente el panorama del tratamiento para el CHC
avanzado. (Ver 'Sorafenib' arriba y 'Regorafenib'arriba y 'Inmunoterapia con inhibidor de punto de control' arriba y
'Lenvatinib' arriba.)
● Al evaluar la respuesta a los tratamientos citostáticos, como sorafenib o lenvatinib , se prefieren los sistemas de clasificación
de respuesta que incorporan la viabilidad del tumor (por ejemplo, Criterios de evaluación de respuesta modificados en
tumores sólidos [RECIST] para CHC ( tabla 4 )) sobre aquellos que solo miden las dimensiones del tumor . Sin embargo, en
particular para los pacientes que reciben terapia dirigida molecularmente, el estado clínico y las mediciones en serie de la
alfafetoproteína marcadora de tumor (AFP), si inicialmente están elevadas, también deben considerarse además de las
imágenes cuando se contemplan cambios en el tratamiento. (Ver 'Evaluación de respuesta' más arriba).
Se han propuesto criterios de respuesta específicos relacionados con el sistema inmunitario para reconocer adecuadamente
los patrones de respuesta no tradicionales que se ven ocasionalmente con los inhibidores del punto de control inmunitario y
algunas otras inmunoterapias. (Ver "Principios de la inmunoterapia contra el cáncer", sección sobre "Criterios de respuesta a
la inmunoterapia" ).
atención
● La de apoyo sola es apropiada para las personas con cirrosis Child-Turcotte-Pugh C, un estado funcional deficiente o
una comorbilidad extensa. (Ver "Pacientes con cirrosis infantil-Turcotte-Pugh C o comorbilidad extensa" más arriba).
● La terapia sistémica es adecuada para pacientes con enfermedad irresecable avanzada que no son adecuados para la
terapia locorregional y cuyo estado funcional y función hepática son adecuados para tolerar la terapia sistémica (es decir,
cirrosis Child-Turcotte-Pugh A o B ( tabla 1 )). (Ver "Pacientes con función hepática y estado funcional adecuados" más
arriba).
Lo siguiente representa nuestro enfoque recomendado para la terapia de primera línea en estos pacientes (ver 'Terapia de
primera línea' más arriba):
• Nuestro enfoque preferido es la participación en un ensayo clínico en curso que prueba nuevas estrategias
terapéuticas, particularmente la inmunoterapia.
• Para la mayoría de los pacientes que no son elegibles para un ensayo clínico o para quienes la terapia de protocolo no
es factible, sugerimos iniciar la terapia con un agente dirigido molecularmente en lugar de la quimioterapia sistémica (
Grado 2B ). Las dos opciones son sorafenib y lenvatinib . Ambos están aprobados por la Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para terapia de primera línea, y no está claro que ninguno de los dos
medicamentos sea superior al otro. (Ver "Terapia dirigida molecularmente" más arriba).
Hay algunos pacientes, como aquellos que podrían beneficiarse de una disminución en el tamaño del tumor debido a la
sintomatología o la carga extensiva de la enfermedad, a quienes se les podría ofrecer nivolumab en lugar de la terapia
dirigida molecularmente para la terapia de primera línea. (Ver 'Nivolumab' más arriba).
• Según el ensayo aleatorio REFLECT de no inferioridad, lenvatinib es una alternativa razonable de primera línea al
sorafenib , especialmente si existen dudas sobre la tolerancia al sorafenib o si el medicamento no está disponible.
Algunos médicos, incluido el autor, prefieren lenvatinib en lugar de sorafenib para la mayoría de los pacientes debido a
la mejor tolerabilidad (especialmente para la reacción cutánea mano-pie, alopecia, fatiga y anorexia), y las tasas de
respuesta objetiva más altas y un mayor tiempo de progresión del tumor en el ensayo REFLECT. Las pautas basadas
en el consenso de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) sugieren que el uso de
lenvatinib se limite a aquellos con cirrosis de clase A no peor que Child-Turcotte-Pugh. (Ver 'Lenvatinib' más arriba).
• Otros médicos prefieren sorafenib , dada la mayor duración de la experiencia con este medicamento que con lenvatinib
, la falta de un beneficio de supervivencia para lenvatinib sobre sorafenib en el ensayo REFLECT y la aprobación de
tres agentes de segunda línea ( regorafenib , nivolumab y pembrolizumab ) después del fracaso de sorafenib de
primera línea. No hay datos ni medicamentos aprobados para el tratamiento del CHC avanzado después del fracaso del
lenvatinib de primera línea. (Ver 'Sorafenib' arriba y 'Regorafenib' arriba y 'Inmunoterapia con inhibidor de punto de
control' arriba).
El beneficio de supervivencia del sorafenib parece ser mayor en pacientes con infección por el virus de la hepatitis C
(VHC) que en aquellos con otros factores de riesgo subyacentes. Sin embargo, no está claro si a los pacientes con
otras etiologías de enfermedad hepática crónica se les debe ofrecer preferentemente lenvatinib de primera línea en
lugar de sorafenib; No existen estudios prospectivos que hayan examinado la respuesta al tratamiento a cualquier otra
forma de terapia dirigida molecularmente basada en la etiología del CHC. (Ver 'Marcadores predictivos de respuesta'
más arriba).
Las pautas de NCCN basadas en el consenso sugieren que el uso de sorafenib en aquellos con enfermedad de clase B
de Child-Turcotte-Pugh se limita a aquellos cuyo puntaje no es mayor a 7 ( tabla 1 ). Si se elige sorafenib, para mejorar
la tolerabilidad temprana, generalmente comenzamos con 200 mg dos veces al día y aumentamos la dosis diaria en
incrementos de 200 mg aproximadamente cada cinco días hasta alcanzar la dosis objetivo de 400 mg dos veces al día.
(Ver 'Seguridad en pacientes con enfermedad hepática' más arriba).
Sorafenib es factible junto con la terapia inmunosupresora en pacientes con una recurrencia de CHC después de un
trasplante ortotópico de hígado (OLT), pero puede ser más tóxico en este contexto. El tratamiento debe controlarse de
cerca debido a la posibilidad de efectos secundarios graves y la necesidad de modificar la dosis. (Ver "Eficacia después
de TACE o trasplante de hígado" más arriba).
• Ningún estudio ha demostrado un beneficio de supervivencia para la combinación de sorafenib más quimioterapia
citotóxica sobre la sorafenib de primera línea sola, y recomendamos no seguir este enfoque fuera del contexto de un
ensayo clínico ( Grado 1B ). (Ver 'Sorafenib más quimioterapia' más arriba).
● terapia de segunda línea es una opción para pacientes cuyos tumores progresar durante la recepción de un agente
molecularmente orientada y cuyo estado de funcionamiento y la función del hígado son suficientes para tolerar. La atención
de apoyo sola es apropiada para las personas con cirrosis Child-Turcotte-Pugh C, un estado funcional deficiente o una
comorbilidad extensa. (Ver 'terapia de segunda línea' anteriormente).
Para los pacientes que mantienen un estado funcional y una función hepática adecuados para tolerar la terapia sistémica,
no se establece el mejor régimen y la forma óptima de secuenciar los tratamientos activos disponibles. Lo siguiente
representa nuestro enfoque sugerido:
• Para los pacientes que no son elegibles para ensayos clínicos o si no están disponibles, las opciones incluyen sorafenib
(si no se administró para terapia de primera línea), regorafenib , nivolumab (si no se administró para terapia de primera
línea), pembrolizumab , lenvatinib (si no se administró para terapia de primera línea) o quimioterapia citotóxica. Para la
mayoría de los pacientes que no parecieron beneficiarse de sorafenib o que no pudieron tolerarlo, sugerimos nivolumab
o pembrolizumab en lugar de regorafenib ( Grado 2C) Esta preferencia refleja el potencial de una tasa de respuesta
objetiva más alta (incluidos algunos respondedores completos) y el perfil de efectos secundarios más favorable con los
inhibidores del punto de control inmunitario. Para los pacientes tratados con lenvatinib de primera línea, también
preferimos un inhibidor del punto de control inmunitario, aunque no hay datos sobre los resultados en este contexto.
(Ver 'Regorafenib' arriba y 'Inmunoterapia con inhibidor de punto de control' arriba).
• Lenvatinib es otra opción de tratamiento después del fracaso de sorafenib . Sin embargo, se desconoce si lenvatinib
funcionará después de la falla de sorafenib; no hay ensayos para informar este problema (ver 'Lenvatinib' más arriba).
De manera similar, el sorafenib es una opción después del fracaso del lenvatinib de primera línea, pero no se sabe si
funcionará en esta configuración.
• Cabozantinib es otra opción para la terapia de segunda línea y más allá, particularmente para pacientes intolerantes a
sorafenib , lenvatinib o regorafenib . (Ver 'Cabozantinib' arriba).
• Ramucirumab puede ser otra opción para la terapia de segunda línea y más allá para el subconjunto de pacientes con
un nivel alto de AFP (> 400 ng / ml). (Ver 'Ramucirumab' más arriba).
• Estas recomendaciones suponen que los pacientes tienen acceso a todas las terapias disponibles. Para los pacientes
que no pueden obtener estos agentes, la quimioterapia sistémica sigue siendo una opción. El mejor régimen no está
establecido. Las opciones para pacientes en forma incluyen gemcitabina más oxaliplatino , gemcitabina más
doxorrubicina liposomal pegilada o monoterapia con capecitabina . La monoterapia con capecitabina también puede ser
una opción apropiada para personas con menos forma física o con ictericia. (Ver 'Quimioterapia sistémica' más arriba).
• Las pautas de la NCCN basadas en el consenso sugieren que el uso de lenvatinib , regorafenib , cabozantinib y
pembrolizumab se limita a aquellos que no tienen peor cirrosis clase A de Child-Turcotte-Pugh, y que los pacientes con
enfermedad de clase B de Child-Turcotte-Pugh y un total puntaje> 7 ( tabla 1 ) no son buenos candidatos para sorafenib
y nivolumab .
El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de suscripción y licencia .
Tema 2486 Versión 85.0
GRÁFICOS
Clasificación de Child-Pugh de la gravedad de la cirrosis.
Puntos asignados
Parámetro
1 2 3
Ascitis Ausente Leve Moderar
Bilirrubina <2 mg / dL (<34.2 micromol / L) 2 a 3 mg / dL (34.2 a 51.3 micromol > 3 mg / dL (> 51.3 micromol / L)
/ L)
Albúmina > 3.5 g / dL (35 g / L) 2.8 a 3.5 g / dL (28 a 35 g / L) <2.8 g / dL (<28 g / L)
Tiempo de protrombina
Segundos sobre control <4 4a6 >6
INR <1.7 1.7 a 2.3 > 2.3
Encefalopatía Ninguna Grado 1 a 2 Grado 3 a 4
Clasificación modificada de Child-Pugh de la gravedad de la enfermedad hepática según el grado de ascitis, las concentraciones séricas de bilirrubina y
albúmina, el tiempo de protrombina y el grado de encefalopatía. Un puntaje total de Child-Turcotte-Pugh de 5 a 6 se considera Child-Pugh clase A
(enfermedad bien compensada); 7 a 9 es clase B (compromiso funcional significativo); y 10 a 15 es clase C (enfermedad descompensada). Estas clases
se correlacionan con la supervivencia del paciente a uno y dos años: clase A: 100 y 85%; clase B: 80 y 60%; y clase C: 45 y 35%.
INR: índice internacional normalizado.
Gráfico 78401 Versión 13.0
Descripción general del algoritmo de tratamiento para el carcinoma hepatocelular
PVE: embolización de la vena porta; TACE: quimioembolización transarterial; RFA: ablación por radiofrecuencia; SBRT: radioterapia corporal estereotáctica; RT:
radioterapia.
* En los Estados Unidos, los pacientes con enfermedad hepática crónica subyacente (cirrosis, infección por el virus de la hepatitis C) son potencialmente elegibles para
trasplante ortotópico de hígado si cumplen con los criterios de Milán (carcinoma hepatocelular solitario de ≤5 cm de diámetro o hasta tres lesiones separadas, ninguna
de los cuales es mayor de 3 cm; no hay evidencia de invasión vascular macroscópica; y no hay metástasis ganglionares o distantes regionales). Si no es un candidato
para el trasplante de hígado porque la enfermedad está fuera del criterio del trasplante (Milán), se podría considerar una terapia de reducción (por ejemplo, RFA,
TACE), seguida de una nueva evaluación para el trasplante de hígado.
¶ La terapia puente se refiere al tratamiento local (típicamente RFA o TACE) mientras se espera un trasplante ortotópico de hígado para reducir el riesgo de progresar
más allá de los criterios de Milán.
Δ Las opciones para la terapia sistémica inicial incluyen la participación en un ensayo clínico (preferido), sorafenib, lenvatinib, nivolumab o quimioterapia citotóxica
(consulte el texto de UpToDate).
◊ Los mejores resultados con RFA están en pacientes con un tamaño tumoral más pequeño, y muchas instituciones restringen RFA a lesiones <4 cm.
Algoritmo de clasificación y tratamiento de estadificación del cáncer de hígado de la Clínica de

Barcelona (BCLC)
El sistema BCLC establece un pronóstico de acuerdo con las cinco etapas que están vinculadas a la recomendación de tratamiento de primera
línea. El resultado esperado se expresa como mediana de supervivencia de cada etapa tumoral de acuerdo con la evidencia científica
disponible. Tenga en cuenta que la función hepática debe evaluarse más allá de la clasificación convencional de Child-Pugh o la puntuación del
Modelo para la enfermedad hepática en etapa terminal (MELD). Ninguno de ellos sirve para medir adecuadamente el estado de la función
hepática, y esta evaluación debe tener en cuenta los parámetros bioquímicos, así como el estado compensado o descompensado del paciente.
La función hepática preservada incluye un grupo de pacientes con diferentes grados de reserva de función hepática que debe evaluarse
cuidadosamente. Para la mayoría de las opciones de tratamiento, Se requiere enfermedad hepática compensada (etapa A de Child-Pugh sin
ascitis) para obtener resultados óptimos. La única opción que podría aplicarse independientemente de la función hepática es el trasplante de
hígado.
ECOG: Grupo de Oncología Cooperativa del Este; PD: estado de rendimiento.

* Los pacientes con cirrosis en etapa terminal debido a una función hepática muy deteriorada (etapa C de Child-Pugh o etapas más tempranas con
predictores de mal pronóstico o puntaje MELD alto) deben considerarse para el trasplante de hígado. En estos pacientes, el carcinoma hepatocelular
puede convertirse en una contraindicación si excede los criterios de alistamiento.
¶ Actualmente, se ha demostrado que sorafenib seguido de regorafenib es efectivo. Se ha demostrado que el lenvatinib no es inferior al sorafenib, pero
no hay una opción de segunda línea después de que se haya explorado lenvatinib.
Reproducido de: Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2018. Ilustración utilizada con el permiso de Elsevier Inc. Todos los
derechos reservados.
Gráfico 69566 versión 15.0
Estratificaciones pronósticas para el carcinoma hepatocelular avanzado
Modelo de Cox multivariante y los puntos asignados a cada categoría de factores pronósticos en el nuevo sistema de
puntaje pronóstico
Caracteristicas Punto
Características del paciente
Ascitis Sí 2
No 00
Dolor abdominal Sí 2
No 00
Pérdida de peso Sí 2
No 00
Grado de Child-Pugh do 55
si 2
UNA 00
Bioquímica
Suero fosfatasa alcalina (ALP), int. unidad / L > 200 3
≤200 00
Bilirrubina total > 50 int. unidad / L (2.9 mg / dL) 3
> 33 a ≤50 int. unidad / L (1.9 mg / dL a 2.9 mg / dL) 1
≤33 int unidad / L (1.9 mg / dL) 00
Urea > 8,9 mmol / L (> 25 mg / dL) 2
≤8.9 mmol / L (≤25 mg / dL) 00
Características del tumor
Trombosis de la vena porta Sí 3
No 00
Tamaño del tumor Difuso 44
> 5 cm 3
≤5 cm 00
Metástasis pulmonares Sí 3
No 00
Alfafetoproteína sérica (AFP), ng / mL > 400 44
≤400 00
Probabilidad de pacientes que sobreviven al menos 3 meses estimada por la puntuación avanzada del sistema de
pronóstico del cáncer de hígado
Pronóstico Puntuación Tasa de supervivencia a 3 meses,%
Bueno 0a2 > 81
3a6 72 a 80
7a8 66 a 69
Intermedio 99 63
10 a 12 51 a 59
13 a 14 42 a 7
15 38
Pobre dieciséis 33
17 a 19 21 a 29
20 a 22 10 a 17
≥23 <10
En t. unidad: unidad internacional.
Reproducido con permiso de: Yau T, Yao TJ, Chan P, et al. Un nuevo sistema de puntuación de pronóstico en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado que
no se puede modificar con la terapia locorregional: implicación para la selección de pacientes en ensayos de terapia sistémica. Cáncer 2008; 113: 2742. Copyright
© 2008 John Wiley & Sons, Inc.
Graphic 57772 Versión 5.0
Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST)
Evaluación
[1] [2]
de Directriz RECIST, versión 1.0 Directriz RECIST, versión 1.1
respuesta
Lesiones objetivo
CR Desaparición de todas las lesiones objetivo. Desaparición de todas las lesiones objetivo y reducción en la medición del eje corto de
todos los ganglios linfáticos patológicos a ≤10 mm
PR ≥30% de disminución en la suma del diámetro ≥30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo en
más largo de las lesiones objetivo en comparación con el valor basal
comparación con el valor basal
PD Aumento ≥20% en la suma del diámetro más Aumento ≥20% de al menos 5 mm en la suma del diámetro más largo de las lesiones
largo de las lesiones objetivo en comparación con objetivo en comparación con la suma más pequeña del diámetro más largo registrado
la suma más pequeña del diámetro más largo O
registrado desde que comenzó el tratamiento
La aparición de nuevas lesiones, incluidas las detectadas por FDG-PET
O
La aparición de 1 o más lesiones nuevas
Dakota del Ni PR ni PD Ni PR ni PD
Sur
Lesiones no objetivo
CR Desaparición de todas las lesiones no diana y Desaparición de todas las lesiones no diana y normalización de los niveles de
normalización de los niveles de marcadores marcadores tumorales.
tumorales.
IR, SD Persistencia de 1 o más lesiones no objetivo y / o Persistencia de 1 o más lesiones no objetivo y / o mantenimiento de los niveles de
mantenimiento de los niveles de marcadores marcadores tumorales por encima de los límites normales
tumorales por encima de los límites normales
PD Aparición de 1 o más lesiones nuevas y / o La aparición de 1 o más lesiones nuevas o progresión inequívoca
progresión inequívoca de lesiones no objetivo Si el paciente tiene una enfermedad medible, un aumento en el nivel general o un
existentes empeoramiento sustancial de las lesiones no objetivo, de modo que la carga tumoral
ha aumentado, incluso si hay SD o PR en las lesiones objetivo
Si no hay enfermedad medible, un aumento en la carga tumoral general comparable
en magnitud con el aumento que se requeriría para declarar EP en una enfermedad
medible (por ejemplo, un aumento en los derrames pleurales de traza a grande, o un
aumento en la enfermedad linfangítica de localizada a extendido)
CR: respuesta completa; PR: respuesta parcial; PD: enfermedad progresiva; FDG-PET: tomografía por emisión de positrones con fludesoxiglucosa; SD:
enfermedad estable; IR: respuesta incompleta.
Referencias
1. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. Nuevas pautas para evaluar la respuesta al tratamiento en tumores sólidos. Organización Europea para la
Investigación y el Tratamiento del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, Instituto Nacional del Cáncer de Canadá. J Natl Cancer Inst
2000; 92: 205.
2. Eisenhauer E, Therasse P, Bogaerts J, et al. Nuevos criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos: guía RECIST revisada (versión 1.1). Eur J
Cancer 2009; 45: 228.
RECIST modificado para carcinoma hepatocelular
Evaluación de respuesta
Lesiones objetivo
CR Desaparición de todas las lesiones objetivo o desaparición de cualquier realce arterial intratumoral en todas las lesiones objetivo.
PR Disminución de al menos un 30% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo viables (que mejoran), tomando como referencia la
suma basal de los diámetros de las lesiones objetivo. *
PD Cualquier aumento de al menos el 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo viables, tomando como referencia la suma más
pequeña de los diámetros de las lesiones objetivo viables (potenciadoras) registradas desde que comenzó el tratamiento. *
Dakota Cualquier caso que no califique para PR o PD.

del Sur
Lesiones no objetivo
Trombosis Debe considerarse una lesión no medible.

venosa
portal
maligna
Ganglios Si se detecta en el porta hepatis, debe considerarse maligno si la dimensión del eje corto es ≥2.0 cm.
linfáticos
Derrames La aparición o el aumento de la ascitis es común durante el curso del tratamiento de un paciente cirrótico y puede reflejar un empeoramiento
pleurales de la enfermedad hepática crónica subyacente y no estar relacionado con la progresión del cáncer. Lo mismo es cierto para los derrames
y ascitis. pleurales. Se requiere la confirmación citopatológica de la naturaleza neoplásica de cualquier derrame que aparece durante el tratamiento
cuando el tumor medible ha cumplido los criterios de respuesta o DE.
Nuevas Un nódulo hepático recientemente detectado se clasifica como carcinoma hepatocelular (y se declara evidencia de progresión) cuando su
lesiones diámetro más largo es de al menos 1 cm y el nódulo tiene un patrón vascular típico en imágenes dinámicas (hipervascular en fase arterial
con lavado en la vena porta o tardía fase venosa). Las lesiones hepáticas> 1 cm que no muestran un patrón vascular típico se pueden
diagnosticar como carcinoma hepatocelular si hay al menos 1 cm de crecimiento interno en las exploraciones posteriores.
RECIST: Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos; CR: respuesta completa; PR: respuesta parcial; PD: enfermedad progresiva: SD: enfermedad
estable.
* La mejora en la fase arterial refleja tejido tumoral viable.
Adaptado de: Lencioni R, Llovet JM. Evaluación RECIST (mRECIST) modificada para el carcinoma hepatocelular. Semin Liver Dis 2010; 30:52.
Manejo de las IRAS gastrointestinales en pacientes tratados con inhibidores del punto de control
inmunitario *
2.0 toxicidades gastrointestinales

2.1 Colitis
Definición:
Trastorno caracterizado por inflamación del colon.
Diagnóstico de trabajo:
G2:
Análisis de sangre (CBC, panel metabólico completo, TSH, ESR, CRP, CMV) y heces (cultivo, ensayo de C. difficile , evaluación de huevos y
parásitos).
Considere realizar pruebas de lactoferrina (para la estratificación del paciente para determinar quién necesita una endoscopia más urgente) y
calprotectina (para dar seguimiento a la actividad de la enfermedad).
Los laboratorios de detección (VIH, hepatitis A y B, y el cuantificador de la sangre para la tuberculosis) para preparar a los pacientes para
comenzar a tomar infliximab se deben realizar de forma rutinaria en pacientes con alto riesgo de contraer esas infecciones y en pacientes
seleccionados de manera apropiada según la evaluación de expertos en enfermedades infecciosas.
Se deben considerar las imágenes (p. Ej., Tomografía computarizada del abdomen y la pelvis y endoscopia digestiva con biopsia), ya que hay
evidencia que demuestra que la presencia de ulceración en el colon puede predecir un curso refractario a los corticosteroides, que puede
requerir infliximab temprano.
Considere repetir la endoscopia para pacientes que no responden a los agentes inmunosupresores; La endoscopia repetida para el control de la
enfermedad puede considerarse cuando está clínicamente indicado y cuando se planea reanudar la terapia.
G3 a 4:
Todos los análisis de G2 (sangre, heces, imágenes y alcance con biopsia) deben completarse de inmediato.
Considere repetir la endoscopia para pacientes que no responden a los agentes inmunosupresores; la repetición de la endoscopia para el
monitoreo de la enfermedad solo debe considerarse cuando esté clínicamente indicado y cuando se planea reanudar la ICPi.
Calificación ¶ administración
Todos los pacientes Aconseje a todos los pacientes que conozcan e informen a su proveedor de atención médica de inmediato
si experimentan:
Dolor abdominal, náuseas, calambres, sangre o moco en las heces, o cambios en los hábitos
intestinales.
Fiebre, distensión abdominal, estreñimiento, estreñimiento.
Para G2 o superior, considere suspender permanentemente los agentes CTLA-4 y puede reiniciar los
agentes PD-1, PD-L1 si el paciente puede recuperarse a G1 o menos; la terapia de mantenimiento
inmunosupresor concurrente debe considerarse solo si está clínicamente indicado en casos
individuales.
G1: aumento de menos de cuatro Continuar ICPi; alternativamente, ICPi puede mantenerse temporalmente y reanudarse si la toxicidad no
deposiciones por día sobre la línea de excede G1.
base; ligero aumento en la producción de Controle la deshidratación y recomiende cambios en la dieta.
ostomía en comparación con el valor Facilitar el contacto telefónico acelerado con el paciente / cuidador.
basal. Puede obtener consulta de gastroenterología para casos prolongados de G1.
G2: aumento de cuatro a seis Debe mantener ICPi temporalmente hasta que los síntomas del paciente se recuperen a G1; puede
deposiciones por día sobre la línea de considerar la suspensión permanente de los agentes CTLA-4 y puede reiniciar los agentes PD-1, PD-L1 si
el paciente puede recuperarse a G1 o menos.
base; aumento moderado en la
La terapia de mantenimiento inmunosupresor concurrente (<10 mg de dosis equivalente de prednisona)
producción de ostomía en comparación
se puede ofrecer solo si está clínicamente indicado en casos individuales.
con el valor basal.
También puede incluir atención de apoyo con medicamentos como loperamida si se descarta la infección.
Debe consultar con gastroenterología para G2 o superior.
Administre corticosteroides, a menos que la diarrea sea transitoria, comenzando con una dosis inicial de
1 mg / kg / día de prednisona o equivalente.
Cuando los síntomas mejoren a G1 o menos, disminuya los corticosteroides durante al menos cuatro a
seis semanas antes de reanudar el tratamiento, aunque reanudar el tratamiento con dosis bajas de
corticosteroides también puede ser una opción después de una evaluación de los riesgos y beneficios.
EGD / colonoscopia, la evaluación endoscópica debe ser altamente recomendada para los casos G2 o
superiores para estratificar a los pacientes para el tratamiento temprano con infliximab en función de los
hallazgos endoscópicos y para determinar la seguridad de reanudar la terapia PD-1, PD-L1.
Se pueden considerar marcadores inflamatorios de las heces (lactoferrina y calprotectina) en casos de G2
o más para diferenciar la diarrea funcional frente a la diarrea inflamatoria, y usar calprotectina para
controlar la respuesta al tratamiento si el proveedor lo prefiere.
La repetición de la colonoscopia es opcional para los casos de G2 o superior para el monitoreo de la
actividad de la enfermedad para lograr la remisión completa, especialmente si hay un plan para reanudar
la ICPi.
G3: aumento de siete o más deposiciones Debe considerar la suspensión permanente de los agentes CTLA-4 y puede reiniciar los agentes PD-1, PD-
por día sobre la línea de base; L1 si el paciente puede recuperarse a G1 o menos.
incontinencia; hospitalización indicada; Administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona o equivalente).
aumento severo en la producción de Considere la hospitalización o la instalación ambulatoria para pacientes con deshidratación o desequilibrio
ostomía en comparación con el valor electrolítico.
inicial; limitar el autocuidado ADL. Si los síntomas persisten ≥3 a 5 días o reaparecen después de la mejoría, considere administrar
corticosteroides IV o no corticosteroides (p. Ej., Infliximab).
Considere la colonoscopia en los casos en que los pacientes hayan estado bajo inmunosupresión y
puedan estar en riesgo de infecciones oportunistas como una causa independiente de diarrea (es decir,
colitis por CMV) y para aquellos que son anti-TNF o refractarios a los corticosteroides.
G4: consecuencias potencialmente Suspender permanentemente el tratamiento.

mortales; intervención urgente indicada. Debe admitir al paciente cuando esté clínicamente indicado; los pacientes tratados como pacientes
ambulatorios deben ser monitoreados muy de cerca.
Administre 1 a 2 mg / kg / día de metilprednisolona o equivalente hasta que los síntomas mejoren a G1,
y luego comience a disminuir gradualmente durante cuatro a seis semanas.
Considere infliximab temprano de 5 a 10 mg / kg si los síntomas son resistentes al corticosteroide en dos
o tres días.
Considere una endoscopia digestiva baja si los síntomas son refractarios a pesar del tratamiento o si
existen nuevas infecciones.
Consideraciones adicionales:
El uso de vedolizumab puede considerarse en pacientes refractarios al infliximab y / o contraindicado al bloqueador alfa TNF. La decisión debe
tomarse de forma individual a partir de la evaluación de gastroenterología y oncología. Esto se basa en series de casos que muestran resultados
prometedores.
Los pacientes con hepatitis y colitis por irAE son poco frecuentes, y el tratamiento debe incluir la interrupción permanente de ICPi y la oferta de
otros agentes inmunosupresores que funcionen sistémicamente para ambas afecciones.
Actualmente, la enteritis sola como causa de diarrea es poco común y requiere una biopsia de intestino delgado como herramienta de evaluación.
Se puede manejar de manera similar a la colitis, incluidos los corticosteroides y / o infliximab, etc.
2.2 Hepatitis
Definición:
Trastorno caracterizado por un proceso patológico viral que involucra el parénquima hepático.
Diagnóstico de trabajo:
Monitoree al paciente en busca de análisis de sangre del hígado anormales: AST, ALT y bilirrubina antes de cada infusión y / o semanalmente si hay
elevaciones de las pruebas de función hepática G1. No se recomienda ningún tratamiento para la anormalidad de la prueba de función hepática G1.
Para G2 o superior:
Se deben evaluar las otras causas de elevación de las enzimas hepáticas: hepatitis viral, antecedentes de alcoholismo, estudio de hierro, evento
tromboembólico, ecografía hepática, imágenes transversales de metástasis hepáticas potenciales por malignidad primaria.
Si la sospecha de hepatitis autoinmune primaria es alta, se pueden considerar los ANA, los anticuerpos musculares antiespuma, los anticuerpos
citoplasmáticos antineutrófilos.
Si los pacientes con fosfatasa alcalina elevada sola, se debe analizar la gamma-glutamil transferasa. Para la elevación aislada de las
transaminasas, considere verificar CK para otras etiologías.
Calificación ¶ administración
Todos los pacientes Aconseje a todos los pacientes que conozcan e informen a su proveedor de atención médica de inmediato
si experimentan:
Coloración amarillenta de la piel o del blanco de los ojos.
Náuseas o vómitos intensos.
Dolor en el lado derecho del abdomen.
Somnolencia.
Orina oscura (color té).
Sangrado o moretones más fácilmente de lo normal.
Sentirse menos hambriento de lo habitual.
G1: Asintomático (AST o ALT> ULN a 3 Continuar ICPi con una estrecha vigilancia; considerar etiologías alternativas.
veces ULN y / o bilirrubina total> ULN a Monitoree los laboratorios una o dos veces por semana.
1,5 veces ULN). Administrar con cuidado de apoyo para el control de los síntomas.
G2: Asintomático (AST o ALT> 3 a ≤5 Mantenga ICPi temporalmente y reanude si se recupera a G1 o menos con prednisona ≤10 mg / día.
veces ULN y / o bilirrubina total> 1.5 a Para la toxicidad hepática G2 con síntomas, se puede administrar corticosteroide de 0,5 a 1 mg / kg / día
≤3 veces ULN). de prednisona o equivalente si la elevación anormal persiste con síntomas clínicos significativos en tres a
cinco días.
Aumente la frecuencia de monitoreo cada tres días.
El infliximab podría no ser la opción de tratamiento más adecuada en la situación de la hepatitis
inmunomediada dado el riesgo potencial de insuficiencia hepática idiosincrásica (NOTA: No hay evidencia
clara que muestre la toxicidad hepática del infliximab de otros estudios).
En el seguimiento, puede reanudar el tratamiento con ICPi seguido de disminución gradual solo cuando
los síntomas mejoren a G1 o menos y corticosteroides ≤10 mg / día; cónico durante al menos un mes.
Se debe aconsejar a los pacientes que suspendan los medicamentos innecesarios y cualquier
medicamento hepatotóxico conocido.
G3: disfunción hepática sintomática; Suspender permanentemente ICPi.

fibrosis por biopsia; cirrosis compensada; Inicie inmediatamente el corticosteroide 1 a 2 mg / kg de metilprednisolona o equivalente.
reactivación de hepatitis crónica (AST o Si el corticosteroide es refractario o no mejora después de tres días, considere micofenolato mofetilo o
ALT 5 a 20 veces ULN y / o bilirrubina azatioprina (si usa azatioprina, debe analizar la deficiencia de tiopurina metiltransferasa).
total 3 a 10 veces ULN). Laboratorios a diario o cada dos días; considere la monitorización hospitalaria para pacientes con AST /
ALT> 8 veces ULN y / o bilirrubina total elevada 3 veces ULN.
Aumente la frecuencia de monitoreo a cada uno o dos días.
Es posible que el infliximab no sea la opción de tratamiento más apropiada en la situación de la hepatitis
inmunomediada dado el riesgo potencial de insuficiencia hepática (NOTA: No hay evidencia clara que
muestre la toxicidad hepática del infliximab de otros estudios); Las alternativas incluyen agentes no TNF-
alfa como inmunosupresores sistémicos.
Si no se logra una mejoría con los corticosteroides o para pacientes en terapia combinada con un agente
nuevo, con quimioterapia estándar o con terapia dirigida, consulte al hepatólogo para una evaluación
patológica adicional de la hepatitis.
El tratamiento con corticosteroides se puede intentar alrededor de cuatro a seis semanas; volver a
escalar si es necesario; Duración óptima poco clara.
G4: Función hepática descompensada (p. Suspender permanentemente ICPi.

Ej., Ascitis, coagulopatía, encefalopatía, Administrar 2 mg / kg / día de equivalentes de metilprednisolona.
coma; AST o ALT> 20 veces ULN y / o Si el corticosteroide es refractario o no mejora después de tres días, considere micofenolato mofetilo.
bilirrubina total> 10 veces ULN). Monitorear laboratorios diariamente; considerar el monitoreo de pacientes hospitalizados.
Evite el uso de infliximab en la situación de hepatitis inmunomediada.
Consulta de hepatología si no se logró mejoría con corticosteroides.
El tratamiento con corticosteroides se puede intentar alrededor de cuatro a seis semanas cuando los
síntomas mejoran a G1 o menos; volver a escalar si es necesario; Duración óptima poco clara.
Considere la transferencia al centro de atención terciaria si es necesario.
Todas las recomendaciones están basadas en el consenso de expertos, con beneficios que superan los daños, y la
fuerza de las recomendaciones es moderada.
GI: gastrointestinal; irAE: evento adverso relacionado con el sistema inmune; CBC: recuento sanguíneo completo; TSH: hormona estimulante de la tiroides; VSG:
velocidad de sedimentación globular; PCR: proteína C reactiva; CMV: citomegalovirus; C. difficile : Clostridioides (anteriormente Clostridium ) difficile ; VIH: virus
de inmunodeficiencia humana; CT: tomografía computarizada; ICPi: inhibidor del punto de control inmunitario; CTLA-4: linfocito citotóxico de células T-4; PD-1:
muerte programada 1; PD-L1: ligando de muerte programada 1; EGD: esofagogastroduodenoscopia; ADL: actividades de la vida diaria; IV: intravenoso; TNF:
factor de necrosis tumoral; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa; ANA: anticuerpo antinuclear; CK: creatina quinasa; ULN: límite
superior de la normalidad.
* Las pautas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) están destinadas a proporcionar una guía inicial en el manejo de los efectos secundarios
relacionados con el tratamiento. Se puede indicar la consulta con especialistas apropiados.
¶ Calificación basada en criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) para la diarrea, como se usa con mayor frecuencia clínicamente.
Reimpreso con permiso de: Brahmer JR, et al. Manejo de eventos adversos relacionados con el sistema inmune en pacientes tratados con terapia de inhibidores
del punto de control inmunitario: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018. Copyright © 2018 Sociedad Americana de
Oncología Clínica. Todos los derechos reservados.
Comparación de imRECIST con RECIST v1.1 e irRC
Criterio RECIST v1.1 irRC imrecista
Peso de tumor Unidimensional Bidimensional por OMS Unidimensional, con otros criterios de
lesión objetivo (número, mensurabilidad)
Hasta cinco lesiones objetivo o dos Hasta 10 lesiones objetivo o cinco por
por RECIST v1.1
por órgano órgano
Nuevas lesiones Siempre representa PD Las nuevas lesiones no definen Las nuevas lesiones no definen
categóricamente la EP categóricamente la EP
Nuevas lesiones medibles incorporadas Nuevas lesiones medibles incorporadas

en la carga tumoral total en la carga tumoral total
Las nuevas lesiones no medibles impiden Las nuevas lesiones no medibles impiden
la RC la RC
Lesiones no objetivo Puede contribuir a definir RC o EP La progresión no objetivo no define PD La progresión no objetivo no define PD
(progresión inequívoca)
Solo puede contribuir a definir CR (se Solo puede contribuir a definir CR (se
requiere desaparición completa) requiere desaparición completa)
PD Aumento ≥20% en la SLD (RECIST) y Determinado solo sobre la base de una Determinado solo sobre la base de una
aumento ≥5 mm en comparación con enfermedad medible enfermedad medible
el nadir, progresión inequívoca en
lesiones no objetivo y / o aparición de
nuevas lesiones
Negado por la evaluación posterior no PD Negado por la evaluación posterior no PD

≥4 semanas a partir de la fecha ≥4 semanas a partir de la fecha
documentada por primera vez (falta de documentada por primera vez (falta de
confirmación) confirmación)
Aumento ≥25% en la SLD en Aumento ≥20% en SLD (RECIST) en

comparación con la línea de base / nadir comparación con la línea de base / nadir
No se requiere confirmación de EP La mejor respuesta puede ocurrir antes La mejor respuesta puede ocurrir
de la EP confirmada después de cualquier cantidad de
evaluaciones de DP
imRECIST: Criterios de evaluación de respuesta inmunomodificada en tumores sólidos; RECIST: Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos; irRC:
criterios de respuesta relacionados con el sistema inmune; OMS: Organización Mundial de la Salud; PD: enfermedad progresiva; CR: respuesta completa; SLD:
suma de diámetros más largos.
De: Hodi FS, Ballinger M, Lyons B, et al. Criterios de evaluación de la respuesta inmune modificada en tumores sólidos (imRECIST): pautas de refinación para
evaluar el beneficio clínico de la inmunoterapia contra el cáncer. J Clin Oncol 2018. Reimpreso con permiso © 2018 American Society of Clinical Oncology.
Escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG, Zubrod, Organización Mundial de
la Salud)
Estado de
Definición
rendimiento
00 Completamente activo; Sin restricciones de rendimiento.
1 Actividad física extenuante restringida; totalmente ambulatorio y capaz de realizar trabajos ligeros.
2 Capaz de todos los cuidados personales, pero no puede realizar ninguna actividad laboral. Arriba y aproximadamente> 50% de
las horas de vigilia.
3 Capaz de autocuidado limitado; confinado a la cama o silla> 50% de las horas de vigilia.
44 Completamente discapacitado; no puede llevar a cabo ningún cuidado personal; totalmente confinado a la cama o silla.
Adaptado de: Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Criterios de toxicidad y respuesta del Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: 649.
Regímenes basados en irinotecán y oxaliplatino para el cáncer colorrectal metastásico
¶ Fluorouracilo /
Régimen* Irinotecan Oxaliplatino Leucovorina Programar
capecitabina
[1] 2 2
FOLFIRI 180 mg / m día 1 400 mg / m durante Fluorouracilo 400 mg / Cada dos semanas
2
dos horas día 1 m bolus día 1,
seguido de 2400 a 3000
2 Δ
mg / m durante 46
horas, infusión continua
2 2 de
Régimen de Douillard 180 mg / m día 1 200 mg / m Fluorouracilo 400 mg / Cada dos semanas
[2] 2 en
leucovorina durante dos m bolo luego 600
2
horas los días 1 y 2 mg / m durante 22
antes del fluorouracilo horas los días 1 y 2
[3] 2 2
FOLFOX 4 85 mg / m día 1 400 mg / m durante Fluorouracilo 400 mg / Cada dos semanas
2 en
dos horas los días 1 y 2 m bolo, luego 600
2
antes del fluorouracilo mg / m durante 22
◊
horas los días 1 y 2
[1] 2 2
2
dos horas día 1 m bolus día 1,
seguido de 2400 a 3000
2 Δ
mg / m durante 46
horas, infusión continua
2
FOLFOX 6 modificado 85 mg / m día 1 350 mg dosis total Fluorouracilo 400 mg / Cada dos semanas
[4,5] 2
durante dos horas día 1 m bolus día 1,
seguido de 2400 mg /
2
m durante 46 horas
[6] 2 2
2 en
dos horas día 1 m bolo, luego
2
2400 mg / m durante
46 horas
2 2
FOLFOX 7 modificado 100 mg / m día 1 400 mg / m durante Fluorouracilo 3000 mg / Cada dos semanas
[7] 2
(Optimox) dos horas día 1 m durante 46 horas
2 2
FOLFOX 7 modificado 85 mg / m día 1 200 mg / m durante Fluorouracilo 2400 mg / Cada dos semanas
[8] § 2
(CONCEPTO) dos horas día 1 m durante 46 horas
[5] 2
XELOX 130 mg / m día 1 Capecitabina 1000 mg / Cada tres semanas
2
m vía oral dos veces
al día en los días 1 a 14
[9] 2 2 2
FOLFOXIRI 165 mg / m día 1 85 mg / m día 1 400 mg / m Fluorouracilo 3200 mg / Cada dos semanas
2
leucovorina durante dos m durante 48 horas
horas día 1
* Todas las dosis mostradas son para administración intravenosa (IV), excepto la capecitabina.
¶ Dosis de leucovorina administradas para la mezcla d, l racémica. Se usa comúnmente una dosis de
Δ 2400 mg / m 2 .
Report El informe original del ensayo indicó una dosis de leucovorina de 200 mg / m 2 al día, pero esto fue un error, y la dosis correcta utilizada en el protocolo fue
de 400 mg / m 2 (R Goldberg, comunicación personal).
§ FOLFOX 7 se administró con bevacizumab (5 mg / kg cada dos semanas) en el ensayo CONCePT.
Referencias
1. Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI seguido de FOLFOX6 o la secuencia inversa en cáncer colorrectal avanzado: un estudio aleatorizado de
GERCOR. J Clin Oncol 2004; 22: 229.
2. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combinado con fluorouracilo en comparación con fluorouracilo solo como tratamiento de primera
línea para el cáncer colorrectal metastásico: un ensayo aleatorizado multicéntrico. Lancet 2000; 355: 1041.
3. Goldberg R, Sargent DJ, Morton RF, et al. Un ensayo controlado aleatorio de combinaciones de fluorouracilo más leucovorina, irinotecán y oxaliplatino en
pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratado previamente. J Clin Oncol 2004; 22:23.
4. Cheeseman SL, Joel SP, Chester JD, et al. Un régimen 'modificado de Gramont' de fluorouracilo, solo y con oxaliplatino, para el cáncer colorrectal
avanzado. Br J Cancer 2002; 87: 393.
5. Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Seguridad y eficacia de los regímenes de oxaliplatino y fluoropirimidina con o sin bevacizumab como
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Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25: 1670.

2019 Tratamiento Sistémico para El Carcinoma Hepatocelular Avanzado.

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30/11/2019 Systemic treatment for advanced hepatocellular carcinoma - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Tratamiento sistémico para el carcinoma hepatocelular avanzado.

PACIENTES CON CIRROSIS INFANTIL-TURCOTTE-PUGH C O COMORBILIDAD EXTENSIVA La

PACIENTES CON FUNCIÓN ADECUADA DEL HÍGADO Y ESTADO FUNCIONAL

Pembrolizumab — Pembrolizumab (another anti-PD-1 monoclonal antibody) is a reasonable alternative immune

● Cisplatino , epirubicina y fluorouracilo infusional : tasa de respuesta del 15 por ciento [ 89 ].

● Cisplatino , doxorrubicina y capecitabina : tasa de respuesta del 24 por ciento [ 90 ].

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD Los

INFORMACIÓN PARA PACIENTES

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Tema 2486 Versión 85.0

Clasificación de Child-Pugh de la gravedad de la cirrosis.

Ascitis Ausente Leve Moderar

Albúmina > 3.5 g / dL (35 g / L) 2.8 a 3.5 g / dL (28 a 35 g / L) <2.8 g / dL (<28 g / L)

Segundos sobre control <4 4a6 >6

INR <1.7 1.7 a 2.3 > 2.3

Encefalopatía Ninguna Grado 1 a 2 Grado 3 a 4

INR: índice internacional normalizado.

Gráfico 78401 Versión 13.0

Descripción general del algoritmo de tratamiento para el carcinoma hepatocelular

Gráfico 57014 Versión 11.0

Algoritmo de clasificación y tratamiento de estadificación del cáncer de hígado de la Clínica de

ECOG: Grupo de Oncología Cooperativa del Este; PD: estado de rendimiento.

Gráfico 69566 versión 15.0

Estratificaciones pronósticas para el carcinoma hepatocelular avanzado

Características del paciente

Suero fosfatasa alcalina (ALP), int. unidad / L > 200 3

Bilirrubina total > 50 int. unidad / L (2.9 mg / dL) 3

> 33 a ≤50 int. unidad / L (1.9 mg / dL a 2.9 mg / dL) 1

≤33 int unidad / L (1.9 mg / dL) 00

Urea > 8,9 mmol / L (> 25 mg / dL) 2

≤8.9 mmol / L (≤25 mg / dL) 00

Características del tumor

Trombosis de la vena porta Sí 3

Tamaño del tumor Difuso 44

Alfafetoproteína sérica (AFP), ng / mL > 400 44

Pronóstico Puntuación Tasa de supervivencia a 3 meses,%

Bueno 0a2 > 81

En t. unidad: unidad internacional.

Graphic 57772 Versión 5.0

Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST)

Gráfico 74693 Versión 12.0

RECIST modificado para carcinoma hepatocelular

Dakota Cualquier caso que no califique para PR o PD.

Trombosis Debe considerarse una lesión no medible.

Graphic 58792 Versión 2.0

2.0 toxicidades gastrointestinales

base; ligero aumento en la producción de Controle la deshidratación y recomiende cambios en la dieta.

G4: consecuencias potencialmente Suspender permanentemente el tratamiento.

G3: disfunción hepática sintomática; Suspender permanentemente ICPi.

G4: Función hepática descompensada (p. Suspender permanentemente ICPi.

Graphic 116822 Versión 3.0

Comparación de imRECIST con RECIST v1.1 e irRC

Criterio RECIST v1.1 irRC imrecista

Nuevas lesiones medibles incorporadas Nuevas lesiones medibles incorporadas

Negado por la evaluación posterior no PD Negado por la evaluación posterior no PD

Aumento ≥25% en la SLD en Aumento ≥20% en SLD (RECIST) en

Graphic 116649 Versión 1.0

00 Completamente activo; Sin restricciones de rendimiento.

Graphic 72901 Versión 10.0

Regímenes basados en irinotecán y oxaliplatino para el cáncer colorrectal metastásico

Graphic 64504 Versión 14.0