Marcas emergentes

Figura 3. Características emergentes y

características de habilitación
Un creciente cuerpo de investigación sugiere que
dos características adicionales de cáncer están
involucrados en la patogénesis de algunos y tal
vez todos los cánceres.
Uno implica la capacidad de modificar o
reprogramar el metabolismo celular con el fin de

Evitando la
apoyar de forma más eficaz la proliferación
Desregulación de la
destrucción neoplásica. La segunda permite a las células
energía celular inmune
cancerosas evadir la destrucción inmunológica,
en particular por los linfocitos T y B, los
macrófagos y las células asesinas naturales. Dado que ninguna de las dos capacidades se ha
generalizado y se ha validado completamente, se etiquetan como marcas emergentes.
Además, dos características consiguientes de la neoplasia facilitan la adquisición de las características
principales y emergentes. La inestabilidad genómica y, por tanto, la mutabilidad dan a las células
cancerosas alteraciones genéticas que impulsan la progresión tumoral. La inflamación por las células
inmunes innatas diseñadas para combatir infecciones y cicatrizar heridas puede resultar en su apoyo
Inflamación
inadvertido de múltiples capacidadespromotora de manifestando así las ahora ampliamente apreciadas
distintivas,
tumores
consecuencias de las respuestas inflamatorias que promueven tumores.

Sin embargo, se ha propuesto que otros atributos distintos de las células cancerosas son funcionalmente
importantes para el desarrollo del cáncer y, por lo tanto, podrían agregarse a la lista de características
principales (Negrini et al., 2010, Colotta et al. 2009). Dos atributos de este tipo son particularmente
convincentes. El primero implica una reprogramación mayor del metabolismo de la energía celular con el
fin de apoyar el crecimiento y proliferación celular continuos, reemplazando al programa metabólico que
opera en la mayoría de los tejidos normales y alimenta las operaciones fisiológicas de las células
asociadas. El segundo implica la evasión activa por las células cancerosas de ataque y eliminación por
las células inmunes; Esta capacidad pone de relieve los papeles dicotómicos de un sistema inmunológico
que tanto antagoniza y mejora el desarrollo del tumor y la progresión. Ambas capacidades pueden
resultar para facilitar el desarrollo y la progresión de muchas formas de cáncer humano y por lo tanto
pueden ser consideradas como marcas emergentes del cáncer. Estas características de habilitación y
marcas emergentes, representadas en la Figura 3, se discuten individualmente a continuación.
Una Característica Habilitante: Inestabilidad del Genoma y Mutación
La adquisición de los múltiples sellos enumerados anteriormente depende en gran parte sobre una
sucesión de alteraciones en los genomas de células neoplásicas. Simplemente representados, ciertos
genotipos mutantes confieren una ventaja selectiva a los subclones de las células, excrecencia y eventual
dominación en un entorno de tejido local. Por consiguiente, la progresión tumoral en múltiples etapas
puede ser una sucesión de expansiones clonales, cada una de las cuales se activa por la adquisición
fortuita de un genotipo mutante facilitador. Debido a que los fenotipos heredables, por ejemplo, la
inactivación del tumor genes supresores, también pueden ser adquiridos a través de la epigenética
mecanismos tales como la metilación de ADN y las modificaciones histonas (Berdasco y Esteller, 2010,
Esteller, 2007, Jones y Baylin, 2007), algunas expansiones clonales bien pueden ser desencadenadas
por no mutación, cambios que afectan la regulación de la expresión génica.
La extraordinaria capacidad de los sistemas de mantenimiento de la detección y resolución de defectos
en el ADN garantiza que la mutación espontánea suele ser muy baja durante cada generación de célula.
En el transcurso de la adquisición de la lista de genes mutantes necesarios para orquestar la
tumorigénesis, las células aumenta las tasas de mutación (Negrini et al., 2010, Salk et al.,2010). Esta
mutabilidad se logra mediante una mayor sensibilidad a agentes mutagénicos, a través de una avería en
uno o varios componentes de la maquinaria de mantenimiento genómico, o ambos. Además, la
acumulación de mutaciones puede acelerarse comprometiendo los sistemas de vigilancia que
normalmente de integridad genómica y obliga a las células genéticamente dañadas asenescencia o
apoptosis (Jackson y Bartek, 2009, Kastan,
2008; Sigal y Rotter, 2000). El papel de TP53 es central aquí, llevando a su ser llamado el "guardián del
genoma" (Lane, 1992).
Una diversidad de defectos que afectan a diversos componentes de la maquinaria de mantenimiento del
ADN-a menudo denominados los "cuidadores" del genoma (Kinzler y Vogelstein, 1997) tienen
documentado. El catálogo de defectos en estos genes cuidadores incluye aquellos cuyos productos están
involucrados en (1) detectar daño del ADN y activación de la maquinaria de reparación, (2) directamente
reparar el ADN dañado, y (3) inactivar o interceptar
Moléculas mutágenas antes de que hayan dañado el ADN (Negrini et al., 2010, Ciccia y Elledge, 2010,
Jackson y Bartek, 2009; Kastan, 2008; Harper y Elledge, 2007; Friedberg Et al., 2006). Desde una
perspectiva genética, estos genes cuidadores se comportan mucho como los genes supresores de
tumores, en el sentido de que sus funciones pueden perderse durante el curso de la progresión tumoral,
con las pérdidas se logran ya sea a través de mutaciones inactivadoras o a través de la represión
epigenética. Copias mutantes de muchos de estos genes cuidadores se han introducido en la línea
germinal del ratón y resulta, predeciblemente, en el aumento de la incidencia del su potencial
participación en el desarrollo del cáncer humano (Barnes y Lindahl, 2004).
La pérdida de ADN telomérico en muchos tumores genera inestabilidad cariotípica y amplificación
asociada y supresión de segmentos cromosómicos (Artandi y al. DePinho, 2010). Cuando se ve en esta
luz, la telomerasa es más que un facilitador de la capacidad de sello para un potencial replicativo ilimitado
y también debe agregarse a la lista de cuidadores críticos responsables de mantener la integridad del
genoma. Los avances en el análisis molecular-genético de los genomas de células cancerosas han
proporcionado las demostraciones más convincentes de las mutaciones que alteran la función y de la
inestabilidad genómica en curso durante la progresión del tumor. Un tipo de análisis - hibridación
genómica comparativa (CGH) - documenta las ganancias y pérdidas del número de copias de genes a
través del genoma celular; En muchos tumores, las aberraciones genómicas omnipresentes reveladas
por CGH proporcionan evidencia clara de la pérdida de control de la integridad del genoma. Es
importante destacar que la recurrencia de aberraciones específicas (tanto amplificaciones como
deleciones) en sitios particulares en el genoma indica que estos sitios son susceptibles de albergar genes
cuya alteración favorece la progresión neoplásica (Korkola y Gray, 2010).
Más recientemente, con el advenimiento de tecnologías de secuenciación de ADN eficientes y
económicas, se han hecho análisis de mayor resolución. Los primeros estudios revelan patrones
distintivos de las mutaciones del ADN en diferentes tipos de tumores (véase http: //
cancergenome.nih.gov/). En un futuro no muy lejano, la secuenciación de todo el genoma de células
cancerosas promete aclarar la prevalencia de ostensiblemente aleatorio mutaciones dispersas a través
de los genomas de células de cáncer. Por lo tanto, las alteraciones genéticas recurrentes pueden apuntar
a un papel causal de mutaciones particulares en la patogenia tumoral.
Aunque los específicos de la alteración del genoma varían drásticamente entre diferentes tipos de
tumores, el gran número de defectos de mantenimiento y reparación del genoma que ya han sido
documentados en tumores humanos, junto con evidencia abundante de desestabilización generalizada
del número de copias de genes y la secuencia de nucleótidos nos persuaden que la inestabilidad Del
genoma es inherente a la gran mayoría de las células cancerosas humanas. Esto conduce, a su vez, a la
conclusión de que los defectos en el mantenimiento y la reparación del genoma son selectivamente
ventajosos y por lo tanto instrumental para la progresión tumoral, aunque sólo sea porque aceleran la
velocidad a la cual las células premalignas en evolución pueden acumular genotipos favorables. Como
tal, la inestabilidad del genoma es claramente una característica que está causalmente asociada con la
adquisición de capacidades de sello.
Una característica de habilitación: Inflamación promotora de tumores
Los patólogos han reconocido desde hace tiempo que algunos tumores están densamente infiltrados por
las células tanto de los brazos innatos como adaptativos del sistema inmunológico y por lo tanto reflejan
condiciones inflamatorias que surgen en tejidos no neoplásicos (Dvorak, 1986). Con la aparición de
mejores marcadores para identificar con precisión los diferentes tipos de células del sistema
inmunológico, ahora está claro que virtualmente cada lesión neoplásica contiene células inmunitarias
presentes en densidades que van desde sutiles infiltraciones detectables sólo con anticuerpos
específicos de células a inflamaciones graves que son aparentes incluso Por técnicas de tinción
histoquímica estándar (Page`s et al., 2010). Históricamente, estas respuestas inmunes fueron en gran
parte pensadas para reflejar un intento por parte del sistema inmunitario de erradicar tumores, y de
hecho, hay evidencia creciente de respuestas antitumorales a muchos tipos de tumores con una presión
asociada al tumor para evadir la destrucción inmune, como se discute a continuación.
Para el año 2000, ya existían indicios de que la respuesta inflamatoria asociada al tumor tenía el efecto
paradójico no anticipado de aumentar la tumorigénesis y la progresión, ayudando de hecho a las
neoplasias incipientes a adquirir capacidades de sello. En la década siguiente, la investigación sobre las
intersecciones entre la inflamación y la patogénesis del cáncer ha florecido, produciendo demostraciones
abundantes y convincentes de los efectos promotores de tumores funcionalmente importantes que tienen
las células inmunes -en gran parte del sistema inmune innato- en la progresión neoplásica (DeNardo et
al., 2010, Grivennikov et al., 2010, Qian y Pollard, 2010, Colotta et al., 2009). Los factores de crecimiento
que sostienen la señalización proliferativa, los factores de supervivencia que limitan la muerte celular, los
factores proangiogénicos, las enzimas modificadoras de la matriz extracelular que facilitan la
angiogénesis, la invasión y la metástasis, la inflamación pueden contribuir a múltiples capacidades
distintivas al suministrar moléculas bioactivas al microambiente tumoral, y señales inductivas que
conducen a la activación de EMT y otros programas que facilitan el sello (DeNardo et al., 2010,
Grivennikov et al., 2010, Qian y Pollard, 2010, Karnoub y Weinberg, 2006-2007).
Es importante destacar que la inflamación es en algunos casos evidente en las etapas más tempranas de
la progresión neoplásica y es demostrablemente capaz de fomentar el desarrollo de neoplasias
incipientes en cánceres a gran escala (Qian y Pollard, 2010) de Visser et al. Además, las células
inflamatorias pueden liberar sustancias químicas, especialmente reactivas, que son activamente
mutagénicas para las células cancerosas cercanas, acelerando su evolución genética hacia estados de
mayor malignidad (Grivennikov et al., 2010). Como tal, la inflamación puede ser considerada como una
característica que facilita su contribución a la adquisición de las capacidades de la marca principal. Las
células responsables de esta característica facilitadora se describen en la siguiente sección sobre el
microambiente tumoral.
Un sello emergente: reprogramación del metabolismo energético
La proliferación celular crónica ya menudo incontrolada que representa la esencia de la enfermedad
neoplásica implica no sólo el control desregulado de la proliferación celular, sino también los ajustes
correspondientes del metabolismo energético con el fin de impulsar el crecimiento y la división celular.
Bajo condiciones aerobias, las células normales procesan la glucosa, primero al piruvato a través de la
glucólisis en el citosol y después al dióxido de carbono en las mitocondrias; En condiciones anaerobias,
se favorece la glucólisis y se envía relativamente poco piruvato a las mitocondrias que consumen
oxígeno. Otto Warburg observó por primera vez una característica anómala del metabolismo energético
de las células cancerosas (Warburg, 1930, 1956a, 1956b): incluso en presencia de oxígeno, las células
cancerosas pueden reprogramar su metabolismo de la glucosa, y por lo tanto su producción de energía,
limitando su metabolismo energético en gran medida Glicolisis, lo que lleva a un estado que se ha
denominado "glicolisis aeróbica".
La existencia de este cambio metabólico en las células cancerosas se ha comprobado en las décadas
siguientes. Tal reprogramación del metabolismo energético es aparentemente contraintuitiva, en el
sentido de que las células cancerosas deben compensar la eficiencia de 18 veces más baja de la
producción de ATP producida por la glucólisis en relación con la fosforilación oxidativa mitocondrial. Lo
hacen en parte mediante la regulación positiva de los transportadores de glucosa, en particular GLUT1,
que aumenta sustancialmente la importación de glucosa en el citoplasma (Jones y Thompson, 2009; Hsu
y Sabatini, 2008). De hecho, se ha documentado en muchos tipos de tumores humanos, de manera no
invasiva, la captación de glucosa mediante tomografía de emisión de positrones (PET) con un análogo
radiomarcado de glucosa (18F-fluorodesoxiglucosa, FDG) como reporte.
Se ha demostrado que el suministro de combustible glicolítico está asociado con oncogenes activados
(por ejemplo, RAS, MYC) y supresores de tumores mutantes (por ejemplo, TP53) (DeBerardinis et al.,
2008, Jones y Thompson, 2009), cuyas alteraciones en las células tumorales han sido seleccionadas
principalmente por sus beneficios al conferir las capacidades distintivas de proliferación celular, evitación
de controles citostáticos y atenuación de la apoptosis. Esta dependencia de la glucólisis puede
acentuarse aún más bajo las condiciones hipóxicas que operan dentro de muchos tumores: el sistema de
respuesta a la hipoxia actúa pleiotropicamente para incrementar la velocidad de los transportadores de
glucosa y múltiples enzimas de la vía glicolítica (Semen, 2009, DeBerardinis et al., 2008). Así, tanto la
oncoproteína Ras como la hipoxia pueden aumentar independientemente los niveles de los factores de
transcripción HIF1a y HIF2a, que a su vez incrementan la glucólisis (Semenza, 2010a, 2010b, Kroemer y
Pouyssegur, 2008).
Una justificación funcional para el cambio glicolítico en las células cancerosas ha sido elusiva, dada la
eficiencia relativamente pobre de la generación de ATP por glicolisis en relación con la fosforilación
oxidativa mitocondrial. De acuerdo con una hipótesis olvidada (Potter, 1958) y recientemente revivida y
refinada (Vander Heiden et al., 2009), el aumento de la glucólisis permite el desvío de intermedios
glicolíticos en varias rutas biosintéticas, incluyendo las que generan nucleósidos y aminoácidos; Esto
facilita, a su vez, la biosíntesis de las macromoléculas y orgánulos necesarios para el montaje de nuevas
células. Además, el metabolismo de tipo Warburg parece estar presente en muchos tejidos embrionarios
que se dividen rápidamente, lo que sugiere una vez más un papel en el apoyo a los programas
biosintéticos a gran escala que se requieren para la proliferación celular activa.
Curiosamente, algunos tumores se han encontrado para contener dos subpoblaciones de células
cancerosas que difieren en sus vías de generación de energía. Una subpoblación consiste en células
dependientes de la glucosa ("Warburg-effect") que segregan lactato, mientras que las células de la
segunda subpoblación importan preferentemente y utilizan el lactato producido por sus vecinos como su
principal fuente de energía, empleando parte del ciclo del ácido cítrico Para hacerlo (Kennedy y Dewhirst,
2010; Feron, 2009; Semenza, 2008). Estas dos poblaciones funcionan simbióticamente: las células de
cáncer hipóxicas dependen de la glucosa como combustible y secretan el lactato como residuo, que es
importado y utilizado preferentemente como combustible por sus hermanos mejor oxigenados. Aunque
este modo provocativo de simbiosis intratumoral aún no se ha generalizado, la cooperación entre las
células lactantes y las células lactantes para estimular el crecimiento tumoral no es en realidad una
invención de tumores, sino que refleja nuevamente la cooptación de un mecanismo fisiológico normal, en
el músculo (Kennedy y Dewhirst, 2010; Feron, 2009; Semenza, 2008). Además, se hace evidente que la
oxigenación, que va desde la normoxia hasta la hipoxia, no es necesariamente estática en los tumores
sino que fluctúa temporalmente y regionalmente (Hardee et al., 2009), probablemente como resultado de
la inestabilidad y organización caótica del tumor- Neovasculatura asociada.
El metabolismo alterado de la energía está demostrando ser tan extendido en las células cancerosas
como muchos de los otros rasgos asociados al cáncer que han sido aceptados como características del
cáncer. Esta comprensión plantea la cuestión de si la desregulación del metabolismo de la energía celular
es, por lo tanto, una característica principal de las células cancerosas que es tan fundamental como los
seis signos básicos bien establecidos. De hecho, la reorientación del metabolismo energético está
orquestada en gran parte por proteínas que están implicadas de una u otra forma en la programación de
las características principales del cáncer. Visto de esta manera, la glicolisis aeróbica es simplemente otro
fenotipo que está programado por oncogenes que inducen la proliferación.
Curiosamente, las mutaciones activadoras (ganancia de función) en las enzimas isocitrate
deshidrogenasa 1/2 (IDH) han sido reportadas en glioma y otros tumores humanos (Yen et al., 2010).
Aunque estas mutaciones pueden haber sido seleccionados clonalmente por su capacidad para alterar el
metabolismo energético, existen datos confusos que asocian su actividad con una elevada oxidación y
estabilidad de los factores de transcripción de HIF-1 (Reitman y Yan, 2010), lo que podría afectar a su
vez la estabilidad del genoma y la angiogénesis / invasión, respectivamente, desdibujando así las líneas
de demarcación fenotípica. En la actualidad, por lo tanto, la designación del metabolismo de la energía
reprogramada como un sello emergente parece más apropiado, para resaltar tanto su evidente
importancia como las cuestiones no resueltas en torno a su independencia funcional de las
características principales.
Un sello emergente: Evadir la destrucción inmune
Un segundo problema aún no resuelto que rodea la formación de tumores implica el papel que
desempeña el sistema inmune en la resistencia o erradicación de la formación y progresión de neoplasias
incipientes, tumores tardíos y micrometástasis. La larga teoría de la vigilancia inmunológica propone que
las células y tejidos son constantemente monitoreados por un sistema inmunológico siempre alerta y que
dicha vigilancia inmunológica es responsable de reconocer y eliminar la gran mayoría de las células
cancerígenas incipientes y, por tanto, los tumores nacientes. De acuerdo con esta lógica, los tumores
sólidos que parecen haber logrado de alguna manera evitar la detección por parte de los diversos brazos
del sistema inmunitario o haber sido capaces de limitar el alcance de la muerte inmunológica, evitando
así la erradicación.
El papel del monitoreo inmunológico defectuoso de los tumores parece ser validado por los
sorprendentes aumentos de ciertos cánceres en individuos inmunocomprometidos (Vajdic y van
Leeuwen, 2009). Sin embargo, la gran mayoría de estos son cánceres inducidos por virus, lo que sugiere
que gran parte del control de esta clase de cáncer normalmente depende de la reducción de la carga viral
en los individuos infectados, en parte a través de la eliminación de las células infectadas por virus. Por lo
tanto, estas observaciones parecen arrojar poca luz sobre el posible papel del sistema inmunitario en
limitar la formación del> 80% de los tumores de etiología no viral. En los últimos años, sin embargo, un
creciente cuerpo de evidencia, tanto de ratones genéticamente modificados como de epidemiología
clínica, sugiere que el sistema inmune funciona como una barrera significativa para la formación y
progresión del tumor, al menos en algunas formas de cáncer no inducido por virus.
Cuando se evaluaron ratones genéticamente manipulados para ser deficientes para diversos
componentes del sistema inmunitario para el desarrollo de tumores inducidos por carcinógenos, se
observó que los tumores surgían más frecuentemente y / o crecieron más rápidamente en los ratones
inmunodeficientes que en los controles inmunocompetentes. En particular, las deficiencias en el
+
desarrollo o la función de los linfocitos T citotóxicos CD8 + (CTL), células T auxiliares CD4 Th1, o
células asesinas naturales (NK) cada una condujeron a aumentos demostrables en la incidencia de
tumores; Además, los ratones con inmunodeficiencias combinadas tanto en células T como en células NK
eran aún más susceptibles al desarrollo del cáncer. Los resultados indicaron que, al menos en ciertos
modelos experimentales, los brazos celulares innatos y adaptativos del sistema inmune son capaces de
contribuir significativamente a la vigilancia inmunológica y por tanto a la erradicación de tumores (Teng et
al., 2008, Kim et al., 2007).
Además, los experimentos de trasplante han demostrado que las células cancerosas que originalmente
surgieron en ratones inmunodeficientes son a menudo ineficientes para iniciar tumores secundarios en
huéspedes inmunocompetentes singénicos, mientras que las células cancerosas de tumores que surgen
en ratones inmunocompetentes son igualmente eficaces en iniciar tumores trasplantados en ambos tipos
de huéspedes Teng et al., 2008, Kim et al., 2007). Este comportamiento se ha interpretado de la siguiente
manera: Los clones de células de cáncer altamente inmunogénicos se eliminan rutinariamente en
huéspedes inmunocompetentes, proceso que se ha denominado inmunoedición, dejando atrás sólo
variantes débilmente inmunogénicas para crecer y generar tumores sólidos; Tales células débilmente
inmunogénicas pueden posteriormente colonizar huéspedes tanto inmunodeficientes como
inmunocompetentes. Por el contrario, cuando surgen en huéspedes inmunodeficientes, las células de
cáncer inmunogénicas no se agotan selectivamente y pueden, en cambio, prosperar junto con sus
homólogas débilmente inmunogénicas. Cuando las células de tales tumores no editados se transplantan
en serie a receptores singénicos, las células cancerígenas inmunógenas son rechazadas cuando
confrontan, por primera vez, los sistemas inmunes competentes de sus huéspedes secundarios (Smyth et
al., 2006). (Experimentos es la cuestión de si los carcinógenos químicos utilizados para inducir tales
tumores son propensos a generar células cancerosas que son especialmente inmunógenas.)
La epidemiología clínica también apoya cada vez más la existencia de respuestas inmunitarias
antitumorales en algunas formas de cáncer humano (Bindea et al., 2010 Ferrone y Dranoff, 2010, Nelson,
2008). Por ejemplo, los pacientes con tumores de colon y ovario que están fuertemente infiltrados con
CTLs y células NK tienen un mejor pronóstico que aquellos que carecen de estos abundantes linfocitos
asesinos (Page 2, Nelson, 2008); El caso de otros tipos de cáncer es sugerente pero menos convincente
y es objeto de una investigación en curso. Además, se ha observado que algunos receptores de
trasplante de órganos inmunosuprimidos desarrollan cánceres donorderived, sugiriendo que en los
donantes aparentemente libres de tumores, las células cancerosas se mantuvieron bajo control, en
estado latente, por un sistema inmunitario completamente funcional (Strauss y Thomas, 2010 ). Sin
embargo, la epidemiología de los pacientes inmunosuprimidos crónicamente no indica un aumento
significativo de las incidencias de las principales formas de cáncer humano no viral, como se señaló
anteriormente. Esto podría considerarse como un argumento contra la importancia de la vigilancia inmune
como una barrera eficaz para la tumorigénesis y la progresión tumoral. Sin embargo, observamos que el
VIH y los pacientes farmacológicamente inmunosuprimidos son predominantemente inmunodeficientes en
los compartimentos de células T y B y por lo tanto no presentan las deficiencias inmunológicas
multicomponentes que se han producido en los ratones mutantes modificados genéticamente que
carecen tanto de células NK como de CTL; Esto deja abierta la posibilidad de que estos pacientes todavía
tienen capacidad residual para una defensa inmunológica contra el cáncer que está montado por NK y
otras células inmunes innatas.
En verdad, las discusiones anteriores sobre la inmunología del cáncer simplifican las interacciones
inmunológicas entre el tumor y el anfitrión, ya que las células cancerosas altamente inmunogénicas
pueden evadir la destrucción inmune por los componentes incapacitantes del sistema inmunológico que
se han enviado para eliminarlos. Por ejemplo, las células cancerosas pueden paralizar CTLs infiltrantes y
células NK, segregando TGF-b u otros factores inmunosupresores (Yang et al., 2010; Shields et al.,
2010). Mecanismos más sutiles operan a través del reclutamiento de células inflamatorias que son
activamente inmunosupresoras, incluyendo células T reguladoras (Tregs) y células supresoras derivadas
de mieloides (MDSCs). Ambos pueden suprimir las acciones de linfocitos citotóxicos (Mougiakakos et al.,
2010, Ostrand Rosenberg y Sinha, 2009).
A la luz de estas consideraciones y de las demostraciones todavía rudimentarias de la inmunidad
antitumoral como una barrera significativa para la formación y progresión de tumores en seres humanos,
presentamos la inmunoevasión como otra marca distintiva emergente, cuya generalidad como
característica principal del sello queda por establecerse firmemente.
EL MICROENVIRONMO TUMOR
Durante la última década, los tumores han sido cada vez más reconocidos como órganos cuya
complejidad se aproxima e incluso puede superar la de los tejidos sanos normales. Cuando se ve desde
esta perspectiva, la biología de un tumor sólo puede entenderse estudiando los tipos de células
individuales especializadas en su interior (figura 4, superior), así como el "microambiente tumoral" que
construyen durante el curso de la tumorigénesis multietapa Figura 4, inferior). Esta descripción contrasta
estrechamente con la visión reduccionista anterior de un tumor como nada más que una colección de
células cancerosas relativamente homogéneas, cuya biología completa podría entenderse elucidando las
propiedades autónomas de estas células. Enumeramos aquí un conjunto de tipos de células que se sabe
que contribuyen de manera importante a la biología de muchos tumores y discuten la señalización
reguladora que controla sus funciones individuales y colectivas. La mayoría de estas observaciones
provienen del estudio de los carcinomas, en los cuales las células epiteliales neoplásicas constituyen un
compartimento (el parénquima) que es claramente distinto de las células mesenquimales que forman el
estroma asociado al tumor.
Células cancerosas y células madre de cáncer
Las células cancerosas son la base de la enfermedad; Inician los tumores y conducen la progresión del
tumor hacia delante, llevando las mutaciones oncogénicas y supresoras de tumores que definen el cáncer
como una enfermedad genética. Tradicionalmente, las células cancerosas dentro de los tumores han sido
retratadas como poblaciones de células razonablemente homogéneas hasta relativamente tarde en el
curso de la progresión tumoral, cuando la hiperproliferación combinada con el aumento de la inestabilidad
genética generan distintas subpoblaciones clonales. Reflejando tal heterogeneidad clonal, muchos
tumores humanos son histopatológicamente diversos, conteniendo regiones demarcadas por diversos
grados de diferenciación, proliferación, vascularización, inflamación y / o invasividad. En los últimos años,
sin embargo, se han acumulado evidencias que apuntan a la existencia de una nueva dimensión de
heterogeneidad intratumoral y una subclase hasta ahora no apreciada de células neoplásicas dentro de
los tumores, denominadas células madre de cáncer (CSCs).

Figura 4. Las células del microambiente del tumor

(Superior) Un conjunto de distintos tipos de células
constituye la mayoría de los tumores sólidos. Tanto el
parénquima como el estroma de los tumores contienen
distintos tipos de células y subtipos que permiten el
crecimiento y progresión del tumor. En particular, las
células inmunitarias inflamatorias presentes en los
tumores pueden incluir tanto las subclases promotoras
de tumores como las tumorales.
(Inferior) Los microambientes distintivos de los tumores.
Los múltiples tipos de células del estroma crean una
sucesión de microambientes tumorales que cambian a medida que los tumores invaden el tejido normal y
posteriormente sembran y colonizan tejidos distantes. La abundancia, la organización histológica y las
características fenotípicas de los tipos de células del estroma, así como de la matriz extracelular (fondo
sombreado), evolucionan durante la progresión, permitiendo un crecimiento primario, invasivo y luego
metastásico. Las células normales circundantes de los sitios primarios y metastásicos, mostradas
esquemáticamente, probablemente también afectan al carácter de los diversos microambientes
neoplásicos. (No se muestran las etapas premalignas en la tumorigénesis, que también tienen
microambientes distintivos que se crean por la abundancia y las características de las células
ensambladas).

Aunque la evidencia sigue siendo fragmentaria, las CSC pueden llegar a ser un componente común de
muchos, si no la mayoría de los tumores, aunque estén presentes con abundancia muy variada. Las CSC
se definen operacionalmente a través de su capacidad para sembrar eficientemente nuevos tumores tras
la inoculación en ratones huésped receptores (Cho y Clarke, 2008; Lobo et al., 2007). Esta definición
funcional a menudo se complementa incluyendo la expresión en CSC de marcadores que también son
expresados por las células madre normales en el tejido de origen (Al-Hajj et al., 2003).
CSCs fueron inicialmente implicados en la patogénesis de las neoplasias malignas hematopoyéticas
(Reya et al, 2001, Bonnet y Dick, 1997) y años después se identificaron en tumores sólidos, en particular
carcinomas de mama y tumores neuroectodérmicos (Gilbertson y Rich, 2007; Al- Hajj et al., 2003). La
fraccionación de células cancerosas sobre la base de los marcadores de superficie celular mostrados ha
producido subpoblaciones de células neoplásicas con una capacidad mejorada, en relación con las
poblaciones mayoritarias correspondientes, para sembrar nuevos tumores tras la implantación en ratones
inmunodeficientes. Estas células iniciadoras de tumores, a menudo raras, demostraron compartir perfiles
transcripcionales con ciertas poblaciones de células madre de tejido normal, motivando su designación
como tallo.
Los orígenes de CSC dentro de un tumor sólido no se han aclarado y de hecho puede variar de un tipo de
tumor a otro. En algunos tumores, las células madre de tejido normal pueden servir como células de
origen que se someten a transformación oncogénica para producir CSCs; En otras, las células
parcialmente diferenciadas que amplifican el tránsito, también denominadas células progenitoras, pueden
sufrir la transformación oncogénica inicial, asumiendo después un carácter más parecido al tallo. Una vez
que se han formado los tumores primarios, los CSC, al igual que sus homólogos normales, pueden auto-
renovarse, así como generar derivados más diferenciados; En el caso de CSC neoplásicas, estas células
descendientes forman la gran masa de muchos tumores. Queda por establecer si múltiples clases
distintas de células madre neoplásicas cada vez más se forman durante el inicio y progresión multistep
subsecuente de los tumores, produciendo en última instancia los CSCs que se han descrito en los
cánceres plenamente desarrollados.
Investigaciones recientes han interrelacionado la adquisición de rasgos de CSC con el programa de
transdiferenciación de EMT discutido anteriormente (Singh y Settleman, 2010; Mani et al., 2008; Morel et
al., 2008). La inducción de este programa en ciertos sistemas modelo puede inducir muchas de las
características definitorias de las células madre, incluyendo la capacidad de auto-renovación y los
fenotipos antigénicos asociados con las células madre tanto normales como cancerosas. Esta
concordancia sugiere que el programa EMT no sólo puede permitir que las células cancerosas se
difundan físicamente a partir de tumores primarios, sino que también pueden conferir a estas células la
capacidad de auto renovación que es crucial para su posterior expansión clonal en sitios de diseminación
(Brabletz et al., 2005). Si se generaliza, esta conexión plantea una importante hipótesis corolario: las
señales heterotípicas que desencadenan una EMT, como las liberadas por un estroma inflamatorio
activado, también pueden ser importantes en la creación y mantenimiento de CSCs.
Se ha informado que un número creciente de tumores humanos contiene subpoblaciones con las
propiedades de las CSC, definidas operacionalmente a través de sus capacidades eficaces de iniciación
de tumores tras el xenotrasplante en ratones. Sin embargo, la importancia de las CSC como una
subclase fenotípica distinta de las células neoplásicas sigue siendo un tema de debate, al igual que su
rareza acostumbrada dentro de los tumores (Boiko et al., 2010, y Quintana et al. De hecho, es plausible
que la plasticidad fenotípica que opera dentro de los tumores puede producir una interconversión
bidireccional entre CSCs y no CSCs, dando como resultado una variación dinámica en la abundancia
relativa de CSCs. Tal plasticidad podría complicar la medición definitiva de su prevalencia. La plasticidad
análoga ya está implicada en el programa EMT, que puede ser activado de manera reversible (Thiery y
Sleeman, 2006).
A pesar de estas complejidades, es evidente que esta nueva dimensión de la heterogeneidad del tumor
tiene implicaciones importantes para las terapias de cáncer exitosas. El aumento de la evidencia en una
variedad de tipos de tumor sugiere que las células con propiedades de CSCs son más resistentes a los
diversos tratamientos quimioterapéuticos de uso común (Singh y Settleman, 2010, Creighton et al., 2009).
Su persistencia puede ayudar a explicar la reaparición de la enfermedad casi inevitable después de
debilitamiento aparentemente exitoso de tumores sólidos humanos por radiación y varias formas de
quimioterapia. De hecho, las CSC bien pueden demostrar que subyacen a ciertas formas de latencia
tumoral, por lo que las células cancerosas latentes persisten durante años o incluso décadas después de
la resección quirúrgica o radioterapia / quimioterapia, sólo para estallar repentinamente y generar
enfermedades potencialmente mortales. Por lo tanto, las CSC pueden representar una doble amenaza,
ya que son más resistentes a la muerte terapéutica y, al mismo tiempo, dotadas de la capacidad de
regenerar un tumor una vez que la terapia ha sido detenida.
Esta plasticidad fenotípica implícita en el estado CSC también puede permitir la formación de
subpoblaciones funcionalmente distintas dentro de un tumor que apoyan el crecimiento global del tumor
de varias maneras. Por ejemplo, una EMT puede convertir las células de carcinoma epitelial en
mesenquimatosas, células de cáncer similares a fibroblastos que bien pueden asumir los deberes de los
fibroblastos asociados al cáncer (CAF) en algunos tumores. Sorprendentemente, varios informes
recientes han documentado la capacidad de las células de glioblastoma (o posiblemente sus
subpoblaciones CSC asociadas) de transdiferenciarse en células endoteliales que pueden sustituir a las
células endoteliales derivadas de huésped de buena fe en la formación de una neovasculatura asociada
con tumor (Soda et al., 2011, El Hallani et al., 2010, Ricci-Vitiani et al., 2010, Wang et al., 2010).
Observaciones como estas indican que ciertos tumores pueden adquirir apoyo estromal induciendo
algunas de sus propias células cancerosas a someterse a diversos tipos de metamorfosis para producir
tipos de células estromales en lugar de depender de las células huésped reclutadas para proporcionar
sus funciones.
El descubrimiento de CSCs y la plasticidad biológica en tumores indica que una sola población
genéticamente homogénea de células dentro de un tumor puede ser fenotípicamente heterogénea debido
a la presencia de células en distintos estados de diferenciación. Sin embargo, una fuente igualmente
importante de variabilidad fenotípica puede derivarse de la heterogeneidad genética dentro de un tumor
que se acumula a medida que avanza la progresión del cáncer.
Por lo tanto, la inestabilidad genética elevada que opera en etapas posteriores de la progresión tumoral
puede conducir a la diversificación genética rampante que supera el proceso de selección darwiniana,
generando subpoblaciones genéticamente distintas mucho más rápidamente de lo que pueden ser
eliminados.
Tal pensamiento es cada vez más apoyado por el análisis en profundidad de la secuencia de los
genomas de células tumorales, que se ha convertido en práctica debido a los grandes avances en la
tecnología de secuenciación de ADN (y ARN). Así, la secuenciación de los genomas de células
cancerosas microdiseccionadas a partir de diferentes sectores del mismo tumor (Yachida et al., 2010) ha
revelado una sorprendente heterogeneidad genética intratumoral. Parte de esta diversidad genética
puede reflejarse en la heterogeneidad histológica reconocida desde hace mucho tiempo dentro de los
tumores humanos individuales. Alternativamente, esta diversificación genética puede permitir la
especialización funcional, produciendo subpoblaciones de células cancerosas que aportan capacidades
distintas y complementarias, que luego se acumulan para el beneficio común del crecimiento global del
tumor como se ha descrito anteriormente.
Células endoteliales
Gran parte de la heterogeneidad celular dentro de los tumores se encuentra en sus compartimentos
estromales. Entre los constituyentes estromales destacan las células que forman la vasculatura asociada
al tumor. Los mecanismos de desarrollo, diferenciación y homeostasis de las células endoteliales que
componen las arterias, venas y capilares ya estaban bien comprendidos en el año 2000. También lo fue
el concepto de "interruptor angiogénico", que activa las células endoteliales quiescentes, En un programa
de biología celular que les permite construir nuevos vasos sanguíneos (véase más arriba). Durante la
última década, se ha añadido una red de vías de señalización interconectadas que implican ligandos de
receptores de transducción de señales mostrados por células endoteliales (por ejemplo, Notch,
Neuropilin, Robo y Eph-A / B) al ya conocido VEGF angiopoietina, Y FGF. Estas vías recientemente
caracterizadas han estado funcionalmente implicadas en la angiogénesis asociada al desarrollo y en los
tumores y ilustran la compleja regulación de los fenotipos de células endoteliales (Pasquale, 2010;
Dejana et al., 2009; Carmeliet y Jain, 2000).
Otras vías de investigación revelan perfiles de expresión génica distintivos de las células endoteliales
asociadas a tumores y la identificación de marcadores de superficie celular mostrados en las superficies
lumenales de las células endoteliales normales frente a las tumorales (Nagy et al., 2010; Ruoslahti,
2002). Las diferencias en la señalización, en los perfiles de los transcriptomas y en los "códigos postales"
vasculares probablemente resultarán importantes para comprender la conversión de las células
endoteliales normales en células endoteliales asociadas al tumor. Tal conocimiento puede conducir, a su
vez, a oportunidades para desarrollar terapias nuevas que exploten estas diferencias con el fin de
selectivamente dirigidas a las células endoteliales asociadas con tumores.
Muy relacionados con las células endoteliales de la circulación general son los que forman vasos
linfáticos (Tammela y Alitalo, 2010). Su papel en el estroma asociado al tumor, específicamente en el
apoyo al crecimiento tumoral, es poco conocido. De hecho, debido a la alta presión intersticial dentro de
los tumores sólidos, los vasos linfáticos intratumorales están típicamente colapsados y no funcionales; En
contraste, sin embargo, a menudo hay vasos linfáticos funcionales, que crecen activamente
("linfangiogénicos") en las periferias de tumores y en los tejidos normales adyacentes que las células
cancerosas invaden. Estos linfáticos asociados probablemente sirven como canales para la siembra de
metástasis en los ganglios linfáticos drenantes que se observan comúnmente en una serie de tipos de
cáncer.
Pericitos
Como se mencionó anteriormente, los pericitos representan un tipo de células mesenquimatosas
especializadas (relacionadas con las células del músculo liso) con proyecciones similares a los dedos que
se envuelven alrededor de la tubería endotelial de los vasos sanguíneos. En los tejidos normales, se sabe
que los pericitos proporcionan señales de soporte parácrino al endotelio normalmente quiescente. Por
ejemplo, el Ang-1 secretado por pericitos transmite señales estabilizadoras antiproliferativas que son
recibidas por los receptores Tie2 expresados en la superficie de las células endoteliales; Algunos
pericitos también producen niveles bajos de VEGF que sirven a una función trófica en la homeostasis
endotelial (Gaengel et al., 2009), Bergers y Song, 2005). Los pericitos también colaboran con las células
endoteliales para sintetizar la membrana basal vascular que ancla tanto los pericitos como las células
endoteliales y ayuda a las paredes de los vasos a soportar la presión hidrostática del flujo sanguíneo.
La perturbación genética y farmacológica del reclutamiento y asociación de pericitos ha demostrado la
importancia funcional de estas células en el apoyo al endotelio tumoral (Pietras y Ostman, 2010; Bergers
y Song, 2005). Por ejemplo, la inhibición farmacológica de la señalización a través del receptor de PDGF,
expresada por pericitos tumorales y progenitores pericíticos derivados de médula ósea, da como
resultado una reducción de la cobertura pericítica de los vasos tumorales, lo que a su vez desestabiliza la
integridad y función vasculares (Pietras y Ostman, , 2010, Gaengel et al., 2009); Y, en contraste, los
pericitos de los vasos normales no son propensos a tal interrupción farmacológica, proporcionando otro
ejemplo de las diferencias en la regulación de la vasculatura quiescente normal y del tumor. Una hipótesis
intrigante, aún a ser plenamente fundamentada, es que los tumores con cobertura pericítica pobre de su
vasculatura pueden ser más propensos a permitir la intravasación de células de cáncer en el sistema
circulatorio, lo que permite la posterior diseminación hematógena (Raza et al., 2010; Gerhardt y Semb,
2008).
Células Inflamatorias Inmunes
Como también se ha discutido anteriormente, las células infiltrantes del sistema inmune son cada vez
más aceptadas como constituyentes genéricos de tumores. Estas células inflamatorias operan de
maneras conflictivas: tanto los tumores antagonistas de tumores como los leucocitos promotores de
tumores se pueden encontrar, en diversas proporciones, en la mayoría, si no en todas, las lesiones
neoplásicas. Aunque la presencia de CTLs antagonistas de tumores y células NK no es sorprendente, la
prevalencia de células inmunitarias que funcionalmente mejorar las capacidades de sello fue en gran
medida imprevista. La evidencia comenzó a acumular a finales de los noventa que la infiltración de tejidos
neoplásicos por las células del sistema inmune sirve, quizás de forma contraria, para promover la
progresión del tumor. Este trabajo remonta sus raíces conceptuales a la asociación de sitios de
inflamación crónica con la formación de tumores ya la observación de que los tumores pueden ser
retratados como heridas que nunca cicatrizan (Schaüfer y Werner, 2008: Dvorak, 1986). En el curso de la
cicatrización normal de heridas y la lucha contra las infecciones, las células inmunitarias inflamatorias
aparecen transitoriamente y luego desaparecen, en contraste con su persistencia en sitios de inflamación
crónica, donde su presencia se ha asociado con diversas patologías tisulares, incluyendo fibrosis,
angiogénesis aberrante y neoplasia (Grivennikov et al., 2010, Karin et al., 2006).
En la última década, la manipulación de genes implicados en la determinación o funciones efectoras de
diversos tipos de células inmunitarias, junto con inhibidores farmacológicos de dichas células o sus
funciones, les ha mostrado que desempeñan papeles diversos y críticos en el fomento de la
tumorigénesis. La lista de células inflamatorias promotoras de tumores incluye ahora subtipos de
macrófagos, mastocitos y neutrófilos, así como linfocitos T y B (Coffelt et al., 2010, Degenard et al., 2010,
Egeblad et al., 2010, Johansson et al. Murdoch et al., 2008, DePalma et al., 2007). Tales estudios están
produciendo una lista creciente de moléculas de señalización liberadas por células inflamatorias que
sirven como efectores de sus acciones promotoras de tumores. Estos incluyen el factor de crecimiento
tumoral EGF, el factor de crecimiento angiogénico VEGF, otros factores proangiogénicos tales como
FGF2, quimiocinas y citoquinas que amplifican el estado inflamatorio; Además, estas células pueden
producir enzimas de degradación de la matriz proangiogénicas y / o proinvasivas, incluyendo MMP-9 y
otras metaloproteinasas de la matriz, cisteína catepsina proteasas y heparanasa (Murdoch et al., 2008).
De acuerdo con su expresión de estos diversos efectores, se ha demostrado que las células inflamatorias
infiltrantes de tumores inducen y ayudan a mantener la angiogénesis tumoral, estimulan la proliferación
de células cancerígenas, facilitan, a través de su presencia en los márgenes de tumores, la invasión de
tejidos y La diseminación metastásica y la siembra de células cancerosas (Coffelt et al., 2010, Egeblad et
al., 2010, Qian y Pollard, 2010, Mantovani, 2010, Joyce y Pollard, 2009, Mantovani et al., 2008, Murdoch
et al. 2008; DePalma et al., 2007).
Además de células inmunitarias completamente diferenciadas presentes en el estroma tumoral, se han
identificado una variedad de progenitores mieloides parcialmente diferenciados en tumores (Murdoch et
al., 2008). Tales células representan intermediarios entre las células circulantes de origen de la médula
ósea y las células inmunes diferenciadas que se encuentran típicamente en los tejidos normales e
inflamados. Es importante destacar que estos progenitores, como sus derivados más diferenciados,
tienen actividad promotora de tumores demostrable. De particular interés, se ha demostrado que una
clase de células mieloides infiltrantes de tumores (definidas como coexpresando el marcador de
macrófagos CD11b y el marcador de neutrófilos Gr1) suprime la actividad de CTL y de células NK,
habiéndose identificado independientemente como MDSCs (Qian y Pollard, 2010; Ostrand-Rosenberg y
Sinha, 2009). Este atributo plantea la posibilidad de que el reclutamiento de ciertas células mieloides
puede ser doblemente beneficioso para el tumor en desarrollo, mediante la promoción directa de la
angiogénesis y la progresión tumoral, mientras que al mismo tiempo ofrece un medio para evadir la
destrucción inmune.
La existencia contraria a la intuición de las células inmunitarias promotoras de tumores y antagonistas de
los tumores puede ser racionalizada invocando los diversos roles del sistema inmunológico: Por un lado,
el sistema inmunitario detecta y dirige específicamente a los agentes infecciosos con la respuesta inmune
adaptativa, Por las células del sistema inmune innato. Por otro lado, el sistema inmune innato está
implicado en la cicatrización de heridas y en la limpieza de células muertas y desechos celulares. Estas
tareas especializadas se llevan a cabo por distintas subclases de células inflamatorias, a saber, una clase
de macrófagos y neutrófilos convencionales (que participan en el apoyo a la inmunidad adaptativa) y
subclases de macrófagos activados alternativamente, neutrófilos y progenitores mieloides que participan
en la cicatrización de heridas Y limpieza de tejidos (Egeblad et al., 2010; Mantovani, 2010; Qian y Pollard,
2010; Johansson et al., 2008). Los últimos subtipos de células inmunes son una de las principales fuentes
de
Angiogénicos, epiteliales y estromales y enzimas de remodelación de la matriz que son necesarias para
la cicatrización de heridas, y son estas células las que son reclutadas y subvertidas para apoyar la
progresión neoplásica. De manera similar, las subclases de linfocitos B y T pueden facilitar el
reclutamiento, la activación y la persistencia de tales cicatrizadores de heridas y macrófagos y neutrófilos
promotores de tumores (DeNardo et al., 2010, Evablad et al., 2010, Biswas y Mantovani, 2010) . Por
supuesto, otras subclases de linfocitos B y T y tipos de células inmunes innatas pueden montar
respuestas demostrables de eliminación de tumores. El equilibrio entre las respuestas inflamatorias en
conflicto en los tumores es probable que demuestren un papel decisivo en el pronóstico y, muy
posiblemente, en las terapias diseñadas para redirigir estas células hacia la destrucción del tumor.
Fibroblastos Asociados al Cáncer
Los fibroblastos se encuentran en diversas proporciones a través del espectro de carcinomas,
constituyendo en muchos casos la población celular preponderante del estroma tumoral. El término
"fibroblastos asociados al cáncer" abarca al menos dos tipos celulares distintos: (1) células con
similitudes con los fibroblastos que crean el cimiento estructural que soporta la mayoría de los tejidos
epiteliales normales y (2) miofibroblastos cuyos papeles y propiedades biológicas difieren notablemente
De los de fibroblastos derivados de tejidos. Los miofibroblastos son identificables por su expresión de
actina de músculo liso (SMA). Son raros en la mayoría de los tejidos epiteliales sanos, aunque ciertos
tejidos, como el hígado y el páncreas, contienen cantidades apreciables de células que expresan SMA.
Los miofibroblastos aumentan transitoriamente en abundancia en heridas y también se encuentran en
sitios de inflamación crónica. Aunque son beneficiosos para la reparación tisular, los miofibroblastos son
problemáticos en la inflamación crónica, contribuyendo a la fibrosis patológica observada en tejidos tales
como pulmón, riñón e hígado.
Se ha demostrado que los miofibroblastos reclutados y las variantes reprogramadas de células
fibroblásticas derivadas de tejidos normales mejoran los fenotipos tumorales, en particular la proliferación
de células cancerígenas, la angiogénesis y la invasión y metástasis; Sus actividades de promoción de
tumores se han definido en gran medida mediante el trasplante de fibroblastos asociados con cáncer
mezclados con células de cáncer en ratones y, más recientemente, por perturbación genética y
farmacológica de sus funciones en ratones propensos a tumores (Piret y al. , Ra-sa¨ nen y Vaheri, 2010,
Shimoda et al., 2010, Kalluri y Zeisberg, 2006, Bhowmick et al., 2004). Debido a que secretan una
variedad de componentes de la matriz extracelular, los fibroblastos asociados al cáncer están implicados
en la formación del estroma desmoplásico que caracteriza muchos carcinomas avanzados. Queda por
aclararse el espectro completo de funciones aportadas por ambos subtipos de fibroblastos asociados al
cáncer a la patogenia tumoral.
Tallo y células progenitoras del estroma del tumor
Los diversos tipos de células estromales que constituyen el microambiente tumoral pueden ser reclutados
a partir de tejido normal adyacente, el reservorio más evidente de tales tipos de células. Sin embargo, en
los últimos años, la médula ósea ha sido cada vez más implicada como una fuente clave de células
estromales asociadas con tumores (Bergfeld y DeClerck, 2010; Fang y Salven, 2011; Giaccia y Schipani,
2010; Patenaude et al., 2010; Lamagna Y Bergers, 2006). Se ha descubierto que las células madre y
progenitoras mesenquimales se transfieren a tumores de la médula, donde pueden diferenciarse en los
diversos tipos de células estromales bien caracterizadas. Algunos de estos recién llegados también
pueden persistir en un estado indiferenciado o parcialmente diferenciado, exhibiendo funciones que
carecen de su progenie más diferenciada.
Los orígenes de la médula ósea de los tipos de células estromales se han demostrado utilizando ratones
con tumores en los que las células de médula ósea y, por tanto, su progenie diseminada han sido
marcadas selectivamente con reporteros como la proteína fluorescente verde (GFP). Aunque las células
inflamatorias inmunológicas han sido conocidas desde hace mucho tiempo por derivar de la médula ósea,
más recientemente se han descrito los progenitores de pericitos y de varios subtipos de fibroblastos
asociados a cáncer procedentes de la médula ósea en varios modelos de cáncer de ratón (Bergfeld y
DeClerck, Fang y Salven, 2011, Giaccia y Schipani, 2010, Lamagna y Bergers, 2006); La prevalencia y la
importancia funcional de los progenitores endoteliales para la angiogénesis tumoral está actualmente sin
resolver (Fang y Salven, 2011; Patenaude et al., 2010). En conjunto, estas diversas líneas de evidencia
indican que las células estromales asociadas a tumores pueden ser suministradas a tumores en
crecimiento por proliferación de células estromales preexistentes, por diferenciación in situ de células
progenitoras / tallo locales originadas en el tejido normal vecino, o por reclutamiento de hueso Células
madre / progenitoras derivadas de la médula.
La Señalización Heterotípica Orquestra las Células del Microambiente Tumoral
Las representaciones de los circuitos intracelulares que rigen la biología de las células cancerosas (por
ejemplo, la Figura 2) deberán complementarse con diagramas similares que representen gráficamente las
complejas interacciones entre las células neoplásicas y estromales dentro de un tumor y la matriz
extracelular dinámica que colectivamente erigen y remodelan (Egeblad et al. 2010, Kessenbrock et al.,
2010, Pietras y Ostman, 2010, Polyak et al., 2009). Una representación gráfica razonablemente completa
de la red de interacciones de señalización microambiental sigue estando muy lejos de nuestro alcance, ya
que la gran mayoría de las moléculas y vías de señalización siguen siendo identificadas. En cambio,
proporcionamos un indicio de tales interacciones en la Figura 5, superior. Estos pocos ejemplos bien
establecidos pretenden ejemplificar una red de señalización de notable complejidad que es de
importancia crítica para la patogenia tumoral.
Otra dimensión de la complejidad no está representada en este esquema simple: tanto las células
neoplásicas como las células estromales a su alrededor cambian progresivamente durante la
transformación de múltiples pasos de tejidos normales en malignidades de alto grado. Esta progresión
histopatológica debe reflejar los cambios subyacentes en la señalización heterotípica entre parénquima
tumoral y estroma.
Es probable que esta progresión escalonada dependa de las interacciones recíprocas hacia atrás y hacia
atrás entre las células neoplásicas y las células estromales de soporte, como se representa en la Figura
5, más bajo. De este modo, las neoplasias incipientes comienzan la interacción reclutando y activando
tipos de células estromales que se agrupan en un estroma preneoplásico inicial, que a su vez responde
recíprocamente mejorando los fenotipos neoplásicos de las células cancerosas cercanas. Las células
cancerosas, que pueden evolucionar aun genéticamente, vuelven a alimentar las señales de regreso al
estroma, continuando la reprogramación de células estromales normales para servir al neoplasma en
ciernes; Finalmente, las señales que se originan en el estroma tumoral permiten que las células
cancerosas invadan tejidos adyacentes normales y se diseminen.
 Figura 5. Interacciones de
señalización en el
microambiente durante la
progresión maligna
(Superior) La asamblea y las
contribuciones colectivas de
los diversos tipos celulares que
constituyen el microambiente
tumoral son orquestadas y
mantenidas por interacciones
de señalización heterotípicas
recíprocas, de las cuales sólo
se ilustran algunas.
(Inferior) La señalización
intracelular representada en el
panel superior dentro del
microambiente tumoral no es
estática sino que cambia
durante la progresión tumoral
como resultado de
interacciones de señalización
recíprocas entre células cancerosas del parénquima y las células estromales que transmiten los fenotipos
cada vez más agresivos que subyacen al crecimiento, la invasión y la diseminación metastásica. Es
importante destacar que la predisposición a las lesiones metastásicas de desove puede comenzar
temprano, influenciado por el programa de diferenciación de la célula de origen normal o iniciando
lesiones oncogénicas. Algunos sitios de órganos (a veces denominados "suelos fértiles" o "nichos
metastáticos") pueden ser especialmente permisivos para la siembra metastásica y la colonización por
ciertos tipos de células cancerosas, como consecuencia de propiedades locales que son intrínsecas a la
Tejido normal o inducido a distancia por acciones sistémicas de tumores primarios. Las células madre de
cáncer pueden estar implicadas de forma variable en algunas o todas las diferentes etapas de la
tumorigénesis primaria y la metástasis.
Este modelo de señalización heterotípica recíproca debe ampliarse para abarcar la etapa final de la
progresión tumoral de múltiples etapas (metástasis) (Figura 5, inferior derecha). Las células cancerosas
circulantes que se liberan de los tumores primarios dejan un microambiente creado por el estroma de
apoyo de tales tumores. Sin embargo, al aterrizar en un órgano distante, estas células cancerosas se
encuentran con un microenvío de tejidos ingenuo, completamente normal. En consecuencia, muchas de
las señales heterotípicas que moldearon su fenotipo mientras residían dentro de los tumores primarios
pueden estar ausentes en los sitios de diseminación, constituyendo una barrera para el crecimiento de las
células de cáncer sembradas. Por lo tanto, la sucesión de células cancerosas recíprocas a las
interacciones de las células del estroma que definieron la progresión de varios pasos en el tumor primario
ahora debe repetirse de nuevo en tejidos distantes a medida que las células cancerosas diseminadas
proceden a colonizar sus nuevos sitios de órganos.
Aunque esta lógica se aplica en algunos casos de metástasis, en otros, como se mencionó
anteriormente, ciertos microambientes tisulares pueden, por varias razones, ser ya de apoyo a las células
de cáncer recién sembradas; Tales sitios permisivos han sido denominados nichos metastásicos
(Peinado et al., 2011; Coghlin y Murray, 2010). Implícito en este término está la noción de que las células
cancerosas sembradas en tales sitios no necesitarán comenzar induciendo un estroma de apoyo porque
ya preexiste, al menos en parte. Dicha permisividad puede ser intrínseca al sitio de tejido (Talmadge y
Fidler, 2010) o preinducida por factores circulantes liberados por el tumor primario (Peinado et al., 2011).
Los componentes más bien documentados de los nichos premetastáticos inducidos son las células
inflamatorias promotoras de tumores, aunque otros tipos celulares y la ECM pueden desempeñar papeles
importantes en diferentes contextos metastásicos.
La probabilidad de que las interacciones de señalización entre las células cancerosas y su estroma de
apoyo evolucionen durante el curso del desarrollo tumoral multietapa claramente complica el objetivo de
dilucidar completamente los mecanismos de la patogénesis del cáncer. Por ejemplo, esta realidad plantea
desafíos a los biólogos de sistemas que buscan trazar las redes reguladoras cruciales que orquestan la
progresión maligna. Por otra parte, parece probable que la comprensión de estas variaciones dinámicas
será crucial para el desarrollo de nuevas terapias diseñadas con éxito para los tumores primarios y
metastásicos.
CIERRE TERAPÉUTICO
La introducción de mecanismos basados en terapias dirigidas para el tratamiento de los cánceres
humanos se ha anunciado como uno de los frutos de tres décadas de progreso notable de la
investigación en los mecanismos de la patogénesis del cáncer. No tratamos aquí de enumerar la miríada
de terapias que están en desarrollo o que se han introducido en la clínica. En su lugar, consideramos
cómo la descripción de los principios de sello está empezando a informar el desarrollo terapéutico en la
actualidad y puede hacerlo cada vez más en el futuro.
El arsenal rápidamente creciente de la terapéutica dirigida se puede categorizar según sus efectos
respectivos en una o más capacidades del sello, como se ilustra en los ejemplos presentados en la figura
6. De hecho, la eficacia observada de estos fármacos representa, en cada caso, una validación de un
Capacidad particular: si una capacidad es realmente importante para la biología de los tumores, entonces
su inhibición debe afectar el crecimiento y la progresión del tumor.
Tomamos nota de que la mayoría de los medicamentos contra el cáncer que se identifican con el sello de
referencia desarrollados hasta la fecha han sido deliberadamente dirigidos a objetivos moleculares
específicos que están implicados de una u otra manera en habilitar capacidades particulares. Tal
especificidad de acción se ha considerado una virtud, ya que presenta actividad inhibidora frente a un
objetivo, teniendo, en principio, relativamente menos efectos fuera de objetivo y por lo tanto menos
toxicidad inespecífica. De hecho, las respuestas clínicas resultantes han sido generalmente transitorias,
seguidas por recaídas casi inevitables.
Una interpretación de esta historia, apoyada por la creciente evidencia experimental, es que cada una de
las capacidades del sello central está regulada por vías de señalización parcialmente redundantes. Por
consiguiente, un agente terapéutico dirigido que inhibe una vía clave en un tumor puede no apagar
completamente una capacidad distintiva, permitiendo que algunas células cancerosas sobrevivan con
función residual hasta que ellas o su progenie se adapten eventualmente a la presión selectiva impuesta
por la terapia que se aplica. Tal adaptación, que puede lograrse mediante mutación, reprogramación
epigenética o remodelación del microambiente estromal, puede restablecer la capacidad funcional,
permitiendo un crecimiento tumoral renovado y una recaída clínica. Dado que el número de vías de
señalización paralelas que soportan un sello dado debe ser limitado, puede ser posible dirigir todas estas
vías de soporte terapéuticamente, evitando así el desarrollo de resistencia adaptativa.
En respuesta a la terapia, las células cancerosas también pueden reducir su dependencia de una
capacidad de sello particular, haciéndose más dependiente de otra; esto representa una forma muy
diferente de la resistencia adquirida a los fármacos. Este concepto está ejemplificado por recientes
descubrimientos de respuestas inesperadas a las terapias antiangiogénicas. Algunos han anticipado que
la inhibición efectiva de la angiogénesis haría que los tumores permanecieran inactivos y pudieran incluso
conducir a su disolución (Folkman y Kalluri, 2004). En cambio, las respuestas clínicas a las terapias
antiangiogénicas han resultado ser transitorias (Azam et al., 2010; Ebos et al., 2009; Bergersand
Hanahan, 2008).
En ciertos modelos preclínicos, en los que los potentes inhibidores de la angiogénesis consiguen suprimir
esta capacidad distintiva, los tumores se adaptan y cambian de una dependencia de la angiogénesis
continua a aumentar la actividad de otra invasión y metástasis (Azam et al., 2010: Ebos et al. 2009,
Bergers y Hanahan, 2008). Al invadir los tejidos cercanos, las células cancerígenas inicialmente hipóxicas
evidentemente tienen acceso a la vasculatura normal del tejido preexistente. La validación clínica inicial
de esta resistencia adaptativa / evasiva es evidente en el aumento de la invasión y la metástasis local
observada cuando los glioblastomas humanos se tratan con terapias antiangiogénicas (Ellis y Reardon,
2009; Verhoeff et al., 2009). Todavía no se ha establecido la aplicabilidad de esta lección a otros
cánceres humanos. Los cambios adaptativos análogos en dependencia de otros rasgos distintivos
también pueden limitar la eficacia de terapias análogas de selección de focos. Por ejemplo, el despliegue
de fármacos inductores de apoptosis puede inducir a las células cancerosas a hiperactivar la señalización
mitogénica, lo que les permite compensar el desgaste inicial desencadenado por tales tratamientos. Tales
consideraciones sugieren que el desarrollo de fármacos y el diseño de protocolos de tratamiento se
beneficiarán de la incorporación de los conceptos de funcionalidad discreta características sello y de las
múltiples vías bioquímicas que participan en el apoyo a cada uno de ellos. Por lo tanto, en particular,
podemos prever que selectivo cotargeting de múltiples núcleos y emergentes marcas características y
características que permitan (Figura 6] en el mecanismo guiado combinaciones dará lugar a más eficaces
y duraderas terapias para el cáncer humano.
 Figura 6. Orientación
terapéutica de las
características del cáncer
Se han desarrollado fármacos
que interfieren con cada una de
las capacidades adquiridas
necesarias para el crecimiento y
la progresión del tumor y están
en ensayos clínicos o en algunos
casos aprobados para uso clínico
en el tratamiento de ciertas
formas de cáncer humano.
Además, los fármacos en
investigación se están desarrollando para apuntar a cada una de las características de habilitación y
marcas emergentes representadas en la Figura 3, que también son prometedoras como terapias contra el
cáncer. Los fármacos enumerados son sólo ejemplos ilustrativos; Hay una tubería profunda de fármacos
candidatos con diferentes objetivos moleculares y modos de acción en desarrollo para la mayoría de
estos sellos.

CONCLUSIÓN Y VISIÓN FUTURA

Hemos buscado aquí revisar, refinar y ampliar el concepto de marcas de cáncer, que ha proporcionado
un marco conceptual útil para comprender la compleja biología del cáncer. Las seis capacidades
adquiridas -las características del cáncer- han resistido la prueba del tiempo como componentes
integrales de la mayoría de las formas de cáncer. Seguramente se perfeccionarán estos principios
organizativos en un futuro previsible, continuando el notable progreso conceptual de la última década.
Mirando hacia el futuro, prevemos avances significativos durante la próxima década en nuestra
comprensión de la invasión y las metástasis. Del mismo modo, se dilucidará el papel de la glicolisis
aeróbica en el crecimiento maligno, incluyendo una resolución de si esta reprogramación metabólica es
una capacidad discreta separable de la característica principal de la proliferación crónicamente sostenida.
Seguimos perplejos en cuanto a si la vigilancia inmunológica es una barrera que prácticamente todos los
tumores deben eludir, o sólo una idiosincrasia de un subconjunto especialmente inmunogénico de ellos;
Esta cuestión también se resolverá de una manera u otra.
Sin embargo, otras áreas están actualmente en rápida evolución. En los últimos años, se han descubierto
complejos mecanismos moleculares que controlan la transcripción a través de las modificaciones de la
cromatina, y existen indicios de que cambios específicos en la configuración de la cromatina ocurren
durante la adquisición de ciertas capacidades distintivas (Berdasco y Esteller, 2010). Las alteraciones
epigenéticas funcionalmente significativas parecen ser factores no sólo en las células cancerosas, sino
también en las células alteradas del estroma asociado al tumor. No está claro en la actualidad si una
dilucidación de estos mecanismos epigenéticos cambiará sustancialmente nuestra comprensión general
de los medios por los cuales las capacidades de sello se adquieren o simplemente añadir más detalle a
los circuitos de regulación que ya se sabe que los gobiernan.
Del mismo modo, el descubrimiento de cientos de distintos microRNAs reguladores ya ha llevado a
profundos cambios en nuestra comprensión de los mecanismos de control genético que operan en la
salud y la enfermedad. En la actualidad, decenas de microRNAs han sido implicados en varios fenotipos
tumorales (Garzón et al., 2010), y sin embargo, sólo rayan la superficie de la complejidad real, como las
funciones de cientos de microRNAs que se sabe que están presentes en nuestras células y alteradas en
La expresión en diferentes formas de cáncer siguen siendo misterios totales. Una vez más, no está claro
si el progreso futuro causará cambios fundamentales en nuestra comprensión de los mecanismos
patogénicos del cáncer o sólo añadirá detalles a los elaborados circuitos reguladores que ya se han
trazado.
Por último, los diagramas de circuitos de las interacciones heterotípicas entre los múltiples tipos celulares
distintos que se reúnen y colaboran para producir diferentes formas y estadios progresivamente malignos
de cáncer son actualmente rudimentarios. En otra década, prevemos que los circuitos de señalización
que describen la intercomunicación entre estas diferentes células dentro de los tumores se trazarán en
mayor detalle y claridad, eclipsando nuestro conocimiento actual. Y como antes (Hanahan y Weinberg,
2000), seguimos viendo que la investigación sobre el cáncer es una ciencia cada vez más lógica, en la
que una gran cantidad de complejidades fenotípicas son manifestaciones de un pequeño conjunto de
principios organizativos subyacentes.
INFORMACIÓN SUPLEMENTARIA
La información suplementaria incluye seis cifras que se pueden descargar para presentaciones y se
pueden encontrar con este artículo en línea en doi: 10.1016 / j.cell. 2011.02.013.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Damos las gracias a Terry Schoop (OFC Gráficos, Kensington, CA, EE.UU.) por los esfuerzos
excepcionales en la preparación de las cifras. Y damos las gracias a Gerard Evan (Cambridge, Reino
Unido), Erwin Wagner (Madrid, ESP), y Zena Werb (San Francisco, EE.UU.) por valiosos comentarios y
sugerencias sobre el manuscrito. D.H. y R.A.W. Son profesores de investigación de la Sociedad
Americana del Cáncer. La investigación en los laboratorios de los autores ha sido ampliamente apoyada
por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos. Debido a las limitaciones de espacio, muchas
publicaciones primarias e históricas no han sido citadas, particularmente en los casos en que se dispone
de revisiones tópicas.