Sunteți pe pagina 1din 7

gineco

ro maternal-fetal medicine

Izoimunizarea materno-fetală -
prevenţie, diagnostic şi atitudine
terapeutică în Franţa
Maternal fetal alloimmunization -
prevention, diagnosis and therapeutical approach in France
Bogdan Alexandru Riga1, Daniela Melania Băcanu2
1. C.H.C., France; 2. E.F.S., France
Correspondence author:
Dr. Bogdan Al. Riga
E-mail: albastru2005db@yahoo.com
Abstract
From the first case of hemolytic disease in isoimmunization. In this material
of the fetus and newborn which was we will reveal the French experience re-
described in 1609 by a midwife in the guarding the prevention, diagnosis and
French literature until today, a large therapy of the Rhesus Alloimmunization
amount of obstetrical literature has And Fetal/Neonatal Hemolytic Disease
been witness of the progressive evolu- Of The Newborn.
tion of diagnosis and especially the Keywords: isoimmunization, fetal he-
management of the hemolytic disease molytic disease

Introducere Alte forme de incompatibilităţi eritro- „ izoimunizarea anti-c din sistemul


Prevalenţa izoimunizărilor la femeia citare sunt reprezentate de: Rh (RH4): cel mai frecvent este trans-
gravida este cuprinsă în Franţa între 0,5 „ izoimunizarea anti-Kell: are cel fuzională. Poate induce izoimunizări
şi 1% din sarcini. mai frecvent origine transfuzională, severe în 2-5% din cazuri. Nivelul
Incompatibilitatea materno-fetală Rh riscul de incompatibilitate materno- critic de anticorpi este de 3 μg/ml;
(denumită în trecut Rhesus D) rămâne fetală este estimat la 1/20. Tatăl „ izoimunizarea anti-E în sistemul Rh
cea mai importantă datorită răsune- copilului are 1/10 şanse să fie Kell (RH3): reprezintă a 3-a cauză de incom-
tului fetal grav. Izoimunizarea Rh este pozitiv şi, chiar în acest caz, este patibilităţi materno-fetale non-ABO.
posibilă în unele cazuri chiar de la prima vorba aproape întotdeauna de un Cel mai frecvent este fără gravitate.
sarcină prin trecerea hematiilor fetale heterozigot. Anemia fetală indusă Trebuie supravegheate ultimele 2 luni
în circulaţia maternă, după 34 de săptă- de anticorpii anti-Kell poate să de sarcină atunci când nivelul anti-
mâni de graviditate. fie la fel de severă şi precoce ca în corpilor depăşeşte 2 μg/ml;
Izoimunizarea Rhesus anti-D se întâl- cazul anti-D. Supravegherea trebuie „ izoimunizarea cu anticorpi pri-
neşte în 75% din cazuri şi reprezintă per începută către luna a 4-a dacă vaţi sau publici este foarte rară. Se
total 90% din incompatibilităţile materno- titrul de anticorpi este superior sau realizează împotriva unui antigen
fetale grave care justifică un tratament egal cu 1/128 şi începând din luna patern excepţional. Detecţia poate
ante-natal. Este necesară supravegherea a 6-a dacă atinge 1/64. Indicele să scape determinărilor clasice de
strictă a acestor gravide, chiar dacă la Liley nu poate fi utilizat în acest anticorpi. Diagnosticul este în ge-
începutul sarcinii izoimunizarea este caz, iar supravegherea se bazează neral realizat după o moarte fetală
moderată. Reactivarea brutală poate să pe monitorizarea ecografică şi inexplicată, un icter al nou-născu-
survină oricând şi alterează prognosticul înregistrarea activităţii cardiace feta- tului de asemenea inexplicat sau în
fetal în câteva săptămâni. Un titru de le. Deoarece genitorii sunt aproape în- cazul unui făt în anasarcă. Izoimu-
anticorpi mai mare de 16 şi o cantitate de totdeauna heterozigoţi, tipajul prin nizarea anti-public se realizează îm-
anti-D care depăşeste 1 μg reprezintă un PCR (Polimerase Chain Reaction) potriva unui antigen prezent pe su-
risc ridicat de moarte fetală. poate fi util în formele grave; prafaţa tuturor hematiilor şi pune

pag. 218 Gineco.ro, 2008, Vol. 4, Nr. 4, pag. 218-224


gineco
ro

mari probleme transfuzionale, atât retroplacentar (DPPNI), placenta Eşecul profilaxiei se întâlneşte în ur-
materne cât şi fetale, în perioada praevia, traumatism abdominal; mătoarele situaţii:
neonatală; „ la naştere, când nou-născutul este „ doza insuficientă de gamaglobulină
„ alte izoimunizări sunt cel mai frec- Rh pozitiv. anti-D: 100 μg de anticorpi anti-D
vent de origine transfuzională. Inte- Explicaţia pentru faptul că profilaxia neutralizează 5-10 ml de hematii fe-
resează următorii anticorpi: anti- se realizează doar în sistemul RhD este tale. În cazul morţii fetale, volumul
Fya din sistemul Duffy, anti-JKa din următoarea: pe suprafaţa eritrocitului de hematii fetale prezent în sângele
sistemul Kidd, anti-M sau anti-S din există un număr foarte mare de specifi- matern este, în majoritatea cazuri-
sistemul MNSs, anti-e sau anti-c din cităţi antigenice în afara sistemului RhD, lor, mai mare de 100 ml;
sistemul Rh. Pot produce extrem de iar anticorpii generaţi împotriva acestor „ doza administrată prea târziu (deşi
rar izoimunizări materno-fetale cu antigene (numeroşi şi variaţi) apar foar- administrarea în primele 72 de ore
hemoragii fetale grave. În general, te rar în cursul sarcinii, existând alte este arbitrară şi nu există contra-
nu au manifestări clinice, dar pot situaţii care determină izoimunizarea, indicaţii pentru o injecţie tardivă);
determina o boală hemolitică post- sarcina nereprezentând una din ele. „ lipsa prevenţiei (lipsa administrării
natală. Anticorpii “reci” anti-PI, Imunoglobulina umană anti-D este profilactice) în situaţiile descrise
anti-Lewis, anti-H, anti-I sunt cel prescrisă în Franţa de medic (generalist mai sus pentru trimestrele I, II, III
mai frecvent imunoglobuline de tip sau obstetrician) şi de moaşă. de sarcină;
M care nu trec bariera placentară şi Doza necesară de gamaglobuline anti- „ eroare de transfuzie: în această si-
nu au deci consecinţe fetale. D poate fi apreciată prin următoarele tuaţie trebuie administrată o doză
9 În afara incompatibilităţilor eritro- teste: de 20 μg de gamaglobuline umane
citare (sistemele ABO, Rh, Kell, Duffy, „ testul Coombs: direct (detectează anti-D pentru fiecare mililitru de
etc.), există incompatibilităţi materno- anticorpii fixaţi pe suprafaţa eri- hematii transfuzate (cât mai devre-
fetale trombocitare. trocitelor) şi indirect (detectează me posibil după transfuzie).
9 Izoimunizările în sistemul ABO se anticorpii în serul matern). Testul
întâlnesc cu o frecvenţă de 0,5-2‰, dar pozitiv după injecţia profilactică Profilaxia izoimunizării
ele sunt mult mai puţin grave. Ating în dovedeşte că doza injectată este în sistemul Rh la naştere
principal femeile din grupul O. Riscul de suficientă;
moarte fetală este absent. Manifestarea „ testulKleihauer: permite determi- „ Utilă doar dacă fătul este Rh po-
clinică esenţială este icterul hemolitic al narea numărului de eritrocite fetale zitiv, este imperativă în primele 72
nou-născutului. raportat la un număr de 10.000 de ore după naştere. Se administrea-
de eritrocite materne (practic, ză 100 μg de gamaglobulină umană
Prevenţia izoimunizărilor determină numărul de eritrocite anti-D i.v. sau 200 miligrame i.v. dacă
materno-fetale fetale prezente în sângele matern) sângerarea este importantă. Calea
şi stabilirea dozei necesare de ga- intramusculară, de asemenea efica-
Profilaxia este posibilă doar în maglobulină anti-D, conform ta- ce, este utilizată de majoritatea
cazul izoimunizării anti-D. Constă belului 1. ţărilor europene.
în injectarea intravenoasă a unei
doze de gamaglobuline anti-D (în
primele 72 de ore de la pătrunderea
hematiilor fetale în circulaţia ma-
Tabelul 1. Doza de gamaglobuline anti-D de administrat
ternă) care să neutralizeze eritro- la gravidă în funcţie de rezultatul testului Kleihauer
citele fetale Rh pozitive în cursul Doza de gamaglobuline Test Kleihauer: număr de eritrocite fetale
pasajului lor în organismul matern, anti-D (100 μg) la 10.000 de eritrocite materne
dar înainte de a fi iniţiat procesul
de izoimunizare. 1 1-5
Se administrează gamaglobuline anti-
D în următoarele situaţii: 2 6-25
„ în trimestrul I: biopsie de trofo- 3 26-45
blast, metroragii, avort, sarcina ex-
trauterină, întrerupere de sarcină 4 46-65
(terapeutică sau voluntară), amnio-
centeză, cerclaj; 5 66-85
„ în trimestrulII: amniocenteza, cor-
docenteza, reducţie embrionară, 6 86-105
avort, întrerupere de sarcină, inter-
7 106-125
venţie chirurgicală pelvină;
„ în trimestrulIII : metroragii, moarte 8 126-145
fetală in utero, amniocenteza, cordo-
centeza, versiune externă, hematom 9 146-165

Vol. 4, Nr. 4/decembrie 2008 pag. 219


gineco
ro maternal-fetal medicine

„ Controlul eficacităţii seroprofilaxi- şi pe fişa transfuzională, singurele Conduita terapeutică


ei: la 48 de ore după administrarea de documente care pot angaja un act la gravida cu izoimunizare
gamaglobuline umane anti-D se efec- transfuzional;
tuează testele Kleihauer si Coombs 9 la femeia Rh negativ determinarea În cazul determinării de anticorpi
(direct şi indirect) pentru a ne asigura anticorpilor trebuie efectuată în cu risc de boală hemolitică neo-natală
că hematiile fetale sunt absente în sân- lunile 2, 6, 8 şi 9 de sarcină, precum trebuie respectate următoarele etape:
gele matern şi că doza de anticorpi ad- şi la naştere; „ Fenotiparea procreatorului:
ministrată a fost suficientă cantitativ. 9 la femeia Rh-pozitiv, determinarea 9 dacă nu posedă antigenul cores-
Dacă testul Coombs este negativ, este anticorpilor trebuie realizată o sin- punzător evident că nu îl poate
necesară o a doua injecţie de gamaglo- gură dată în luna a 2-a de sarcină. transmite fătului şi riscul de incom-
buline umane anti-D. Pentru fiecare 20 Dacă gravida a fost deja transfuzată patibilitate materno-fetală este nul;
de hematii fetale la 10.000 de hematii căutarea anticorpilor va urma sche- 9 dacă posedă antigenul corespunză-
materne (în cazul testului Kleihauer) tre- ma femeilor Rh negative; tor este necesar un studiu complet
buie administrată o doză suplimentară 9 la femeia imunizată este necesară al fenotipului sau eritrocitar, care
de 100 μg de Ig anti-D. Protecţia reali- o programare particulară a deter- va permite evaluarea genotipului.
zată de gamaglobulinele umane anti-D minărilor. Dozările trebuie efectuate Dacă este homozigot pentru gena
nu reprezintă o vaccinare, ea trebuind la intervale de timp apropiate în în cauză, va transmite antigenul său
repetată la fiecare sarcină, în funcţie de funcţie de tipul anticorpilor, de copilului. Dacă este heterozigot,
schema de mai sus. concentraţia lor, de termenul sar- are 50% şanse de a-l transmite copi-
„ Securitatea profilaxiei cu gama- cinii. Ritmul determinărilor este fi- lului.
globulină umană anti-D: selecţia dona- xat de hemobiologi. „ Fenotiparea directă a celulelor
torilor şi procesul de elaborare a imu- fetale este de interes numai dacă tatăl
noglobulinei umane anti-D permite o Tehnica determinărilor este heterozigot şi imunizarea mamei
bună stăpânire a riscului de contaminare „ Determinarea anticorpilor se efec- este foarte importantă, justificând astfel
cu virusul imunodeficienţei umane tuează prin două tehnici de laborator: transfuzia in utero. Fenotipajul trebuie
(HIV) şi cu virusurile hepatitelor B şi C. 9 testul Coombs indirect cu antiglo- foarte bine evaluat, deoarece creşte ris-
Există un risc de contaminare cu virusuri bulina umană: pune în contact cul reactivării materne. Se folosesc ur-
necapsulate (rotavirusuri, parvovirusuri hematii test (au pe suprafaţa lor mătoarele tehnici:
B19, papilomavirusuri) sau agenţi in- principalele antigene ale grupelor 9 biopsia de trofoblast în săptămâna
fecţioşi neconvenţionali (prioni), deşi sangvine) cu serul gravidelor. Acest 12 de sarcină, cu fenotipaj imuno-
nici un caz de contaminare nu a fost test permite diagnosticul unei izo- histo-chimic. Este de interes doar
publicat în literatura medicală până imunizări severe cu risc de moarte la femeia cu izoimunizare gravă, al
acum. Problema va fi rezolvată atunci fetală in utero; cărei partener este heterozigot;
când se va putea obţine gamaglobulina 9 o a doua tehnică utilizează hematii 9 amniocenteza la 15-16 săptămâni
umană anti-D prin tehnici de inginerie tratate cu enzime şi este necesară de sarcină, cu fenotipaj prin PCR
genetică. pentru determinarea altor anticorpi (Polimerase Chain Reaction);
care nu au putut fi depistaţi cu 9 prelevarea de sânge din cordonul
Diagnosticul izoimunizărilor ajutorul testului Coombs indirect. ombilical începând din săptămâna
materno-fetale Totodată, această metodă confirmă 18 de sarcină. Tehnica este rezervată
prezenţa anticorpilor pe care testul izoimunizărilor foarte severe şi tre-
Legislaţie franceză Coombs indirect i-a detectat deja. buie realizată dacă se are în vedere
„ Depistarea incompatibilităţilor eri- „ Atunci când această etapă de de- transfuzia in utero;
trocitare se bazează pe examenele imu- pistare este negativă, determinarea an- 9 determinarea genotipului fetal utili-
nohematologice obligatorii la femeia ticorpilor va fi repetată conform indica- zând sângele matern este o nouă
gravidă. Ele sunt definite prin decretul ţiilor amintite mai sus. tehnică în dezvoltare.
din 19 aprilie 1985, completat prin de- „ În situaţia în care determinarea an- „ Supravegherea intensităţii he-
cretul din februarie 1992: ticorpilor este pozitivă este necesară molizei fetale: intensitatea hemo-
9 determinarea grupului sangvin, a identificarea tipului de anticorpi con- lizei depinde de tipul de anticorpi
fenotipurilor Rhesus şi Kell, trebuie form schemei următoare: materni, de concentraţia lor, de im-
efectuate la toate primiparele şi la 9 anticorpi cu risc de izoimunizare portanţa pasajului transplacentar
multiparele la care aceste determinări severă, cu boală hemolitică: anti-D (creşte cu vârsta sarcinii), de preco-
nu s-au efectuat la prima sarcină; (+C sau +E), anti-c (c+E), anti-Kell; citatea dezvoltării antigenului pe su-
9 cartea de grup sangvin definitivă 9 anticorpi cu risc limitat de boala prafaţa hematiilor fetale (antigenele
nu poate fi stabilită decât după o a hemolitică: anti-Fya, anti-Fyb, anti- Rh şi Kell apar foarte devreme în sar-
doua determinare ABO, Rhesus D şi Jka, anti-Jkb, anti-S, anti-s, anti-M, cină, iar antigenele Lewis abia după
fenotip Rh K, determinare practi- anti-E, anti-C, anti-e; naştere).
cată la sfârşitul sarcinii pe o a doua 9 anticorpi fără risc de boala hemo- „ Supravegherea clinică cuprinde:
prelevare sangvină. Rezultatele tre- litică: anti-Lea, anti-Leb, anti-P1, 9 anamneza referitoare la anteceden-
buie să figureze pe cartea de grup anti-H, anti-Hi. tele transfuzionale, precum şi con-

pag. 220 Vol. 4, Nr. 4 /decembrie 2008


secinţele asupra nou-născutului în cazul unor naşteri cu
izoimunizare anterioară;
9 examen clinic al gravidei (decelarea de hidramnios).
„ Supravegherea ecografică este foarte utilă şi permite
depistarea unui făt în anasarcă (stadiul I si II). Ecografia este
corelată cu studiul circulaţiei sangvine fetale prin efect Dop-
pler. Se constată creşterea debitului cardiac fetal, redistribuirea
vascularizaţiei către organele vitale, dar şi creşterea vitezelor de
circulaţie sangvină, datorită hemodiluţiei cu creşterea fluidităţii
sangvine, ca urmare a asocierii anemiei cu hipoalbuminemie.
Măsurarea acestor viteze la nivelul arterei cerebrale medii (în
cm/s), precum şi exprimarea lor în multipli ai mediei (MM) per-
mit aprecierea unei posibile decompensări la valori mai mari de
1,5 MM. Măsurarea debitului se face la sfârşitul peak-ului sisto-
lic. În studiul Mari (publicat în anul 2000) valoarea predictivă ne-
gativă a peak-ului sistolic şi sensibilitatea acestuia sunt de 100%.
Atunci când peak-ul sistolic are o valoare mai mare de 1,5 MM,
valoarea predictivă pozitivă este de 86%. Determinarea sa repe-
tată permite evaluarea evoluţiei anemiei după 1-2 transfuzii.
„ Supravegherea prin studiul ritmului cardiac fetal:
ritmul normal determină continuarea supravegherii, iar
ritmul patologic (ritm sinusoidal, bradicardii) determină
extragerea rapidă a fătului.
„ Supravegherea biologică cuprinde:
9 determinarea concentraţiei anticorpilor materni prin tes-
tul Coombs indirect asociat cu o dozare ponderală în cazul
izoimunizării anti-Rh;
9 studiul indicelui Liley al lichidului amniotic care permite
dozarea bilirubinei şi studiul indicelui optic pentru o
lungime de undă de 450 nanometri.
Pe diagrama Liley există 3 zone de gravitate crescândă în
ceea ce priveşte atingerea hemolitică: inferioară (risc scăzut),
intermediară (cu atingere moderată, care necesită o suprave-
ghere atentă ecografică şi biologică), superioară (cu risc de
atingere majoră şi de moarte in utero în absenţa tratamen-
tului).
Amniocenteza este obligatorie pentru femeile cu
izoimunizare gravă şi risc de moarte fetală in utero,
precum şi pentru femeile cu un nivel de anticorpi anti-
D mai mare de 1/16 (test Coombs indirect) sau, în ceea
ce priveşte dozajul ponderal, 1 microgram/ml. Data
amniocentezei depinde de antecedente. În caz de an-
tecedente grave de moarte in utero, va fi realizată la 26 de
săptămâni; în absenţa antecedentelor grave de moarte in
utero - la 28 de săptămâni; în absenţa antecedentelor - la
32-34 de săptămâni (unii autori aşteptând data viabilităţii
fetale).
Studiul spectrofotometric al lichidului amniotic permite
determinarea nivelului de bilirubină amniotică. În mod fi-
ziologic, bilirubina scade pe măsură ce vârsta sarcinii creş-
te. Pe diagrama Liley: în zona inferioară - amniocenteza va
fi repetată doar în cazul unui test Coombs indirect pozitiv;
în zona intermediară - amniocenteza va fi repetată la 10 zile
dacă maturitatea pulmonară fetală nu este atinsă (raport
lecitină/sfingomielină <2). Dacă raportul L/S <1,5, riscul de
boală a membranelor hialine este mare, iar extragerea fătului
în aceste condiţii îl expune la un risc foarte mare de moarte
neo-natală. Dacă raportul L/S=1,5-2 există risc de detresă re-
spiratorie prin imaturitate pulmonară, dar din ce în ce mai

Vol. 4, Nr. 4/decembrie 2008


gineco
ro maternal-fetal medicine

scăzut cu cât raportul se apropie de 2. În Transfuzia in utero este o metodă rapidă, sânge fetal se realizează între săp-
cazul în care raportul L/S este mai mare dar are două dezavantaje: permite o tămânile 20 şi 24 de sarcină (cu atât
sau egal cu 2, maturitatea pulmonară corecţie limitată a anemiei şi prezintă mai precoce cu cât manifestările in-
este instalată. În această zonă interme- riscul de supraîncărcare hemodinamică compatibilităţii au apărut mai devre-
diară a diagramei Liley, când raportul L/ (volemică). Exsangvinotransfuzia este me în cazul sarcinii anterioare, pre-
S este mai mare sau egal cu 2, se indică o tehnică mai complexă, care are urmă- levarea având drept scop precizarea
naşterea. toarele avantaje: nu determină supraîn- grupului sangvin fetal). În caz de Rh
Naşterea poate avea loc prin declan- cărcare volemică, permite epurarea glo- nagativ fetal nu este necesară o su-
şarea travaliului în cazul prezentaţiei bulelor roşii fetale Rh pozitiv şi obţinerea praveghere ulterioară şi nici trata-
craniene cu occiputul şi la un scor Bishop unui hematocrit satisfăcător indiferent ment. În caz de Rh pozitiv fetal, pre-
satisfăcător. Când scorul Bishop este de valoarea iniţială. levarea sangvină permite aprecierea
mai mare de 8, şansele de naştere pe cale 9 Tehnica: exsangvinotransfuzia ne- gravităţii atingerii fetale. Este inutilă
naturală după declanşarea artificială a cesită o echipă medicală (obstetrician, prelevarea sângelui fetal înainte de
travaliului sunt mari. Se indică naşterea ecografist, biolog) antrenată şi expe- 18 săptămâni de sarcină pentru ca
prin cezariană când scorul Bishop este rimentată, material adaptat şi o gravidă hemoliza indusă de izoimunizarea
sub 5, altă prezentaţie decât cea crani- cooperantă care trebuie să rămână în sistemul Rh nu se produce decât
ană cu occiputul, uter cicatriceal sau imobilizată un timp prelungit (uneori atunci când se atinge maturitatea
semne de suferinţă fetală acută după de- este necesară o premedicaţie). Puncţia funcţională a sistemului reticulo-en-
clanşarea artificială a travaliului. cordonului ombilical se realizează prin dotelial, adică după 17-18 săptămâni
Zona superioară a diagramei Liley: ghidaj ecografic. Vena ombilicală este de graviditate. În anumite cazuri
reprezintă o zonă de afectare fetală puncţionată într-un loc variabil în funcţie grave (antecedente repetitive de izo-
foarte gravă, cu risc de moarte fetală de poziţia fătului şi de inserţia placentei imunizare Rh cu hemoliză) se poate
in utero. Dilema este următoarea: (la nivelul inserţiei pe placa corială, la realiza biopsia de trofoblast (în jurul
să extragem un mare prematur, foar- nivelul abdomenului fetal sau al traiectului celei de-a 10-a săptămâni de sarci-
te fragil, care riscă (în ciuda pro- intraperitoneal, această ultimă cale de nă) pentru determinarea grupului
greselor reanimării neo-natale) să abord fiind utilizată mai ales în caz de sangvin fetal şi, în caz de Rh pozitiv,
nu supravieţuiască sau să câştigăm ascită fetală). Acul de puncţie trebuie să de a permite întreruperea precoce a
timp, ştiind că riscul de moarte fetală rămână nemişcat, iar desfăşurarea tehnică sarcinii.
in utero este mare. Decizia necesită o necesită din acest moment o coordonare Aceste noi terapii (transfuzia şi ex-
strânsă colaborare între obstetrician perfectă între operator, ecografist şi biolog. sangvinotransfuzia in utero) au transfor-
şi neonatolog, în care experienţa Prelevarea de sânge fetal permite controlul mat radical prognosticul bolii hemolitice
fiecăruia va cântări în atitudinea calităţii acestuia (eliminând astfel o prin incompatibilitate Rh, cu un procent
terapeutică. În aceste cazuri se poate contaminare maternă), determinarea de supravieţuire (incluzând cazurile gra-
avea în vedere o transfuzie in utero hematocritului şi a hemoglobinei. În acest ve) de peste 90%.
sau o plasmafereză. Studiul sângelui moment, exsangvinotransfuzia poate „ Naşterea - dacă izoimunizarea
fetal prelevat prin puncţionarea cor- începe. Controlul ecografic permanent este cunoscută, naşterea (spontană,
donului ombilical sub control eco- permite verificarea activităţii cardiace provocată sau pe cale înaltă) trebuie
grafic permite determinarea extem- fetale (absenţa bradicardiei) şi controlul să se desfăşoare într-o maternitate
poranee a fenotipului, determinarea fluxului sangvin în vena ombilicală. de nivel I care să aibă în structura de
nivelului hemoglobinei fetale şi în Prelevări de sânge fetal sunt realizate personal o echipă de hemobiologi
acelaşi timp transfuzia in utero, dacă în cursul exsangvinotransfuziei până la experimentaţi şi necesită prezenţa
incompatibilitatea materno-fetală este obţinerea hematocritului dorit. Durata neonatologului. Se va preleva sânge
dovedită şi hemoglobina fetală <8g/dl. exsangvinotransfuziei variază între 30 şi din cordonul ombilical pentru de-
Se va efectua şi un test Coombs direct, 60 de minute, iar frecvenţa de realizare a terminarea grupului şi Rh-ului nou-
care, fiind pozitiv, va certifica incom- acesteia este cuprinsă între 1 şi 3 săptămâni născutului, precum şi nivelul de biliru-
patibilitatea. În plus, formula sangvină până la 35-38 săptămâni de sarcină. bină. Se va practica şi un test Coombs
completă cu nivelul de reticulocite şi 9 Indicaţiile exsangvinotransfuziei direct pentru aprecierea atingerii fe-
eritroblaşti, asociată cu un test Klei- sunt rezervate formelor severe de izo- tale. Un test specific va permite iden-
hauer, vor confirma originea fetală a imunizare în sistemul Rh. Există 2 in- tificarea anticorpilor materni fixaţi.
prelevării sangvine. dicaţii majore: Aceste investigaţii sunt efectuate din
„ Exsangvinotransfuzia in utero - anasarca fetală diagnosticată în cursul sângele venos fetal:
(ETIU): constituie o terapeutică adap- primei consultaţii obstetricale la o gra- - dacă izoimunizarea nu este cunos-
tată la formele grave de incompatibi- vidă cu incompatibilitate în sistemul cută, trebuie determinate grupul
litate sangvină materno-fetală şi are Rh; sangvin şi Rh-ul nou-născutului.
avantajul de a permite corecţia rapidă - anemia majoră fetală diagnosticată Incompatibilităţile materno-feta-
a hemolizei fetale majore fără riscul de prin prelevarea de sânge fetal din le în sistemul ABO sunt frecvente,
perturbări hemodinamice. cordonul ombilical (prelevare reali- dar nu produc boala hemolitică in
Ce metodă trebuie aleasă: exsang- zată ca urmare a antecedentelor de utero. Ele sunt sugerate de apariţia
vinotransfuzia sau transfuzia in utero? izoimunizare severă). Prelevarea de unui icter post-natal. În orice caz,

pag. 222 Vol. 4, Nr. 4 /decembrie 2008


gineco
ro

supravegherea apariţiei icterului fătul la riscul trombopeniei şi deci de izoimunizarea în sistemul Rh, în
este indispensabilă. de hemoragie (în special cerebrală). aceste cazuri fătul poate să fie afectat
„ Supravegherea nou-născutului : Izoimunizarea maternă trombocitară de la prima sarcină, iar agravarea
9 clinică: icter cutanat sau mucos, este întotdeauna de origine gravidică este inconstantă cu numărul de
hepato-spleno-megalie; (mama HPA1b negativ şi făt HPA1a sarcini ulterioare.
9 biologică: este esenţială şi se bazea- pozitiv). Se manifestă în 66% din Nu există accidente intrauterine în
ză pe testul Coombs direct, hemoleu- cazuri începând de la prima sarcină. cursul celui de-al III-lea trimestru de
cogramă, bilirubinemie; Diagnosticul este clinic şi se ba- sarcină. După naştere, forma gravă de
9 în funcţie de rezultatele acestui zează pe apariţia la nou-născut (du- icter este rară. Formele minore sunt
prim bilanţ de investigaţii, se are în pă o sarcină şi o naştere normale) de mai frecvente: icter precoce, fără he-
vedere conduita terapeutică de urgenţă, purpura echimotică şi peteşială cu (în pato-spleno-megalie, cu evoluţie fa-
reprezentată de exsangvinotransfuzia în formele grave) hemoragii viscerale vorabilă. Există totuşi un risc de icter
primele 3 ore după naştere. Indicaţiile şi cerebrale. Biologic, se întâlneşte nuclear. Formele inaparente sunt foar-
sale sunt: o trombopenie marcată ( fără ante- te frecvente, diagnosticate prin teste
- hemoglobină <13 grame/dl; cedente de patologie plachetară la biologice.
- bilirubină totală >50 milimoli/L (30 mamă). Diagnosticul (posibil numai după
miligrame/L), indiferent de greutate Diagnosticul biologic constă în: naştere) se bazează pe examenele he-
şi de vârsta gestaţională; „ fenotipajul trombocitar al nou- matologice şi serologice. Anemia es-
- la prematur se determină bilirubina născutului (uneori imposibil de te moderată, cu reticulocitoză şi, în
neconjugată, iar orice valoare mai realizat datorită trombopeniei); mod inconstant, eritroblastoza. Testul
mare de 1 miligram/L (indiferent de „ evidenţierea anticorpilor anti- Coombs direct nu este util. Se folosesc
nivelul bilirubinemiei totale) repre- trombocitari materni dirijaţi îm- teste specifice pentru determinarea an-
zintă o indicaţie pentru exsangvino- potriva trombocitelor paterne; ticorpilor materni fixaţi pe suprafaţa
transfuzie. „ fenotipajul trombocitar al geni- eritrocitelor nou-născutului.
9 avantajele exsangvinotransfuziei: torilor. Supravegherea se bazează pe be-
- permite evitarea icterului nuclear Atitudinea terapeutică se bazează nignitatea obişnuită a acestei varie-
prin îndepărtarea bilirubinei libere; pe: transfuzia de trombocite materne tăţi de boală hemolitică. Exsangvino-
- ameliorează conjugarea bilirubină- sau transfuzia de trombocite de la un transfuzia este indicată atunci când
albumină, prin aportul crescut de donator HPA1 negativ. nivelul de bilirubină determină riscul
albumină; Supravegherea sarcinilor ulterioare crescut de icter nuclear. Sângele tre-
- înlocuieşte o populaţie de hematii cu incompatibilitate materno-fetală buie să fie de grup O şi să nu conţină
sensibilizate cu una insensibilă la trombocitară cunoscută constă în: anticorpi. Transfuziile simple sunt uti-
acţiunea anticorpilor; „ amniocenteza pentru fenotipajul le în caz de anemie.
- corectează anemia. trombocitar prin PCR (Polime-
9 singurul dezavantaj al exsangvino- rase Chain Reaction) dacă tatăl Concluzii
transfuziei este reprezentat de randa- este heterozigot; Supravegherea clinică, biologică
mentul în ceea ce priveşte epurarea bi- „ monitorizare clinică şi ecografică. şi ecografică a sarcinilor cu izoimu-
lirubinei (maximum de eficacitate - 35% Atitudinea terapeutică este reprezen- nizare materno-fetală permite depis-
din nivelul iniţial al bilirubinei); tată de: tratament corticoid, cezariană tarea semnelor de agravare, precum
9 repetarea exsangvinotransfuziei este la 37 de săptămâni de sarcină (pentru şi practicarea prelevărilor de lichid
frecvent necesară în cursul primelor zile limitarea riscului de hemoragie cere- amniotic şi de sânge fetal.
după naştere, indicaţia fiind pusă în funcţie brală). Naşterea trebuie realizată într-o Dacă anemia fetală apare prea de-
de bilirubina serică care nu trebuie să depă- maternitate de nivel I şi necesită pre- vreme pentru a avea în vedere naş-
şească 300 mmoli/L (180 miligrame/L). zenta unei echipe capabile să practice terea, atunci sunt indicate terapiile
„ Formele minore de izoimunizare în exsangvinotransfuzia sau transfuzia transfuzionale in utero. Acestea au
sistemul Rh beneficiază de următoarele trombocitară. îmbunătăţit prognosticul sarcinilor cu
terapii: Nu se recomandă depistarea siste- izoimunizare pentru că se pot realiza
- fototerapie; matică a incompatibilităţilor trom- precoce şi pot fi suficient de spaţiate
- inducţie enzimatică cu fenobarbital bocitare (PLA1). Depistarea se are în în timp.
(0,01 grame/kg în 2 prize pe 24 de vedere atunci când există un context Scopul acestei conduite complexe
ore); de trombopenie familială şi în cazul este de a iniţia naşterea atunci când
- uneori sunt asociate şi transfuzii. surorilor gravidelor cu izoimunizare maturitatea fetală este atinsă.
trombocitară cunoscută. Sarcinile cu izoimunizare necesită
Incompatibilităţile o echipă experimentată alcătuită din
maternofetale trombocitare Izoimunizarea în sistemul ABO obstetrician, ecografist specializat în
Incompatibilităţile în sistemul această patologie, hemobiolog, transfu-
Reprezintă echivalentul tromboci- ABO se întâlnesc rar şi sunt mult zionist, neo-natolog, precum şi o cola-
tar al incompatibilităţii eritrocitare. mai puţin grave. Mama are grup O, borare strânsă între aceştia, adaptată la
Sunt rare (5% din sarcini), dar expun iar fătul grup A sau B. Spre deosebire particularităţile fiecărui caz. „

Vol. 4, Nr. 4/decembrie 2008 pag. 223


gineco
ro maternal-fetal medicine

Bibliografie
1. Bowman JM: RhD hemolytic disease of the newborn. N Engl J Med 1998; disease by cordocentesis. I. Prediction of fetal anemia [see comments]. Am J Ob-
339:1775. stet Gynecol 1991; 165:546.
2. Diamond LE, Balkfan KD, Baty JM: Erythroblastosis fetalis and its association 33. van Kamp IL, Klumper FJ, Bakkum RS, et al: The severity of immune fetal hy-
with universal edema of the fetus, icterus gravis neonatorium and anemia of the drops is predictive of fetal outcome after intrauterine treatment. Am J Obstet
newborn. J Pediatr 1932; 1:269. Gynecol 2001; 185:668.
3. Levine P, Stetson R.: An usual case of intragroup agglutination. JA- 34. Roberts AB, Mitchell JM, Lake Y, Pattison NS: Ultrasonographic surveillance in
MA 1939; 113:126. red blood cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol 2001; 184:1251.
4. Rodeck CH, Kemp JR, Holman CA, et al: Direct intravascular fetal blood transfu- 35. Opekes D, Seward G, Vandenbussche F, et al: Minimally invasive management
sion by fetoscopy in severe Rhesus isoimmunisation. Lancet 1981; 1:625. of Rh alloimmunization: can amniotic fluid delta OD450 be replaced by Doppler
5. Bennett PR, Le Van Kim C, Colin Y, et al: Prenatal determination of fetal RhD type studies? A prospective study multicenter trial. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:S3.
by DNA amplification. N Engl J Med 1993; 329:607. 36. Abel DE, Grambow SC, Brancazio LR, Hertzberg BS: Ultrasound assessment of
6. Mari Gfor the Collaborative Group for Doppler Assesment of the Blood Velocity of the fetal middle cerebral artery peak systolic velocity: A comparison of the near-
Anemic Fetuses: Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal ane- field versus far-field vessel. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:986.
mia due to maternal red-cell alloimmunization. N Engl J Med 2000; 342:9. 37. Trevett T, Dorman K, Lamvu G, Moise KJ: Does antenatal maternal administra-
7. Finning KM, Martin PG, Soothill PW, Avent ND: Prediction of fetal D status from tion of phenobarbital prevent exchange transfusion in neonates with alloimmune
maternal plasma: introduction of a new noninvasive fetal RHD genotyping hemolytic disease?. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:478.
service. Transfusion 2002; 42:1079. 38. van Kamp IL, Klumper FJ, Oepkes D, et al: Complications of intrauterine intravas-
8. Geifman-Holtzman O, Bernstein IM, Berry SM, et al: Fetal RhD genotyping in fetal cular transfusion for fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Am
cells flow sorted from maternal blood. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:818. J Obstet Gynecol 2005; 192:171.
9. van der Schoot CE, Tax GH, Rijnders RJ, et al: Prenatal typing of Rh and Kell blood 39. Klumper FJ, van Kamp IL, Vandenbussche FP, et al: Benefits and risks of fe-
group system antigens: the edge of a watershed. Transfus Med Rev 2003; 17:31. tal red-cell transfusion after 32 weeks gestation. Eur J Obstet Gynecol Reprod
10. Martin JA, Hamilton BE, Sutton PD, et al: Births: Final data for 2002. National Biol 2000; 92:91.
Vital Statistics Reports 2002; 52:1. 40. Moise KJ, Whitecar PW: Antenatal therapy for alloimmune haemolytic ane-
11. Hilden JO, Gottvall T, Lindblom B.: HLA phenotypes and severe Rh(D) mia. In: Hadley A, Soothill P, ed. Alloimmune Disorders in Pregnancy. Anaemia,
immunization. Tissue Antigens 1995; 46:313. Thrombocytopenia and Neutropenia in the Fetus and Newborn. 1, Cambridge,
12. Ulm B, Svolba G, Ulm MR, et al: Male fetuses are particularly affected by mater- UK: Cambridge University Press; 2002:173.
nal alloimmunization to D antigen. Transfusion 1999; 39:169. 41. Hall AM, Cairns LS, Altmann DM, et al: Immune responses and tolerance to the
13. Nicolaides KH, Thilaganathan B, Rodeck CH, Mibashan RS: Erythroblastosis and RhD blood group protein in HLA-transgenic mice. Blood 2005; 105:2175.
reticulocytosis in anemic fetuses. Am J Obstet Gynecol 1988; 159:1063. 42. Hackney DN, Knudtson EJ, Rossi KQ, et al: Management of pregnancies compli-
14. Carritt B, Kemp TJ, Poulter M.: Evolution of the human RH (rhesus) blood group cated by anti-c isoimmunization. Obstet Gynecol 2004; 103:24.
genes: a 50 year old prediction (partially) fulfilled. Hum Mol Genet 1997; 6:843. 43. Spong CY, Porter AE, Queenan JT: Management of isoimmunization in the pres-
15. Avent ND: Antenatal therapy for haemolytic disease of the fetus and newborn. ence of multiple maternal antibodies. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:481.
In: Hadley A, Soothill P, ed. Alloimmune Disorders in Pregnancy. Anaemia,
44. Bowman JM, Pollock JM, Manning FA, Harman CR: Severe anti-C hemolytic dis-
Thrombocytopenia, and Neutropenia in the Fetus and Newborn, Cambridge,
ease of the newborn. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1239.
UK: Cambridge University Press; 2002:121.
45. Joy SD, Rossi KQ, Krugh D, O’Shaughnessy RW: Management of pregnancies
16. Singleton BK, Green CA, Avent ND, et al: The presence of an RHD pseudogene
complicated by anti-E alloimmunization. Obstet Gynecol 2005; 105:24.
containing a 37 base pair duplication and a nonsense mutation in africans with
46. Daniels G: Blood group antibodies in hemolytic disease of the fetus and new-
the Rh D-negative blood group phenotype. Blood 2000; 95:12.
born. In: Hadley A, Soothill P, ed. Alloimmune Disorders in Pregnancy. Anaemia,
17. Lee YL, Chiou HL, Hu SN, Wang L: Analysis of RHD genes in Taiwanese RhD-
Thrombocytopenia, and Neutropenia in the Fetus and Newborn, Cambridge,
negative donors by the multiplex PCR method. J Clin Lab Anal 2003; 17:80.
UK: Cambridge University Press; 2002:21.
18. Dunn LJ: Prevention of isoimmunization in pregnancy developed by Freda and
47. Spence WC, Maddalena A, Demers DB, Bick DP: Prenatal determination of gen-
Gorman. Obstet Gynecol Surv 1999; 54:S1.
19. Freda VJ, Gorman JG, Pollack W.: Prevention of Rh-hemolytic disease with Rh- otypes Kell and Cellano in at-risk pregnancies. J Reprod Med 1997; 42:353.
immune globulin. Am J Obstet Gynecol 1977; 128:456. 48. Bowman JM, Pollock JM, Manning FA, et al: Maternal Kell blood group
20. Mittendorf R, Williams MA: Rho(D) immunoglobulin (RhoGAM): how it came alloimmunization. Obstet Gynecol 1992; 79:239.
into being. Obstet Gynecol 1991; 77:301. 49. van Dongen H, Klumper FJ, Sikkel E, et al: Non-invasive tests to predict fe-
21. Finn R, Clarke CA, Donohoe WT, et al: Experimental studies on the prevention of tal anemia in Kell-alloimmunized pregnancies. Ultrasound Obstet Gyne-
Rh haemolytic disease. Br Med J 1961; 5238:1486. col 2005; 25:341.
22. Bichler J, Spycher MO, Amstutz HP, et al: Pharmacokinetics and safety of 50. Crowther C, Middleton P. Anti-D administration after childbirth for preventing
recombinant anti-RhD in healthy RhD-negative male volunteers. Transfus Rhesus Alloimmunisation. Cochrane Database Syst. Rev. 2000; CD 000021.
Med 2004; 14:165. 51. MacKenzie IZ, Bowell P, Gregory H, Pratt G, Guest C, Entwistle CC. Routine Ante-
23. In: Brecher ME, ed. Technical Manual of the American Association of Blood natal Rhesus D immunoglobulin prophylaxis : the results of a prospective 10 years
Banks, ed 14. Bethesda, MD: American Association of Blood Banks; 2002:825. study. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1999; 106 : 492-497.
24. Ness PM, Baldwin ML, Niebyl JR: Clinical high-risk designation does not predict 52. American College Of Obstetrics And Gynaecology practice bulletin. Prevention
excess fetal-maternal hemorrhage. Am J Obstet Gynecol 1987; 156:154. of Rh D alloimmunization. Clinical management. Guidelines for obstetricians and
25. Novaretti MC, Jens E, Pagliarini T, et al: Comparison of conventional tube test gynaecologists. Int J G-O 1999, 66:63-70.
with diamed gel microcolumn assay for anti-D titration. Clin Lab Haema- 53. Mannessier L, Alie-Daram S, Roubinet F. La prevention de la maladie hemoly-
tol 2003; 25:311. tique du fœtus et du nouveau-ne : il faut agir !! J Gynecol Obstet Biol Reprod 2000,
26. Moise KJ: Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet Gyne- 29 : 441-444.
col 2002; 100:600. 54. Pernet-Mathieu F, Gaillard G. Immunisations sanguines foeto-maternelles. Rev
27. Chiu RW, Murphy MF, Fidler C, et al: Determination of RhD zygosity: comparison Prat 1996, 46 : 629-636.
of a double amplification refractory mutation system approach and a multiplex 55. Poissonnier MH, Brossard Y et al. Incompatibilite foeto-maternelle erythrocy-
real-time quantitative PCR approach. Clin Chem 2001; 47:667. taire. Mises a jour en Gynecologie Obstetrique. Vigot CNGOF, Paris, 2001 : 119-
28. Daniels G, Finning K, Martin P, Soothill P.: Fetal blood group genotyping from 151.
DNA from maternal plasma: an important advance in the management and pre- 56. Rossiter JP, Blakemore KJ, Kickler T. The use of polymerase chain reaction to de-
vention of haemolytic disease of the fetus and newborn. Vox Sang 2004; 87:225. termine fetal Rh D Status. Am J Obstet Gynecol 1994, 171: 1047-1051.
29. Lo YM, Hjelm NM, Fidler C, et al: Prenatal diagnosis of fetal RhD status by mo- 57. Wirthner D, Hohfeld P, Tissot JD. Maladie hemolytique perinatale. 1er partie:
lecular analysis of maternal plasma. N Engl J Med 1998; 339:1734. Physiopathologie; 2e partie: Prevention et prise en charge. J Obstet Gynecol Biol
30. Rouillac-Le Sciellour C, Puillandre P, Gillot R, et al: Large-scale pre-diagnosis Reprod 1998, 27 : 135-143 et 1998, 27 : 265-276. Rouillac-Le Sciellour.
study of fetal RHD genotyping by PCR on plasma DNA from RhD-negative preg- 60. C, Puillandre P, Gillot R, et al: Large-scale pre-diagnosis study of fetal RHD ge-
nant women. Mol Diagn 2004; 8:23. notyping by PCR on plasma DNA from RhD-negative pregnant women. Mol
31. Management of Isoimmunization in Pregnancy. American College of Obstetri- Diagn 2004; 8:23.
cians and Gynecologists Technical Bulletin 1986; 90: 61. Brossard Y. Cytopenies immunes neonatales. Rev Prat 2001; 51:1571-1576.
32. Weiner CP, Williamson RA, Wenstrom KD, et al: Management of fetal hemolytic 62. Immunoglobuline humaine anti-D. Prescrire 2000, 20: 650-682.

pag. 224 Vol. 4, Nr. 4 /decembrie 2008