La Revue de Médecine Interne Janvier 2018

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La revue de médecine interne (ISSN 0248-8663) 2018 (volume 39) Un an ; 12 numéros.

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Vol. 39, No. 1, January 2018
CONTENTS
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Editorial
Should statin therapy be discontinued in the elderly?

F. Bonnet................................................................................................................................................................................ 1
Original articles
Validity and reproducibility of two direct observation assessment forms for evaluation of internal medicine residents’
clinical skills
P. Pottier, F. Cohen Aubart, O. Steichen, M. Desprets, M. Pha, A. Espitia, S. Georgin-Lavialle, A. Morel
and J.B. Hardouin ................................................................................................................................................................ 4
A predictive bacterial infection score according to eosinophil level: An observational study
B. Bouldoires, H. Gil, T. Soumagne, S. Humbert, N. Meaux Ruault and N. Magy Bertrand ............................................. 10
Reviews
Thymoma and autoimmune diseases

Y. Jamilloux, H. Frih, C. Bernard, C. Broussolle, P. Petiot, N. Girard and P. Sève ............................................................ 17
Peripheral neuropathies: Diagnostic strategy
L. Magy ................................................................................................................................................................................. 27
Laboratory diagnosis of antiphospholipid syndrome: From criteria to practice
V. Joste, M.-A. Dragon-Durey and L. Darnige .................................................................................................................... 34
Therapy
Statins in primary prevention of cardiovascular disease

S. Adham, S. Miranda, J. Doucet, H. Lévesque and Y. Benhamou ...................................................................................... 42
Brief reports
Vitamin K antagonist-induced necrotic leg ulcer, without protein C and S deficiencies

F. Kurihara, E. Tella, M.-L. Sigal and E. Mahé .................................................................................................................. 50
A case of gonococcal arthritis: Diagnostic difficulties and usefulness of synovial fluid PCR
N. Rouanes, R. Sanchez and C. Cazanave ........................................................................................................................... 54
Disseminated nocardiosis caused by Nocardia nova with brain abscesses and osteomyelitis in an immunocompetent patient
P.-L. Conan, C. Ficko, F. Charton, O. Bylicki, H. Le Floch, J. Margery and F. Rivière ..................................................... 57
Case report of Printemps de la médecine interne
An unusual case of renal failure in a 22-year-old woman

B. Gramont, I. Guichard, T. Basset, A. Boucher, S. Charmion, A. Savall, H. Munoz-Pons, F. Schein, I. Masson,
P. Cathébras and L. Coute ................................................................................................................................................... 62
doi:10.1016/S0248-8663(17)31194-3
CONTENTS (continued)
Images
A mediastinal mass
S. Bacha, A. Sghaier, S. Habibech, H. Racil, S. Cheikhrouhou, N. Chaouch, A. Chabbou and M.L. Megdiche ................ 66
Brain lesions
M. Ariane, G. Leroux, A. Bertrand, S. Jaureguiberry, D. Saadoun, D. Mazier, E. Caumes and P. Cacoub ....................... 68
Literature review
Littérature commentée pour janvier 2018

A. Mekinian ........................................................................................................................................................................... 71
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect
www.sciencedirect.com
Éditorial
Faut-il arrêter les statines chez les personnes âgées ?

Should statin therapy be discontinued in the elderly?
F. Bonnet
Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux, 1, rue Jean-Burguet, 33075 Bordeaux, France
i n f o a r t i c l e
Historique de l’article :
Disponible sur Internet le 20 novembre
2017
Mots clés :
Statines
Prévention primaire
Événements cardiovasculaires
Sujet âgé
Keywords:
Statins
Primary prevention
Cardiovascular disease
Elderly
Dans la mise au point portant sur les statines en prévention à trois, l’hypertension artérielle l’augmente d’un facteur trois à
primaire des événements cardiovasculaires (CV), Adham et al. sou- quatre, alors que l’hypercholestérolémie ne l’augmente que d’un
lignent que l’utilisation des statines dans ce contexte dépasse facteur un à deux.
largement le cadre des recommandations européennes de 2011 À noter toutefois que cette équation n’est calibrée que pour les
[1,2]. En effet, le rôle du cholestérol dans l’évaluation du risque CV personnes de 40 à 65 ans et que les personnes diabétiques, insuffi-
est aujourd’hui reconsidéré, avec pour conséquence une évaluation santes rénales chroniques et bien sûr aux antécédents de maladies
du risque qui ne se cantonne plus à la sommation des facteurs de cardiovasculaires documentées sont d’emblée considérées à risque
risque (où tous les facteurs de risque avaient donc le même poids) très élevé de mortalité CV.
mais à un calcul basé sur une équation de risque. La Haute Auto- En termes de prévention, cette nouvelle approche fait bien sur
rité de santé propose donc une évaluation du risque CV à partir de la part belle aux règles hygiéno-diététiques. La prescription et
la table SCORE qui prend en compte l’âge, le sexe, le tabagisme, la les objectifs d’un traitement par statines en prévention primaire,
pression artérielle et le cholestérol total (et non le LDL-cholestérol) sera donc fonction du risque, de la réponse aux règles hygiéno-
pour évaluer le risque de mortalité CV à 10 ans [3]. Le cholestérol diététiques et viendra en addition du contrôle des autres facteurs
total ne doit donc plus être considéré de façon isolée, mais uni- de risque CV.
quement en fonction des autres facteurs de risque modifiables que La réduction de la mortalité reste la référence d’un traite-
sont le tabac et l’hypertension artérielle. Pour un âge donné, il est ment qu’il soit curatif ou préventif. Parmi les objectifs secondaires
d’ailleurs notable, dans la table SCORE que le poids des facteurs figurent la réduction de la morbidité et un rapport bénéfice–risque
de risque est différent. Ainsi, dans la plupart des configurations, et médico-économique favorable qui peut dépendre des popula-
si le tabac augmente le risque de mortalité CV d’un facteur deux tions.
Adham et al. montrent bien qu’en termes de mortalité, parmi
la vingtaine de grands essais (sur plusieurs milliers de patients)
publiés et portant sur l’impact des statines en prévention primaire,
Adresse e-mail : fabrice.bonnet@chu-bordeaux.fr seule l’étude JUPITER publiée en 2008 évaluant la rosuvastatine
https://doi.org/10.1016/j.revmed.2017.10.426
0248-8663/© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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versus un placebo faisait état individuellement d’une réduction vasculaire. Néanmoins, les statines ne permettaient de réduire le
de mortalité de 20 % (198 décès dans le bras rosuvastatine versus risque absolu d’infarctus du myocarde que de 1,2 % à 3,5 ans et
247 dans le bras placebo ; p = 0,02) sur près de 18 000 personnes celui d’accident vasculaire cérébral de 0,7 % sur la même période
inclues d’âge médian 66 ans, ayant une CRP ultrasensible élevée [10]. De plus, il n’était pas noté de bénéfice significatif des statines,
et suivies 1,9 ans [4]. Dans une méta-analyse publiée en 2013, un ni sur le risque de décès par évènement CV, ni sur le risque de décès
odds ratio de 0,86 [IC 95 % : 0,79–0,94] était noté en faveur de toutes causes. À noter que l’âge moyen d’initiation des statines était
l’utilisation des statines sur la mortalité globale dans une popu- de 73 ans, le suivi moyen de 3,5 ans et que certaines de ces études
lation d’âge médian 57 ans à l’inclusion [5]. Le nombre de sujets n’incluaient pas les individus de plus de 80 ans.
à traiter pour prévenir un décès était ainsi de 96 sujets pendant Enfin, plus récemment, l’étude de cohorte d’Alpérovitch et al.
5 ans en prévention primaire [IC 95 % : 64–244]. Enfin, l’étude la [11], portant sur plusieurs milliers de sujets âgés de 65 ans et plus,
plus récente évaluant la rosuvastatine versus placebo chez près ne trouvait pas d’association entre le traitement par statine et le
de 13 000 patient (étude HOPE-3) n’a pas montré d’impact de la risque d’AVC (HR = 0,79 [IC 95 % : 0,54–1,16]) ou de maladie coro-
rosuvastatine sur la réduction de la mortalité toutes causes [6]. narienne (HR = 1,33 [IC 95 % : 0,96–1,85]) [9].
En ce qui concerne les évènements coronariens, cinq grandes Ces résultats contradictoires chez les personnes plus âgées
études trouvaient une réduction de l’incidence de ces évènements s’expliquent possiblement par le fait que l’association entre cho-
dans les bras « statines » et les données agrégées montraient un lestérol et risque CV est beaucoup moins prononcée que dans des
risque relatif de 0,73 [IC 95 % : 0,67–0,80] en faveur des statines [5]. strates d’âge inférieures.
Toutefois, en valeur absolue, la réduction du risque était de 1,2 % Ainsi, dès 2004, une méta-analyse des études recherchant un
dans cette méta-analyse (4,6 % d’évènements dans les bras placebo lien entre le niveau de cholestérol, la morbidité CV et la morta-
versus 3,4 % dans les bras statines) et de 1,1 % dans la plus récente lité montrait que si le niveau de cholestérol était associé au risque
des grandes études HOPE-3 (4,8 % d’évènement dans le bras placebo d’évènement CV chez les hommes de plus de 65 ans (risque relatif
versus 3,7 % dans le bras rosuvastatine) [6]. Le nombre de sujets à augmenté d’environ 20 % pour un cholestérol total (CT) ≥ 2,40 g/L),
traiter est ainsi estimé à 56 [IC 95 % : 46–75] sur une durée de 5 ans ce risque disparaissait chez les personnes de plus de 75 ans [12].
pour prévenir un évènement coronarien. En ce qui concerne la mortalité CV, il existait une association entre
Cependant, malgré la puissance de ces études et de cette le niveau de CT et la mortalité CV chez les hommes ≥ 65 ans mais
méta-analyse, certaines limites peuvent être évoquées. Il s’agit en qui n’était pas retrouvé chez les femmes. Il n’existait aucune asso-
effet d’études randomisées avec des critères d’inclusion le plus ciation significative entre le niveau de CT et la mortalité toutes
souvent très restrictifs (âge, risque cardiovasculaire, niveau de LDL- causes (HR = 0,98 [IC 95 % : 0,75–1,20] chez les hommes, et HR = 0,92
cholestérol, élévation de la CRP, etc.), rendant parfois difficile la [IC 95 % : 0,78–1,06] chez les femmes) pour une augmentation de
comparaison avec la population générale, et financées par les indus- 1 mmol/L de CT. Enfin, dans les études longitudinales portant sur
triels. En particulier, l’âge > 80 ans ou même > 70 ans constitue un l’association entre le CT et la mortalité chez des personnes âgées de
critère d’exclusion pour au moins 12 de ces 18 études et la médiane plus de 80 ans, les données agrégées faisait même état d’un risque
d’âge de 57 ans dans cette méta-analyse rend compte de l’absence relatif de mortalité réduit de 28 % (HR = 0,72 [IC 95 % : 0,65–0,80])
de données exploitables pour la tranche d’âge > 75 ans. chez les personnes ayant un CT ≥ 6,5 mmol/L versus celles ayant un
Certaines études ont essayé d’aborder cette question de l’intérêt CT < 5,0 mmol/L [12].
des statines dans la population âgée. Une large méta-analyse publiée en 2007 portant sur 61 études
L’étude PROSPER, publiée en 2002 évalue l’effet de la observationnelles et presque 900 000 personnes, incluant des
pravastatine 40 mg sur le risque d’évènement coronarien et céré- sujets jusqu’à 89 ans montrait une association globale entre le
brovasculaire dans une population de 5804 personnes âgées de 70 à niveau de CT et le risque de mortalité CV [13]. Toutefois, le risque
82 ans dans laquelle 44 % des individus ont déjà présenté un évè- de mortalité toutes causes n’était pas étudié et les résultats concer-
nement CV et sont donc en prévention secondaire. Si le bénéfice nant la mortalité CV étaient beaucoup plus nuancés dans la strate
de la pravastatine est relevé sur une période de 3 ans en ce qui 70–89 ans avec même un rôle protecteur d’un CT élevé sur le risque
concerne le critère de jugement principal (critère composite de d’évènements cérébrovasculaires.
décès par maladie coronarienne, infarctus, évènement cérébrovas- Enfin, une méta-analyse récente des dernières études obser-
culaire) avec une réduction du risque de 15 % (p = 0,014), il n’est vationnelles et des essais randomisés (12 articles) portant sur le
pas relevé de réduction de la mortalité toute cause (10,5 % dans le niveau de CT et le risque de mortalité chez les personnes ≥ 80 ans
bras placebo versus 10,3 % dans le bras pravastatine ; p = 0,74) [7]. montrait une association inverse avec le niveau de CT. En par-
L’intérêt d’une statine chez les sujets n’ayant pas antérieurement ticulier, un cholestérol < 5,5 mmol/L était associé à un excès
présenté d’évènement CV n’est donc pas validé en ce qui concerne de mortalité et la plupart des études faisait état d’un niveau
la mortalité globale. de mortalité au plus bas pour un niveau de CT autour de
Dans une sous-analyse de l’étude JUPITER portant sur 5695 per- 6 mmol/L [14].
sonnes de plus de 70 ans traitées en prévention primaire par Au total, aucun essai randomisé n’a donc inclus spécifiquement
rosuvastatine, des résultats similaires étaient observés avec une des personnes de plus de 75 ans permettant d’évaluer de façon per-
réduction des évènements CV de 39 % (p < 0,001) mais, là encore, tinente l’intérêt des statines en prévention primaire, ce que relèvent
sans réduction significative de la mortalité toute cause (HR = 0,80 les recommandations françaises et les récentes recommandations
[IC 95 % : 0,62–1,04] ; p = 0,09) [8]. américaines de novembre 2013 sur la prise en charge du risque
Dans une sous-étude portant sur les sujets de plus de 65 ans cardiovasculaire.
de l’étude ASCOT évaluant l’atorvastatine chez des patients por- De la même façon, il n’existe pas d’étude clinique permettant
teurs de nombreux facteurs de risque d’évènement CV, il était noté de valider l’arrêt des statines dans cette classe d’âge ce qui pour-
que la réduction d’évènement était similaire dans les strates d’âge rait pourtant avoir un intérêt médico-économique et un impact
inférieure ou supérieure à 65 ans mais les patients d’âge > 80 ans financier extrêmement importants compte-tenu du nombre de per-
n’étaient pas inclus dans l’étude [9]. sonnes traitées et des effets secondaires potentiels de cette classe
En novembre 2013, une méta-analyse des études concernant les thérapeutique.
patients de plus de 65 ans traités en prévention primaire (8 études En effet, dans un contexte fréquent de polymédication, les sta-
incluant 24 674 personnes) concluait à un bénéfice significatif tines peuvent être responsables de nombreux effets indésirables et
des statines sur le risque d’infarctus du myocarde et d’accident d’une altération de la qualité de vie chez le sujet âgé.
F. Bonnet / La Revue de médecine interne 39 (2018) 1–3 3
Parmi les effets iatrogènes évoqués des statines, on peut citer : Déclaration de liens d’intérêts
un risque accru de diabète, d’atteinte hépatique, de troubles cogni-
tifs, de myalgies, rhabdomyolyse et myopathie. L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
En particulier, plusieurs études ont récemment souligné une
association entre l’utilisation de statines et une diminution de Références
l’exercice physique. Une large étude prospective observationnelle
[1] Adham S, Miranda S, Doucet J, Lévesque H, Benhamou Y. Statines en pré-
portant sur plus de 4000 personnes suivies en moyenne 6,9 ans a vention primaire des évènements cardiovasculaires. Rev Med Int 2017,
confirmé cette association et montré que le déclin d’activité quoti- http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.08.002.
dienne était plus prononcé chez les utilisateurs de statines que chez [2] Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al.
les non-utilisateurs, y compris après ajustement sur les principales ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the task force for
the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology
covariables d’intérêt [15]. (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Associa-
Ces résultats sont à rapprocher d’une étude randomisée récente, tion for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. Eur Heart J 2011;32:
qui sur plus de 1000 patients montrait que les statines (en 1769–818.
[3] Haute Autorité de Santé. Évaluation et prise en charge du risque
l’occurrence simvastatine ou pravastatine) étaient significative- cardio-vasculaire; 2017 [https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c 2754387/fr/
ment associées à une perte d’énergie et à une sensation de fatigue, evaluation-et-prise-en-charge-du-risque-cardio-vasculaire].
en particulier chez les femmes, pouvant conduire à une perte [4] Ridker PM, Danielson E, Fonseco FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, et al.
Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C
d’activité [16].
reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–207.
Enfin, les statines sont associées à de nombreuses interactions [5] Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey
médicamenteuses car majoritairement métabolisées par la voie du Smith G, et al. Statins for the primary prevention of cardio-
vascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD004816,
cytochrome P450 3A4, voie métabolique de nombreux composés
http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD004816.pub5.
pharmacologiques ou naturels. [6] Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, Zhu J, Xavier D, Liu L, et al. Cholesterol lowering
Compte-tenu de l’absence de preuve formelle d’efficacité et in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. New Engl J Med
d’un niveau d’effets secondaires non négligeables, le rapport béné- 2016;374:2021–31.
[7] Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al.
fice/risque d’une prévention primaire par statines n’est donc pas
Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a ran-
établi chez les personnes âgées. Ceci donne lieu à une abondante domised controlled trial. Lancet 2002;360:1623–30.
littérature et à des avis d’experts multiples et discordants [17–19], [8] Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG, Shepherd J, Ridker PM. Rosuvastatin
for primary prevention in older individuals with high C-reactive protein and
en l’absence d’étude contrôlée permettant de valider l’intérêt des
low LDL levels: exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med
statines dans cette population. 2010;152:488–96.
Dès lors, peut-on arrêter les statines chez une personne > 75 ans [9] Collier DJ, Poulter NR, Dahlöf B, Sever PS, Wedel H, Buch J, et al. Impact
traitée en prévention primaire, quel que soit le niveau de risque ? of atorvastatin among older and younger patients in the anglo-scandinavian
cardiac outcomes trial lipid-lowering arm. ASCOT Investigators. J Hypertens
Le seul risque théorique à l’arrêt d’une thérapeutique est celui 2011;29:592–9.
d’un effet rebond. Or, ce risque n’a jamais été rapporté dans aucune [10] Savarese G, Gotto Jr AM, Paolillo S, D’Amore C, Losco T, Musella F, et al. Bene-
étude en ce qui concerne les statines et une étude rapportée récem- fits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: a
meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013;62:2090–9.
ment faisait même état de l’amélioration de la qualité de vie et [11] Alpérovitch A, Kurth T, Bertrand M, Ancelin ML, Helmer C, Debette S, et al.
de l’absence d’effet de l’arrêt des statines sur la mortalité chez Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascu-
des patients en fin de vie [20]. Le second risque est bien sûr lar events in older people: population based cohort study. BMJ 2015;350:
h2335.
potentiellement représenté par une augmentation d’évènements [12] Anum EA, Adera T. Hypercholesterolemia and coronary heart disease in the
cardiovasculaires qu’il convient donc de mesurer et d’accompagner elderly: a meta-analysis. Ann Epidemiol 2004;14:705–21.
en l’absence de données plus formelles actuellement. [13] Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular morta-
lity by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data
Enfin, l’évaluation du risque CV ne peut se concevoir qu’en pre-
from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths. Lancet 2007;370:
nant en compte d’autres traitements fréquemment prescrits à un 1829–39.
âge avancé, en particulier antiagrégant et anticoagulants, traite- [14] Petersen LK, Christensen J, Kragstrup J. Lipid-lowering treatment to the end?
A review of observational studies and RCTs on cholesterol and mortality in
ment antihypertenseurs et de l’insuffisance cardiaque qui peuvent
80+-year olds. Age Ageing 2010;39:674–80.
avoir un impact significatif sur le risque CV. [15] Lee DS, Markwardt S, Goeres L, Lee CG, Eckstrom E, Williams C, et al. Statins and
Deux essais randomisés, spécifiquement dédiés à la popula- physical activity in older men: the osteoporotic fractures in men study. JAMA
tion âgée sont actuellement menés et permettront sans doute Intern Med 2014;174:1263–70.
[16] Golomb BA, Evans MA, Dimsdale JE, White HL. Effects of statins on energy and
de préciser la place des statines dans cette population après fatigue with exertion: results from a randomized controlled trial. Arch Intern
2020. L’étude STAREE (NCT02099123) évalue l’atorvastatine 40 mg Med 2012;172:1180–2.
contre un placebo sur la mortalité et la survie sans évènement [17] Lin L, Teng M, Zhao YJ, Khoo AL, Seet RC, Yong QW, et al. Long-term cost-
effectiveness of statin treatment for primary prevention of cardiovascular
chez des australiens d’âge ≥ 70 ans. Plus proche de nous, l’étude disease in the elderly. Cardiovasc Drugs Ther 2015;29:187–97.
SAGA (NCT02547883), conduite en France, est en cours de recrute- [18] Odden MC, Goldman L, Bibbins-Domingo K. Cost-effectiveness and population
ment (www.statinesaugrandage.fr) et évalue, après randomisation, impact of statins for primary prevention in adults aged 75 years and older in
the United States. Ann Int Med 2015;162:533–45.
l’impact de l’arrêt des statines sur la mortalité, la qualité de vie et [19] Chokshi NP, Messerli FH, Sutin D, Supariwala A, Shah NR. Appropriateness of
le rapport coût/bénéfice chez des personnes ≥ 75 ans traitées en statins in patients aged > 80 years and comparison to other age groups. Am J
prévention primaire. Cardiol 2012;110:1477–81.
[20] Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor Jr DH, Ritchie CS, Bull JH, Fairclough DL,
D’ici la publication des résultats de ces études contrôlées, nul
et al. Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of
doute que la place des statines chez les personnes âgées restera advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med
controversée et source d’une abondante littérature. 2015;175:691–700.
ScienceDirect
Article original
Validité et reproductibilité de deux grilles d’observation des

compétences cliniques des internes en DES de médecine interne
Validity and reproducibility of two direct observation assessment forms for
evaluation of internal medicine residents’ clinical skills
P. Pottier a,∗,d , F. Cohen Aubart b , O. Steichen c , M. Desprets a , M. Pha b , A. Espitia a ,
S. Georgin-Lavialle c , A. Morel d , J.B. Hardouin d
a
Service de médecine interne, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France
b
Service de médecine interne 2, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, université Paris-VI – Pierre-et-Marie-Curie, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75013
Paris, France
c
Service de médecine interne, hôpital Tenon, UPMC université Paris 06, Sorbonne universités, AP–HP, 75970 Paris, France
d
SPHERE U1246, Inserm, université de Nantes–université de Tours, 44000 Nantes, France
i n f o a r t i c l e r é s u m é
Historique de l’article : Contexte. – La réforme du troisième cycle des études médicales se veut centrée sur l’acquisition de
Disponible sur Internet le 20 novembre compétences. En médecine interne, une évaluation des connaissances théoriques par e-learning et des
2017 connaissances pratiques par un e-carnet de stage sont en cours de création. Parallèlement, une réflexion
se met en place sur des grilles d’évaluation des compétences cliniques. Dans ce cadre, nous avons voulu
Mots clés : évaluer la reproductibilité et la validité de deux grilles d’évaluation par observation directe.
Compétence Méthode. – Une étude multicentrique et prospective a été menée de novembre 2015 à octobre 2016 pour
Évaluation
évaluer les traductions françaises du MINI-Clinical Examination Exercice (MINI-CEX) et du Standardized
Médecine interne
Étude psychométrique
Patient Satisfaction Questionnaire (SPSQ). La passation était réalisée 2 fois au cours du semestre, par le
même binôme d’observateur pour chaque interne.
Résultats. – Dix-neuf internes ont été inclus. La reproductibilité inter-juge était satisfaisante pour le MINI-
CEX : coefficients de corrélation intraclasse (CCI) entre 0,4 et 0,8 et moyenne pour le SPSQ : CCI entre 0,2 et
0,7 avec une bonne cohérence interne pour les deux grilles (Cronbach entre 0,92 et 0,94). Des différences
significatives entre les distributions des scores donnés par les deux observateurs ont été constatées ainsi
qu’une variabilité importante des scores selon le centre.
Conclusion. – La valeur absolue des scores, trop variable, ne doit pas être prise en compte dans l’évaluation
mais peut avoir un intérêt pour le suivi de la progression des compétences. Ces grilles pourraient servir
de support pour le débriefing en s’appuyant sur les tendances générales données par les scores.
© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords: Introduction. – The revision of the French medical studies’ third cycle ought to be competency-based.
Skills In internal medicine, theoretical and practical knowledge will be assessed online with e-learning and
Assessment e-portfolio. In parallel, a reflection about clinical skills assessment forms is currently ongoing. In this
Internal medicine context, our aim was to assess the reproducibility and validity of two assessment forms based on direct
Psychometric study
clinical observation.
Method. – A prospective and multicentric study has been conducted from November 2015 to October
2016 aiming at evaluating the French translations of the MINI-Clinical Examination Exercice (MINI-CEX)
and the Standardized Patient Satisfaction Questionnaire (SPSQ). Included residents have been assessed
2 times over a period of 6 months by the same binoma of judges.
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : pierre.pottier@univ-nantes.fr (P. Pottier).
P. Pottier et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 4–9 5
Results. – Nineteen residents have been included. The inter-judge reproducibility was satisfactory for the
MINI-CEX: intraclass coefficients (ICC) between 0.4 and 0.8 and moderate for the SPSQ: ICC between
0.2 and 0.7 with a good internal coherence for both questionnaires (Cronbach between 0.92 and 0.94).
Significant differences between the distributions of the scores given by the judges and a significant inter-
center variability have been found.
Conclusion. – If the absolute value of the scores should not be taken into account in the evaluation process
given its high variability, it could be of interest for the follow-up of the progression in the competencies.
These forms could support the residents’ debriefing based on the general trends given by the scores.
© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.
1. Contexte cours du diplôme d’enseignement spécialisé (DES) de médecine

interne ce qui a conduit à la définition de 287 compétences par
La réforme du troisième cycle des études médicales françaises méthode Delphi. Une évaluation des connaissances théoriques par
(TCEM) qui sera mise en œuvre à partir de novembre 2017 se veut e-learning et un e-carnet de stage sont actuellement en cours de
centrée sur l’acquisition de compétences. Une compétence est défi- création. Parallèlement, il a été mis en place une réflexion sur des
nie comme un « savoir agir en situation ». Elle mobilise, pour un grilles d’évaluation des compétences cliniques des étudiants ins-
contexte donné, de nombreuses ressources externes et de multiples crits en DES de médecine interne. Nous avons donc mené une étude
savoirs d’ordre théoriques (savoirs déclaratifs) et pratiques (savoir- prospective pour évaluer la pertinence et la reproductibilité de
faire et savoir-être) [1]. Une approche par compétence implique deux grilles d’évaluation par observation directe des internes en
de définir à la fois les compétences et les outils pour les évaluer situation professionnelle.
[2]. En effet, il est indispensable que l’évaluation des apprentis-
sages soit alignée sur les principes pédagogiques invoqués : une 2. Méthodes
évaluation axée sur les connaissances théoriques orientera inévi-
tablement les comportements d’apprentissage vers l’acquisition de 2.1. Objectifs et critères d’inclusion
connaissances théoriques qui ne sont qu’une des composantes de
la compétence et aura possiblement une influence négative sur L’objectif de l’étude était de déterminer la faisabilité, la
la motivation des étudiants. Par définition, les compétences ne reproductibilité et la validité de deux grilles d’observation des
s’observent que dans l’action. Plus précisément, elles s’infèrent à compétences cliniques « au lit du malade » chez des étudiants de
partir des performances réalisées dans l’action. Elles ne peuvent TCEM inscrits en DES de médecine interne en France.
donc s’apprécier qu’à partir de mises en situation. Cela conduit cer- Il s’agissait d’une étude multicentrique et prospective menée
tains collèges d’enseignants à définir des familles de situations au dans les services de médecine interne, de maladies infectieuses et
cours desquelles un certain nombre de compétences données sont de médecine vasculaire du CHU de Nantes et les services de méde-
susceptibles d’être observées [3]. cine interne des hôpitaux de Tenon et de la Pitié-Salpêtrière de
Parallèlement, il est important d’évaluer la fiabilité et la repro- novembre 2015 à octobre 2016. Les critères d’inclusion des étu-
ductibilité des outils choisis pour évaluer les compétences. De diants étaient :
nombreux outils cliniques ont été développés pour observer et
• l’inscription en DES de médecine interne ;
évaluer les compétences en milieu professionnel. Certains sont
• la signature d’un consentement éclairé.
destinés à évaluer l’examen clinique, soit en supervision directe
en présence de l’étudiant, en situation réelle [4] ou simulées [5] Le critère d’exclusion était le refus de l’interne de participer.
comme les examens cliniques objectifs structurés [6], soit en super- Il s’agissait d’une étude pilote expérimentale réalisée dans le
vision indirecte sur la base de portfolio [7–9] ou de récits de cadre de la réforme du 3e cycle des études médicales. Dans ce
situations authentiques [10]. Ces évaluations peuvent être suivies contexte, aucune limite d’inclusion n’a été définie et il n’a pas été
d’une rétroaction (ou feed-back) par un enseignant, par un pair ou réalisé de calcul d’un nombre de sujets nécessaires. Les objectifs
par les patients [11]. de faisabilité et de reproductibilité ont motivé le choix d’une étude
La présence physique d’un observateur peut gêner l’étudiant et multicentrique.
biaiser l’évaluation. Des évaluations indirectes d’après des enre- Il était précisé à l’étudiant que les résultats n’étaient pas pris en
gistrements vidéos ont été validées en milieu simulé [12] et en compte dans l’évaluation du stage et que l’étude était destinée uni-
milieu réel [13]. Les évaluations peuvent être réalisées par les quement à évaluer la pertinence des grilles et non les compétences
patients simulés eux-mêmes ou par des enseignants. La plupart des étudiants, ce d’autant que la présence de deux observateurs
de ces dispositifs d’évaluations des compétences sont coûteux et était susceptible de diminuer les performances de l’interne.
consommateurs de temps pour les enseignants. Une information était délivrée au patient sur les objectifs de
Des outils d’évaluation des compétences dites relationnelles, l’étude et son consentement signé était recueilli.
visant à appréhender la qualité de la relation médecin–patient Cette étude a obtenu l’avis favorable du Groupe nantais
instaurée au cours de l’examen clinique, ont également été d’éthique dans le domaine de la santé (GNEDS), référence
développés. De la même façon que pour les outils d’évaluation RC15 0452.
de l’examen clinique, ces grilles ont été utilisées en observation Les deux grilles étudiées étaient les suivantes (Annexe, Figs. 1 et
directe ou indirecte à partir d’enregistrements audio ou vidéo et 2) :
remplies de façon reproductible par des patients réels, simulés ou
par des enseignants [14]. • la traduction française (non validée) du MINI-CEX, grille améri-
En France, à notre connaissance, aucun outil n’a été validé pour caine utilisée pour évaluer la conduite de l’examen clinique par
évaluer les compétences des internes en médecine interne en situa- les résidents (internes), notamment dans les services de méde-
tion professionnelle. cine interne [4] ;
Le collège des enseignants de médecine interne a mené en • la traduction française (validée) du SPSQ, grille américaine utili-
2015 une réflexion sur la nature des compétences à acquérir au sée pour évaluer les compétences relationnelles dans un contexte
6 P. Pottier et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 4–9
de consultations simulées par des comédiens professionnels, • À niveau de DES identique, les scores obtenus lors des situations
ayant démontré de bons critères psychométriques avec des étu- complexes devraient être moins élevés que lors des situations
diants en médecine français et une bonne reproductibilité entre simples, quel que soit le centre, quel que soit le moment de
observateurs externes et comédiens [15]. l’observation.
• De plus, la validité des grilles a été testée par l’étude de la validité
Toutes les grilles étaient anonymisées pour la collection des convergente positive :
résultats.
• entre les items relationnels du MINI-CEX et le SPSQ remplis par
3. Déroulement de l’étude les patients (validité concourante négative). Ces deux question-
naires mesurant des construits proches (compétences cliniques
Lors de l’examen clinique d’entrée d’un patient, les deux et compétences relationnelles), on s’attend à ce qu’ils soient cor-
grilles étaient remplies par un binôme d’observateurs (professeur rélés entre eux ;
des universités–praticien hospitalier, maître de conférences des • pour le SPSQ, par la corrélation entre le SPSQ rempli par les
universités–praticien hospitalier ou assistant-chef de clinique) pré- observateurs et le SPSQ rempli par les patients (coefficients de
sents dans la chambre au moment de l’examen clinique de l’interne. corrélation intraclasse). On s’attend à une corrélation positive
Le SPSQ était également rempli par le patient à la fin de l’examen forte entre ces deux scores.
clinique.
Une rétroaction a été faite par au moins l’un des deux observa- 5. Résultats
teurs à la fin de l’observation de l’interne à partir des éléments des
grilles sans dévoiler ceux-ci. 5.1. Population de l’étude et données générales
La passation était réalisée deux fois au cours du semestre, la
première dans les deux premiers mois et la seconde dans les deux Sur la période de l’étude, 20 internes inscrits en DES de médecine
derniers mois, par le même binôme d’observateurs pour chaque interne étaient présents sur les sites participant à l’étude. Dix-neuf
étudiant. internes ont été inclus (9 au CHU de Nantes [centre 1], 7 à la Pitié-
Outre les scores obtenus aux grilles, les éléments suivants Salpétrière [centre 3] et 3 à Tenon [centre 2]). Un interne n’a pas
étaient recueillis : le sexe de l’étudiant, l’ancienneté d’inscription pu être inclus en raison d’une impossibilité de passation, aucun n’a
dans le DES de médecine interne, la complexité du problème posé refusé de participer.
par le patient, le caractère nouveau ou anciennement suivi sur le Les internes inclus se répartissaient de la façon suivante en fonc-
site du patient et le temps de passation de l’épreuve (rétroaction tion de leur niveau d’expérience : 1re année : 3 internes, 2e année :
non comprise). 3 internes, 3e année : 4 internes, 4e année : 6 internes, 5e année :
3 internes.
4. Analyse statistique Le temps moyen pour réaliser l’évaluation (rétroaction non
comprise) a été de 25,7 minutes ± 7,1 (min : 15, max : 45).
4.1. Fiabilité des grilles
Parmi les 38 patients pris en charge, 11 était des patients déjà
connus, 27 des nouveaux patients. Les objectifs de l’entrevue avec
La reproductibilité inter-observateur a été évaluée par le coef-
l’interne étaient les suivants : diagnostic (n = 26), suivi (n = 16), trai-
ficient de corrélation de intraclasse (CCI) pour le score total de
tement (n = 10), information du patient (n = 7).
chaque grille, en considérant que les observateurs ont été répartis
La répartition des niveaux de complexité des problèmes médi-
au hasard (car les binômes d’observateurs n’ont pas été constam-
caux pris en charge par les internes était la suivante : 6 problèmes
ment les mêmes dans les centres 2 et 3) et par le coefficient de
de niveau faible, 27 de niveau modéré, 5 de niveau élevé. La satis-
corrélation de Pearson pour chaque item de chaque grille.
faction globale des observateurs à l’usage du MINI-CEX (item 8 du
La cohérence interne des questionnaires a été évaluée en esti-
questionnaire MINI-CEX, Fig. 2) était de 6,7 ± 1,5 pour sur une
mant le coefficient Alpha de Cronbach.
valeur maximale de 9 (n = 76).
Les comparaisons des distributions des variables quantitatives
Les items des deux grilles sont apparus pertinents pour les
ont été réalisées par le test des rangs signés de Wilcoxon, compte
observateurs avec un taux de coche « non applicable » inférieur
tenu des petits effectifs.
à 13 % pour tous les items (Tableau 3) sauf deux : l’item no 5 du
MINI-CEX (taux de non applicable : 30 %) et l’item no 6 du SPSQ
4.2. Validité des grilles
(taux de « non applicable : 38 %).
La validité des grilles a été appréciée en étudiant l’effet en 5.2. Reproductibilité

analyse univariée puis multivariée de plusieurs paramètres sur la
variation des scores MINI-CEX et SPSQ : 5.2.1. Reproductibilité inter-juge
Concernant la reproductibilité inter-observateur, les CCI étaient
• l’effet du service de recrutement (appelé effet centre). Pour des compris entre 0,39 et 0,81 pour le MINI-CEX et entre 0,22 et
internes de même niveau mais provenant de centres différents, 0,68 pour le SPSQ. Concernant le MINI-CEX, les distributions des
les scores de ces grilles ne devraient pas varier ; scores donnés par les deux observateurs différaient significative-
• l’effet du moment de l’évaluation dans le stage (appelé début/fin ment entre les centres 1 et 3. Pour le SPSQ, les distributions des
de stage). Pour une utilisation répétée dans le même stage, ces scores ne différaient pas significativement (Tableau 1).
grilles devraient dépister une amélioration des compétences dans Concernant la reproductibilité entre les observateurs et le
le temps, quel que soit le centre et quel que soit le niveau de patient (Tableau 2), les comparaisons entre les score de SPSQ
l’interne ; donnés par les observateurs et ceux donnés par le patient font
• l’effet de l’ancienneté de l’interne (appelé année du DES). Les apparaître des discordances selon les centres :
scores devraient être meilleurs pour les internes plus expéri-
mentés pour des niveaux de difficulté identique, quel que soit • pour le centre 1, les distributions étaient significativement dif-
le centre, quel que soit le moment de l’observation ; férentes alors que les CCI étaient faibles et négatifs (scores
• l’effet de la complexité de la situation. inversement corrélés) ;
Tableau 1 Tableau 3
Comparaisons entre les deux observateurs par centre. Coefficient de corrélation inter-juge par item.
Grille n Moyenne Écart-type pa CCIb Items R % NA
Centre 1 CEX
CEX observ 1 18 42,3 8,4 0,002 0,87 Habileté à conduire un entretien médical 0,63 0
CEX observ 2 18 38,1 9,5 Habileté à conduire un examen physique 0,59 0
SPSQ observ 1 18 22,4 6 0,08 0,72 Qualités humaines/professionnalisme 0,61 1
SPSQ observ 2 18 24,3 5,8 Raisonnement clinique 0,75 13
Centre 2 Compétences pédagogiques 0,25 38
CEX observ 1 6 48,2 6,7 0,13 0,86 Organisation/efficacité 0,71 0
CEX observ 2 6 45,5 7,2 Compétence clinique globale 0,73 0
SPSQ observ 1 6 25,7 4,7 0,75 0,5 SPSQ
SPSQ observ 2 6 25,5 5,1 L’interne a donné tous les éléments à son patient. Il a été 0,6 0
Centre 3 avenant et franc, et ne lui a pas caché d’éléments le
CEX observ 1 14 47,6 7,5 0,03 0,52 concernant
CEX observ 2 14 51,7 4,7 Il a accueilli son patient de manière chaleureuse. Il l’a appelé 0,6 0
SPSQ observ 1 14 38,1 6,2 0,44 0,22 par une dénomination qui lui convenait. Il a toujours été
SPSQ observ 2 14 39,7 3,5 courtois, jamais désagréable ou grossier
Il s’est mis à son niveau. Il ne s’est pas adressé à lui comme 0,6 0
CEX : Mini Clinical Exercise ; SPSQ : Standardized Patient Satisfaction Questionnaire ;
s’il était supérieur ou ne l’a pas traité comme un enfant
observ : observateur.
a
Il a laissé son patient raconter son histoire. Il a été à son 0,49 1
Test de Wilcoxon. écoute de manière attentive et lui a posé des questions
b
Coefficient de corrélation intraclasse. attentionnées. Il ne l’a pas systématiquement interrompu
pendant qu’il parlait
Tableau 2 Il a montré à son patient de l’intérêt vis à vis de sa personne 0,43 0
Comparaisons entre le score SPSQ patient et les scores SPSQ observateurs. et n’a pas agi comme s’il l’ennuyait. Il n’a pas ignoré ce qu’il
avait à lui dire
Grille n Moyenne Écart-type pa CCIb Il a discuté avec son patient de différentes options, lui a 0,36 30
demandé son avis, lui a offert la possibilité de faire des
Centre 1
choix et laissé participer à la décision
SPSQ patient 18 32,4 7,8
Il a encouragé son patient à poser des questions et y a 0,6 5
SPSQ observ 1 18 22,4 6 0,005 −0,24
répondu clairement. Il ne les a pas évité ni lui a fait de leçon
SPSQ observ 2 18 24,3 5,8 0,01 −0,08
Il a expliqué à son patient ce qu’il avait besoin de savoir 0,57 8
Centre 2
concernant son état de santé
En utilisant des mots que le patient pouvait comprendre, il 0,49 1
SPSQ observ 1 6 25,7 4,7 0,59 0,44
lui a expliqué la ou les causes de son état de santé et les
SPSQ observ 2 6 25,5 5,1 0,29 0,55
raisons qui justifient ses traitements. Il lui a expliqué les
Centre 3
termes médicaux techniques dans un langage clair
Il a cherché à comprendre les sentiments du patient au sujet 0,48 13
SPSQ observ 1 14 38,1 6,2 0,37 0,19
de son état de santé. Il a reconnu l’impact de son état de
SPSQ observ 2 14 39,7 3,5 0,77 −0,03
santé
SPSQ : Standardized Patient Satisfaction Questionnaire ; observ : observateur.
CEX : Mini Clinical Exercise ; SPSQ : Standardized Patient Satisfaction Questionnaire ;
a
Test de Wilcoxon. NA : non applicable.
b
Coefficient de corrélation intraclasse. En gras, les items ayant un coefficient de corrélation inter-juge inférieur à 0,4.
• pour le centre 2, les distributions n’étaient pas significativement Tableau 4

différentes alors que les CCI étaient positifs et relativement éle- Analyses de variances uni- et multivariées.
vés ;
Variables CEX SPSQ
• pour le centre 3, les distributions n’étaient pas significativement
différentes alors que les CCI étaient discordants (l’un positif, F p F p
l’autre négatif) et faibles. Univariées
Centre 8,87 0,0004 69,1 < 0,0001
Sexe 0,39 0,53 1,22 0,27
L’analyse des corrélations inter-observateur par item
Année du DES 3,6 0,001 8,2 < 0,0001
(Tableau 3) montrait des items mieux corrélés pour les MINI- Début/fin stage 1,18 0,28 2,01 0,16
CEX (R entre 0,59 et 0,75) que pour le SPSQ (de 0,43 à 0,6). Il y avait Complexité 1,48 0,23 1,47 0,23
plus de désaccord entre les deux observateurs pour l’item 5 de la Observateur 0,39 0,53 0,52 0,47
grille MINI-CEX (compétences pédagogiques) et pour l’item 6 de Multivariées
Centre 4,4 0,02 42,5 < 0,0001
la grille SPSQ (décision partagée) avec des coefficients de Pearson Année du DES 2,3 0,08 3,3 0,04
respectivement de 0,25 et 0,36. Interaction 3,0 0,06 0,05 0,95
Début/fin stage 2,3 0,13 6,32 0,01
5.2.2. Cohérence interne des grilles CEX : Mini Clinical Exercise ; SPSQ : Standardized Patient Satisfaction Questionnaire.
Les coefficients de Cronbach calculés pour chaque observateur
étaient de 0,94 et 0,93 pour le MINI-CEX et 0,93 et 0,92 pour la grille
SPSQ.
On note en revanche un effet centre et un effet de l’ancienneté
5.3. Validité significatifs pour les deux grilles.
Le sexe de l’interne, la complexité de la situation clinique et le
5.3.1. Analyse des variances moment de l’observation (début ou fin de stage) n’avaient aucune
L’analyse univariée montrait que tous centres confondus, part dans la variance des scores des deux grilles.
les observateurs donnaient des scores comparables (F = 0,39 ; L’analyse multivariée confirmait l’effet du centre pour les deux
p = 0,53 et F = 0,52 ; p = 0,47 pour le MINI-CEX et le SPSQ, respec- scores et de l’ancienneté pour le score SPSQ mais pas pour le MINI-
tivement) (Tableau 4). CEX.
8 P. Pottier et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 4–9
Pour le SPSQ, on notait également un effet du moment de de l’intérieur de la relation que de l’extérieur. Cela ne remet pas
l’observation (début vs fin de stage). en cause l’utilisation de ces grilles par l’un ou l’autre à partir du
moment où l’enseignant clinicien en est informé et qu’il en tient
compte pour la rétroaction qu’il proposera lors du débriefing.
5.3.2. Validité convergente positive
Les deux questionnaires ont démontré en analyse univariée leur
Le coefficient de corrélation de Pearson entre le MINI-CEX et le
capacité à déceler des différences en fonction de l’ancienneté de
SPSQ, tous centres confondus et les deux observateurs confondus
l’interne. En multivariée, seul le SPSQ a varié significativement et
était de 0,63.
de façon indépendante des autres variables étudiées en fonction de
Le MINI-CEX n’était pas corrélé au SPSQ patient (R = −0,15 et
l’ancienneté et entre le début et la fin du stage.
R = 0,04 pour les deux observateurs).
Les résultats montrent une variabilité importante des scores
d’évaluation selon le centre, indépendamment de l’ancienneté
6. Discussion d’inscription de l’étudiant en DES de médecine interne. En effet,
en analyse multivariée, comprenant dans le modèle l’ancienneté
Cette étude préliminaire tricentrique avait pour objec- de l’étudiant, l’effet du centre est resté significatif tant pour le
tif d’évaluer la reproductibilité et la validité de deux outils MINI-CEX que pour le SPSQ. L’utilisation des scores pour compa-
d’évaluation des compétences des étudiants en TCEM traduits de rer des étudiants évalués dans des sites différents ne semble donc
l’anglais, le MINI-CEX et le SPSQ. pas pertinente.
Pour un centre donné, la reproductibilité inter-juge semble L’ensemble de ces résultats suggèrent que la valeur absolue du
satisfaisante pour le MINI-CEX (CCI entre 0,5 et 0,9) et moyenne score n’a que peu d’intérêt et ne doit pas être prise en compte
pour le SPSQ (CCI entre 0,2 et 0,7). Dans cette étude préliminaire, dans l’évaluation compte tenu de sa variabilité inter-centre et des
les observateurs n’avaient pas eu de formation sur les items des différences significatives de distributions entre les observateurs
grilles. Les items de la grille SPSQ sont plus riches en concepts, ce attestées par les tests de Wilcoxon. En revanche, ces grilles pour-
qui nécessite probablement un temps de formation pour les cla- raient servir de support à un débriefing visant à cibler les points
rifier et s’assurer que tous sont compris de la même manière par à améliorer, en s’appuyant sur l’évaluation de tendances générales
les observateurs. Les corrélations inter-juges par items (Tableau 3) données par les scores (bon/moyen/à améliorer).
étaient satisfaisantes pour le MINI-CEX (coefficients variant entre Dans la perspective d’une évaluation formative (tout au long de
0,6 et 0,7) à l’exception de l’item « compétences pédagogiques » la formation), nos résultats montrent que les scores du MINI-CEX et
pour lequel les évaluations entre les deux observateurs semblaient du SPSQ peuvent avoir un intérêt pour le suivi de la progression, ce
peu concordantes (coefficient de corrélation à 0,25) et qui a recueilli qui est parfaitement compatible avec la notion de développement
le pourcentage de « non applicable » le plus élevé (38 %). Cet item continu des compétences tout au long de la vie professionnelle [1].
peut sembler flou et nécessite une précision qui n’a pas été donnée Pour améliorer la reproductibilité des questionnaires, il semble
aux observateurs. Il fallait comprendre la compétence de l’étudiant nécessaire de modifier le libellé de l’item 5 du MINI-CEX dont la tra-
à expliquer au patient son raisonnement et à justifier ses décisions duction de counselling skills par « compétences pédagogiques » peut
de prescription d’examens complémentaires ou de traitement. Les avoir été mal comprise. Le libellé « compétences en éducation thé-
observateurs étaient moins concordants sur les items du SPSQ dont rapeutique » pourrait se révéler plus fidèle et mieux interprété par
les coefficients de corrélation varient entre 0,4 et 0,6. L’item éva- les observateurs. L’item 6 du SPSQ, plus adapté au contexte de la
luant la décision partagée (6e item) était le moins concordant et consultation ambulatoire pourrait, quant à lui, être supprimé. La
celui qui a recueilli le pourcentage de « non applicable » le plus reproductibilité des grilles devrait vraisemblablement être amélio-
élevé (30 %). rée par la planification d’un temps de formation des observateurs
Pour le MINI-CEX, malgré des CCI supérieurs à 0,5, il a été sou- ou par la rédaction d’une fiche explicative sur les items des ques-
vent constaté des différences significatives entre les distributions tionnaires.
des scores donnés par les deux observateurs. Ces résultats n’incitent Pour augmenter la validité de l’évaluation, notamment celle
pas à utiliser le score brut à un temps t comme un marqueur quan- du raisonnement clinique, il serait utile, en complément de
titatif fiable de la compétence. l’observation de l’examen clinique, de demander à l’interne de faire
Les deux questionnaires ont démontré une bonne cohérence la synthèse de la situation après l’entrevue. La qualité du raison-
interne, ce qui prouve que les items de chaque questionnaire nement clinique semble en effet difficile à juger par une simple
mesurent bien chacun un même construit théorique à savoir la observation de l’examen clinique.
compétence à mener un examen clinique et le savoir être lors de La limite principale de l’étude est le petit nombre d’internes
l’entrevue d’entrée du patient en milieu hospitalier. Les valeurs des inclus comparé à l’étude de validation du MINI-CEX de Norcini et al.
coefficients alpha de Cronbach étaient supérieures à 0,9 ce qui est [4] réalisée sur 421 internes et plus de 1200 rencontres interne-
cohérent avec les données de la littérature [4,14]. En outre, il est patient aux États-Unis. Notre travail s’inscrit dans un contexte
apparu que ces deux construits sont liés lorsqu’ils sont évalués institutionnel pédagogique fort différent. En effet, l’évaluation des
par un observateur externe : plus un interne apparaît compétent compétences des internes sur la base d’une observation directe à
dans la conduite d’un examen clinique, plus il semble démontrer de partir d’une grille étant encore très peu développée en France, nous
bonnes capacités relationnelles (coefficient de corrélation à 0,63). avons délibérément choisi de réaliser une étude pilote multicen-
Ce lien n’est plus vrai si les compétences relationnelles sont éva- trique expérimentale sur un nombre limité d’internes. Ce choix
luées par le patient (coefficients de corrélation entre le MINI-CEX de doit nous inciter à rester prudent quant à la validité des ana-
chaque observateur et le SPSQ patient à −0,15 et 0,04). Les discor- lyses statistiques. Notre étude cherchait en premier lieu à évaluer
dances observées entre les scores de SPSQ donnés par le patient la faisabilité et la reproductibilité des grilles choisies entre deux
et ceux donnés par les observateurs externes suggèrent que le observateurs. Concernant leur validité, c’est-à-dire, leur capacité
patient semble avoir une perception différente des compétences à réellement mesurer ce qu’elles sont censées mesurer, les don-
relationnelles de l’interne. L’absence de reproductibilité des éva- nées de la littérature montrent qu’elle varie en fonction du nombre
luations des compétences relationnelles entre observateur externe d’évaluations réalisées. Norcini et al. ont ainsi montré qu’il fallait
et patient est bien connue dans la littérature [16,17], l’évaluation au moins 10 à 12 évaluations avec le MINI-CEX pour une précision
d’un observateur ayant tendance à être plus sévère que celle du satisfaisante. D’autres études devront être menées pour montrer
patient, comme si la relation médecin–patient était mieux perçue leur validité dans le cadre d’évaluations sanctionnantes ou à forts
enjeux, car ce n’était pas l’objectif de ce travail. Une étude mul- [6] Harden RM, Gleeson FA. Assessment of clinical competence using an
ticentrique de plus grande envergure est en cours pour juger de objective structured clinical examination (OSCE). Med Educ 1979;13:
41–54.
la faisabilité de ces deux outils d’évaluation des compétences cli- [7] Gadbury-Amyot CC, McCracken MS, Woldt JL, Brennan RL. Validity and relia-
niques reposant sur l’observation directe des internes en activité bility of portfolio assessment of student competence in two dental school
professionnelle. Pour mieux documenter l’acquisition de compé- populations: a four-year study. J Dent Educ 2014;78:657–67.
[8] Naccache N, Samson L, Jouquan J. Le portfolio en éducation des sciences
tences, d’autres outils d’évaluation in situ des compétences (ou de la santé : un outil d’apprentissage, de développement professionnel et
work-based assessment [18]) seront évalués dans cette étude tels d’évaluation. Pedagogie Med 2006;7:110–27.
qu’un questionnaire d’évaluation d’un geste technique dérivée de [9] Moonen-van Loon JMW, Overeem K, Donkers HH, van der Vleuten CP, Dries-
sen EW. Composite reliability of a workplace-based assessment toolbox for
la grille Direct Observation of Procedural Skills (DOPS) [19] et un
postgraduate medical education. Adv Health Sci Educ 2013;18:1087–102.
questionnaire d’évaluation multi-source (Multisource Feedback) [10] Le Mauff P, Pottier P, Goronflot L, Barrier J. Évaluation d’un dispositif expé-
[17]. La diversification des outils permettra de disposer d’une éva- rimental d’évaluation certificative des étudiants en fin de troisième cycle de
médecine générale. Pedagogie Med 2006;7:142–54.
luation composite documentant les différentes dimensions de la
[11] Donnon T, Al Ansari A, Al Alawi S, Violato C. The reliability, validity, and feasibi-
compétence [16]. lity of multisource feedback physician assessment: a systematic review. Acad
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Déclaration de liens d’intérêts
videotaped performance versus global ratings of actions recorded on checklists:
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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 1999;74:1028–32.
[13] Reinders ME, Blankenstein AH, van Marwijk HW, Knol DK, Ram P, van der
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Le matériel complémentaire (Fig. S1, S2) accompagnant la ver- Assessing communication competence: a review of current tools. Fam Med
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ScienceDirect
Article original
Proposition d’un score prédictif d’infection bactérienne selon le taux

d’éosinophiles : étude observationnelle
A predictive bacterial infection score according to eosinophil level: An
observational study
B. Bouldoires a,∗ , H. Gil a , T. Soumagne b , S. Humbert a , N. Meaux Ruault a ,
N. Magy Bertrand a
a
Service de médecine interne, CHU de Besançon, 3 Boulevard Fleming, 25000 Besançon, France
b
Service de pneumologie, CHU de Besançon, 25000 Besançon, France
Historique de l’article : Introduction. – Plusieurs études ont montré qu’une éosinopénie inférieure à 0,04 g/L constituait un mar-
Disponible sur Internet le 6 décembre 2017 queur d’infection bactérienne au cours d’un syndrome inflammatoire. L’objectif de notre étude était de
confirmer cette hypothèse et de proposer un score de probabilité d’infection bactérienne (score CIBLE :
Mots clés : CRP infections bactériennes leucocytes éosinophiles).
Éosinopénie Patients et méthodes. – Il s’agissait d’une étude observationnelle et monocentrique portant sur les patients
Protéine C réactive admis dans un service de médecine interne au cours de l’année 2015 et présentant un syndrome inflam-
Procalcitonine
matoire biologique. Les patients ont été divisés en deux groupes : maladies bactériennes (groupe 1) et
Numération formule sanguine
maladies inflammatoires non bactériennes (groupe 2).
Résultats. – Cent quatre-vingt-dix patients ont été inclus. Il s’agissait de 92 hommes (48,4 %) et 98 femmes
(51,6 %). L’âge moyen de la population était de 73,5 ± 18,2 ans [19–104]. Le groupe 1 comportait
124 patients (65,2 %) contre 66 patients (34,8 %) dans le groupe 2. L’analyse par courbe ROC confirmait le
seuil à 0,04 g/L comme discriminant pour distinguer une infection bactérienne. En analyse multivariée,
le rapport éosinophiles/neutrophiles, l’antécédent de BPCO, la valeur de la CRP, l’âge du patient et la
température initiale étaient les variables les plus significatives et ont constitué le nomogramme du score
CIBLE. Pour un score cible supérieur ou égal à 87, la probabilité d’une infection bactérienne est égale ou
supérieure à 70 %.
Conclusion. – Le score CIBLE semble être un outil pertinent et peu coûteux pour établir une probabilité
d’infection bactérienne.
a b s t r a c t
Keywords: Introduction. – Several studies have shown that eosinopenia less than 0.04 g/L is a marker of bacterial
Eosinopenia infection in the presence of unexplained inflammatory syndrome. The aim of our study was to test this
C-reactive protein hypothesis and to propose a predictive score for bacterial infection (score CIBLE, C reactive protein,
Procalcitonin bacterial infections, levels of leucocytes and eosinophils).
Complete blood count
Patients and methods. – This was a single-center observational study of patients admitted to an inter-
nal medicine department in the year 2015 and presenting with an inflammatory biological syndrome.
Patients were divided into 2 groups: bacterial infections (group 1) and nonbacterial inflammatory diseases
(group 2).
Adresse e-mail : bastien.bouldoires@gmail.com (B. Bouldoires).
B. Bouldoires et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 10–16 11
Results. – One hundred and ninety patients were included: 92 men (48.4 %) and 98 women (51.6 %). Mean
age was 73.5 ± 18.2 years [19–104]. Group 1 consisted of 124 patients (65.2 %) and group 2 of 66 patients
(34.8 %). ROC analysis confirmed a cut-off level for eosinophils count at 0.04 g/L as discriminant to predict
bacterial infection. In a multivariate analysis, the eosinophil/neutrophil ratio, a history of COPD, the C
reactive protein concentration, patient age and initial temperature were the most significant variables.
They were used to build the CIBLE score. For a score higher than or equal to 87, the probability of a bacterial
infection is at least 70 %.
Conclusion. – The CIBLE score appears to be a relevant and inexpensive tool to establish a probability for
bacterial infection.
rights reserved.
1. Introduction cardiaque, saturation en O2 ) et les diagnostics retenus au terme

de l’hospitalisation. Nous avons calculé le score indice de gravité
Identifier une infection bactérienne est un défi quotidien simplifié (IGS2) qui comprend : le mode d’admission, la présence
pour un médecin en présence d’un syndrome inflammatoire. Le d’une maladie chronique, le score de Glasgow, l’âge, la pression
diagnostic repose souvent sur l’association de signes cliniques, artérielle systolique, la température, la bilirubinémie, l’urée san-
d’imagerie et biologiques parmi lesquels la protéine C réactive guine, la kaliémie, les bicarbonates sanguins, les leucocytes et le
(CRP), l’hyperleucocytose et parfois la procalcitonine (PCT). Celle-ci rapport PaO2 /Fi02 , le dernier item n’étant cependant pas appli-
semblait être l’outil diagnostique le plus séduisant [1] et si d’autres cable dans notre population. Pour la biologie, nous avons également
biomarqueurs ont également été étudiés [2], la PCT a été l’outil le relevé le nombre de leucocytes, de polynucléaires neutrophiles
plus validé [3]. Sa rentabilité est cependant décevante et son uti- (PNN), de polynucléaires éosinophiles (PNE) (avec calcul du rap-
lisation en routine reste débattue. L’éosinopénie a été considérée port PNE/PNN) et la valeur de la CRP. Nous avons également noté les
comme un marqueur d’infection dès la première description par résultats des prélèvements microbiologiques (hémoculture, urine,
Zappert [4] en 1893, puis par Schilling [5] en 1928. Notre équipe a liquide céphalorachidien, plèvre). Une antibiothérapie initiée en
confirmé son utilité dans une étude prospective de pratique cou- ambulatoire ne constituait pas un critère d’exclusion de façon à
rante [6] en montrant qu’une éosinopénie inférieure à 0,04 g/L était être le plus proche possible de la pratique clinique quotidienne.
en faveur d’une infection bactérienne s’il existait une leucocytose Les patients ont été divisés en deux groupes : maladies bacté-
supérieure à 10 g/L et une CRP supérieure à 20 mg/L. Depuis, des riennes (groupe 1) et maladies inflammatoires non bactériennes
travaux réalisés dans des services de réanimation, pneumologie et (groupe 2).
d’urgence [7–9] ont confirmé ces résultats. Néanmoins l’utilisation
de ce marqueur simple et peu coûteux en pratique clinique n’est
pas réalisée.
Nous avons mené une nouvelle étude de soins courants dont 2.3. Critère de jugement
l’objectif principal était de confirmer l’éosinopénie comme mar-
queur d’infection bactérienne utilisable en routine devant une Le diagnostic d’infection bactérienne reposait sur les arguments
leucocytose supérieure à 10 g/L et une CRP supérieure à 20 mg/L. cliniques et paracliniques ainsi que sur l’efficacité du traitement
L’objectif secondaire était de proposer un score de probabilité antibiotique. Le diagnostic de pneumopathie était retenu en pré-
d’infection bactérienne, score CIBLE (CRP infections bactériennes sence d’un foyer pulmonaire découvert par l’examen clinique et/ou
leucocytes éosinophiles). radiologique. Le diagnostic d’infection urinaire était retenu devant
des signes fonctionnels urinaires et une documentation bactério-
2. Patients et méthodes logique. Dans l’hypothèse où l’antibiothérapie avait été initiée sans
prélèvement avant l’admission dans le service, la symptomatologie
2.1. Population clinique des signes fonctionnels associés à un syndrome inflam-
matoire était jugée suffisante. Le diagnostic d’infection cutanée
Il s’agissait d’une étude observationnelle, monocentrique réali- était clinique. Le diagnostic d’infection digestive était clinique. Les
sée au sein du service de médecine interne du CHRU de Besançon cliniciens ayant porté le diagnostic avaient accès aux données bio-
entre le 1er janvier et le 31 décembre 2015. Ce service comprend une logiques et à l’ensemble de l’imagerie. Tous les dossiers étaient
unité de 20 lits de médecine conventionnelle et une unité de 10 lits revus par un clinicien du service, son rôle était de vérifier a pos-
de post-urgence. Les patients étaient inclus de manière consécutive teriori la cohérence clinicobiologique du dossier. Il était informé de
selon les critères d’inclusion suivant : tous les patients admis dans l’étude observationnelle. La biologie initiale et les examens à visée
le service et ayant une numération formule sanguine réalisée dans microbiologique étaient prescrits par le praticien ayant demandé
les 24 premières heures de l’hospitalisation et un syndrome inflam- l’hospitalisation : soit l’urgentiste si l’admission avait fait suite à
matoire biologique caractérisé par un taux de leucocytes supérieurs une consultation au service d’accueil des urgences soit par le pra-
à 10 g/L et une CRP supérieur à 20 mg/L que l’étiologie soit définie ticien du service dans le cas d’une admission directe. Les critères
ou non. Ces valeurs biologiques correspondaient à celles définies d’exclusion comprenaient la prise d’une corticothérapie, un trai-
dans l’étude princeps [6]. tement immunosuppresseur, un terrain atopique et l’asthme, une
parasitose documentée, un syndrome myéloprolifératif, une vas-
2.2. Données recueillies cularite à éosinophiles et la grossesse.
Le consentement signé des patients n’a pas été demandé
Nous avons relevé les éléments suivants : l’âge, le sexe, les s’agissant d’une étude observationnelle de soins courants. Les
antécédents actifs, les paramètres vitaux à l’admission (tempé- patients étaient informés de la possibilité de refuser que leurs don-
rature, pression artérielle systolique et diastolique, fréquence nées soient utilisées à des fins de recherche.
12 B. Bouldoires et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 10–16
2.4. Analyse statistique
Afin de comparer les deux groupes, un test de Chi2 pour les

variables qualitatives et un test t de Student pour les variables
quantitatives ont été utilisés. Nous avons évalué le seuil optimal
de probabilité d’infection bactérienne pour chacune des variables
quantitatives selon l’indice de Youden afin de maximiser à la fois la
sensibilité et la spécificité [10].
Les facteurs prédictifs d’infection bactérienne étaient mis en
évidence par régression logistique bivariée (une seule variable
indépendante par modèle). Les variables ayant une valeur de p infé-
rieure ou égale à 0,20 dans l’analyse bivariée étaient incluses dans
la régression logistique multivariée qui utilisait une procédure pas
à pas de type « stepwise ». La performance du modèle final était
évaluée par l’indice C, correspondant à l’aire sous la courbe Recei-
ver Operating Characteristics (ROC) [11]. La qualité de l’ajustement
(stabilité du modèle) était évalué à l’aide d’un test de Hosmer-
Lemeshow [12]. Fig. 1. Critères de sélection des patients de l’étude.
Le score de probabilité CIBLE comprenait tous les éléments
sélectionnés dans l’analyse multivariée. La comparaison des
Les patients étaient plus âgés dans le groupe 1 (p = 0,003). Il y avait
courbes ROC était effectuée par la méthode de Delong. Le score
statistiquement plus de patients atteints de bronchopneumopathie
CIBLE a été traduit sous la forme d’un nomogramme (tracé pour
chronique dans le groupe 1 (p = 0,03). Les patients du groupe 2 pré-
afficher les probabilités prédites d’un événement pour l’aide à la
sentaient plus souvent une température supérieure à 38,3 ◦ C ou
décision) afin d’en faciliter l’utilisation dans la pratique clinique
inférieure à 36 ◦ C. Les deux groupes ne différaient pas significati-
[13]. Pour évaluer la validité du score, la méthode bootstrap était
vement pour les antécédents de diabète, d’hypertension artérielle,
utilisée pour créer 1000 nouveaux échantillons de taille égale à
d’insuffisance cardiaque, de cirrhose, d’hémopathie, d’insuffisance
l’échantillon de départ grâce à un tirage aléatoire simple avec
rénale chronique, de néoplasie évolutive et les antécédents de can-
remise dans l’échantillon de départ comme décrit précédemment.
cer.
Les analyses étaient réalisées avec le logiciel SAS (version 9.4 SAS
Dans le groupe 1, le nombre de leucocytes était de
Institute, Inc. Cary, NC, États-Unis).
15,48 ± 5,73 g/L et le nombre de polynucléaires neutrophiles
de 12,74 ± 0,14 contre respectivement 13,71 ± 3,67 g/L et
3. Résultats 10,1 ± 3,16 g/L dans le groupe 2. La valeur moyenne des poly-
nucléaires éosinophiles dans le groupe 1 était de 0,075 g/L contre
Entre janvier 2015 et décembre 2015, nous avons inclus 0,198 g/L dans le groupe 2 (p < 0,001). La valeur moyenne de la CRP
190 patients ayant présenté un syndrome inflammatoire à était de 163 ± 93,9 mg/L dans le groupe 1 contre 105,2 ± 72,3 dans
l’admission dans le service (Fig. 1). L’âge moyen était de le groupe 2 (p < 0,001). Le score IGS2 moyen était de 27,2 dans le
73,5 ± 18,2 ans [19–104]. Il y avait 92 hommes (48 %) dont l’âge groupe 1 contre 22,3 dans le groupe 2 (p < 0,001). Les différentes
moyen était 71,3 ± 18,7 ans et 98 femmes (52 %) dont l’âge moyen causes d’infections bactériennes du groupe 1, sont rapportées dans
était 75,7 ± 17,6 ans. Le diagnostic d’infection bactérienne était le Tableau 2. Les infections d’origine pulmonaire concernaient
retenu pour 124 patients (65 %) (groupe 1), et pour 66 malades 57 patients (46 %), les infections urinaires : 32 patients (26 %)
(35 %) il était conclu à un syndrome inflammatoire d’étiologie non parmi lesquelles 27 patients avec une infection documentée
bactérienne (groupe 2). Les résultats sont repris dans le Tableau 1. (24 documentées à Escherichia Coli, 1 à Klebsiella, 1 à Proteus et
La répartition selon le genre était identique entre les 2 groupes. 1 à Entérocoques) et 5 patients sans documentation, les infections
Tableau 1
Caractéristiques des patients avec infection bactérienne (groupe 1) et sans infection bactérienne (groupe 2).
Patients avec infection bactérienne Patients sans infection bactérienne p

(Groupe 1) (Groupe 2)
n = 124 (%) n = 66 (%)
Homme 59 (48) 33 (50) 0,63

Âge (années) 76,5 ± 17,1 68,1 ± 19,1 0,003
HTA 73 (59) 36 (53) 0,45
BPCO 26 (21) 5 (7) 0,005
Diabète 31 (25) 15 (22) 0,66
Insuffisance cardiaque 28 (23) 12 (18) 0,42
Cirrhose 2 (2) 1 (1) 0,94
Insuffisance rénale chronique 11 (9) 6 (9) 0,99
Cancer actif 9 (7) 4 (6) 0,72
Température supérieure ou égale à 38,3 ◦ C ou 35 (28) 9 (14) 0,02
inférieure à 36 ◦ C
Antécédent de néoplasie 11 (9) 11 (15) 0,24
Leucocytes (g/L) 15,48 ± 5,73 13,71 ± 3,67 0,01
PNN (g/L) 12,74 ± 5,6 10,1 ± 3,16 < 0,001
PNE (g/L) 0,075 ± 0,14 0,19 ± 0,29 0,001
CRP (mg/L) 163,4 ± 93,94 105,24 ± 72,32 < 0,001
Score IGS2 27,3 ± 7,81 22,3 ± 7,86 < 0,001
Rapport PNE/PNN × 1000 7,76 ± 16,2 21,41 ± 28,1 < 0,001
HTA : hypertension artérielle ; BPCO : bronchopneumopathie obstructive ; PNN : polynucléaires neutrophiles ; PNE : polynucléaires éosinophiles ; CRP : C réactive protéine.
Tableau 2
Étiologies infectieuses du groupe 1 (patients avec infection bactérienne).
Nombre de patients (n = 124 [%]) PNE (g/L) (moyenne ± écart type Score CIBLE (moyenne ± écart type
[valeurs extrêmes]) [valeurs extrêmes])
Infections pulmonaires 57 (46) 0,089 ± 0,151 [0,00–1,02] 105,05 ± 31,35 [39,82–165,81]

Infections urinaires 32 (26) 0,048 ± 0,12 [0,00–0,66] 102,8 ± 34,93 [42,41–185,21]
Infections digestives 17 (14) 0,072 ± 0,12 [0,00–0,45] 93,3 ± 23,2 [54,4–131,1]
Infections cutanées 8 (6) 0,043 ± 0,068 [0,00–0,19] 94,27 ± 42,92 [23,21–164,61]
Autres infections 10 (8) 0,11 ± 0,19 [0,00–0,62] 104,6 ± 33,61 [61,35–163,75]
PNE : polynucléaires éosinophiles.
Tableau 3
Totalité des diagnostics retenus au sein du groupe 2.
Infections virales (10 patients) Maladies inflammatoires Maladies thromboemboliques Néoplasies (6 patients) Autres (33 patients)
(10 patients) (7 patients)
Cinq viroses non documentées Trois maladies inflammatoires Quatre embolies pulmonaires Trois néoplasies digestives Sept pancréatites aiguës
Deux hantavirus chroniques de l’intestin Trois thromboses veineuses Un carcinome urothéliale Cinq syndromes
Un angine virale Deux granulomatoses avec Un lymphome inflammatoires inexpliqués
Un hépatite à EBV polyangéite Un néoplasie d’étiologie Quatre arthrites
Un infection à VHE Deux artérites à cellules indéterminée microcristallines
géantes Quatre chutes
Un uvéite antérieure Deux escarres sans ostéite
idiopathique Deux colites ischémiques
Un spondylarthrite Deux AVC
ankylosante Un crise épilepsie
Un vascularite à IgA Un hépatite alcoolique aiguë
Un ischémie membre inférieur
Un migration lithiasique
biliaire
Un péricardite
Un hémophilie acquise
Un fécalome
Tableau 4
Étiologies identifiées dans le groupe 2 (patients sans infection bactérienne).
Nombre de patients (n = 66 [%]) PNE (G/L) (moyenne/écart type Score CIBLE (moyenne/écart type
[valeurs extrêmes]) [valeurs extrêmes])
Infections virales 10 (15) 0,24 ± 0,24 [0,03–0,8] 55,02 ± 30,56 [14,46–95,68]

Maladies inflammatoires 10 (15) 0,31 ± 0,29 [0,03–0,86] 42,81 ± 23,25 [1,1–67,43]
Maladies thromboemboliques 7 (11) 0,16 ± 0,10 [0,09–0,36] 48,23 ± 10,98 [27,46–56,36]
Néoplasies 6 (9) 0,33 ± 0,72 [0,00–1,81] 70,7 ± 28,53 [37,05–118,26]
Autres 33 (50) 0,11 ± 0,14 [0,00–0,52] 78,06 ± 33,86 [9,10–153,58]
PNE : polynucléaires éosinophiles ; CRP : C réactive protéine.
Tableau 5
Valeur seuil et performance diagnostique pour les données étudiées.
AUC [IC 95 %] Seuil Sensibilité [IC 95 %] Spécificité [IC 95 %] VPP [IC 95 %] VPN [IC 95 %] RV+ [IC 95 %] RV− [IC 95 %]
Âge 0,64 [0,56–0,71] > 72 75 % [67–83] 49 % [37–62] 74 % [68–80] 51 % [44–58] 1,48 [1,14–1,92] 0,50 [0,34–0,75]
BPCO 0,57 [0,49–0,64] – 21 % [14–29] 92 % [83–98] 84 % [79–89] 38 % [31–45] 2,70 [1,09–6,71] 0,86 [0,77–0,96]
CRP 0,72 [0,65–0,79] > 160 41 % [32–50] 77 % [65–87] 78 % [72–84] 41 % [34–48] 1,77 [1,10–2,94] 0,77 [0,62–0,93]
PNE 0,71 [0,64–0,78] < 0,04 62 % [53–70] 74 % [62–84] 82 % [76–87] 50 % [43–57] 2,36 [1,53–3,63] 0,52 [0,40–0,68]
PNN 0,65 [0,58–0,72] > 13,5 27 % [20–36] 82 % [70–90] 75 % [69–81] 37 % [30–44] 1,47 [0,87–2,79] 0,86 [0,74–1,03]
PNE/PNN × 1000 0,72 [0,65–0,78] <4 64 % [55–72] 73 % [62–84] 83 % [78–88] 51 % [44–58] 2,45[1,62–3,96] 0,49[0,38–0,65]
Température 0,61 [0,57–0,63] < 36 ou ≥ 38,3 ◦ C 29 % [21–38] 87 % [77–95] 82 % [76–87] 39 % [32–46] 2,34 [1,16–4,74] 0,81 [0,70–0,94]
AUC : aire sous la courbe ; VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeur prédictive négative ; RV : rapport de vraisemblance ; BPCO : bronchopneumopathie obstructive ;
PNN : polynucléaires neutrophiles ; PNE : polynucléaires éosinophiles ; CRP : C réactive protéine ; IC95 % : intervalle de confiance à 95 %.
digestives 17 patients (14 %) et les infections cutanées 8 patients spécificité pour le diagnostic d’infection bactérienne. Pour les PNE,
(6 %). Les 66 causes identifiées dans le groupe 2 sont rapportées l’aire sous la courbe était égale à 0,71. Pour un taux de PNE infé-
dans le Tableau 3. Le Tableau 4 rapporte les différents groupes de rieur à 0,04 g/L la sensibilité était égale à 62 %, la spécificité à 74 %,
pathologies retenues dans ce groupe. Les infections virales repré- la valeur prédictive positive à 82 % et la valeur prédictive négative
sentaient 10 patients (15 %), le diagnostic d’arthrite microcristalline à 50 %. Après analyse en régression logistique bivariée de toutes
était retenu chez 4 patients (6 %), celui de maladie inflammatoire les variables étudiées (Tableau 6), nous avons utilisé en analyse
chez 10 patients (15 %) et un événement thromboembolique était multivariée, les cinq variables les plus significatives au plan statis-
identifié chez 7 patients (10 %). tique. Le test de Hosmer Lemeshow avait un p à 0,22 indiquant la
Les résultats de l’analyse des courbes ROC sont représentés stabilité du modèle. L’aire sous la courbe de l’analyse multivariée
dans le Tableau 5 pour les valeurs seuils déterminées à l’aide de l’âge en valeur quantitative, d’un antécédent de BPCO, du rap-
de l’indice Youden, permettant de maximiser la sensibilité et la port PNE/PNN × 1000 strictement inférieur à 4, de la CRP en valeur
Tableau 6 positive de l’éosinopénie. Bien que concernant des populations

Régression logistique bivariée des composants du score CIBLE.
de patients différentes, des effectifs très hétérogènes et des
OR [IC 95 %] ␤ objectifs principaux différents, beaucoup confirment la valeur de
Âge Par année 1,03 [1,01–1,05] 0,076
l’éosinopénie en faveur d’une étiologie bactérienne au syndrome
BPCO 5,52 [1,74–17,48] 1,71 inflammatoire présenté par le patient. En 2008, Abidi et al. [14]
CRP Par incrément de 1 mg/L 1,01 [1,004–1,014] 0,009 ont évalué l’intérêt de l’éosinopénie dans une étude prospective
PNE/PNN × 1000 <4 4,48 [2,10–9,53] 1,5 portant sur 177 patients admis en unité de soins intensifs (USI).
Température < 36 ou ≥ 38,3 ◦ C 3,18 [1,20–8,41] 1,16
Pour un seuil de PNE inférieur à 0,04 g/L, ils obtiennent une sensi-
BPCO : bronchopneumopathie obstructive ; PNN : polynucléaires neutrophiles ; bilité de 80 %, une spécificité de 91 %, un rapport de vraisemblance
PNE : polynucléaires éosinophiles ; CRP : C réactive protéine ; OR : odds ratio ;
positif à 9,2 et de vraisemblance négative à 0,21 en faveur d’une
IC05 % : intervalle de confiance à 95 %.
infection bactérienne. Toujours en USI, Shaaban et al. [15] ont com-
paré de manière prospective pour 68 patients la valeur des PNE
à la PCT pour un seuil à 1,5 ␮g/L. Pour la PCT les valeurs de sen-
sibilité et de spécificité était respectivement de 80 % et 92 %. Les
valeurs prédictives positive et négative étaient respectivement de
90 % et 87 %. Pour des PNE inférieurs à 0,05 g/L, les valeurs obtenues
étaient 81 % et 65 % pour la sensibilité et la spécificité, et 66 % et
80 % pour les valeurs prédictives positive et négative. Les auteurs
concluaient que l’éosinopénie était un marqueur valide d’infection
bactérienne. Plusieurs études ont mis en évidence un lien entre
éosinopénie et mortalité comme Abidi et al. [7], dans une USI et
Hori et al. [16] en neurologie auprès de patients cérébrolésés. Un
lien a également été établi entre sévérité d’une exacerbation de
BPCO et éosinopénie par Holland et al. [8]. Ainsi le lien entre éosi-
nopénie et infection bactérienne semble établi. Dans la littérature,
certaines études sont cependant en désaccord avec nos conclusions.
Ainsi Setterberg et al. [17] ont réalisé une étude rétrospective por-
tant sur 171 patients inclus sur 6 mois et ayant une bactériémie
à staphylocoque ou à streptocoque. Les patients étaient appariés
selon le sexe et l’âge avec des patients non bactériémiques. L’auteur
a effectué son analyse sur le pourcentage des PNE et non sur la
valeur quantitative comme la plupart des études : il ne trouvait
pas de différence entre les 2 groupes. Smithson et al. [18] ont réa-
lisé une étude rétrospective portant sur 191 patients hospitalisés
Fig. 2. Comparatif des courbes ROC selon la CRP, PNE, rapport PNE/PNN et score en USI pour un syndrome de réponse inflammatoire systémique
CIBLE.
(SIRS). Pour un seuil de PNE à 0,04 g/L, ils ne trouvaient pas de dif-
férence entre les patients avec SIRS infectieux et non infectieux.
D’autres études ont évalué le caractère prédictif de la lymphopé-
quantitative et de la température strictement inférieure à 36 ◦ C ou nie [19,20] et elles montraient que celle-ci constituait un facteur
supérieure ou égale à 38,3 ◦ C, était égale à 0,824. Le score CIBLE était de probabilité en faveur d’une infection bactérienne. Cet élément
significativement plus discriminant pour le diagnostic d’infection n’a pas été spécifiquement étudié dans notre travail. Concernant
bactérienne que chacune de ces variables étudiées seules (Fig. 2) les patients atteints de maladies systémiques, le faible effectif de
(p < 0,01). Les résultats des différentes analyses ont été traduits patients atteints de ces pathologies inflammatoires au sein de notre
en nomogramme pour constituer le score CIBLE (Fig. 3). Les per- population est expliqué par les critères d’exclusion. L’originalité de
formances diagnostiques du score CIBLE sont rapportées dans le notre étude est d’avoir construit un score de probabilité d’infection
Tableau 7 et la Fig. 3. Pour une probabilité d’infection bactérienne à bactérienne fondé sur des données cliniques et biologiques de rou-
50 %, la sensibilité est de 87 %, la spécificité est 58 %, la VPP est de 80 % tine. L’association de ce score au risque bactérien semble supérieure
et la VPN est de 70 %. À l’opposé, une probabilité d’infection bacté- à celle du seuil de PNE. L’absence de validation du score CIBLE
rienne à 95 % a une sensibilité de 17 %, une spécificité de 95 % une limite pour le moment son utilisation en routine et une évalua-
VPP de 95 % et une VPN de 38 %. Nous proposons comme valeur seuil tion prospective de son utilité est prévue. Néanmoins un gain en
pour le score CIBLE : 87 qui correspond à une probabilité d’infection terme de probabilité diagnostique est montré par rapport au seuil
bactérienne à 70 % avec une sensibilité de 72 %, une spécificité de de PNE. L’intégration de données immédiatement disponibles en
77 % une VPP de 86 % et une VPN de 59 %. Après ré-échantillonnage fait un outil adapté à une pratique de routine. Ainsi, on peut imagi-
par la méthode bootstrap, l’aire sous la courbe, la sensibilité et la ner que dans les maladies systémiques, il permettrait de distinguer
spécificité était comparable à celle de la population initiale. une poussée de la maladie et une complication infectieuse. Comme
tous les scores, il ne se substitue pas à la pertinence clinique mais
4. Discussion représente une aide sans surcoût. Le rôle du polynucléaire éosi-
nophile au cours d’une infection bactérienne est supposé par son
Notre étude confirme les résultats de notre publication prin- action immunitaire régulatrice avec la production de cytokines pro-
ceps [6] et le caractère prédictif de l’éosinopénie en faveur d’une inflammatoires et la modulation de l’activité des lymphocytes [21].
infection bactérienne. Nous proposons l’utilisation du score CIBLE, La production de protéines basiques pourrait avoir un rôle dans
qui s’appuie sur les critères d’âge, la présence de fièvre ou la réponse à une infection bactérienne : la Major Basic Protein
d’hypothermie, un antécédent de BPCO, la valeur de la CRP ainsi (MBP) a la capacité d’augmenter la perméabilité membranaire et
que le rapport PNE/PNN × 1000. Ce score permet d’évaluer le la Eosinophil Cationic Protein (ECP) a un rôle déstabilisant sur les
risque d’infection bactérienne avec une bonne pertinence pour un lipides membranaires [22]. Ce mode d’action de la cellule éosino-
moindre coût. Plusieurs études ont confirmé la valeur pronostique phile pourrait expliquer l’existence de l’éosinopénie à l’initiation
Fig. 3. Nomogramme du score CIBLE.
Tableau 7
Performance diagnostique du score CIBLE pour les infections bactériennes.
Seuil de probabilité d’infection bactérienne Sensibilité [IC 95 %] Spécificité [IC 95 %] VPP [IC 95 %] VPN [IC 95 %] RV+ [IC 95 %] RV− [IC 95 %]
50 % 87 % [80–92] 58 % [46–70] 80 % [74–86] 70 % [64–77] 2,01 [1,56–2,82] 0,22 [0,13–0,36]

70 % 72 % [64–80] 77 % [65–85] 86 % [81–91] 59 % [53–67] 3,12 [1,99–4,98] 0,36 [0,26–0,49]
80 % 54 % [45–62] 91 % [81–96] 92 % [88–96] 50 % [43–58] 5,81 [2,66–12,66] 0,51 [0,42–0,63]
90 % 31 % [24–40] 94 % [85–98] 91 % [87–95] 41 % [34–49] 5,07 [1,89–13,57] 0,73 [0,64–0,84]
95 % 17 % [11–24] 98 % [92–99] 95 % [92–98] 38 % [31–45] 10,92 [1,50–79,37] 0,85 [0,77–0,92]
VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeur prédictive négative ; RV : rapport de vraisemblance ; BPCO : bronchopneumopathie obstructive ; PNN : polynucléaires
neutrophiles ; PNE : polynucléaires éosinophiles ; CRP : C réactive protéine ; IC95 % : intervalle de confiance à 95 %.
de l’infection bactérienne avec un possible diffusion tissulaire des d’un score pour le diagnostic d’infection bactérienne. Une étude
cellules éosinophiles. prospective pour valider ce score reste donc à réaliser.
Notre étude comporte des limites. Le principal biais est sans
doute la difficulté d’établir un diagnostic d’infection bactérienne
de certitude pour la totalité des patients admis au sein de notre
cohorte, l’absence de documentation bactériologique pour une par-
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
tie de notre population et notamment les patients atteints de
pneumopathie constitue une faiblesse mais est le reflet de la pra-
tique clinique quotidienne. De même, la prescription des examens Références
biologiques laissée au libre arbitre des praticiens ayant décidé
l’hospitalisation a probablement entraîné une diminution de la [1] Carrol ED, Thomson APJ, Hart CA. Procalcitonin as a marker of sepsis. Int J
Antimicrob Agents 2002;20:1–9.
population étudiée. L’absence de comparaison à la PCT est égale- [2] Wunder C, Eichelbrönner O, Roewer N. Are IL-6IL-10 and PCT plasma concen-
ment une limite importante mais son utilisation n’est pas réalisée trations reliable for outcome prediction in severe sepsis? A comparison with
en routine au sein de notre établissement et l’objectif de notre tra- APACHE III and SAPS II. Inflamm Res 2004;53:158–63.
[3] Sager R, Kutz A, Mueller B, Schuetz P. Procalcitonin-guided diagnosis and anti-
vail était une évaluation sans surcoût, le dosage de PCT n’ayant donc
biotic stewardship revisited. BMC Med 2017;15:15.
pas été effectué en supplément. Une autre limite concerne le carac- [4] Zappert J. Ueber das Vorkommen der Eosinophilen Zellen in menschlichen
tère monocentrique de l’étude et avec, de surcroît, un recrutement Blute. Z Klin Med 1893;23:227–8.
de CHU. La dernière limite concerne la sévérité de l’atteinte infec- [5] Schilling V. The blood picture. St Louis, CV: Mosby Co; 1929 [8e édition].
[6] Gil H, Magy N, Mauny F, Dupond J-L. Valeur de l’éosinopénie dans le diagnostic
tieuse. La population étudiée correspondait à des patients admis en de syndromes inflammatoires : un vieux marqueur revisité. Rev Med Interne
service de médecine et donc stabilisés au plan hémodynamique, les 2003;24:431–5.
patients les plus sévères ayant déjà été orientés vers les USI. [7] Abidi K, Belayachi J, Derras Y, Khayari ME, Dendane T, Madani N, et al. Eosino-
penia, an early marker of increased mortality in critically ill medical patients.
Intensive Care Med 2011;37:1136–42.
[8] Holland M, Alkhalil M, Chandromouli S, Janjua A, Babores M. Eosinopenia as
a marker of mortality and length of stay in patients admitted with exacerba-
5. Conclusion tions of chronic obstructive pulmonary disease. Respirol Carlton Vic 2010;15:
165–7.
[9] Lavoignet CE, Le Borgne P, Slimani H, Forato M, Kam C, Kauffmann P, et al.
Cette étude confirme l’intérêt de l’éosinopénie dans le diagnostic Intérêt de l’éosinopénie dans le diagnostic de sepsis aux urgences. Rev Med
précoce des infections bactériennes, chez les patients présentant un Interne 2016;37:730–4.
syndrome inflammatoire biologique, et la pertinence de l’utilisation [10] Youden WJ. Index for rating diagnostic tests. Cancer 1950;3:32–5.
[11] Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the area under a receiver opera- [17] Setterberg MJ, Newman W, Potti A, Smego RA. Utility of eosinophil count as
ting characteristic (ROC) curve. Radiology 1982;143:29–36. predictor of bacteremia. Clin Infect Dis 2004;38:460–1.
[12] Lemeshow S, Hosmer DW. A review of goodness of fit statistics for use in the [18] Smithson A, Perelló R, Nicolas J-M. Is eosinopenia a reliable marker of sepsis?
development of logistic regression models. Am J Epidemiol 1982;115:92–106. Crit Care 2009;13:409.
[13] Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a [19] de Jager CPC, van Wijk PTL, Mathoera RB, de Jongh-Leuvenink J, van der Poll
multivariable prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis (TRIPOD): T, Wever PC. Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict
the TRIPOD Statement. Br J Surg 2015;102:148–58. bacteremia better than conventional infection markers in an emergency care
[14] Abidi K, Khoudri I, Belayachi J, Madani N, Zekraoui A, Zeggwagh AA, et al. Eosi- unit. Crit Care 2010;14:R192.
nopenia is a reliable marker of sepsis on admission to medical intensive care [20] Kaminsky P, Deibener J, Lesesve JF, Humbert JC. Variations des paramètres de
units. Crit Care 2008;12:R59. l’hémogramme au cours des infections. Rev Med Interne 2002;23:132–6.
[15] Shaaban H, Daniel S, Sison R, Slim J, Perez G. Eosinopenia: is it a good marker of [21] Bass DA, Gonwa TA, Szejda P, Cousart MS, DeChatelet LR, McCall CE. Eosinopenia
sepsis in comparison to procalcitonin and C-reactive protein levels for patients of acute infection: production of eosinopenia by chemotactic factors of acute
admitted to a critical care unit in an urban hospital? J Crit Care 2010;25:570–5. inflammation. J Clin Invest 1980;65:1265–71.
[16] Hori YS, Kodera S, Sato Y, Shiojiri T. Eosinopenia as a predictive factor of the [22] Hogan SP, Rosenberg HF, Moqbel R, Phipps S, Foster PS, Lacy P, et al. Eosino-
short-term risk of mortality and infection after acute cerebral infarction. J phils: biological properties and role in health and disease. Clin Exp Allergy
Stroke Cerebrovasc Dis 2016;25:1307–12. 2008;38:709–50.
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Mise au point
Thymomes et maladies auto-immunes

Thymoma and autoimmune diseases
Y. Jamilloux a,∗ , H. Frih a , C. Bernard a , C. Broussolle a , P. Petiot b , N. Girard c , P. Sève a
a
Service de médecine interne, hospices civils de Lyon, hôpital de la Croix-Rousse, université Claude-Bernard – Lyon 1, 103, grande rue de la Croix-Rousse,
69004 Lyon, France
b
Service de neurologie, hospices civils de Lyon, hôpital de la Croix-Rousse, université Claude-Bernard – Lyon 1, 69004 Lyon, France
c
Service de pneumologie, hospices civils de Lyon, hôpital pneumologique Louis-Pradel, université Claude-Bernard – Lyon 1, 69500 Bron, France
Historique de l’article : L’association entre thymome et auto-immunité est bien connue. À côté de la myasthénie, retrouvée chez
Disponible sur Internet le 30 mars 2017 15 à 20 % des patients ayant un thymome, d’autres maladies auto-immunes ont été rapportées : éry-
throblastopénie, lupus érythémateux systémique, myopathies inflammatoires, dysthyroïdies, syndrome
Mots clés : d’Isaac, syndrome de Good. De façon plus anecdotique ont été rapportés : syndrome de Morvan, encé-
Thymome phalites limbiques, autres cytopénies auto-immunes, hépatites auto-immunes, dermatoses bulleuses
Maladies auto-immunes (pemphigus, lichen). Les maladies auto-immunes surviennent le plus souvent avant la thymectomie,
Lupus systémique
mais elles peuvent être découvertes au moment de la chirurgie ou bien plus tard. Un diagnostic de
Syndrome de Good
Polymyosite
myasthénie ou d’érythroblastopénie auto-immune impose la recherche systématique d’un thymome.
Néanmoins, la survenue tardive d’un lupus érythémateux systémique ou de l’association de plusieurs
pathologies auto-immunes doit conduire à envisager l’existence d’un thymome. Aucune des caracté-
ristiques des patients ou des données anatomopathologiques ne permet de prédire la survenue d’une
maladie auto-immune après thymectomie et son intérêt sur l’évolution des pathologies auto-immunes,
en dehors de la myasthénie, n’est pas démontré. Ceci semble indiquer le rôle prépondérant des lympho-
cytes T auto-réactifs distribués dans le système immunitaire périphérique avant la chirurgie. Compte
tenu de la morbidité infectieuse importante chez les patients ayant un thymome, un traitement substi-
tutif par immunoglobulines doit être envisagé chez les patients ayant une hypogammaglobulinémie et
qui reçoivent un traitement immunosuppresseur, même en l’absence d’infection préalable.
a b s t r a c t
Keywords: The association between thymoma and autoimmunity is well known. Besides myasthenia gravis, which
Thymoma is found in 15 to 20% of patients with thymoma, other autoimmune diseases have been reported: ery-
Autoimmune diseases throblastopenia, systemic lupus erythematosus, inflammatory myopathies, thyroid disorders, Isaac’s
Systemic lupus syndrome or Good’s syndrome. More anecdotally, Morvan’s syndrome, limbic encephalitis, other autoim-
Good’s syndrome
mune cytopenias, autoimmune hepatitis, and bullous skin diseases (pemphigus, lichen) have been
Polymyositis
reported. Autoimmune diseases occur most often before thymectomy, but they can be discovered at
the time of surgery or later. Two situations require the systematic investigation of a thymoma: the
occurrence of myasthenia gravis or autoimmune erythroblastopenia. Nevertheless, the late onset of
systemic lupus erythematosus or the association of several autoimmune manifestations should lead
to look for a thymoma. Neither the characteristics of the patients nor the pathological data can pre-
dict the occurrence of an autoimmune disease after thymectomy. Thus, thymectomy usefulness in the
course of the autoimmune disease, except myasthenia gravis, has not been demonstrated. This seems
to indicate the preponderant role of self-reactive T lymphocytes distributed in the peripheral immune
Adresse e-mail : yvan.jamilloux@chu-lyon.fr (Y. Jamilloux).
18 Y. Jamilloux et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 17–26
system prior to surgery. Given the high infectious morbidity in patients with thymoma, immunoglobu-
lin replacement therapy should be considered in patients with hypogammaglobulinemia who receive
immunosuppressive therapy, even in the absence of prior infection.
rights reserved.
1. Introduction 3. Thymomes : généralités pour l’interniste
Les tumeurs épithéliales thymiques sont des tumeurs rares 3.1. Incidence
qui se distinguent par leur association étroite aux maladies auto-
immunes (MAI), la myasthénie étant la plus fréquente [1,2]. Les tumeurs épithéliales thymiques sont des tumeurs malignes
De telles manifestations peuvent également être observées en rares qui représentent 0,5 % de l’ensemble des cancers. Entre
cas d’hyperplasie thymique, caractérisée par une multiplication 2000 et 2007, selon l’étude « EUROCARE-5 », leur incidence était de
des cellules lymphoïdes et des centres germinatifs thymiques. 1,7 pour 1 million d’habitants et par an en Europe [10]. En France,
Le lien entre pathologie thymique et myasthénie est connu entre 250 et 300 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Ils
depuis longtemps et la thymectomie proposée comme traite- représentent 20 % des tumeurs du médiastin et plus de la moitié des
ment de la myasthénie [3]. Cependant, les observations semblent tumeurs du médiastin antérieur. Les thymomes, qui représentent
nuancer la radicalité du traitement chirurgical pour les autres la grande majorité des tumeurs épithéliales thymiques, s’associent
MAI. préférentiellement aux MAI.
Pour les tumeurs épithéliales thymiques, l’OMS distingue deux
principaux types tumoraux : les thymomes, qui reproduisent
l’architecture normale du thymus, et les carcinomes thymiques,
qui possèdent les mêmes caractéristiques histologiques que les 3.2. Classification histopathologique et stadification
tumeurs des autres épithéliums [4]. Le concept de thymome
dit « bénin » est maintenant révolu compte tenu de l’évolution La classification histopathologique des tumeurs épithéliales
potentiellement agressive sur le plan locorégional et à distance, thymiques, développée par l’OMS, repose sur l’aspect morpho-
indépendamment du sous-type histologique de ces tumeurs. La logique des cellules tumorales, sur la proportion relative du
distinction entre thymomes et hyperplasies thymiques par la contingent lymphoïde associé et sur la ressemblance du tissu tumo-
tomodensitométrie n’est pas toujours simple pour le médecin ral avec les différentes zones anatomiques du thymus normal. Les
radiologue, l’IRM en contraste de phase restant l’examen de réfé- thymomes constituent la majorité des tumeurs thymiques et sont
rence [5,6]. Nous présentons ici une revue des MAI associées aux composés de cellules épithéliales, qui représentent le contingent
thymomes et, plus particulièrement, des pathologies susceptibles tumoral, et de lymphocytes T matures ou immatures. On distingue
d’intéresser les internistes, telles que certaines maladies neuro- ainsi :
logiques, les cytopénies auto-immunes, le lupus érythémateux
systémique, les myopathies auto-inflammatoires et le syndrome
de Good. De plus, nous aborderons les modalités de prise en charge • les thymomes à cellules fusiformes ou thymomes médullaires
des MAI dans ces différents contextes. (thymomes A) ;
• les thymomes mixtes (thymomes AB) ;
• thymomes lympho-corticaux (thymomes B1, B2, B3).
2. Anatomie et physiologie du thymus

Les carcinomes thymiques sont des tumeurs purement épithé-
Le thymus est un organe lympho-épithélial volumineux (d’une liales, composées de cellules épithéliales invasives. Ils représentent
vingtaine de grammes chez l’homme avant 30 ans), situé dans la moins de 10 % des tumeurs épithéliales thymiques et doivent être
partie supérieure du médiastin antérieur. Il est composé de deux distingués, en premier lieu, d’une métastase d’un carcinome pul-
lobes, eux-mêmes divisés par des septums conjonctifs en lobules monaire.
qui comprennent une partie périphérique, le cortex, et une médul- Les tumeurs thymiques non épithéliales incluent les tumeurs
laire. Les lymphocytes et les cellules épithéliales se répartissent neuro-endocrines, les tumeurs germinales, les lymphomes, les
entre le cortex et la médullaire où leur interaction va aboutir à tumeurs stromales, les tumeurs kystiques et les métastases.
la maturation de la majorité des lymphocytes T (exception faite L’hyperplasie thymique simple constitue le principal diagnostic
des lymphocytes T intra-épithéliaux du tube digestif). Le thymus, à différentiel. L’absence de masse tissulaire focale au scanner est en
la différence des autres organes lymphoïdes, involue progressive- faveur d’une hyperplasie thymique simple. L’IRM en contraste de
ment après la puberté. phase est l’examen de référence pour distinguer les hyperplasies
Le thymus est le siège de la maturation et de la sélection des des tumeurs thymiques.
lymphocytes T. Le thymus intervient également dans l’induction La stadification des thymomes repose sur la classification de
de la restriction allogénique (sélection positive) [7] mais aussi dans Masaoka revue par Koga et al. [11] et la classification TNM dévelop-
les phénomènes de tolérance naturelle au soi par l’élimination des pée par l’International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG)
lymphocytes immatures auto-réactifs (sélection négative) [8]. Le et l’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)
rôle du thymus est plus complexe encore compte tenu de son impli- [12] (Tableau 1). Avec la complétion de la résection chirurgicale,
cation dans la maturation des lymphocytes T régulateurs [9]. Une la stadification constitue le principal facteur pronostique. Les thy-
dysfonction de ce processus peut aboutir à la survenue de manifes- momes invasifs correspondent aux stades II à IV et constituent 35 à
tations auto-immunes. 45 % des tumeurs thymiques.
Y. Jamilloux et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 17–26 19
Tableau 1
Stadification des thymomes selon les classifications de Masaoka–Koga [11] et ITMIG/IASCL [12] (adaptée du référentiel RYTHMIC 2016 [http://www.rythmic.org/]).
Masaoka–Koga ITMIG-IASLC 2015 Description des stades TNM
I, IIA, IIB, III T1N0M0 T1a : encapsulé ou non, extension limitée au médiastin, avec ou sans extension à la graisse
médiastinale ; T1b : extension à la plèvre médiastinale
III T2N0MO T2 : invasion du péricarde (partielle ou complète)
III T3N0M0 T3 : invasion d’au moins une des structures suivantes : poumon, veine brachiocéphalique,
veine cave supérieure, paroi, nerf phrénique, hile extra-péricardique, veines pulmonaires
III T4N0MO T4 : invasion d’au moins une des structures suivantes : aorte, trachée, œsophage, artère
pulmonaire, artères supra-aortiques, myocarde
IVA, IVB T1-4, N0-1, M0-1a N1 : adénopathies antérieures périthymiques ; M1a : implant pleural ou péricardique
IVB T1-4, N0-2, M0-1b N2 : adénopathies profondes ou cervicales (régions 2, 4, 5, 7, 10) ou cervicales ; M1b :
métastase pulmonaire ou systémique
3.3. Présentation clinique À l’heure actuelle, la chirurgie demeure la pierre angulaire des
tumeurs épithéliales thymiques [17]. La sternotomie médiane per-
Les tumeurs thymiques surviennent le plus souvent entre 50 et met une exploration complète du médiastin et des cavités pleurales
60 ans mais peuvent être observées à tout âge [13]. Il n’y a ainsi qu’une évaluation de l’importance de l’envahissement de la
pas de prédisposition liée au sexe, même s’il a été rapporté une capsule, de la graisse péri-thymique et des structures adjacentes.
prédominance féminine pour les sous-types A, AB et B1, et une Les tumeurs de stade I et II requièrent une thymectomie totale,
prédominance masculine pour les carcinomes thymiques [4,14]. emportant la graisse péri-thymique, alors que les tumeurs de stade
Les tumeurs thymiques sont asymptomatiques dans 30 à 50 %. III et IV nécessitent une résection en bloc de la tumeur et des struc-
En plus des manifestations auto-immunes (développées ci-après), tures adjacentes envahies (plèvre, péricarde et gros vaisseaux).
les symptômes conduisant à la découverte des tumeurs thymiques Les décisions de radiothérapie postopératoire sont complexes et
incluent des symptômes locaux-régionaux dans 20 % des cas (toux, doivent prendre en compte le type histologique, la complétion de
dyspnée, syndrome cave supérieur) et/ou des signes généraux dans la résection, le stade et le type histologique [16].
10 % des cas. Ces derniers sont toutefois plus fréquents en cas de car- Pour les tumeurs considérées comme non-résécables (stade
cinome thymique. Les néoplasies endocriniennes multiples de type III et IVA de Masaoka–Koga), un traitement par chimiothérapie
1 (NEM1) sont associées à une incidence plus élevée de tumeurs d’induction est proposé, suivi par une résection en bloc dès lors
thymiques, endocrines et épithéliales [15]. qu’une réponse tumorale suffisante est obtenue dans une démarche
Le diagnostic de tumeur thymique est évoqué en cas de masse curative [17,20]. Les patients présentant un thymome sont exposés
médiastinale antérieure. Les thymomes s’étendent de façon asy- au risque de rechutes (principalement locales ou locorégionales) et
métrique dans le médiastin, se développant généralement à partir de développement d’un second cancer. Une surveillance prolon-
d’un seul lobe thymique. Leur taille est le plus souvent comprise gée est nécessaire, avec la possibilité d’un traitement curatif des
entre 5 et 10 centimètres. Le scanner thoracique avec injection de récidives [16].
produit de contraste participe au bilan d’extension des tumeurs
thymiques, en montrant l’invasion éventuelle de la graisse péri-
thymique et des structures de voisinage. La place de l’IRM a 4. Pathogénie des manifestations auto-immunes associées
considérablement diminué avec l’optimisation du scanner sauf en aux thymomes
cas de lésion kystique ou de suspicion d’hyperplasie thymique. La
tomographie par émission de positons n’a pas de place dans la La thymopoïèse, active au sein des thymomes, favorise le
prise en charge des thymomes, sauf en cas de tumeur invasive développement des MAI. Elle se traduit par la production de
[16]. lymphocytes T CD4 et CD8 polyclonaux à partir des précurseurs
Le diagnostic anatomopathologique et la stadification précise médullaires. Les différentes théories expliquant le développement
des tumeurs thymiques ont une place essentielle dans la prise d’une auto-immunité sont basées sur l’échec de la sélection posi-
en charge et sont, le plus souvent, obtenus par l’exploration chi- tive et négative des lymphocytes T dans le thymus. Une première
rurgicale initiale. Les ponctions et/ou microbiopsies doivent être hypothèse, dite « théorie de l’échappement », implique que les lym-
réservées aux cas de tumeur manifestement non résécable ou méta- phocytes immatures issus du thymome échappent au passage à
statique ou en cas de suspicion d’une autre tumeur médiastinale travers la médullaire thymique où l’auto-tolérance est induite [21].
[17,18]. Une seconde hypothèse, dite « théorie génétique », implique des
altérations génétiques au sein des cellules néoplasiques proliférant
rapidement altérant le développement normal des lymphocytes
3.4. Traitement T et engendrant ainsi des lymphocytes auto-réactifs [22]. La der-
nière théorie implique l’existence d’un défaut dans la sélection
Un référentiel français de prise en charge existe, à l’échelle natio- négative via un défaut d’expression du facteur de régulation de
nale et régionale. Il est dédié au traitement et à l’étude des tumeurs l’auto-immunité, impliqué dans la présentation des auto-antigènes
thymiques via un réseau nommé RYTHMIC [18] mis en place par des tissus périphériques (incluant la sous-unité ␣ du récepteur
l’Institut national du cancer (INCa) en 2010. Il permet une coordina- de l’acétylcholine) par les cellules épithéliales thymiques [23].
tion pluridisciplinaire des prises en charge des tumeurs thymiques, L’absence ou la réduction des cellules myoïdes thymiques, la réduc-
articulée autour de 14 centres experts [19]. Il est recommandé que tion de l’expression des molécules du CMH de classe II participent
toute tumeur thymique soit systématiquement discutée lors de également à la survenue de MAI au cours des thymomes. Enfin, il
réunions de concertation pluridisciplinaires de recours du réseau existe un défaut de génération des lymphocytes T régulateurs, dont
(visioconférences bimensuelles). Un référentiel de prise en charge le rôle essentiel dans la survenue des MAI n’est plus à prouver [24].
est actualisé de façon annuelle. Une relecture systématique de Ces différentes théories ne sont pas mutuellement exclusives
l’ensemble des cas et une base de données ont été mises en place. et, conjuguées, elles aboutissent au passage en périphérie de lym-
Le site du réseau (http://www.rythmic.org/) présente l’ensemble phocytes T auto-réactifs, susceptibles de remplacer le répertoire
de ces informations. lymphocytaire tolérant. Ces lymphocytes T auto-réactifs peuvent
Tableau 2 présente exceptionnellement des anomalies thymiques et la thy-

Manifestations auto-immunes associées aux thymomes.
mectomie n’a aucun effet sur l’évolution de la myasthénie et n’est
Manifestations fréquentes (> 1 %) Manifestations rares donc pas indiquée [30]. Dans plus de 40 % des cas, l’atteinte bul-
Myasthénie Encéphalites limbiques baire est révélatrice de la myasthénie et les muscles oculomoteurs
Syndrome d’Isaac Syndrome de Morvan sont rarement atteints. La résistance aux anticholinesthérasiques
Érythroblastopénie auto-immune Aplasie médullaire (voire une authentique aggravation clinique) n’est pas rare [31] ;
Lupus érythémateux systémique Anémie hémolytique auto-immune • les myasthénies associées aux anticorps anti-LRP4 retrouvés chez
Polymyosites Thrombopénie immunologique
2 à 27 % des patients myasthéniques avec une prédominance
Syndrome de Good Neutropénie auto-immune
Dysthyroïdies Amégacaryocytose auto-immune féminine [32]. Chez la plupart des patients, la maladie s’exprime
Agranulocytose par une atteinte oculaire ou généralisée. L’atteinte respiratoire
Maladie de Biermer est très rare sauf dans les cas qui associent des anticorps anti-
Hépatite auto-immune
MUSK. Dans deux tiers des cas, le thymus est atrophique mais
Pemphigus paranéoplasique
Lichen plan
des cas d’hyperplasie thymique ont été rapportés [33]. La détec-
tion des anti-LRP4 n’est possible que dans quelques centres
d’investigations ;
être à l’origine d’une perturbation du répertoire lymphocytaire B • les myasthénies séronégatives composées d’un groupe de cas
[23]. Ces mécanismes physiopathologiques expliquent la persis- hétérogènes ;
tance ou la survenue de MAI, indépendamment de la thymectomie. • les myasthénies oculaires pures qui sont à risque de développer
une myasthénie généralisée au cours de la phase précoce de la
5. Maladies auto-immunes associées aux thymomes maladie (le plus souvent dans les deux ans).
La myasthénie est la MAI la plus fréquemment rapportée Une seconde MAI est diagnostiquée chez environ 15 % des
(jusqu’à 44 % des patients ayant un thymome) mais de nom- patients myasthéniques ; les dysthyroïdies auto-immunes sont les
breuses autres MAI ont été décrites en association avec les plus fréquentes, suivies du LES et de la polyarthrite rhumatoïde.
thymomes (Tableau 2). Parmi les plus fréquentes, on citera : Cette proportion apparaît cependant plus faible dans le groupe des
l’érythroblastopénie auto-immune, le lupus érythémateux systé- myasthénies associées aux thymomes [13].
mique (LES), la polymyosite et le syndrome de Good [13]. Selon Outre le traitement symptomatique par anticholinestérasiques,
les séries, 27 à 59 % des patients ayant un thymome présentent un traitement immunosuppresseur doit être proposé aux patients
au moins une MAI qui peut précéder le diagnostic de thymome, qui conservent une altération de la qualité de vie [34] ou des signes
être diagnostiquée au même moment ou bien ultérieurement. d’activité de la maladie [35]. Les immunosuppresseurs utilisables
Dans une série récente de 85 patients, avec un suivi médian de sont la corticothérapie, l’azathioprine et le mycophénolate mofé-
5 ans, nous avons rapporté 49 MAI (57 %) [13]. Le plus sou- til (première intention) ou, en cas d’échec, le rituximab voire la
vent, la MAI précédait le thymome (67 % des cas). La MAI était ciclosporine ou le tacrolimus [28,36,37]. Les immunoglobulines
diagnostiquée concomitamment dans 18 % des cas et à distance intraveineuses et les échanges plasmatiques ne sont indiqués qu’en
dans 15 % des cas. Aucune des caractéristiques des patients ou cas de manifestations sévères, tant que l’équilibre n’est pas atteint.
des données anatomopathologiques ne permettait de prédire la
survenue d’une maladie auto-immune après thymectomie. De 5.2. Autres manifestations neurologiques auto-immunes
plus, la chirurgie ne modifiait pas l’évolution des manifestations
auto-immunes. Il s’agit du syndrome d’Isaac, du syndrome de Morvan et
des encéphalites limbiques. Ces pathologies ont en commun la
5.1. Myasthénie présence d’anticorps dirigés contre les canaux potassiques voltage-
dépendants (VGKC), distribués aussi bien au niveau du système
La prévalence de la myasthénie est de 40 à 180 par million nerveux périphérique que du système nerveux central.
d’habitants, avec une incidence annuelle de 4 à 12 par million Le syndrome d’Isaac (ou neuromyotonie acquise) est une patho-
d’habitants [25–27]. Ces chiffres sont en hausse, notamment au sein logie rare à l’origine d’une hyperexcitabilité des nerfs périphériques
de la population la plus âgée, en raison de la généralisation des tests responsable d’une activité continue des fibres musculaires [38]. La
sérologiques associée à une amélioration de leur sensibilité et de symptomatologie est dominée par des myokymies, des fascicula-
leur spécificité. tions, des crampes et une raideur musculaire. L’hyperexcitabilité
Gilhus et Verschuuren [28] ont proposé une subdivision des se traduit à l’électromyographie par une activité musculaire
myasthénies en plusieurs groupes : anormale à type de décharges spontanées au repos simples ou
complexes, de potentiels d’unité motrice (fasciculations et myo-
• les formes d’installation précoce (avant 50 ans), à anticorps anti- kimies), parfois permanente et continue (décharges dites alors
récepteurs de l’acétylcholine (anti-RACh), qui sont associées le neuromyotoniques). Des anticorps anti-VGKC sont retrouvés chez
plus souvent à une hyperplasie thymique et une réponse favo- 38 à 50 % des patients [39–42]. Chez la plupart des patients qui ont
rable à la thymectomie [25,27] ; un haut titre d’anticorps, la cible des anticorps est dirigé contre
• les formes d’installation tardive (après 50 ans), moins sou- la leucin-rich glioma-inactivated protein 1 (LGI1) ou la contactin-
vent associées à une pathologie thymique, avec une absence de associated protein-like 2 (CASPR2) [41,43]. Les anti-LGI1 sont plus
réponse à la chirurgie ; fréquents en cas d’encéphalite auto-immune associée, tandis que
• les myasthénies associées aux thymomes (10 à 15 %). À l’inverse, les anti-CASPR2 sont plus souvent observés chez les patients
près de 30 % des patients ayant un thymome développent une ayant un thymome. Environ 20 % des patients atteints d’un syn-
myasthénie et davantage présentent une séropositivité anti- drome d’Isaac ont un thymome. À l’inverse, une neuromyotonie
RACh sans syndrome myasthénique [29] ; acquise est observée chez 3,5 à 5,6 % des patients ayant un thy-
• les myasthénies associées aux anticorps anti-MUscle-Specific mome [41]. Le syndrome d’Isaac peut être diagnostiqué avant
tyrosine Kinase (MUSK). Un à quatre pour cent des patients myas- ou après la thymectomie. Le traitement symptomatique repose
théniques ont des anticorps anti-MUSK et ce nombre devrait sur les antiépileptiques (carbamazépine, en particulier) qui per-
augmenter avec l’amélioration des tests de détection. Ce groupe mettent de réduire l’activité neuronale, en interagissant avec les
canaux membranaires [44]. Les traitements par corticoïdes, aza- 5.4. Syndrome de Good
thioprine, plasmaphérèses ou immunoglobulines intraveineuses
ont une efficacité controversée, toute comme la thymectomie [45]. Le syndrome de Good est un déficit immunitaire primitif, qui
Le pronostic vital peut être engagé par le développement d’une associe un thymome, une hypogammaglobulinémie portant sur les
cachexie et le risque de complications infectieuses. différentes classes d’immunoglobulines et, dans presque tous les
Le syndrome de Morvan (ou chorée fibrillaire de Morvan) est une cas, une lymphocytopénie B. Les modes de révélation sont ceux
variante du syndrome d’Isaac, comportant une atteinte du système du thymome et des infections des voies aériennes supérieures
nerveux central, qui peut se manifester sous forme d’insomnies, et/ou inférieures telles qu’on peut les observer au cours des défi-
de syndrome confusionnel, d’hallucinations, de troubles cognitifs, cits immunitaires communs variables. Un syndrome de Good est
de dépression atypique ou de troubles psychiatriques [46]. Comme observé chez environ 5 % des patients affectés par un thymome.
dans le syndrome d’Isaac, une atteinte du système nerveux végé- En 2010, Kelesidis et Yang ont répertorié 152 syndromes de Good
tatif a été rapportée (hypotension orthostatique, sueurs profuses décrits dans la littérature [54]. Le thymome précédait le diagnostic
permanentes). Dans une série de 29 patients, 37 % présentaient d’hypogammaglobulinémie, d’infections et de diarrhée dans 42 %,
un thymome associé, dans environ 50 % des cas, à des anticorps tandis que le diagnostic était concomitant dans 38 % des cas. En
anti-CASPR2 [46]. Dans une observation récente, le rituximab était plus des infections ORL et bronchopulmonaires, ont été décrites des
efficace de façon spectaculaire chez un patient atteint d’un syn- infections digestives, urinaires, ostéoarticulaires, cutanées, neuro-
drome de Morvan réfractaire, associé à des anti-CASPR2 [47]. logiques centrales et des bactériémies. Environ 40 % des patients
Les encéphalites limbiques se manifestent par l’installation ayant un syndrome de Good présentent des infections virales,
aiguë ou subaiguë d’une amnésie antérograde, d’une désorientation dominées par les infections à cytomégalovirus. Le déficit immu-
temporospatiale, d’une agitation psychomotrice et de troubles cog- nitaire favorise les infections opportunistes (parasitoses, mycoses)
nitifs, parfois associés à des crises d’épilepsie temporale [48]. L’IRM proches de celles observées au cours du SIDA. Cinquante-neuf pour
montre, dans la majorité des cas, des hypersignaux hippocam- cent des 152 patients présentaient une MAI associée, avec par ordre
piques ou temporaux en séquence T2. Le liquide céphalorachidien de fréquence : érythroblastopénie (31/89), myasthénie (14/89),
est généralement inflammatoire. De nombreux auto-anticorps diri- lichen plan buccal (11/89), aplasie médullaire (8/89). Le pronostic
gés contre des antigènes nucléaires neuronaux (Hu, Yo, Ri, CV2, du syndrome de Good est moins bon que les autres déficits primi-
Ma2/Ta, etc.), contre des récepteurs de l’interphase synaptique tifs de l’immunité humorale, avec une mortalité globale de 46 %,
(GABA, NMDA, AMPA), contre des canaux ioniques (VGKC) ou liée principalement à la sévérité des complications infectieuses.
contre l’enzyme GAD ont été rapportés [49]. Ces encéphalites L’utilisation des immunoglobulines intraveineuses pourrait amé-
auto-immunes sont fréquemment paranéoplasiques (en particu- liorer le pronostic en diminuant les complications infectieuses.
lier pour les anticorps dirigés contre les antigènes onconeuronaux) Plusieurs auteurs recommandent leur utilisation chez les patients
et l’association est, le plus souvent, rapportée avec les carci- traités par immunosuppresseurs, même en l’absence de manifes-
nomes pulmonaires à petites cellules. Une revue de la littérature tations infectieuses préalables [55].
a recensé 30 cas d’encéphalites limbiques auto-immunes asso-
ciées à des thymomes [50]. La présence d’autres manifestations
neurologiques était fréquente. La recherche des anticorps était 5.5. Autres cytopénies
généralement négative bien que dans certains cas, la cible des
anticorps était les antigènes Hu, CV2, AMPAR, GABA receptor et D’autres cytopénies auto-immunes ont été décrites (Tableau 2)
VGKC (parfois en association). Les encéphalites associées aux chez les patients ayant un thymome. L’aplasie médullaire se traduit
anticorps dirigés contre les antigènes membranaires peuvent par une pancytopénie en relation avec une moelle pauvre [56]. Sa
bénéficier d’un traitement immunomodulateur ou immunosup- fréquence varie de 0 à 1,4 % chez les patients ayant un thymome
presseur : immunoglobulines intraveineuses, corticostéroïdes, [57,58]. La rémission de la pathologie hématologique est rare après
rituximab, cyclophosphamide [51]. La thymectomie peut appor- la thymectomie [59] et l’aplasie survient rarement à distance de la
ter une amélioration neurologique chez certains patients mais chirurgie. Son traitement repose sur l’allogreffe de moelle osseuse
la chirurgie est, dans tous les cas, associée à un traitement tandis que les patients âgés ou sans donneur compatible peuvent
immunosuppresseur [50]. Comme pour les autres manifestations être traités par sérum anti-lymphocytaire associé à la ciclosporine.
neurologiques, l’encéphalite limbique peut survenir avant, conco- Dix-sept observations d’anémie hémolytique auto-immune
mitamment ou à distance du diagnostic de thymome. associée à un thymome ont été colligées par Suzuki et al. [60]. La
plupart des patients (82 %) a été traitée par corticoïdes avec une
réponse positive (78 %). Le bénéfice de la thymectomie est là aussi
5.3. Érythroblastopénie auto-immune controversé.
Les autres cytopénies rapportées dans la littérature incluent
Il s’agit d’une anémie arégénérative associée à une absence de des observations de purpura thrombopénique immunologique,
précurseur de la lignée érythroblastique dans la moelle osseuse, de purpura thrombotique thrombocytopénique, de neutropénie
alors que les précurseurs des autres lignées sont normaux, en auto-immune, de thrombocytopénie amégacaryocytaire (4 cas) et
l’absence d’anomalie morphologique. Les causes auto-immunes d’agranulocytoses (14 cas). Les agranulocytoses pourraient cor-
secondaires (thymome, leucémie à grands lymphocytes granuleux, respondre à des formes précoces d’aplasies médullaires. Des cas
tumeurs solides et LES) sont les plus fréquentes, devant les causes d’anémie de Biermer ont été décrits en association avec des syn-
infectieuses (parvovirus B19) et toxiques. Une érythroblastopénie dromes de Good ou des syndromes APECED.
auto-immune est rapportée chez 2 à 5 % des patients ayant un Rivoisy et al. ont récemment publié une série de 36 observa-
thymome [52]. À l’inverse, un thymome est retrouvé chez environ tions de cytopénies auto-immunes associées à un thymome [61].
10 % des patients présentant une érythroblastopénie auto-immune. Les cytopénies les plus fréquentes incluaient l’érythroblastopénie
Une rémission hématologique peut survenir après thymectomie. auto-immune (30 %) et le syndrome de Good (30 %). Neuf des
Quelques observations d’érythroblastopénie survenant plusieurs 18 patients traités par corticoïdes avaient une réponse héma-
années après la thymectomie ont été rapportées. Hirokawa et al. ont tologique complète. Pour les autres, le traitement de deuxième
montré une excellente réponse hématologique sous cyclosporine, intention comportait de la cyclosporine ou du rituximab. La pro-
associée à une moindre fréquence des rechutes [53]. portion d’infections observée chez ces patients était de 84 %.
Tableau 3
Caractéristiques des cas de lupus érythémateux systémiques associés aux thymomes rapportés dans la littérature.
1er auteur [réf] Sexe/âge au Âge au Manifestations du lupus érythémateux Auto-immunité associée Relation avec la
diagnostic de diagnostic de systémique thymectomie
LES thymome
Agus [65] H/54 51 Pleuropéricardite, endocardite, arthralgies Érythroblastopénie Survenue 3 ans après
Bernard [13] F/58 66 Arthrite, éruption malaire Non Sans effet
Bernard [13] F/66 73 Arthralgies Non Exacerbation
Boonen [63] F/76 76 Fièvre, lymphopénie, arthrite, Non Exacerbation
pleuropéricardite
Bozzolo [66] F/27 27 Fièvre, arthrite, pleurésie, photosensibilité Non Rechute 1 an après
Calabrese [67] H/21 18 Fièvre, polyarthrite Myasthénie Survenue 3 ans après
Claudy [68] F/65 67 Pleuropéricardite, arthrites Non NR
Claudy [68] F/68 68 Rash malaire, néphropathie, thrombocytopénie Non Sans effet
Claudy [68] H/55 57 Éruption malaire, alopécie Non Exacerbation
Cruz [69] F/57 57 Lupus cutané chronique Myasthénie, pemphigus Sans effet
Duchmann [70] F/53 63 Pleurésie, myocardite, arthrites, néphropathie Érythroblastopénie Rémission
Fallahi [115] F/54 48 Polyarthrite, pleurésie, néphropathie Érythroblastopénie Survenue 6 ans après
Fournel [71] H/53 55 Lupus cutané chronique Non Sans effet
Genty [62] H/41 41 Atteinte cutanéo-articulaire, pleurésie Non Sans effet
Genty [62] F/NR NR Atteinte cutanéo-articulaire Érythroblastopénie Sans effet
Gironi [13] F/52 52 Pleurésie, arthralgies, myocardite Érythroblastopénie NR
Goldin [13] H/56 56 Adénopathie, néphropathie Myasthénie NR
Hrycek [116] F/49 45 Polyarthrite, neutropénie, atteinte Myasthénie Survenue 4 ans après
cutanéomuqueuse, Raynaud
Iwadate [117] F/49 40 NR Myasthénie, Survenue 9 ans après
érythroblastopénie
Jang [72] F/50 54 Cytopénie, éruption malaire, tamponnade Non Rémission
Karras [73] F/46 46 NR Érythroblastopénie, Rémission
thrombopénie
auto-immune
Karras [73] H/76 77 NR Myasthénie, polymyosite Rémission
Karras [73] H/65 65 NR Myasthénie Rémission
Larsson [74] F/56 56 Arthrites Non Rémission
MacKechnie [75] F/39 34 Photosensibilité, pleuropéricardite, arthrites Myasthénie, Survenue 5 ans après
érythroblastopénie radiothérapie
Malas [76] F/36 36 Photosensibilité, Raynaud, arthrite, clonies, Érythroblastopénie Sans effet
endocardite
Mastaglia [77] F/53 55 Raynaud, arthralgies Non Rémission
Menon [78] F/62 62 Arthralgies, Raynaud, pleurésie Non Rémission
Mercié [118] F/57 59 Pleuropéricardite, atteinte cutanée Non Rémission après
radiothérapie
Mercié [118] H/25 10 Asthénie, arthro-myalgies, neutropénie Myasthénie Survenue 15 ans après
Mevorach [79] F/66 66 Polyarthrite, pleurésie Non Survenue 3 mois après
Mevorach [79] F/66 61 Alopécie, pleurésie, polyarthrite Non Survenue 5 ans après
Mevorach [79] F/26 24 Raynaud, rash malaire Myasthénie Survenue 2 ans après
Miskovic [119] F/48 20 Asthénie, photosensibilité, éruption, Raynaud, Syndrome des Survenue 28 ans après
polyarthrite, pleuropéricardite antiphospholipides
Mizon [80] F/50 49 Polyarthrite Myasthénie Survenue 1 an après
Ng PP [81] F/44 44 Lupus cutané chronique Lichen plan, pemphigus, Exacerbation et Survenue
thyroïdite d’un pemphigus
O’Sullivan [82] F/78 61 Lupus cutané chronique Myasthénie, Syndrome de Survenue d’un lupus et
Morvan d’un syndrome de Morvan
27 ans après
Omar [120] F/13 10 Lupus cutanéomuqueux, arthralgies, Myasthénie Survenue 3 ans après
néphropathie, bicytopénie
Ogawa [83] F/37 32 Polyarthrite, éruption malaire Non Survenue 5 ans après
Park [121] F/36 36 Polyarthrite, pancytopénie Myasthénie Survenue 3 mois après
Park [121] F/34 21 Polyarthrite, éruption malaire, photosensibilité Myasthénie Survenue 13 ans après
Perret-Guillaume [122] F/38 39 Polyarthralgies, leucopénie Non Sans effet
Rosman [84] F/42 38 Polyarthrite, pleuropéricardite, fièvre Syndrome de Sjögren Survenue 4 ans après
Sawamura [123] F/66 65 Lupus cutané subaigu Myasthénie, pemphigus, Survenue 1 an après
thyroïdite chronique
Simeone [124] NR/NR NR Raynaud, arthrites Non Rémission
Souirti [125] F/51 49 Polyarthrite, photosensibilité, rash malaire, Myasthénie Survenue 2 ans après
bicytopénie
Steven [85] F/48 49 Polyarthrite, pleuropneumonie Non Exacerbation
Steven [85] F/48 50 Fièvre, polyarthrite Non Exacerbation
Takigawa [86] F/44 33 Alopécie, néphropathie Érythroblastopénie Survenue 11 ans après
Zandman [87] F/46 48 Alopécie, photosensibilité, éruption malaire, Non Exacerbation
péricardite, polyarthrite
Zandman [87] F/30 30 Arthralgies, éruption malaire Non Rémission
LES : lupus érythémateux systémique ; H : homme ; F : femme ; NR : non rapporté.

5.6. Lupus érythémateux systémique 5.9. Hépatite auto-immune
La coexistence d’un thymome est rapportée dans 1,5 à 2 % L’association thymome-hépatite auto-immune est rare,
des cas dans les séries de patients lupiques [62] ; cette pro- avec seulement 10 observations rapportées dans la littérature
portion augmente à 10 % dans les études anatomopathologiques [13,97–103]. Le diagnostic d’hépatite auto-immune était syn-
[63]. À l’inverse, un lupus est rapporté chez 2 à 10 % des chrone de celui du thymome dans 8 cas sur 10. Dans les 2 autres
patients ayant un thymome. Un thymome doit plus particulière- cas, l’hépatite auto-immune survenait, respectivement, quelques
ment être recherché en cas de diagnostic de lupus à début tardif mois et 4 ans après le diagnostic de thymome. Cinq patients
[64]. étaient d’origine asiatique, ce qui suggère l’intervention de fac-
Les caractéristiques de 51 cas d’association lupus-thymome teurs génétiques dans la genèse de cette association. La plupart
rapportés dans la littérature sont présentées dans le Tableau 3 des patients étaient jeunes, avec un âge moyen de 37 ans au
[13,63,65–87]. Il s’agit principalement de femmes (84 %) dont l’âge diagnostic de l’hépatite auto-immune. Huit patients avaient une
médian est de 49,6 ans (extrêmes : 13–78). Dans 29 % des cas le MAI associée : myasthénie (n = 8), polymyosite (n = 2), thyroï-
lupus survient avant le thymome avec un délai moyen de 3,3 ans dite d’Hashimoto (n = 3), diabète (n = 1), connectivite (n = 1). La
(extrêmes : 1–10). Dans 42 % des cas, les lupus se révélaient après le plupart des patients (n = 7) ont répondu aux corticoïdes seuls ou
thymome, avec un intervalle moyen de 6,5 ans (extrêmes : 0,3–28). en association avec l’azathioprine. Un patient est décédé de son
L’effet de la thymectomie sur l’activité du lupus était peu docu- hépatite auto-immune, tandis que deux patients ont répondu à
menté (données disponibles, n = 24) mais semblait assez variable : une chimiothérapie prescrite pour un carcinome thymique en
dans 8 cas, il n’y avait pas d’effet, dans 7 cas, l’activité de la maladie rechute ou un thymome.
systémique augmentait tandis qu’elle diminuait dans les 9 autres
cas (Tableau 3). Panarese et al. [88] rapportaient même un effet
délétère, voire précipitant, dans la survenue de lupus après thy- 5.10. Dermatoses auto-immunes
mectomie en se référant aux données de l’étude de Boonen et al.
[63]. À côté des infections fungiques (notamment les candidoses
cutanéomuqueuses), des dermatoses auto-immunes ont été rap-
portées en association avec les thymomes. Il s’agit principalement
du pemphigus paranéoplasique et du lichen plan. Le pemphigus
5.7. Myopathies inflammatoires paranéoplasique (PPN) est une dermatose bulleuse auto-immune
touchant la peau et les muqueuses, associée habituellement aux
Les myopathies inflammatoires font partie des manifestations hémopathies lymphoïdes. Le diagnostic repose sur l’association de
auto-immunes les plus fréquemment associées aux thymomes. À 4 critères :
titre d’exemple, Souadjian et al. rapportaient une prévalence de 5 %
de myosites dans une série de 598 patients ayant un thymome [89].
Il s’agit le plus souvent de polymyosites sans anticorps spécifiques • atteinte muqueuse sévère et une éruption cutanée polymorphe ;
associés aux myosites. Lorsque des anticorps sont identifiés, ils sont • histologiquement, une acantholyse, une dermatose lichénoïde ou
souvent dirigés contre la titine et le récepteur de la ryanodine qui de l’interface ;
sont, respectivement, une protéine structurale du muscle strié et • présence d’anticorps anti-plakine ;
un constituant des canaux calciques du réticulum sarcoplasmique • présence d’une néoplasie sous-jacente [104].
[90]. Dans la série de Rini et Gajewski, 18 des 22 patients présentant
une myopathie inflammatoire avaient aussi une myasthénie [91].
Les observations de dermatomyosites sont beaucoup plus rares au La mortalité du PPN est de l’ordre de 90 % et, le plus souvent,
cours des thymomes. Enfin, quelques cas de myosites granuloma- en rapport avec la progression de la bronchiolite oblitérante vers
teuses ont été décrits chez des patients myasthéniques ayant un l’insuffisance respiratoire. La pathologie néoplasique sous-jacente
thymome [92]. est un thymome dans environ 6 % des cas [105]. Plusieurs obser-
vations de PPN-thymomes ont été rapportées en association avec
une myasthénie, avec une évolution parallèle des deux pathologies
auto-immunes et une amélioration de la symptomatologie clinique
5.8. Dysthyroïdies auto-immunes après la thymectomie. L’effet de la thymectomie paraît néanmoins
variable avec, dans certains cas, une régression des manifestations
Les dysthyroïdies auto-immunes font partie des MAI fréquem- cutanéomuqueuses après la chirurgie.
ment observées au cours du thymome. Des observations de maladie Le lichen plan est une dermatose cutanéomuqueuse inflamma-
de Basedow et de thyroïdites d’Hashimoto ont été rapportées. Les toire chronique liée à des lymphocytes T auto-réactifs ciblant les
dysthyroïdies s’associent le plus souvent avec une myasthénie. Par kératinocytes. Le lichen plan touche souvent la muqueuse buccale
ailleurs, les études épidémiologiques ont montré une fréquence de et est associé à des lésions de vitiligo. La biopsie des lésions montre
5 à 12 % de pathologies thyroïdiennes au cours de la myasthé- des lésions proches de celles observées au cours de la réaction du
nie [93]. Une revue de la littérature a rapporté une fréquence de greffon contre l’hôte observée après greffe de moelle osseuse. Le
5 à 8 % de maladie de Basedow au cours de la myasthénie alors mécanisme suspecté au cours des thymomes fait intervenir l’action
que l’incidence des hypothyroïdies variait de 2 à 4 % [94]. En étu- directe de lymphocytes T cytotoxiques, après leur activation anor-
diant une série de 1482 patients myasthéniques, Chen et al. ont male à l’intérieur du thymus. Une trentaine d’observations de lichen
montré que l’hyperplasie thymique était plus fréquente chez les plan associées à un thymome ont été décrites dans la littérature
patients ayant une dysthyroïdie auto-immune (75 % vs. 55 %) tan- [106–112]. Le lichen plan a été rapporté chez 0,4 à 2,3 % des patients
dis que les thymomes étaient plus fréquents chez les patients sans présentant un thymome [107,113]. La plupart des patients pré-
pathologies thyroïdiennes (25 % vs. 9 %) [95]. Des observations sentent un lichen plan érosif et agressif. De façon intéressante,
d’hypothyroïdies d’origine centrale ont été rapportées [96]. La thy- presque la moitié des patients avaient un syndrome de Good. La
mectomie n’affecte généralement pas l’évolution des dysthyroïdies thymectomie ne paraissait pas avoir d’impact sur l’évolution de la
[13,95]. dermatose.
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Tout diagnostic de thymome nécessite une prise en charge plu- [22] Okumura M, Fujii Y, Shiono H, Inoue M, Minami M, Utsumi T, et al. Immuno-
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ScienceDirect
Mise au point
Neuropathies périphériques : démarche diagnostique

Peripheral neuropathies: Diagnostic strategy
L. Magy
Service et laboratoire de neurologie, centre de référence « neuropathies périphériques rares », FILNEMUS, EA 6309 « maintenance myélinique et
neuropathies périphériques », CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87 042 Limoges cedex, France
Historique de l’article : Diagnostiquer une neuropathie périphérique est parfois difficile tant les tableaux cliniques sont variés
Disponible sur Internet le 1er mars 2017 et les étiologies multiples. De façon générale, l’abord d’un patient souffrant d’une neuropathie peut
réclamer des connaissances dans quasiment tous les domaines de la médecine. C’est pourquoi il est
Mots clés : nécessaire dans la plupart des cas d’adopter une démarche diagnostique rationnelle fondée sur les don-
Neuropathies périphériques nées cliniques et électrophysiologiques. Le présent article décrit cette démarche diagnostique en trois
Électroneuromyogramme étapes : (1) délimiter une entité clinico-pathologique à partir des données de l’examen clinique et de
l’électroneuromyogramme ; (2) proposer en fonction de l’anamnèse, du contexte clinique général et
des données de la première étape une liste d’étiologies plausibles ; (3) mettre en œuvre les examens
complémentaires nécessaires et suffisants pour déterminer l’étiologie ou éventuellement le mécanisme
de la neuropathie. Les trois étapes de cette démarche nécessitent un niveau d’expertise important et bien
souvent des interactions sont nécessaires entre spécialistes. Finalement, c’est l’évolutivité de la neu-
ropathie et sa sévérité, qui devront le plus souvent conduire à rechercher avec acharnement la cause
éventuellement curable d’une neuropathie.
a b s t r a c t
Keywords: Diagnosing a peripheral neuropathy is sometimes challenging, as the causes are diverse and the clini-
Peripheral neuropathy cal pictures heterogeneous. Overall, diagnosing a patient with peripheral neuropathy will require some
Electrodiagnostic study knowledge in almost every field of medicine. Therefore, it appears crucial to adopt a diagnostic strategy
that is based on solid clinical and neurophysiological grounds. The present paper describes a three-step
diagnostic strategy: (1) to delineate a clinico-pathologic entity from clinical and electrodiagnostic fin-
dings; (2) to propose a list of plausible causes based on step one, history and clinical context; (3) to use
appropriate workup in order to determine the cause or mechanism of the neuropathy. The three steps of
this diagnostic strategy necessitate a high level of expertise and interaction between physicians is highly
desirable. Finally, an aggressive course and a severe impairment should lead to relentlessly look for a
curable cause.
© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.
1. Introduction polyneuropathies chroniques serait d’environ 1 % dans la popu-

lation générale, montant jusqu’à 7 % chez les sujets âgés [1]. Leur
Les neuropathies périphériques (NP) sont des pathologies diagnostic étiologique n’est pas toujours aisé. Ainsi, au bout d’une
fréquentes. On estime en effet que la prévalence générale des démarche diagnostique bien menée, environ 25 à 30 % des patients
se verront attribuer un diagnostic peu satisfaisant de polyneuropa-
thie chronique idiopathique [2]. Toutefois, les étiologies des NP sont
multiples ce qui rend la démarche diagnostique parfois complexe.
Adresse e-mail : laurent.magy@unilim.fr On peut d’ailleurs estimer que l’abord d’un patient présentant une
28 L. Magy / La Revue de médecine interne 39 (2018) 27–33
Fig. 1. Démarche diagnostique générale d’une neuropathie périphérique.
neuropathie périphérique nécessite d’avoir des connaissances dans la topographie des symptômes, à rechercher un déficit sensitif y
des domaines aussi variés que l’anatomie, la physiologie, la géné- compris très distal. L’examen sensitif doit bien sûr examiner toutes
tique, l’immunologie clinique, la pharmacologie, la toxicologie, les modalités mais l’utilisation d’un diapason à 128 Hz, si possible
l’hématologie, donc à peu près tous les champs de la médecine. C’est gradué, de type Rydel-Seiffer, s’avérera utile, voire indispensable,
pourquoi il est nécessaire de rationaliser l’utilisation des examens la sensibilité vibratoire étant parfois seule altérée au cours de cer-
complémentaires avec la double contrainte de ne pas multiplier taines neuropathies sensitives [8]. L’examen moteur s’attachera à
des examens inutiles et éventuellement agressifs, mais aussi de ne rechercher un déficit et surtout à analyser sa distribution spatiale
pas rester dans une impasse diagnostique (et donc thérapeutique) en ayant à l’esprit l’anatomie générale des racines et des troncs
chez des patients pouvant bénéficier d’un diagnostic « utile ». D’où nerveux. L’abolition des réflexes tendineux est bien sûr un bon
l’intérêt de jalonner la démarche diagnostique des NP par des signe clinique de neuropathie, mais leur présence n’exclut en rien
balises qui peuvent servir de guide pour le clinicien en se basant ce diagnostic. Enfin, l’interrogatoire et l’examen clinique doivent
toujours sur une approche clinique aussi rigoureuse que possible. rechercher rapidement et simplement des signes de dysautono-
mie (troubles pupillaires, digestifs, génito-sphinctériens, sudoraux,
2. Démarche diagnostique générale devant une hypotension orthostatique) [9]. À ce stade, le clinicien doit être
neuropathie capable dans le meilleur des cas, de classer la neuropathie dans un
des grands groupes topographiques (ou anatomiques) d’atteinte du
Bien que la littérature médicale abonde en articles sur les étio- système nerveux périphérique (Tableau 1).
logies, le diagnostic différentiel des neuropathies périphériques La deuxième étape se basera sur le phénotype clinique (examen
et les outils diagnostiques utilisables, peu de publications se sont neurologique et somatique complet) et neurophysiologique, sur le
penchées sur la démarche diagnostique en tant que telle [3]. Cer- mode d’installation et sur les éléments anamnestiques (maladies
tains ont toutefois proposé des algorithmes décisionnels généraux associées, prises de toxiques médicamenteux ou autres, anté-
très utiles [4], ou des recommandations sur la stratégie diagnos- cédents familiaux) pour formuler des hypothèses étiologiques de
tique des neuropathies distales [5], des polyradiculoneuropathies façon à restreindre les explorations nécessaires à l’établissement
inflammatoires démyélinisantes chroniques [6] ou des neuronopa- du diagnostic. Dès ce stade, un diagnostic étiologique peut être pro-
thies sensitives [7]. posé ou parfois directement confirmé (neuropathies distales liées à
De façon générale, la démarche diagnostique doit suivre une l’éthylisme, au diabète, à une chimiothérapie neurotoxique) et les
progression logique en partant de la clinique (Fig. 1). La pre- explorations complémentaires interrompues.
mière étape consistera le plus souvent à partir des symptômes Toutefois, à cette étape, un diagnostic étiologique n’est sou-
à confirmer cliniquement la réalité d’une neuropathie et à en vent pas évident et des explorations complémentaires doivent
apprécier la topographie (distale, proximale, symétrique ou non, être menées. La HAS proposait en 2007 la réalisation d’un bilan
multifocale), le caractère moteur et/ou sensitif, et à essayer de biologique de 1re ligne comprenant : glycémie à jeun (recherche
déterminer le type de fibres nerveuses atteintes et le mécanisme d’un diabète) ; hémogramme (recherche d’une anémie, d’une
de cette atteinte. Cette première étape cruciale implique princi- macrocytose, d’une hémopathie maligne) ; gamma-GT, VGM
palement l’examen clinique et l’exploration neurophysiologique (recherche d’une consommation problématique d’alcool) ; ASAT,
(cf. ci-après). L’interrogatoire et l’examen clinique s’attacheront à ALAT (recherche d’une hépatite) ; créatininémie et débit de
L. Magy / La Revue de médecine interne 39 (2018) 27–33 29
Tableau 1 Tableau 2
Grandes présentations topographiques/anatomiques des atteintes du système ner- Principaux diagnostics à évoquer devant une mononeuropathie multiple.
veux périphérique.
Affection Commentaires
Type d’atteinte Principaux cadres étiologiques
Vascularite AEG, syndrome inflammatoire, atteintes
Atteinte unique d’un nerf Diabète, infiltration tumorale, systémiques (hormis rares cas de
crânien inflammatoire/autoimmun, idiopathique vascularites restreintes au SNP)
Atteinte multiple des nerfs Diabète, infiltration tumorale, Infection (Lyme, HIV, lèpre) Anamnèse, séjour en pays d’endémie,
crâniens inflammatoire/autoimmun, idiopathique sérologie
Mono-radiculopathie Compression, infiltration tumorale, infection Neuropathie motrice Atteinte motrice pure, ENMG +++,
(Lyme), inflammation multifocale avec blocs de anticorps anti-GM1
Atteinte polyradiculaire Compression, infiltration tumorale, infection conduction
(Lyme), inflammation Neuropathie héréditaire Antécédents familiaux, épisodes récurrents
Ganglionopathie Paranéoplasique, toxique (platines), avec sensibilité à la de paralysie indolore, paresthésies
(neuronopathie auto-immune (Sjögren), héréditaire pression tronculaires, diagnostic génétique
sensitive) (symétriques +++), idiopathique Sarcoïdose Atteinte systémique
Atteinte du plexus Traumatique/compressive, inflammatoire Compressions multiples Professions exposées, traumatismes
(brachial ou (syndrome de Parsonage et Turner), Forme multifocale de PIDC ENMG +++, analyse du LCS
lombo-sacré) infiltration tumorale, post-radique, diabète Tumeurs nerveuses Périneuriome, neurofibromatose
Mononeuropathie Compressive, infiltration tumorale, Infiltration tumorale Lymphome (AEG, douleurs, augmentation
infectieuse (Lyme, Lèpre), vascularite, des LDH)
inflammatoire Embolies de cholestérol Rare, lésions cutanées
Mononeuropathie multiple Vascularite, infectieuse (Lyme, Lèpre),
AEG : altération de l’état général ; ENMG : électroneuromyogramme ; LCS : liquide
infiltration tumorale, inflammatoire (forme
cérébrospinal ; SNP : système nerveux périphérique.
multifocale de PIDC), héréditaire
(neuropathie avec hypersensibilité à la
pression) Tableau 3
Atteinte du motoneurone SLA (atteinte centrale associée), syndrome de Principaux diagnostics à évoquer devant une neuropathie ataxiante.
Kennedy, paranéoplasique (rare), autres
Neuropathie motrice Neuropathie motrice multifocale avec blocs Type de neuropathie Examens complémentaires utiles
de conduction (dysimmune), toxique PIDC forme sensitive ENMG, PL, recherche gammapathie
(plomb), héréditaire, autres Neuropathie associée à une ENMG (démyélinisation distale +++),
Neuropathie sensitive Idiopathique, dysimmune, toxique, IgM à activité anti-MAG recherche gammapathie (IgM), Ac
métabolique (diabète +++), héréditaire anti-MAG
Neuropathie des petites Idiopathique, métabolique (diabète +++), Neuropathie type ENMG, recherche gammapathie (IgM), Ac
fibres toxique, héréditaire, dysimmune CANOMAD anti-gangliosides
Neuropathie végétative Diabète, amylose, dysimmune Neuronopathie sensitive ENMG (absence d’atteinte motrice), Ac
(autonome) anti-onconeuronaux, BGSA, Ac anti-ENA,
Polyradiculoneuropathie Dysimmune (PIDC), infectieuse, infiltrative recherche génétique (histoire familiale,
Polyneuropathie Dysimmune, idiopathique, métabolique, ophtalmoplégie, atteinte cérébelleuse
toxique, héréditaire associée)
PIDC : polyradiculoneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique. BGSA : biopsie des glandes salivaires accessoires ; ENMG : électroneuro-
myogramme ; PIDC : polyradiculoneuropathie inflammatoire démyélinisante
chronique ; PL : ponction lombaire.
filtration glomérulaire (recherche d’une insuffisance rénale) ; CRP Tableau 4

ou VS (recherche d’un syndrome inflammatoire, d’une hémopathie Orientation diagnostique devant une neuropathie des petites fibres.
maligne) ; TSH (recherche d’une hypothyroïdie). Maladie Évaluation proposée
Si ce bilan complémentaire « de bon sens » n’aboutit pas, se
Diabète et intolérance au glucose Glycémie à jeun
posera alors la question de la poursuite des investigations, soit Alcoolisme Anamnèse, VGM, gamma-GT
directement, soit via une consultation dans un centre de référence Amylose systémique ou héréditaire Biopsies d’un tissu intéressé,
neuromusculaire, en fonction de la problématique rencontrée. En chaînes légères libres, mutation
effet, hiérarchiser les explorations biologiques (sérologies virales, TTR
Syndrome de Gougerot-Sjögren Ac anti-ENA (SSA, SSB), test de
recherches d’anticorps, ponction lombaire), morphologiques (IRM
Schirmer, BGSA
des plexus et des nerfs, échographie, scanner thoraco-abdominal), Maladie de Lyme Sérologie, PL
métaboliques (TEP-scan), neuropathologiques (biopsie nerveuse Toxiques médicamenteux Anamnèse
ou neuromusculaires) est essentiel pour ne pas réaliser des exa- Toxiques environnementaux Anamnèse, recherches
toxicologiques
mens inutiles et/ou invasifs dans des situations qui ne le nécessitent
Infection VIH Sérologie VIH
pas. Ainsi, les explorations complémentaires de 2e ligne dépen- Maladie de Crohn Anamnèse, biopsie du tube digestif
dront de l’ancienneté et de l’évolutivité de la neuropathie, et de Carences vitamine B12, B6, ou B1
son phénotype clinico-électrique (cf. plus bas) : on ne réalisera Maladie cœliaque Ac anti-gliadine,
effectivement pas les mêmes explorations selon que la neuropa- anti-transglutaminase, biopsies
duodénales
thie est sensitive ou motrice, ataxiante ou non, douloureuse ou
Sarcoïdose Radio de thorax, ECA, biopsie d’un
non, démyélinisante ou axonale. Les Tableaux 2–4 détaillent les tissu intéressé
étiologies à évoquer et les explorations à entreprendre devant Lupus systémique, sclérodermie, Ac anti-nucléaires, Ac anti-DNA
quelques situations cliniques particulières. Dans tous les cas, il connectivite mixte natif, anti-SCL-70, anti-Sm,
faudra à chaque étape, s’assurer de la concordance du phénotype anti-RNP
Hyperlipidémie Dosages lipidiques
clinique avec l’étiologie mise en évidence par les examens complé- Maladie de Fabry Dosage alpha-galactosidase A
mentaires. De plus, comme souvent en médecine, l’interrogatoire Maladie de Tangier Alpha lipoprotéines
précis et l’examen général attentif fourniront souvent des pistes Neuropathies sensitives Anamnèse, examen clinique, ADN
intéressantes pour orienter les examens complémentaires. À titre héréditaires
Gammapathie monoclonale Électrophorèse, immunofixation
d’exemple, quelques « équations » cliniques sont proposées dans le
Hypothyroïdie T4, TSH
Tableau 5.
Tableau 5
Éléments d’orientation étiologique selon les constatations de l’interrogatoire et de l’examen somatique devant une neuropathie sous forme d’équations.
Signe, symptôme ou autre Maladie Examens complémentaires ou signes

atteinte systémique biologiques
Grosse langue Amylose AL Chaînes légères
Dysautonomie Amylose, diabète Chaines légères, mutation TTR,
glycémie
Dysfonction érectile Amylose, diabète, POEMS Chaînes légères, glycémie,
gammapathie, VEGF
Fièvre VIH, vascularite, autres infections Sérologies, ANCA, syndrome
inflammatoire, biopsie nerveuse
Neuropathie + AEG = Amylose, vascularite, lymphome Chaînes légères, ANCA, syndrome
inflammatoire, LDH
Atteinte cutanée Vascularite, cryoglobulinémie, POEMS, ANCA, sd inflammatoire, recherche
maladie de Fabry, lèpre cryoglobuline, gammapathie, VEGF,
alpha-galactosidase, prélèvement
bactériologique, biopsie nerveuse
Surdité CMT lié à l’X, maladie de Refsum, maladie Génétique, acide phytanique, biopsie
mitochondriale musculaire
Atteinte musculaire Maladie mitochondriale Génétique, biopsie musculaire
Atteinte rénale Insuffisance rénale, vascularite, amylose AL Fonction rénale, ANCA, sd
inflammatoire, chaines légères, biopsie
nerveuse
Atteinte cardiaque Fabry, amylose, carence en vitamine B1 Alpha-galactosidase, chaines légères,
TTR, dosage vitaminique
Atteinte pulmonaire Sarcoïdose, vascularite à ANCA ECA, ANCA, TDM pulmonaire
Atteinte hépatique Cryoglobulinémie (hépatite C), périartérite Recherche cryoglobuline, syndrome
noueuse, amylose, POEMS inflammatoire, chaines légères, TTR,
gammapathie, VEGF
Atteinte digestive Amylose, diabète, vascularite, Crohn, Chaînes légères, TTR, ANCA, syndrome
MNGIE, paranéoplasique inflammatoire, biopsies digestives,
génétique, Ac anti-onconeuronaux
Méningite lymphocytaire VIH, Lyme, sarcoïdose, lymphome Sérologies, ECA, TDM pulmonaire,
TEP-scan, LDH, biopsie nerveuse
Déformations ostéo-articulaires Maladie de Charcot-Marie-Tooth Génétique
AEG : altération de l’état général ; ANCA : anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles ; ECA : enzyme de conversion de l’angiotensine ; MNGIE : mitochondrial neurogastroin-
testinal encephalomyopathy ; TTR : transthyrétine ; VEGF : vascular endothelial growth factor.
3. Importance de l’approche clinico-électrophysiologique axonale chronique survenant chez un sujet de plus de 50 ans, de
mécanisme axonal et d’évolution très lente, ce d’autant que le
L’électroneuromyogramme (ENMG) est un prolongement direct patient est vu plusieurs années après l’installation des premiers
de l’examen clinique et ne devrait donc être pratiqué que par symptômes de la neuropathie. En effet, dans ces circonstances
des praticiens formés, à même de maîtriser toutes les techniques fréquentes, un bilan même exhaustif, aboutit bien souvent au
nécessaires à l’établissement d’un diagnostic neurophysiologique, diagnostic de neuropathie axonale idiopathique chronique, et
mais aussi et surtout ayant une connaissance large des patho- une faible minorité de patients se verra attribuer un diagnostic
logies du système nerveux périphérique. Le neurophysiologiste étiologique autre après 5 ans de suivi [10,11]. Dans cette circons-
doit être parfaitement informé de l’indication de l’examen, des tance, seuls des facteurs de risque (âge, consommation éthylique,
principaux symptômes et signes cliniques et il doit dans l’idéal, hypertension) sont mis en évidence et une susceptibilité à déve-
avant de débuter son exploration, reprendre un interrogatoire et lopper une neuropathie en présence de facteurs environnementaux
un examen clinique rapide. L’examen neurophysiologique n’étant multiples est alors suspectée [1]. Bien sûr, ces constatations ne dis-
pas standardisable, le praticien décidera au fur et à mesure de son pensent pas du suivi du patient et de la nécessité, si l’évolution est
déroulement, d’examiner ou non certains nerfs ou muscles. Dans atypique, ou si des éléments cliniques nouveaux apparaissent, de
l’exploration d’une neuropathie semblant toucher préférentielle- reprendre éventuellement un bilan étiologique.
ment les membres inférieurs, il n’est toutefois pas acceptable de A contrario, on peut proposer les caractéristiques cliniques et
ne pas examiner au moins un nerf moteur et un nerf sensitif aux biologiques suivantes, devant conduire à rechercher rapidement et
membres supérieurs. très activement une étiologie à une neuropathie, y compris à l’aide
Les renseignements fournis par l’examen neurophysiologique d’explorations éventuellement invasives : aggravation rapide des
seront d’autant plus utiles que l’indication est bien posée et que la symptômes et/ou du handicap (en moins de 6–12 mois), altération
clinique est prise en compte dans l’interprétation. On doit attendre de l’état général, dysautonomie, franche asymétrie ou distribution
de façon générale de l’ENMG des conclusions sur : la confirmation multitronculaire, plexique ou polyradiculaire, douleurs précoces
ou non d’une atteinte du SNP, sa topographie, sa prédominance (hors d’un diabète connu), atteinte précoce ou initiale des membres
motrice et/ou sensitive, son degré de sévérité, son mécanisme supérieurs, atteinte d’un ou plusieurs nerfs crâniens, autre atteinte
lésionnel supposé (axonal, démyélinisant, neuronopathie). Si pos- systémique franche, syndrome inflammatoire.
sible, le neurophysiologiste proposera également en conclusion de
son examen des pistes étiologiques et il suggérera éventuellement
5. Y a-t-il une place pour un traitement d’épreuve ?
des explorations complémentaires utiles.
La question de savoir si un traitement d’épreuve doit faire
4. Quand rechercher une cause à une neuropathie ? partie de la démarche diagnostique renvoie d’abord à la pro-
blématique difficile de l’évaluation [12–14]. Dans ce domaine, il
Si cette question peut sembler saugrenue, elle peut légitime- est utile, voire indispensable d’avoir à l’esprit qu’il faut utiliser
ment se poser dans la situation fréquente d’une polyneuropathie des outils d’évaluation validés dans le domaine des neuropathies
Fig. 2. Algorithme de diagnostic génétique des neuropathies héréditaires. CMT : Charcot-Marie-Tooth ; HMN : hereditary motor neuropathy ; HSN : hereditary sensory
neuropathy ; VCM : vitesse de conduction motrice du nerf médian.
Modifié d’après Rossor et al. 2015.
périphériques pour apprécier l’efficacité d’un traitement quel- la plus fréquente de neuropathie héréditaire [18]. Le deuxième
conque. Il faudra à cet égard se méfier de l’amélioration de élément clinique évocateur est le phénotype moteur prédominant
symptômes purement subjectifs tels que paresthésies et douleurs avec des symptômes sensitifs subjectifs rares dans les neuropa-
pour lesquels un effet placebo peut toujours se manifester. thies héréditaires, à l’exception par exemple des neuropathies avec
Concernant les phénotypes cliniques et les pathologies ren- hypersensibilité à la pression. Le troisième élément majeur ame-
contrées, la seule circonstances où est reconnu comme utile le nant à suspecter une neuropathie héréditaire est la discordance
principe d’utiliser un test thérapeutique pour valider un diagnostic, entre des symptômes et signes cliniques mineurs et une atteinte
est la suspicion de polyradiculonévrite inflammatoire démyélini- électrophysiologique marquée, voire sévère.
sante chronique, lorsque les éléments cliniques et paracliniques Lorsqu’une neuropathie héréditaire est fortement suspectée, les
ne permettent pas de trancher de façon certaine en faveur de ce analyses moléculaires peuvent être réalisées avec un dépistage
diagnostic [15,16]. Dans cette pathologie, corticoïdes ou immuno- rapide des formes les plus fréquentes (surtout lorsque la neuro-
globulines intraveineuses peuvent être utilisés, en ayant à nouveau pathie est démyélinisante), suivi éventuellement d’un séquençage
à l’esprit que les corticoïdes peuvent induire des effets bénéfiques à haut débit avec utilisation de panels ciblés selon la clinique, voire
non spécifiques sur la fatigue et les douleurs. d’un séquençage d’exome dans quelques cas ciblés (Fig. 2). Après
cette étape, de nombreux patients resteront toutefois sans dia-
gnostic, bien sûr dans les formes sporadiques, mais également en
6. Quand évoquer une neuropathie héréditaire ? présence d’une authentique histoire familiale [19].
Lorsqu’une neuropathie héréditaire est suspectée, la démarche

diagnostique est grandement simplifiée et se résume générale- 7. Place de la biopsie nerveuse, musculaire et cutanée
ment alors à la réalisation d’un test en génétique moléculaire [17].
Il est donc important de savoir reconnaître les caractéristiques La biopsie nerveuse est un examen réputé invasif. Il se réalise
d’une neuropathie héréditaire pour éviter la réalisation d’examens le plus souvent sous anesthésie locale et le nerf (sensitif) prélevé
complémentaires inutiles. C’est bien sûr tout d’abord la présence doit être un nerf atteint cliniquement et/ou électrophysiologique-
d’antécédents familiaux chez les ascendants, collatéraux ou par- ment. Selon les situations cliniques, le nerf sural, le nerf fibulaire
fois même descendants, qui permettra d’évoquer une neuropathie superficiel (prélèvement souvent couplé à une biopsie musculaire
héréditaire. À ce stade, il ne faut pas se contenter de vagues notions du muscle court péronier latéral adjacent), le nerf radial ou le
de troubles de la marche chez un apparenté, mais plutôt essayer nerf ulnaire sont prélevés. Le patient doit être informé d’une
de recueillir des éléments cliniques pertinents, qui peuvent ame- hypoesthésie séquellaire dans le territoire du nerf biopsie, et de
ner à interroger le médecin traitant ou le neurologue qui a pu voir la possibilité du développement de douleurs neuropathiques de
l’apparenté en question, ou à examiner directement la personne et même localisation.
éventuellement à pratiquer ou faire pratiquer à cette dernière un La biopsie examinera le tissu interstitiel des différentes tuniques
ENMG. du nerf (endonèvre, périnèvre, épinèvre) mais également les fibres
Outres les éléments familiaux, c’est souvent le phénotype myélinisées, voire les fibres amyéliniques (ce dernier point néces-
clinique et neurophysiologique qui permet d’évoquer une neu- sitant un examen ultrastructural). Le prélèvement doit être réalisé
ropathie héréditaire. Le premier élément clinique à prendre en dans des conditions optimales par un praticien entraîné, et ana-
compte est la présence de pieds creux et de déformations ostéoar- lysé dans un laboratoire spécialisé capable de réaliser toutes les
ticulaires, telles qu’une cyphoscoliose, éléments fréquemment techniques nécessaires, y compris la microscopie électronique [20].
retrouvés au cours de la maladie de Charcot-Marie-Tooth, forme L’analyse du fragment prélevé permettra parfois de porter un
Fig. 3. Principales situations amenant à réaliser une biopsie nerveuse. ENMG : électroneuromyogramme ; LCS : liquide cérébrospinal ; PIDC : polyradiculonévrite inflamma-
toire démyélinisante chronique.
diagnostic étiologique direct, notamment dans les pathologies diphtérie (angine, absence de vaccination) [28], d’un lymphome
touchant le tissu interstitiel (vascularites, amylose, sarcoïdose, (méningite lymphocytaire, altération de l’état général) [29].
infiltrats de cellules malignes), et parfois de confirmer un méca- Dans la plupart des cas, le contexte clinique, un bilan biologique
nisme (démyélinisation associée à des macrophages dans les PIDC) simple de débrouillage, un électroneuromyogramme et une ponc-
permettant d’apporter des arguments en faveur d’un diagnostic tion lombaire suffiront à orienter très rapidement le diagnostic et
syndromique [21]. Dans d’autres cas, elle montrera des anoma- à proposer la conduite thérapeutique adaptée.
lies suggestives d’une cause particulière (maladies de surcharge,
certaines neuropathies héréditaires). Parfois, l’opérateur prélè-
vera dans le même temps que la biopsie nerveuse, un fragment 9. Conclusion
de muscle surtout quand une vascularite est suspectée, l’analyse
complémentaire du muscle améliorant alors le rendement diag- Les causes des neuropathies périphériques étant multiples, il est
nostique de la biopsie bien que ce point ne soit pas consensuel essentiel pour éviter des investigations trop nombreuses et inadap-
[22]. tées, d’aborder la démarche diagnostique de façon rationnelle en se
La Fig. 3 résume les principales situations où peut être envisagée basant d’abord sur la clinique et la neurophysiologie. La stratégie
la réalisation d’une biopsie nerveuse. Cette dernière ne sera prati- consistera ensuite, en fonction d’un profil clinico-pathologique cer-
quée qu’après discussion au cas par cas et une coopération entre le tain ou probable, à faire des hypothèses diagnostiques et à proposer
demandeur et le neuropathologiste est indispensable en amont du des examens complémentaires adaptés à chaque situation. Tout au
geste, mais aussi lors de l’interprétation des résultats qui doivent long de la démarche diagnostique, il faudra s’assurer, lorsqu’une
systématiquement être confrontés au contexte clinique. étiologie paraît plausible, qu’elle est compatible avec le phénotype
Récemment, s’est développée dans certains centres la biopsie clinique. Au final, de nombreux patients, malgré des investigations
cutanée. Pratiquée au niveau de la cheville et éventuellement de la poussées, se verront attribuer le diagnostic peu satisfaisant de neu-
cuisse, elle vient appuyer le diagnostic de neuropathie des petites ropathie axonale chronique idiopathique. Toutefois, l’expérience
fibres, lorsqu’elle montre une diminution de densité des fibres montre que ces patients sont ceux dont la neuropathie est la moins
nerveuses intra-épidermiques, sous-épidermiques et d’innervation évolutive, ce qui permettra de les rassurer sur les risque de handi-
des glandes sudorales. Cet examen simple est donc utile au dia- cap à long terme. Dans ces cas et dans d’autres, le développement
gnostic positif de neuropathie des petites fibres mais il renseigne de biomarqueurs permettra probablement à l’avenir de simplifier
assez peu sur une étiologie éventuelle hormis dans l’amylose ou les la démarche diagnostique.
maladies de surcharge [23].
8. Cas particulier des neuropathies aiguës
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
La démarche diagnostique des neuropathies aiguës doit être
rapide, et si dans l’immense majorité des cas le diagnostic de
syndrome de Guillain-Barré est retenu [24], il faudra de principe Références
et selon les circonstances, se poser la question d’une porphy-
rie (douleurs abdominales, troubles comportementaux, urines [1] Hanewinckel R, van Oijen M, Ikram MA, van Doorn PA. The epidemiology and
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foncées) [25], d’une vascularite (atteinte asymétrique, signes systé-
[2] Visser NA, Notermans NC, Linssen RSN, van den Berg LH, Vrancken
miques associés, syndrome inflammatoire) [26], d’une maladie de AFJE. Incidence of polyneuropathy in Utrecht, the Netherlands. Neurology
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ScienceDirect
Mise au point
Diagnostic biologique du syndrome des antiphospholipides : des

critères à la pratique
Laboratory diagnosis of antiphospholipid syndrome: From criteria to practice
V. Joste a , M.-A. Dragon-Durey b , L. Darnige a,∗
a
Service d’hématologie biologique, hôpital européen Georges-Pompidou, 20–40, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France
b
Laboratoire d’immunologie, hôpital européen Georges-Pompidou, 20–40, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France
Historique de l’article : Le syndrome des antiphospholipides est une entité clinicobiologique définie par l’association de la
Disponible sur Internet le 14 mars 2017 survenue de manifestations thrombotiques et/ou de complications obstétricales à la présence persis-
tante à 12 semaines d’anticorps antiphospholipides (aPL) détectés soit par des tests de coagulation
Mots clés : pour le lupus anticoagulant soit par des tests immunologiques pour les anticorps anticardiolipine
Syndrome des antiphospholipides et anti-␤2-glycoprotéine I. Le développement de marqueurs biologiques comme les anticorps anti-
Anticorps antiphospholipides phosphatidylsérine/prothrombine (aPS/PT) et de scores clinicobiologiques devrait permettre à l’avenir
Anticorps anticardiolipine
de mieux cibler les patients à risque et de leur proposer les thérapeutiques préventives des événements
Anticorps anti-␤2-glycoprotéine I
Lupus anticoagulant
thrombotiques et des complications obstétricales les plus adaptées. Cette revue décrit les différents types
d’anticorps antiphospholipides, la relation entre profil biologique et risque thrombotique et aborde les
aspects pratiques de l’interprétation des tests biologiques.
a b s t r a c t
Keywords: The antiphospholipid syndrome is a bioclinical entity defined by thrombosis and/or obstetrical complica-
Antiphospholipid syndrome tions in the presence, at least 12 weeks apart, of antiphospholipid antibodies detected by coagulation test
Antiphospholipid antibodies (lupus anticoagulant) or immunological assays (anticardiolipin, anti-␤2-glycoprotein I antibodies). Bio-
Anticardiolipin antibodies logical markers’ improvement such as anti-phosphatidylserine/prothrombin and biological score should
Anti-␤2-glycoprotein I antibodies
allow better patients’ management and preventive therapeutic for thrombosis and obstetrical complica-
Lupus anticoagulant
tions. This review describes different types of antibodies, link between biological profile and risk level of
thrombosis events/obstetrical complications and gives practical advice to interpret biological results.
Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est une entité 1. Critères diagnostiques du syndrome des
clinicobiologique définie par l’association de manifestations antiphospholipides
thrombotiques et/ou de complications obstétricales et la présence
persistante d’anticorps antiphospholipides (aPL) détectés soit par La présence d’anticorps antiphospholipides n’est pas spécifique
des tests de coagulation (anticoagulant circulant de type lupique) du SAPL et peut s’observer dans de nombreuses situations cliniques
soit par des tests immunologiques (anticorps anticardiolipine, anti- comme lors d’infections (syphilis, EBV, CMV, parvovirus B19, lèpre,
corps anti-␤2-glycoprotéine I). Il peut être associé à un lupus etc.), de cancers solides, d’hémopathies lymphoïdes notamment
érythémateux systémique. avec gammapathie monoclonale, d’autres maladies auto-immunes
que le SAPL et le lupus érythémateux systémique (notamment
la sclérose en plaque), la drépanocytose ou encore dans les
maladies inflammatoires du tube digestif. La présence d’aPL peut
∗ Auteur correspondant. être également induite par des médicaments (bêtabloquants,
Adresse e-mail : luc.darnige@aphp.fr (L. Darnige). quinidiniques, chlorpromazine, interféron, etc.), les aPL ne
V. Joste et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 34–41 35
Tableau 1 Tableau 2
Critères diagnostiques du syndrome des antiphospholipides (SAPL) (critères de Sid- Classification des patients selon le type et le nombre d’anticorps antiphospholipides
ney) : au moins un critère clinique et un critère biologique sont nécessaires pour (aPL) présents, confirmés au moins deux fois, à 12 semaines ou plus d’intervalle [3].
retenir le diagnostic.
Type I : présence d’au moins deux critères biologiques
Critères cliniques Type II : présence d’un seul critère biologique
Thromboses Au moins un épisode clinique de thrombose Type IIa : présence d’un LA isolé
vasculaires artérielle et/ou veineuse Type IIb : présence d’un aCL isolé
Complications Au moins une mort fœtale inexpliquée au-delà de Type IIc : présence d’un d’anti-␤2GPI isolé
obstétricales la 10e semaine d’aménorrhée
Au moins une naissance prématurée avant la
34e semaine d’aménorrhée (due à une éclampsie, Nous aborderons dans cet article la spécificité antigénique des
une pré-éclampsie sévère ou une insuffisance
aPL détectés par les tests diagnostiques du SAPL, l’importance pro-
placentaire)
Au moins 3 fausses couches spontanées nostique du profil biologique des marqueurs du SAPL, l’évolution
consécutives avant la 10e semaine d’aménorrhée du titre des aPL et les nouveaux marqueurs prédictifs du risque
Critères biologiques (présence sur deux prélèvements à au moins 12 semaines clinique du SAPL.
d’intervalle)
LA Allongement des tests de coagulation plasmatique,
selon les recommandations de l’International 2. Quels anticorps détectent les différents tests ?
Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
aCL Présence (sérum ou plasma) d’anticorps aCL Les critères biologiques du SAPL sont basés sur 3 tests : la
isotype G et/ou M à des taux moyens à élevés recherche d’anticoagulant circulant de type lupique ou lupus anti-
(taux > 40 GPL ou > 40 MPL ou > 99e percentile),
coagulant (LA) effectuée par des tests de coagulation, la recherche
détecté par un test Elisa
Anti-␤2GPI Présence (sérum ou plasma) d’anticorps des anticorps anticardiolipine (aCL) et des anticorps a␤2 GPI détec-
anti-␤2GPI isotype G et/ou M (taux > 99e tés par des tests immunologiques.
percentile), détecté par un test Elisa
LA : lupus anticoagulant ; aCL : anticorps anticardiolipines ; anti-␤2GPI : anticorps 2.1. Tests immunologiques
anti-␤2-glycoprotéine I.
2.1.1. Anticorps anticardiolipine
La cardiolipine est un phospholipide membranaire anionique
disparaissant après l’arrêt du médicament potentiellement présent à la surface interne des mitochondries et à l’état de trace au
inducteur que dans 50 % des cas entre 6 et 12 mois [1]. niveau plasmatique mais absent des membranes cellulaires. Dans
Les critères diagnostiques du SAPL dits « de Sapporo » éla- le test Elisa aCL historique, l’essentiel de la ␤2 GPI présente était
borés lors du 8e symposium international sur les anticorps apportée par le tampon de saturation et de dilution des échantillons
antiphospholipides de 1998 (ISAPA) [2] ont été remplacés par contenant du sérum animal. Depuis les années 2000, les fabricants
ceux de Sidney (11e ISAPA) publiés en 2006 et rappelés dans le de tests ELISA ajoutent dans leurs kits de la ␤2 GPI humaine afin
Tableau 1 [3]. Si les critères cliniques n’ont subi qu’une modifi- de détecter les anticorps aCL dépendant de la ␤2 GPI humaine, plus
cation de détail concernant les complications obstétricales, deux prédictifs du risque thrombotique.
modifications importantes ont été apportées sur les critères biolo- Les tests Elisa aCL conventionnels ou les tests immunologiques
giques. plus récents (chimioluminescence [5], billes multiplex [6]), mettent
Ces modifications sont d’une part l’ajout des anticorps anti-␤2- en évidence, sans permettre de les distinguer, au moins trois types
glycoprotéine I (a␤2 GPI) comme critères biologiques du SAPL et d’anticorps (Fig. 1) :
d’autre part l’allongement à 12 semaines du délai de persistance de
la détection des anticoagulants circulants de type lupique ou lupus • ceux qui reconnaissent le domaine 1 de la ␤2 GPI qui sont les plus
anticoagulant (LA), et/ou d’anticardiolipine (aCL) et/ou d’a␤2 GPI. pathogènes et se rencontrent dans le syndrome des antiphos-
La notion de persistance dans le temps des aPL a été introduite pholipides associés ou non au lupus érythémateux systémique
pour différencier les aPL apparaissant lors d’infections qui sont le (LES). Ces anticorps sont essentiellement d’isotype IgG, de sous-
plus souvent transitoires et non thrombogènes de ceux dévelop- classe IgG2, pouvant être associés à la présence d’IgM, et leur
pés dans le SAPL qui sont d’authentiques auto-anticorps persistants présence est durable. La présence isolée d’aCL d’isotype IgM dans
dans le temps et associés à un risque thrombotique. Pour aug- le SAPL est une situation peu fréquente, rencontrée chez 12,2 %
menter la spécificité des critères biologiques, une augmentation des 1000 patients avec SAPL de la cohorte européenne [7] ;
de l’intervalle à 12 semaines a été proposée sur l’avis d’experts, • ceux reconnaissant les autres domaines de la ␤2 GPI dont la signi-
aucune donnée objective ne permettant de valider l’intervalle de fication pathologique n’est pas établie ;
6 semaines des critères de Sapporo. Nous avons observé dans notre • ceux reconnaissant uniquement la cardiolipine de façon indé-
pratique une persistance des aPL jusqu’à 10 semaines notamment pendante de la ␤2 GPI (« vrais » aCL) qui sont observés dans les
lors d’infections par l’EBV, ce qui illustre le gain de spécificité per- infections. Ils sont d’isotype IgM ou IgG de sous-classe IgG3 et
mis par le délai de 12 semaines (données non publiées). Les patients présents de façon transitoire (disparaissent en 8 à 10 semaines).
avec triple positivité des marqueurs du SAPL (LA+, a␤2 GPI+, aCL+) Certaines infections chroniques (infection par le VIH, lèpre)
ont une plus forte probabilité de persistance des aPL à 12 semaines peuvent s’accompagner d’aCL persistants dans le temps. Des aCL
que les patients présentant une simple positivité (98 % versus 40 % reconnaissants la ␤2 GPI s’observent dans deux infections : la
respectivement) [4]. lèpre et l’infection par le parvovirus B19.
L’association d’au moins un critère clinique à au moins un cri-
tère biologique persistant à 12 semaines suffit à poser le diagnostic Les tests Elisa aCL ne détectent pas les anticorps dirigés contre
de syndrome des antiphospholipides s’il n’y a pas plus de 5 ans la prothrombine qui sont détectés par un Elisa spécifique [8].
entre la survenue de l’événement clinique et la mise en évidence
d’une biologie antiphospholipide positive. Une classification du 2.1.2. Anticorps anti-ˇ2-glycoprotéine I
SAPL en 4 sous-types biologiques a été proposée (Tableau 2) en La ␤2 GPI est la principale cible antigénique des anticorps anti-
fonction du nombre et du type de marqueurs biologiques présent phospholipides du SAPL. Elle est synthétisée par le foie et appartient
[3]. à la superfamille des protéines régulatrices du complément. Elle est
36 V. Joste et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 34–41
Fig. 1. Anticorps détectés par l’Elisa aCL.
organisée en 5 domaines « sushi » et a une forte affinité pour les 7. standards et calibration ;
phospholipides anioniques auxquels elle se lie par son cinquième 8. expression des résultats ;
domaine. 9. valeurs seuils : 99e percentile calculé en testant 120 plasmas
Les anticorps les plus pathogènes reconnaissent une séquence témoins ;
peptidique sur le domaine 1 de la ␤2 GPI induisant une dimérisation 10. résultats et conclusion : interprétation tenant compte des
de cette dernière et augmentant son affinité pour les PL anioniques. résultats des 3 tests (LA, aCL, a␤2 GPI), nécessité du contrôle
L’antigène utilisé dans ces tests Elisa ou apparentés doit être de la à au moins 12 semaines d’intervalle.
␤2 GPI humaine purifiée et non pas recombinante.
L’apparente plus grande simplicité de cet Elisa par rapport à 2.1.4. Discordances aCL/aˇ2 GPI
l’Elisa aCL avait fait espérer une standardisation plus aisée mais Si le diagnostic biologique est simple en cas de triple positivité,
une étude récente a montré qu’il existait une grande variabilité les situations où les résultats révèlent une positivité dissociée en
d’accessibilité de la séquence peptique du domaine 1 reconnue par aCL et a␤2 GPI sont d’interprétation plus complexe et peuvent être
les anticorps pathogènes parmi les kits commerciaux [9]. La spéci- rencontrées dans des situations cliniques variées.aCL+/a␤2 GPI− :
ficité du test Elisa a␤2 GPI pour le diagnostic de SAPL est meilleure
que l’Elisa aCL [1] car il ne détecte pas les aPL présents dans les infec-
• aCL ␤2 GPI indépendants : infections, tumeurs ;
tions (« vrais » aCL) (Fig. 2). Cette meilleure spécificité s’accompagne
• manque de sensibilité de l’Elisa ␤2 GPI [1] ;
d’une sensibilité plus faible [8].
• a␤2 GPI ne reconnaissant que la ␤2 GPI animale (pour les tests
effectués avant 2000).
2.1.3. Recommandations
Depuis la mise au point des tests Elisa aCL au début des années
1980 pour améliorer la sensibilité et la spécificité de la simple aCL−/a␤2 GPI+ :
dissociation VDRL+/TPHA− pour détecter la présence d’aCL, de
très nombreux travaux collaboratifs ont été conduits pour ten- • épitope au niveau du site de liaison aux phospholipides
ter d’améliorer la standardisation de ces tests Elisa. Les experts (domaine V) ;
du sous-comité antiphospholipides de la société internationale • a␤2 GPI ne reconnaissant que la ␤2 GPI humaine (pour les tests
d’hémostase et thrombose ont publié des recommandations tech- effectués avant 2000).
niques pour ces tests immunologiques en 10 points [10] :
2.1.5. Quels isotypes rechercher ?
1. sélection des patients à tester pour éviter les faux positifs ; Les anticorps prédominants chez les patients avec un SAPL sont
2. sérum ou plasma citraté ; d’isotype IgG et ils semblent être associés de façon plus importante
3. aCL ␤2 GPI dépendant, ␤2GPI humaine (non recombinante) ; avec les événements thrombotiques que les IgM [12]. Cependant,
4. idéalement : CV < 20 % (voir < 10 %) ; certaines patientes présentant un SAPL purement obstétrical, pré-
5. interférences : facteur rhumatoïde pour IgM, hypergammaglo- sentent une positivité IgM de façon isolée, illustrant la nécessité de
bulinémie [11] ; rechercher ces isotypes IgM en cas de forte suspicion clinique de
6. en duplicate pour méthodes manuelles ; SAPL.
Fig. 2. Anticorps détectés par l’Elisa a␤2 GPI.
La place des anticorps d’isotype IgA dans le diagnostic du SAPL par l’ajout de plasma témoin évaluée sur l’index d’anticoagulant cir-
n’est pas encore parfaitement définie. Actuellement, la classifi- culant ou de Rosner, une étape de confirmation de la dépendance
cation de Sidney n’intègre pas les IgA dans le diagnostic, faute en phospholipides de l’inhibiteur par correction de l’allongement
d’argument suffisant [3]. Les a␤2 GPI d’isotype IgA semblent être des tests de coagulation après ajout de phospholipides et une
associés de façon plus forte que les aCL d’isotype IgA [13,14] aux 4e étape d’exclusion des diagnostics différentiels, notamment en
manifestations cliniques du SAPL, mais de manière insuffisante cas d’allongement significatif du TCA. Les recommandations de
pour qu’ils soient intégrés dans les critères diagnostiques du SAPL l’ISTH pour la recherche de LA ont été mises à jour en 2009 en pré-
[15]. cisant que les tests de dépistage à utiliser sont en priorité le temps
de venin de vipère Russell dilué (dRVVT) et un temps de céphaline
avec activateur (TCA) utilisant un réactif sensible au LA [16].
2.2. Anticoagulant lupique présent dans le plasma, à au moins
deux occasions espacées d’au moins 12 semaines, détecté selon les
recommandations de l’ISTH [16]
L’activité LA chez les patients avec SAPL peut être induite par la 3. Autres tests immunologiques (non critères
dimérisation de la ␤2 GPI par le fragment Fab des anticorps recon- diagnostiques)
naissant le domaine 1 de la ␤2 GPI qui augmente son affinité pour
les PL anioniques et donc la compétition in vitro avec les facteurs de 3.1. Anti-phosphatidyléthanolamine (aPE)
la coagulation du complexe prothrombinase [17]. Cette activité LA
peut aussi être due à des anticorps antiprothrombine qui se ren- La phosphatidyléthanolamine est un phospholipide neutre
contrent avec les a␤2 GPI chez certains patients avec SAPL [8] ou constitutif des membranes biologiques, localisée principalement
lors d’infections ou de gammapathies monoclonales. Les anticorps sur le versant intracellulaire des membranes intactes. La présence
antiprothrombine, notamment chez l’enfant après une infection, d’anticorps anti-phosphatidyléthanolamine semble être associée
peuvent être responsables d’une hypoprothrombinémie associée aux complications obstétricales et aux événements thrombotiques
au LA en augmentant la clairance du facteur II ou prothrombine [19,20]. Il n’y pas de standardisation des Elisa-aPE et ils n’ont actuel-
induisant un risque hémorragique potentiel. Enfin, l’activité LA peut lement pas de place dans le diagnostic de SAPL « conventionnel ».
être due à des aPL dirigés uniquement contre les PL (Fig. 3). Cependant, la recherche d’anticorps anti-PE peut être indiquée
Selon les recommandations 1995 de l’ISTH [18], la recherche chez les patients avec manifestations cliniques très évocatrices du
d’anticoagulants circulants de type lupique est basée sur 4 étapes SAPL avec une recherche répétée d’anticorps antiphospholipides
successives : une étape de dépistage basée sur l’allongement de conventionnels négative. En effet, certains patients ayant des aPE
tests de coagulation, une étape de recherche de l’effet inhibiteur qui positifs isolément (LA−, aCL−, a␤2 GPI−) peuvent présenter des
est révélé par une absence de correction des tests de coagulation signes cliniques de SAPL [21].
Fig. 3. Anticorps induisant une activité lupus anticoagulant.
3.2. Anticorps antiprothrombine (aPT) antiphospholipide restait positive et stable pour près de trois quart
des patients suivis [27].
Ces anticorps ne sont pas détectés par les aCL-Elisa et a␤2 GPI-
Elisa (Fig. 1 et 2). Ils peuvent être mis en évidence par un Elisa
antiprothrombine humaine [8]. La présence de ces anticorps ne
semble pas être associée à un risque thrombotique accru [22]. 5. Le profil biologique permet-il de prédire le risque
Ils seront à rechercher essentiellement lors de l’association d’un clinique ?
LA avec une hypoprothrombinémie pour en comprendre le méca-
nisme et suivre la diminution du taux des anticorps habituellement Une étude italienne rétrospective portant sur plus de
en miroir avec l’élévation du taux de facteur II circulant [23]. 600 patients a montré que la triple positivité (LA+, aCL+, a␤2 GPI+)
est associée à un risque thrombotique majeur (OR = 33,3) comparée
3.3. Anticorps anti-PS/PT à la positivité du LA (OR = 4,4), des a␤2 GPI IgG et/ou IgM (OR = 2,9)
ou aCL IgG et/ou IgM (OR = 1,2 NS) [28]. Sur une population de
Les tests immunologiques recherchant les anticorps dirigés 189 patients suivis dans le cadre de leur SAPL avec une triple posi-
contre le complexe phosphatidylsérine/prothrombine détectent tivité, 34,4 % des patients ont eu un événement thromboembolique
un groupe hétérogène d’anticorps englobant les anticorps dirigés majeur sur une période de suivi médiane de 6 ans [29]. Ces don-
contre la prothrombine seule ou contre le complexe phospha- nées ont été confirmées par une étude multicentrique prospective
tidylsérine/prothrombine. La liaison entre la prothrombine et la chez des sujets jusque-là asymptomatiques, avec un risque moyen
phosphatidylsérine induit un changement conformationnel de la annuel d’événements thromboemboliques de 5,3 % chez les sujets
prothrombine, permettant de dévoiler des épitopes particuliers et triples positifs contre 1,36 % chez les sujets avec simple positivité
la détection des anticorps antiprothrombine correspondants. Les aPL [30].
anticorps dirigés contre le complexe PS/PT sont associés chez les De plus, les patientes avec triple positivité des marqueurs
patients avec SAPL à la présence d’un LA [24], ainsi qu’à la sur- biologiques du SAPL et antécédent thrombotique sont celles
venue d’événements thromboemboliques [24], avec une meilleure pour lesquelles le taux de réussite du traitement conventionnel
corrélation avec le risque thrombotique que les aPT [25]. (aspirine + héparine de bas poids moléculaire) pour prévenir les
complications obstétricales est le plus faible (58,3 %), nécessitant
4. Évolution du titre des anticorps chez un patient en plus l’administration d’immunoglobulines intraveineuses et/ou
la réalisation de plasmaphérèses pour améliorer considérablement
L’évolution du titre des anticorps est difficilement prévisible et le pronostic obstétrical [29].
une variation spontanée du titre des anticorps aCL et a␤2 GPI est
observée chez plus d’un quart des patients avec SAPL [3]. Chez ces
patients, un traitement par hydroxychloroquine au long cours (au
moins 12 mois consécutifs) semble pouvoir permettre une dimi- 6. Nouveaux marqueurs prédictifs
nution significative du titre des anticorps (IgG aCL et a␤2 GPI, IgM
a␤2 GPI) [26]. Ces observations sont en accord avec notre expérience 6.1. Test de génération de thrombine
(données non publiées) avec pour certains patients triples positifs,
une négativation des a␤2 GPI au cours du suivi en raison de la baisse Le test de génération de thrombine est un test de coagulation
du taux d’aCL ␤2 GPI dépendants et de la plus faible sensibilité de au cours duquel la quantité de thrombine générée est mesurée.
l’Elisa anti-␤2 GPI. Ce test permet la mise en évidence d’une résistance acquise à la
L’étude d’une population de patients ayant une biologie anti- protéine C activée chez les patients avec anticoagulant circulant de
phospholipide positive connue a montré que cette biologie type lupique [31,32].
Tableau 3
Interférences analytiques et pièges pour l’interprétation des tests diagnostiques du syndrome des antiphospholipides (SAPL).
Tests immunologiques Lupus anticoagulant
Faux positifs Complications obstétricales : Phase aiguë de la thrombose

peuvent induire des aCL de Syndrome inflammatoire
faible taux transitoires Ces situations induisent une augmentation de la CRP qui a la faculté de se lier aux phospholipides
Hypergammaglobulinémie anioniques et de gêner les réactions de coagulation in vitro [45]
[11]
Facteur rhumatoïde
Faux négatifs Lors du dernier trimestre de Phase aiguë de la thrombose
grossesse, il existe un risque de Syndrome inflammatoire
faux négatif par dilution des Grossesse
anticorps Ces situations induisent une augmentation du facteur VIII pouvant masquer un allongement des temps de
coagulation [16]
AVK Aucune interférence Les tests de coagulation sont directement réalisés sur un mélange du plasma du patient avec un plasma
témoin (mélange M + T). Il existe un risque de faux négatif par dilution de l’anticorps
HNF Aucune interférence Il n’est pas recommandé de rechercher un LA tant que le temps de thrombine est allongé. La présence
d’HNF est en effet responsable d’allongement des temps de coagulation à l’origine d’un risque de faux
positif
HBPM Aucune interférence La recherche de LA doit se faire en résiduel (12 à 24 h après la dernière injection). La présence d’HBPM est
responsable comme les HNF d’allongement des temps de coagulation avec risque de faux positif
AOD Aucune interférence Les AOD allongent les tests de coagulation in vitro. Il est recommandé d’attendre au moins 72 h après la
dernière prise d’AOD pour la recherche de LA afin d’éviter les faux positifs
Une étude autrichienne a récemment étudié l’influence des AOD sur les tests de coagulation. Le
pourcentage de faux positif est majeur, même lorsque les concentrations sont inférieures à 30 ng/mL [46]
aCL : anticorps anticardiolipines ; LA : lupus anticoagulant ; AOD : anticoagulants oraux directs ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; AVK : antivitamines K ; HNF :
héparine non fractionnée.
6.2. Anticorps anti-domaine 1 de la ˇ2 GPI 6.5. Combinaisons de tests incluant les aPL non conventionnels
Les anticorps anti-␤2 GPI peuvent être divisés en deux sous- Devant l’hétérogénéité des aPL et la difficulté à caractériser par-
groupes : les a␤2 GPI dirigés contre le domaine 1 de la ␤2 GPI (plus faitement la biologie des patients SAPL, différents scores existent
précisément contre l’épitope Glycine40-Arginine43) et les a␤2 GPI afin d’aider les cliniciens à classer leur patient vis-à-vis de leur
dirigés contre les autres domaines. Des tests immunologiques (Elisa risque thrombotique :
et chimioluminescence) ont été mis au point pour détecter les anti-
corps anti-domaine 1 de la ␤2 GPI qui sont fortement corrélés avec
la fréquence de survenue des événements thrombotiques [33,34]. • le score APL-S est un score purement biologique. Il a été établi à
L’intérêt de la détection spécifique de ces anticorps anti- partir d’une population de patients avec des pathologies auto-
domaine 1 est intimement lié à la qualité des Elisa a␤2 GPI utilisés. immunes systémiques. Ce score utilise les tests diagnostiques
En effet, l’utilisation d’Elisa a␤2 GPI avec un domaine 1 accessible, conventionnels du SAPL : différents tests de coagulation pour la
limite l’intérêt d’une détection spécifique des anti-domaine 1 [35]. recherche du LA, les IgG et IgM aCL, les IgG et IgM a␤2 GPI en
y ajoutant la recherche d’anti-PS/PT IgG et IgM [40]. Le score
APL-S est calculé par la somme des points attribués à chaque
6.3. LA dépendant de la ˇ2 GPI
test positif et permettrait de prédire la survenue d’événements
thrombotiques avec une augmentation du risque corrélée à
La présence d’un LA dépendant de la ␤2 GPI mise en évidence
l’augmentation du score ;
par le raccourcissement spécifique de test de coagulation de dépis-
• le score GAPSS est un score clinicobiologique d’évaluation du
tage après ajout de CL (étape de confirmation de la dépendance
risque thrombotique [41]. Ce score varie de 0 à 22 avec des points
aux PL) est associée à un risque supérieur d’événements throm-
attribués de la manière suivante :
botiques (OR = 42,3) en comparaison avec les LA non dépendants
de la ␤2 GPI (OR = 1,6) [36]. Dans une récente étude multicentrique
visant à évaluer un test commercial permettant de mettre en évi-
◦ aCL IgG/IgM+ : 5 points,
dence les LA dépendants de la ␤2 GPI, un risque thrombotique deux
◦ a␤2 GPI IgG/IgM+ : 4 points,
fois plus important a été trouvé en comparaison des tests classiques
◦ LA+ : 4 points,
de détection d’une activité LA [37].
◦ aPS/PT IgG/IgM : 3 points,
◦ hypertension artérielle : 3 points,
6.4. Résistance à l’annexine V ◦ dyslipidémie : 3 points.
L’annexine V est une protéine avec une forte affinité pour les
phospholipides anioniques, ce qui lui confère une activité anti- Le score GAPSS a été évalué dans une étude prospective multi-
coagulante. L’affinité pour les PL anioniques du complexe ␤2 GPI centrique. Un score supérieur à 16 semble être un bon marqueur
dimérisée par l’anticorps reconnaissant le domaine 1 est supérieure prédictif d’événements thrombotiques [42].
à celle de l’annexine V empêchant la formation du « bouclier » De nombreuses études se sont intéressées à l’impact des mar-
anticoagulant. Un test de coagulation évaluant la résistance à queurs ne rentrant pas dans le cadre diagnostic de la classification
l’annexine V a été mis au point et est un marqueur supplémen- de Sidney. En 2014, Sciascia et al. ont étudié une population
taire de risque thrombotique chez les patients ayant des aPL de patients atteints de LES dans laquelle la triple positivité LA+,
[38]. L’hydroxychloroquine semble être une thérapeutique inté- a␤2 GPI+, aPS/PT+ est à risque majeur de thrombose ou de compli-
ressante, permettant de rétablir in vitro l’activité anticoagulante cations obstétricales (OR = 23,2) et supérieure à la combinaison des
de l’annexine V [39]. critères biologiques de Sidney : LA+, aCL+, a␤2 GPI+ (OR = 14,9) [43].
7. En pratique : que prescrire ? Quand prescrire ? Déclaration de liens d’intérêts
En pratique courante, les principales indications d’une Luc Darnige : rédaction d’un chapitre d’ouvrage pour Stago.
recherche d’anticorps antiphospholipides sont :
Références
• une thrombose artérielle ou veineuse (proximale ou distale) ou
embolie pulmonaire idiopathique chez un patient de moins de [1] Visseaux B, Masliah-Planchon J, Fischer A-M, Darnige L. Antiphospholipid syn-
60 ans ; drome diagnosis: an update. Ann Biol Clin (Paris) 2011;69:411–8.
[2] Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette J-C, et al. Inter-
• une thrombose de siège inhabituel (veineuses cérébrales,
national consensus statement on preliminary classification criteria for definite
membres supérieurs, digestives) ; antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis
• une microangiopathie thrombotique (MAT) avec atteintes multi- Rheum 1999;42:1309–11.
[3] Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al.
viscérales dans un délai court ;
International consensus statement on an update of the classification cri-
• des complications obstétricales : accouchement préma- teria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost
turé < 34 semaines de gestation (et non plus ≤ comme 2006;4:295–306.
[4] Pengo V, Ruffatti A, Del Ross T, Tonello M, Cuffaro S, Hoxha A, et al. Confirmation
dans la classification de Sapporo), 3 fausses couches
of initial antiphospholipid antibody positivity depends on the antiphospholipid
consécutives < 10 semaines de gestation, mort fœtale in antibody profile. J Thromb Haemost 2013;11:1527–31.
utero > 10 semaines de gestation ; [5] Persijn L, Decavele A-S, Schouwers S, Devreese K. Evaluation of a new set
• un livedo reticularis ; of automated chemiluminescense assays for anticardiolipin and anti-beta2-
glycoprotein I antibodies in the laboratory diagnosis of the antiphospholipid
• un diagnostic de lupus érythémateux systémique ; syndrome. Thromb Res 2011;128:565–9.
• une endocardite non bactérienne ; [6] Sénant M, Rostane H, Fernani-Oukil F, Hosking F, Bellery F, Courchinoux A,
• un allongement inexpliqué du TCA non corrigé par l’ajout de et al. Increased performances of the biological diagnosis of the antiphospholipid
syndrome by the use of a multiplex assay. J Immunol Res 2015;2015:983094.
plasma témoin ; [7] Cervera R, Piette J-C, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al.
• une dissociation VDRL+/TPHA−. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and pat-
terns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum
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Certaines situations cliniques ou traitements anticoagulants [8] Arvieux J, Darnige L, Caron C, Reber G, Bensa JC, Colomb MG. Development of an
gênent la réalisation et l’interprétation des tests du diagnostic bio- ELISA for autoantibodies to prothrombin showing their prevalence in patients
with lupus anticoagulants. Thromb Haemost 1995;74:1120–5.
logique du SAPL [16]. Ces situations figurent dans le Tableau 3 qui [9] Pelkmans L, Kelchtermans H, de Groot PG, Zuily S, Regnault V, Wahl D, et al.
précise les risques de faux positifs et faux négatifs associés à ces Variability in exposure of epitope G40-R43 of domain i in commercial anti-
situations. beta2-glycoprotein I IgG ELISAs. PloS One 2013;8:e71402.
[10] Devreese KMJ, Pierangeli SS, Laat B, Tripodi A, Atsumi T, Ortel TL. Testing for
Trois tests sont à prescrire en première intention :
antiphospholipid antibodies with solid phase assays: guidance from the SSC of
the ISTH. J Thromb Haemost 2014;12:792–5.
• recherche d’anticoagulant circulant de type lupique (dRVVT, TCA [11] Lambert M, Fauchais A-L, Dubucquoi S, Launay D, Caron C, Prin L, et al. [Influence
of hypergammaglobulinemia on antiphospholipid antibodies titres]. Rev Med
sensible au LA) ; Interne 2004;25:111–4.
• recherche d’aCL (Elisa) IgG ± IgM ; [12] Kelchtermans H, Pelkmans L, de Laat B, Devreese KM. IgG/IgM antiphospholi-
• recherche d’a␤2 GPI (Elisa) IgG ± IgM. pid antibodies present in the classification criteria for the antiphospholipid
syndrome: a critical review of their association with thrombosis. J Thromb
Haemost 2016;14:1530–48.
En seconde intention, il pourra être réalisé une : [13] Mehrani T, Petri M. Association of IgA anti-beta2-glycoprotein I with clinical
and laboratory manifestations of systemic lupus erythematosus. J Rheumatol
2011;38:64–8.
• recherche d’aPE (Elisa) IgG et IgM ; [14] Murthy V, Willis R, Romay-Penabad Z, Ruiz-Limón P, Martínez-Martínez
LA, Jatwani S, et al. Value of isolated IgA anti-␤2-glycoprotein I positi-
• recherche d’aPT (Elisa) IgG et IgM lors de l’association d’une activity in the diagnosis of the antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum
vité LA et d’une hypoprothrombinémie. 2013;65:3186–93.
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Autoimmun Rev 2014;13:917–30.
[16] Pengo V, Tripodi A, Reber G, Rand JH, Ortel TL, Galli M, et al. Update of the gui-
Pour le SAPL, comme pour d’autres pathologies, le dialogue delines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Haemost 2009;7:1737–40.
entre biologiste et clinicien doit être permanent pour permettre [17] Masliah-Planchon J, Darnige L. Anticorps antiphospholipides et hémostase. Rev
Med Interne 2012;33:181–8.
d’évaluer au mieux le risque thrombotique et la nécessité ou non
[18] Brandt JT, Triplett DA, Alving B, Scharrer I, On behalf of the Subcommittee on
d’un traitement au très long cours. Comme pour toute thrombose, Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific, Standardisa-
le caractère idiopathique (pas de facteur favorisant ni déclenchant) tion Committee of the ISTH. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants:
an update. Thromb Haemost 1995;74:1185–90.
ou non intervient dans l’évaluation du risque de récidive.
[19] Sugi T, Matsubayashi H, Inomo A, Dan L, Makino T. Antiphosphatidylethanola-
Les marqueurs conventionnels du SAPL permettent d’évaluer mine antibodies in recurrent early pregnancy loss and mid-to-late pregnancy
le risque clinique et notamment thrombotique des patients avec loss. J Obstet Gynaecol Res 2004;30:326–32.
SAPL et on distingue des profils biologiques à haut risque : triple [20] Sanmarco M, Gayet S, Alessi M-C, Audrain M, de Maistre E, Gris J-C, et al. Anti-
phosphatidylethanolamine antibodies are associated with an increased odds
positivité des marqueurs biologiques (LA+, a␤2 GPI+, aCL+), la pré- ratio for thrombosis. A multicenter study with the participation of the European
sence d’un LA et la persistance d’aCL à taux moyens ou élevés et Forum on antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 2007;97:949–54.
des profils biologiques à faible risque avec des titres intermittents et [21] Desauw C, Hachulla E, Boumbar Y, Bouroz-Joly J, Ponard D, Arvieux J, et al. [Anti-
phospholipid syndrome with only antiphosphatidylethanolamine antibodies:
isolés d’aCL ou a␤2 GPI à taux faible ou moyen [44]. L’avènement des report of 20 cases]. Rev Med Interne 2002;23:357–63.
anticoagulants oraux directs est un défi thérapeutique mais aussi [22] Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, anti-
diagnostique puisque la recherche de LA ne peut être effectuée chez prothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid
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les patients sous anticoagulants oraux directs (AOD). [23] Mauge L, Passeron A, Alhenc-Gelas M, Pouchot J, Darnige L. Activated partial
De nombreux travaux ont montré une association étroite entre thromboplastin time sensitivity to lupus anticoagulant in a patient with tran-
la présence d’un LA et d’anticorps anti-PS/PT chez les patients avec sient arthritis and lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome. Ann
Hematol 2015;94:713–5.
SAPL. Ces anticorps pourraient être à l’avenir un marqueur de sub-
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ScienceDirect
Mouvement thérapeutique
Statines en prévention primaire des événements cardiovasculaires

Statins in primary prevention of cardiovascular disease
S. Adham a,∗ , S. Miranda b , J. Doucet c , H. Lévesque b,d , Y. Benhamou b,d
a
Centre de référence des maladies vasculaires rares, service de génétique, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20–40, rue Leblanc, 75015 Paris,
France
b
Département de médecine interne, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France
c
Service de médecine interne, gériatrie et thérapeutique, hôpital de Saint-Julien, CHU de Rouen, rue Guillaume-Lecointe, 76140 Le Petit-Quevilly, France
d
Unité inserm U1096, UFR de médecine et de pharmacie de Rouen, 22, boulevard Gambetta, 76000 Rouen, France
Historique de l’article : Les événements cardiovasculaires sont la deuxième cause de décès en France. L’évaluation du risque
Disponible sur Internet le 31 août 2017 cardiovasculaire global à l’aide d’une évaluation personnalisée avec pondération des facteurs de risque,
permet de prédire le risque d’événements cardiovasculaires à dix ans. Les traitements validés visant à
Mots clés : réduire la mortalité cardiovasculaire en prévention primaire sont peu nombreux. Le recours aux statines
Prévention primaire en prévention primaire est discuté. Nous rapportons dans cette mise au point les données actualisées des
Maladies cardiovasculaires recommandations et des essais cliniques en matière de traitement par statines en prévention primaire.
Risque cardiovasculaire
Statines
a b s t r a c t
Keywords: Cardiovascular events are the second leading cause of death in France. The assessment of overall car-
Primary prevention diovascular risk using a personalized assessment with weighting risk factors can predict the risk of
Cardiovascular disease cardiovascular events in ten years. The validated treatments to reduce cardiovascular mortality in pri-
Cardiovascular risk mary prevention are few. The use of statins in primary prevention is discussed. We report in this review
Statins
the updated conclusions from clinical trials regarding the treatment with statins in primary prevention.
1. Introduction (RHD) et des thérapeutiques médicamenteuses variées : acide

nicotinique, ézétimibe, fibrates, oméga 3, colestyramine et statines.
Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause La consommation des statines devient préoccupante car elles
de décès dans le monde et la seconde cause de mortalité en France constituent aujourd’hui la principale classe thérapeutique prescrite
à l’origine de 10 % des hospitalisations et de 30 % des affections en France et il est nécessaire de s’interroger sur le rationnel de leur
longue durée prises en charge par la Caisse nationale d’assurance prescription, en prévention primaire des événements cardiovascu-
maladie [1–3]. Elles sont imputées à l’athérosclérose de la paroi laires.
artérielle, dont le mécanisme initial est l’accumulation de lipides
issus du LDL-cholestérol (LDL-c). L’association de facteurs de risque
(FDR), parmi lesquels l’hypercholestérolémie, initie et entretient 2. Évaluation du risque cardiovasculaire global
le phénomène d’athérosclérose. L’hypercholestérolémie bénéficie
d’une prise en charge mixte, par des règles hygiénodiététiques Le risque cardiovasculaire (RCV) est la probabilité d’un sujet de
développer une MCV athéroscléreuse dans un laps de temps défini.
Les pays industrialisés subissent un processus de vieillissement de
leurs populations, ce qui augmente leur RCV moyen. En effet la
∗ Auteur correspondant. pathologie cardiovasculaire affecte principalement les sujets âgés
Adresse e-mail : salma.adham87@gmail.com (S. Adham). de plus de 55 ans [3]. L’estimation du RCV est essentielle lors de
S. Adham et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 42–49 43
la prise de décision pour introduire un traitement préventif dont 3. Traitements hypolipémiants

l’objectif sera le contrôle des différents FDR cardiovasculaires.
Il y a encore peu de temps, l’évaluation du RCV global était Les dyslipidémies doivent être recherchées chez les hommes
basée sur la sommation de l’ensemble des FDR d’un patient donné, âgés de 40 ans ou plus et chez les femmes âgées de 50 ans ou plus
sur un mode binaire (oui/non) : le risque global était propor- ou en post-ménopause, tout particulièrement en présence d’un ou
tionnel au nombre de FDR. Pourtant selon un rapport de l’ANAES plusieurs autres FDR. Tous les sujets diabétiques ou dont la preuve
datant de juin 2004, l’estimation du RCV global par une méthode d’athérosclérose vasculaire est faite, quel que soit leur âge, doivent
de sommation des FDR n’est pas précise car tous les facteurs bénéficier d’un bilan lipidique. Les sujets avec une histoire familiale
pris en compte ont le même « poids » malgré leur hétérogénéité. de MCV prématurée, hypertendus, obèses, sont aussi éligibles à un
Les objectifs thérapeutiques de LDL-c recommandés par l’AFSSAPS dépistage précoce.
en mars 2005 reposaient d’ailleurs uniquement sur un consen- Le bilan de première intention consiste en l’exploration d’une
sus professionnel de faible niveau de preuve, basé sur le nombre anomalie lipidique comportant la détermination des concentra-
de FDR [4]. tions de cholestérol total (CT), de triglycérides (TG) et de HDL-c,
Désormais, le calcul du RCV global doit reposer sur une équation et permet le calcul du LDL-c par la formule de Friedewald si les TG
de risque. Il existe de nombreuses échelles de risque dont le score sont inférieurs à 4 g/L.
de Framingham et la table SCORE qui a été retenue en Europe. En prévention primaire, l’instauration d’un traitement hypoli-
Historiquement, le score de Framingham a été le premier score pémiant ne s’effectue habituellement que si le taux-cible de LDL-c
développé et validé à partir du suivi d’une population Nord- n’est pas atteint après trois mois de régime adapté et bien conduit.
Américaine. Il permet d’estimer le risque absolu d’événement La poursuite des RHD est indispensable, même après introduction
coronarien mortel ou non, induit par les FDR traditionnels. Un score d’un hypocholestérolémiant.
de risque coronarien à dix ans est obtenu par le total des points de Les premiers traitements utilisés pour faire diminuer le taux de
chaque facteur [5]. Ce score est valable pour les sujets adultes âgés LDL-c ont été les fibrates, commercialisés à partir de 1975 pour le
®
de 20 à 79 ans non diabétiques et sans pathologie cardiaque cli- fénofibrate (Lipanthyl ) et encore prescrits aujourd’hui. Les sta-
nique. Il définit trois niveaux de risque à dix ans, complétés par la tines sont plus puissantes sur la baisse du cholestérol que les
notion des FDR : fibrates, et leur découverte a valu à Brown et Goldstein le prix
Nobel de Médecine en 1985. Elles sont devenues la principale classe
• faible : risque inférieur à 10 % ou absence de FDR cardiovascu- d’hypolipémiants, la plus efficace pour diminuer le taux de LDL-
c. Les statines inhibent de façon réversible le fonctionnement de
laire ;
• intermédiaire : risque entre 10 et 20 % ou présence d’au moins un la 3-hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase,
qui contrôle la synthèse hépatique du cholestérol en transformant
FDR cardiovasculaire traditionnel ;
• élevé : risque supérieur ou égal à 20 % ou présence d’au moins un l’hydroxy-méthyl-coenzyme A en acide mévalonique, précurseur
des stérols. La réduction de synthèse hépatique de cholestérol par
FDR cardiovasculaire majeur.
les statines entraîne une augmentation des récepteurs membra-
naires aux LDL à haute affinité. Ceci contribue à l’augmentation
Pour l’AFSSAPS, il doit être corrigé par division d’un facteur 2 ou d’extraction par le foie des LDL et VLDL plasmatiques circulants.
1,5 (score modifié de Laurier) pour tenir compte du risque qui est L’utilisation des statines entraîne donc une baisse des LDL et VLDL
moins élevé en France par rapport aux États-Unis. Le calcul du score plasmatiques. Les statines peuvent diminuer de 20 à 50 % la concen-
de Laurier reste toutefois imprécis. Enfin le score de Framingham tration de cholestérol total, de 25 à 60 % la concentration du LDL-c
ignore certains FDR comme les antécédents familiaux, l’obésité et et de 15 à 30 % la concentration des TG. En réalité, avec les doses
l’alcool en cas de consommation excessive. habituellement recommandées, la réduction pour le taux de LDL-
La table SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) publiée c varie de 20 à 30 %, et peut atteindre 50 % avec de fortes doses
en 2003 est un modèle européen construit sur douze cohortes d’atorvastatine [8]. Elles peuvent augmenter de 5 à 12 % la concen-
de plus de 200 000 patients européens suivis pendant dix ans tration de HDL-c.
et appartenant à onze pays dont la France [6]. SCORE calcule le Outre les effets hypolipémiants, divers effets pléiotropes ont
risque absolu de décès à dix ans par cause cardiovasculaire des été attribués aux statines, dont l’amélioration de la fonction endo-
individus européens en prenant en compte l’âge, le sexe, le taba- théliale, un effet anti-inflammatoire et une diminution du stress
gisme, la pression artérielle systolique et le cholestérol total. C’est oxydant. Ces effets participent à la stabilisation de la plaque athé-
l’équation recommandée par la Société européenne de cardiolo- romateuse [9].
gie (ESC), car elle est calibrée pour les pays européens et distingue
deux zones : RCV élevé ou faible. La France appartient à la zone
de faible risque, malgré un gradient national nord-sud pouvant 4. Prévention primaire et secondaire
modifier cette appartenance. SCORE définit un risque faible s’il est
inférieur à 1 % de risque de décès par cause cardiovasculaire à dix La prévention primaire en pathologie cardiovasculaire concerne
ans, un risque modéré entre 1 et 5 %, élevé entre 5 et 9 % et très les sujets qui ont des FDR identifiés sans MCV déclarée sur le plan
élevé s’il est supérieur à 10 % à dix ans. clinique. Notre revue s’intéresse à l’impact des statines, mais il faut
SCORE est simple d’utilisation, avec une version électronique rappeler l’importance du sevrage tabagique, des modifications du
disponible en ligne [7]. Toutefois SCORE surestime le risque du comportement alimentaire, de l’activité physique, de la maîtrise
diabète, immédiatement placé à haut risque. Il néglige la morbi- du poids, de la réduction de la consommation d’alcool et éven-
dité et ne tient pas compte du poids : le surpoids est pourtant tuellement des autres thérapeutiques médicamenteuses comme :
un FDR majoré en cas d’obésité. Il ne tient pas compte non plus les antihypertenseurs, les hypoglycémiants et les antiagrégants
de la précarité socio-économique, du syndrome métabolique, des plaquettaires. Les recommandations de prescription des statines
antécédents familiaux de MCV précoce et des patients asympto- en prévention primaire concernent surtout les patients à RCV
matiques avec athérosclérose préclinique documentée (plaques élevé. Pourtant, on remarque au travers des études épidémio-
d’athérome carotidiennes, augmentation de l’épaisseur intima- logiques une sur-prescription des statines notamment chez les
média de la carotide). Enfin, il n’estime le risque que dans une patients à faible risque, justifiée par des études qui montrent
tranche d’âge de 35 à 65 ans. une corrélation négative entre le taux de LDL-c et la survenue
44 S. Adham et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 42–49
Tableau 1
Stratégie thérapeutique selon le risque cardiovasculaire et le taux de LDL-c ; recommandations européennes 2016 [10].
SCORE Taux de LDL-C
< 0,7 g/L [0,7–1]g/L [1–1,55]g/L [1,55–1,9]g/L ≥ 1,9 g/L
<1 % Aucune intervention sur les Aucune intervention sur Aucune intervention sur Aucune intervention sur RHD ± statine si non
lipides les lipides les lipides les lipides contrôlé
[1–5]% Aucune intervention sur les Aucune intervention sur RHD ± statine si non RHD ± statine si non RHD ± statine si non
lipides les lipides contrôlé contrôlé contrôlé
[5–10] % Aucune intervention sur les RHD + envisager une RHD + statine d’emblée RHD + statine d’emblée RHD + statine d’emblée
lipides statine
≥ 10 % RHD + envisager une statine RHD + statine d’emblée RHD + statine d’emblée RHD + statine d’emblée RHD + statine d’emblée
RHD : règles hygiénodiététiques.
d’événements cardiovasculaires. Même si les RHD restent la base En 2011 le groupe Cochrane a publié une méta-analyse de
de la prévention, elles sont aujourd’hui largement dépassées par quatorze essais cliniques portant sur 34 272 participants sans anté-
la demande de prescription de statines, dont le coût n’est pourtant cédent de MCV. La mortalité toutes causes confondues et les décès
pas négligeable. L’indication des statines en prévention primaire liés aux MCV avaient diminué par la prescription de statine [18].
semble se banaliser, sans respecter les dernières recommandations Cette revue systématique soulignait surtout l’intérêt des statines
européennes (Tableau 1) [10]. en prévention primaire pour les sujets à risque élevé de survenue
Les études réalisées en prévention secondaire concernent prin- d’événement cardiovasculaire (supérieur à 20 % à dix ans).
cipalement les patients porteurs d’une coronaropathie stable ou Quelle que soit la statine comparée au placebo, la mortalité
ayant bénéficié d’une revascularisation récente, elles ont donné des toutes causes confondues diminue d’environ 10 à 15 % chez un
résultats favorables à la prescription des statines chez ces sujets. patient traité par statine [19], mais les résultats montrent des dif-
L’indication des statines est donc validée en prévention secondaire férences à la limite de la signification statistique, avec un bénéfice
et la HAS a retenu en 2012 trois molécules qui ont fait la preuve de absolu très faible. En prévention primaire, environ mille personnes
leur efficacité sur la morbi-mortalité cardiovasculaire : simvasta- doivent être traitées pendant un an pour éviter un décès.
tine, pravastatine et fluvastatine [11,12].
6. Réduction des événements cardiovasculaires
5. Réduction de la mortalité
L’étude WOSCOPS, durant laquelle les patients ont été sui-
À ce jour, seules quelques molécules ont été évaluées en pré- vis pendant 20 ans, montre qu’un traitement par statine mené
vention primaire. La pravastatine dans l’essai ALLHAT-LLT n’a pas pendant cinq ans procure un bénéfice à long terme, voire à vie
apporté de bénéfice en termes de réduction de mortalité chez les (Tableaux 2 et 3). Les sujets inclus avaient en moyenne 55 ans,
sujets hypertendus traités en prévention primaire. Les raisons de âge où il est potentiellement encore possible d’agir sur la plaque
cet échec peuvent s’expliquer par la méthodologie de l’essai : la pra- d’athérome non calcifiée. L’effet observé dans WOSCOPS corres-
vastatine n’était pas comparée à un placebo mais à un suivi médical pondrait à une stabilisation plus précoce de l’athérome et donc à
avec prescription d’hypocholestérolémiant en cas de besoin. Ainsi, un ralentissement de la maladie qui aurait un retard de cinq ans
26 % des patients du groupe contrôle prenaient des statines et 30 % sur l’incidence des décès cardiovasculaires et des IDM non fatals
des patients du groupe statine n’étaient pas observants. La baisse du présentés par les patients du groupe placebo [20].
taux de cholestérol est plus faible dans cet essai que dans d’autres En prévention primaire et versus placebo, la pravastatine semble
études qui s’intéressent à la pravastatine et un nombre important posséder un rapport bénéfice/risque favorable évalué par cinq
de perdus de vue a empêché l’analyse rigoureuse de l’effet de la essais randomisés menés en double aveugle chez 31 714 sujets
pravastatine [13]. Ces résultats sont pondérés par ceux de l’étude âgés de 30 à 73 ans et suivis pendant cinq à sept ans et demi.
ASCOT-LLA, également menée chez une population hypertendue, Dans quatre études sur cinq, le gain est de deux à cinq accidents
qui montrent une variation importante des paramètres lipidiques coronariens évités chaque année pour mille personnes traitées,
et une réduction hautement significative des événements coro- avec une réduction significative de la mortalité par coronaropathie
nariens fatals et non fatals dès 6 mois chez les sujets recevant [20–24].
l’atorvastatine [14]. Quelle que soit la statine, les différentes études mettent en évi-
En ce qui concerne le sous-groupe des sujets âgés de 75 ans et dence une réduction de risque relatif aux alentours de 30 % pour
plus, l’essai PROSPER et deux études plus récentes n’ont pas apporté les pathologies coronariennes. L’efficacité des statines en préven-
la preuve de l’efficacité d’un traitement par statine en prévention tion primaire de la survenue des AVC est moins marquée avec une
primaire [15–17]. réduction de risque relatif de 20 %.
Tableau 2
Méta-analyses : statines en prévention primaire.
1er auteur, revue, année Essais Mortalité totale RR Événements CV RR Conclusions Conflits d’intérêts
inclus (IC95 %) (IC95 %)
Thavendiranathan, Arch Intern Med, 2006 7 0,92 [0,84–1,01] 0,71 [0,60–0,83] Mortalité inchangée Aucun
Abramson, Lancet, 2007 8 0,95 [0,89–1,01] 0,77 [0,71–0,83] Mortalité inchangée 1 auteur/2
Mills EJ, J Am Coll Cardiol, 2008 20 0,93 [0,87–0,99] 0,77 [0,63–0,95] Réduction : mortalité et événements CV Aucun
Brugts JJ, BMJ, 2009 10 0,88 [0,81–0,96] 0,70 [0,63–0,81] Réduction : mortalité et événements CV 6 auteurs/12
Ray KK, Arch Intern Med, 2010 11 0,91 [0,83–1,01] Non rapporté Mortalité inchangée 5 auteurs/7
Wright JM, Therapeutics letter, 2010 12 0,93 [0,86–1,00] 0,74 [0,68–0,80] Mortalité inchangée Aucun
Taylor F, Cochrane, 2011 14 0,84 [0,73–0,96] 0,70 [0,61–0,79] Réduction : mortalité et événements CV Aucun
Taylor F, Cochrane, 2013 18 0,86 [0,79–0,94] 0,75 [0,70–0,81] Réduction : mortalité et événements CV Aucun
CV : cardiovasculaire ; IC : intervalle de confiance ; RR : risque relatif.

Tableau 3
Essais cliniques randomisés : statines en prévention primaire.
1er auteur, revue, année Statine versus . . . Principaux résultats
Yusuf S, N Engl J Med, 2016 Rosuvastatine 10 mg vs LDL-c : en moyenne 0,90 mmol/L plus bas dans le groupe statine par
Prévention primaire, suivi moyen 5 ans placebo rapport au groupe placebo à la fin du suivi, p < 0,001
Statine : 6361/Placebo : 6344 Événements et décès CV : 3,7 % vs 4,8 %, p = 0,002
Mok VC, Cerebrovasc Dis, 2009 Simvastatine 20 mg vs LDL-c : −1,43 vs −0,12 mmol/L, p < 0,001
Prévention primaire, suivi moyen 2 ans placebo Décès toutes causes : 0 vs 7, p = 0,014
Statine : 113/Placebo : 114 Événements CV : 5 vs 13, p = 0,052
Hong MK, JACC Cardiovasc Interv, 2009 Simvastatine 20 mg vs LDL-c : −0,41 et −0,52 g/L, valeurs finales aux alentours de 0,7 g/L pour
Prévention primaire, suivi moyen 1 an rosuvastatine 10 mg les deux statines (0,78 et 0,64 g/L)
Simvastatine : 50/Rosuvastatine : 50 Pas de modification significative de la plaque d’athérosclérose
Ridker PM, N Engl J Med, 2008 Rosuvastatine 20 mg vs LDL-c : −50 %
Prévention primaire, suivi moyen 1,9 ans placebo Événements ou décès CV : réduction risque relatif 47 %, p < 0,00001
Statine : 8901/Placebo : 8901 Décès toutes causes : réduction du risque relatif 20 %, p = 0,02
Événements CV : réduction du risque relatif de 44 %, p < 0,00001
Gottlieb I, J Cardiovasc Med, 2008 Simvastatine 20 mg vs LDL-c : −0,1 g/L en moyenne avec Simvastatine 80 mg, p = 0,001
31 patients avec athérosclérose modérée à sévère simvastatine 80 mg
Suivi moyen 1 an
Crouse JR, JAMA, 2007 Rosuvastatine 40 mg vs LDL-c : −48,8 vs −0,3 %, p-value < 0,001
Prévention primaire, suivi moyen 2 ans placebo IMT carotidienne : −0,0014 vs + 0,0131 mm/an, p < 0,001
Statine : 624/Placebo : 252 Pas de différence en termes d’effets indésirables entre les 2 bras
Terry JG, Am J Cardiol, 2007 Simvastatine 80 mg LDL-c : −42 % vs −2 % de réduction à la fin du suivi, p < 0,0001
Prévention primaire, suivi moyen 1 an versus placebo Pas de réduction significative de progression de la plaque
Statine : 40/Placebo : 40 d’athérosclérose.
Nakamura H, Lancet, 2006 Pravastatine 20 mg vs LDL-c : −18 vs −3,2 %
Prévention primaire, suivi moyen 5,3 ans placebo Événements CV : réduction du risque relatif 26 %, p = 0,01
Statine : 3866/Placebo : 3966 Décès CV : 11 vs 18, p = 0,22
Population à faible risque CV Décès toutes causes : 44 vs 61, p = 0,13
Schmermund A, Circulation, 2006 Atorvastatine 10 mg vs LDL-c : −2 % vs −16 %
Prévention primaire, suivi moyen 1 an atorvastatine 80 mg Pas de réduction significative de progression la plaque d’athérosclérose
Atorvastatine 10 mg : 236/Atorvastatine 80 mg : 235 coronarienne
Anderssen SA, Atherosclerosis, 2005 Fluvastatine 40 mg vs IMT carotidienne : réduction significative dans le groupe Fluvastatine,
Prévention primaire, suivi moyen 4 ans placebo p = 0,0214
Statine : 283/Placebo : 285
Raggi P, Circulation, 2005 Pravastatine 40 mg vs LDL-c : −24,5 % vs −46,6 %, p < 0,0001
Prévention primaire, suivi moyen 1 an atorvastatine 80 mg Pas de modification de l’athérosclérose coronarienne
Femmes dyslipidémiques en postménopause
Pravastatine 40 mg : 309/Atorvastatine 80 mg : 305
Sever PS, Lancet, 2003 Atorvastatine 10 mg vs LDL-c : −29 %
Prévention primaire, suivi moyen 3,3 ans placebo Événements CV : réduction du risque relatif de 21 %, p = 0,0005
Statine : 5168/Placebo : 5137 Décès toutes causes : réduction du risque relatif de 13 %, p = 0,16
Population à haut risque CV
HPS Collaborative Group, Lancet, 2002 Simvastatine 40 mg vs Premier événement CV : 16,1 vs 20,8 %, réduction du risque relatif 25 %,
Prévention primaire, suivi moyen 5 ans placebo p < 0,0001
ALLHAT, JAMA, 2002 Pravastatine 40 mg vs LDL-c : −27,7 vs −11 %
Prévention primaire, suivi moyen 4,8 ans placebo Décès toutes causes : 14,9 vs 15,3 %, p = 0,88
Statine : 5170/Placebo : 5185 Décès CV : 6,9 vs 7,1 %, p = 0,91
Événements CV : 9,3 vs 10,4 %, p = 0,16
Downs JR, JAMA, 1998 Lovastatine 20 ou 40 mg vs LDL-c : −25 vs + 1,5 %
Prévention primaire, suivi moyen 5,2 ans placebo Événements CV : réduction du risque relatif 25 %, p = 0,003
Mercuri M, Am J Med, 1996 Pravastatine 40 mg vs LDLC-c : −1,03 vs + 0,09 mmol/L en moyenne, p = 0,0001
Prévention primaire, suivi moyen 3 ans placebo Réduction de l’IMT carotidienne
Shepherd J, N Engl J Med 1995 Pravastatine 40 mg vs LDL-c : −26 % vs −0 %
Prévention primaire, suivi moyen 4,9 ans placebo Événements CV : réduction du risque relatif de 31 % sous statine,
Statine : 3302/Placebo : 3293 p < 0,001 ; réduction du risque absolu 2,4 %
Population à haut risque CV Décès toutes causes : réduction du risque relatif de 22 % sous statine,
p = 0,051
CV : cardiovasculaire ; IMT : intima-media thickness (épaisseur intima-média).
De façon plus pragmatique, le calcul du nombre de patients à que les statines sont efficaces dans la prévention des accidents vas-
traiter (NNT) en prévention primaire est un élément décisionnel culaires majeurs, indépendamment de l’âge ou du sexe, mais aussi
important. Une méta-analyse Cochrane de 2013 [19] rapporte un indépendamment du taux de cholestérol au début du traitement
NNT de 138 ou 155 patients à traiter pendant cinq ans pour éviter ou des antécédents de MCV. Le risque de mortalité toutes causes
un décès toutes causes confondues ou un AVC, alors qu’il ne faut confondues diminue de 9,1 % sous statines et le risque d’événement
traiter que 49 patients pendant cinq ans pour éviter un événement cardiovasculaire grave d’environ 20 % par réduction de 0,4 g/L de
cardiovasculaire. L’attitude des auteurs de cette méta-analyse [19] LDL-c, indépendamment du niveau de RCV de base. Les statines
a néanmoins évolué par rapport à leurs conclusions de 2011 [18], seraient efficaces aussi bien chez les patients avec le RCV le plus
probablement suite à la publication de l’étude JUPITER [25] et à élevé que chez les patients avec le risque le plus faible, avec chez ces
l’analyse des données de la méta-analyse CTT (Cholesterol Treat- derniers une diminution de 39 % du risque relatif d’accidents car-
ment Trialists) [26]. Les auteurs de la collaboration CTT ont conclu diovasculaires majeurs pour chaque réduction de 0,4 g/L du taux
de LDL-c. Toutefois, les patients considérés comme étant à faible réel si le taux de LDL-c est supérieur à 1,7 g/L et incertain avec des
risque étaient en fait à risque modéré (risque à 2,6 % à 5 ans). taux plus bas.
Le New England Journal of Medicine a publié en 2016 une série Jusqu’à la fin des années 1990, l’efficacité d’un traitement par
de trois articles concernant la diminution de pression artérielle statine reposait sur la baisse obtenue du taux de LDL-c, sans analyse
et/ou de cholestérol chez des sujets à RCV intermédiaire traités de l’aptitude à protéger le système cardiovasculaire. Les résultats
par rosuvastatine 10 mg [27–29]. La définition du risque intermé- des premiers essais d’intervention thérapeutique concluant à un
diaire dans ces études pose problème : 1 % de risque d’événement bénéfice clinique en termes de réduction de la mortalité et des MCV
cardiovasculaire par an, chez des hommes âgés de plus de 55 ans évitées ont été publiés plus tardivement. Toutefois la diminution du
et des femmes de plus de 65 ans avec au moins un FDR, voire au taux de LDL-c demeure aujourd’hui encore l’objectif thérapeutique
moins deux FDR chez les femmes de plus de 60 ans. Dans tous principal et le critère décisionnel biologique le mieux validé pour
les groupes, un sujet sur quatre a au moins trois FDR et près d’un instaurer un traitement par statine. Or le rapport bénéfice-risque
sujet sur deux a deux FDR. Les auteurs utilisent le score INTER- des statines dépend non seulement du taux de LDL-c, mais aussi de
HEART paru en 2004, en partie basé sur des données déclaratives l’importance du risque spontané. Le taux de LDL-c doit être consi-
du mode de vie des patients, induisant un biais d’information. La déré comme un facteur de risque progressif et les valeurs limites
population de ces essais est particulièrement hétéroclite en termes pour l’instauration d’un traitement hypolipémiant ne doivent pas
d’ethnie, ne permettant pas de transposition à une échelle natio- être considérées comme des seuils absolus.
nale dans notre pays. Les résultats de HOPE-3 [27–29] montrent De ce fait, la prescription doit privilégier des molécules pour
que la rosuvastatine prescrite pendant près de six ans à 91 per- lesquelles des données d’efficacité cliniques et biologiques sont
sonnes permet d’éviter un décès d’origine cardiovasculaire ou un disponibles Ainsi, lorsqu’un traitement hypolipémiant est justifié
infarctus non fatal ou un AVC non fatal, regroupés en un critère en prévention primaire, la pravastatine et la simvastatine sont les
composite. Il faudrait traiter 200 personnes pendant six ans pour molécules les mieux évaluées en termes de décès et d’accidents
éviter un événement coronarien. L’étude manque de puissance cardiovasculaires avec un meilleur profil de tolérance [32].
pour analyser des critères comme la mortalité cardiovasculaire ou
la mortalité globale, et il n’y a donc pas de réduction de ces critères.
Il convient également de s’interroger sur l’observance étonnam- 8. Tolérance
ment bonne (75,5 % à cinq ans), alors que par exemple le suivi
de la cohorte WOSCOPS retrouve une observance à 38,7 % dans Les statines diffèrent dans leur absorption, leur biodisponibi-
le groupe statine [20,30]. Enfin, le taux de LDL-c est bien entendu lité, leur liaison aux protéines plasmatiques, leur excrétion et leur
plus faible dans le groupe rosuvastatine, mais il reste évident que solubilité. La lovastatine et la simvastatine sont des précurseurs,
le taux de cholestérol baissera toujours sous statine par rapport au alors que les autres statines disponibles sont des formes actives. Le
placebo [8]. taux d’absorption varie de 20 à 98 %. Les statines sont généralement
bien tolérées et les effets secondaires graves semblent rares. Plus de
129 000 patients ont été étudiés dans des essais contrôlés statine
7. Réduction des taux de LDL-C vs placebo. Des facteurs comme un âge avancé, une petite taille, le
sexe féminin, une insuffisance rénale ou hépatique, une hypothy-
L’hyperlipidémie est un FDR connu de longue date dans la patho- roïdie, un abus d’alcool ou des pathologies de système augmentent
logie cardiovasculaire. Le RCV augmente avec la cholestérolémie le risque d’effet secondaire des statines [33].
dès 1,8 g/L. L’étude prospective de Framingham a été très utile, L’effet indésirable le plus sévère associé à un traitement par sta-
notamment dans la détermination des niveaux de risque dus à tine est la myopathie, dont l’évolution vers la rhabdomyolyse peut
l’association des FDR : HTA, tabac et cholestérol. D’abord mal éva- conduire à une défaillance rénale aiguë et au décès. La myopathie
lué à partir du cholestérol total, le RCV est dorénavant déterminé concerne moins d’un patient sur 1000 sous statine. L’élévation de la
par un taux de LDL-c élevé, étroitement corrélé au risque de MCV : créatinine phosphokinase (CPK) est devenue le premier marqueur
une augmentation de 1 % du taux de LDL-c est associée à une aug- de souffrance musculaire. Elle est acceptée jusqu’à cinq fois la nor-
mentation relative du risque coronarien de 2 à 3 %. Les auteurs des male, contrôlée à deux reprises. Dans les études observationnelles,
recommandations de l’International Atherosclerosis Society (IAS) des myalgies sans élévation de la CPK surviennent chez 5 à 10 % des
ciblent le LDL-c comme la principale cause d’athérosclérose et donc patients sous statine. Il n’y a pas de contre-indication à la poursuite
de MCV. Selon eux l’objectif principal de la prévention des MCV est du traitement, sauf si les symptômes deviennent invalidants.
la diminution du taux de LDL-c plasmatique et son maintien à des Les statines entraînent une augmentation dose-dépendante des
valeurs basses tout au long de la vie [31]. Les RHD sont susceptibles transaminases chez 0,5 à 2 % des patients. Les cas d’insuffisance
de bénéficier à tous les patients, même ceux à risque élevé avec un hépatique imputables à un traitement par statine semblent éga-
taux de LDL-c supérieur à 1 g/L. lement très peu fréquents. L’incidence de l’hépatotoxicité induite
Le pourcentage de réduction souhaitée est estimé par l’écart par les statines reste mal connue, avec de rares cas apparus dans
entre le taux actuel de LDL-c et la valeur cible à atteindre (selon des essais randomisés à grande échelle [34]. Il est recommandé de
le niveau de risque), divisé par le taux actuel de LDL-c. Si l’écart prescrire un bilan hépatique de référence avant l’instauration d’une
entre le taux actuel de LDL-c et la valeur cible à atteindre est impor- statine, à contrôler huit semaines après son introduction ou après
tant, on peut utiliser d’emblée une statine « puissante ». Le choix toute modification posologique et à prescrire annuellement si les
de la molécule dépend du pourcentage de réduction visée, avec un enzymes hépatiques sont inférieures à trois fois la normale.
classement en pouvoir faible (10–30 %), modéré (31–40 %) et élevé De nouvelles données montrent une légère augmentation de
(> 40 %) de réduction du taux de LDL-c. Un doublement de la dose l’incidence du diabète de type 2 chez les personnes traitées par sta-
de statine conduit à une diminution supplémentaire du taux de tine, estimée à quatre patients pour 1000 traités pendant quatre ans
LDL-c de 4 à 6 %. En prévention primaire, la pravastatine permet [19]. Chez certains patients à risque élevé de survenue de diabète,
une baisse moyenne du taux de LDL-c de 0,23 à 0,43 g/L. Certains les statines peuvent entraîner une hyperglycémie ou une augmen-
auteurs affirment que l’efficacité préventive primaire est démon- tation de l’HbA1c nécessitant parfois l’introduction d’un traitement
trée uniquement pour cette molécule et n’est valable que chez les antidiabétique. La survenue d’un diabète au cours d’un traitement
hommes de moins de 73 ans avec un taux de LDL-c supérieur à par statine est favorisée par des FDR préexistants comme une
1,7 g/L [19–23]. Le bénéfice d’une thérapie par pravastatine semble glycémie à jeun élevée, l’obésité, l’hypertriglycéridémie et l’HTA.
Néanmoins, la réduction du RCV obtenu avec les statines chez les Tableau 4
Prise en charge des dyslipidémies de l’adulte entre 40 et 65 ans en consultation,
patients à haut risque pourrait contrebalancer cet effet indésirable
selon les recommandations européennes 2016 [10].
et serait en faveur de leur maintien [35].
L’insuffisance rénale n’est pas une contre-indication à la pres- Estimation du Utilisation de la table Score pour la France :
risque http://www.heartscore.org/fr FR/access
cription des statines, sauf pour la rosuvastatine. La posologie doit
être adaptée en fonction du débit de filtration glomérulaire [36]. Bilan biologique Bilan lipidique à jeun (cholestérol total, triglycérides,
Quelques études suggèrent l’existence d’autres effets indési- LDL-c, HDL-c), contrôle à 12 semaines sauf si nécessité
de traitement immédiat
rables comme la sclérose en plaques, des cancers, la maladie
Si LDL-c > 1,9 g/L et triglycérides normaux : rechercher
d’Alzheimer ou des syndromes confusionnels et des pathologies une hypercholestérolémie familiale
pulmonaires [16,37]. L’étude HPS et l’étude PROSPER, respective-
Règles hygiéno- Prévention primaire : selon le taux de LDL-c et le
ment menées chez des sujets âgés de 40 à 80 ans et de 72 à 80 ans, ne diététiques niveau de risque SCORE
notent pas d’augmentation des troubles cognitifs chez les patients Prévention secondaire : systématiques
recevant une statine comparativement à ceux recevant un placebo
Recommandations LDL-c ≥ 1,9 g/L malgré règles hygiénodiététiques bien
[15,38]. L’étude WOSCOPS ne relève pas non plus d’augmentation thérapeutiques conduites et SCORE < 1 % : Objectif LDL-c < 1,15 g/L. Par
d’incidence des cancers chez les patients traités par statine après exemple : fluvastatine 20–40 mg ; pravastatine
un suivi de vingt ans [20]. Ces données doivent être confirmées par 10–40 mg ; simvastatine 10 mg
des essais randomisés contrôlés et plaident en faveur du maintien LDL-c ≥1,3 g/L et SCORE 1–5 % : tenir compte de
l’athérome infra-clinique, des antécédents familiaux
au long terme des mesures de pharmacovigilance.
précoces de maladie cardiovasculaire au 1er degré et
de l’existence de comorbidités à sur-risque
cardiovasculaire ; objectif LDL-c < 1,15 g/L. Par
9. Aspects économiques exemple : simvastatine 20–40 mg ; atorvastatine 10 mg
LDL-c ≥1 g/L et SCORE 5–10 % : objectif LDL-c < 1 g/L ou
Le rapport coût-efficacité de la prescription des statines en pré- réduction d’au moins 50 % du LDL-c si > 1 et <2 g/L. Par
vention primaire est débattu car il ne dépend pas seulement du exemple : atorvastatine 20–80 mg ; simvastatine 80 mg
LDL-c ≥ 0,7–1 g/L et SCORE ≥ 10 % ; patients en
prix de la molécule, mais également du RCV global des patients
prévention secondaire : objectif LDL-c < 0,7 g/L ou
qui en bénéficient. Même à l’ère des génériques à bas prix, ce rap- réduction d’au moins 50 % du LDL-c si > 0,7 et
port coût-efficacité pourrait ne pas être intéressant dans toutes les < 1,35 g/L. Par exemple : atorvastatine 40–80 mg ;
populations de patients. simvastatine 80 mg
En 2001, les recommandations du NCEPIII (National Cho- Recommandations générales : objectifs identiques
pour les hommes et les femmes ; pas de statines
lesterol Education Program) ne retrouvaient pas de bénéfice pendant la grossesse et l’allaitement. Prescription de la
économique à un traitement par statine chez les sujets dont le statine à posologie maximale recommandée ou tolérée
risque d’événement cardiovasculaire était estimé à moins de 10 % à pour atteindre l’objectif, selon le taux initial de LDL-c et
dix ans [39]. le taux de réduction à obtenir ; titration chez les sujets
âgés. Si objectifs non atteints à dose maximale tolérée
Pourtant selon une étude de la CNAMTS en 2006, la France
de statine : envisager une association thérapeutique
est en tête des dépenses et des volumes consommés de médi- statine/ézétimibe. Si intolérance aux statines : utiliser
caments anti-cholestérol. Concernant les statines, notre pays se l’ézétimibe ou un séquestrant de l’acide biliaire
situe au second rang européen. La consommation moyenne de sta- Suivi biologique Bilan lipidique à 8 ± 4 semaines après le début du
tines est de vingt-cinq comprimés par an et par habitant alors traitement et après les changements de posologie, puis
qu’en Allemagne elle est de quinze comprimés. L’assurance mala- annuel si objectif atteint
die note que « 40 % des patients nouvellement traités par statines Bilan hépatique avant initiation de la statine et à
8–12 semaines après le début du traitement ou après
[sont] des patients en prévention primaire à faible risque cardio-
modification de posologie ; pas de contre-indication
vasculaire », représentant presque 1 milliard d’euros en montant aux statines si augmentation des enzymes hépatiques
remboursé pour l’année 2008. Enfin, rappelons que l’étude HOPE-3 < 3 fois la normale
®
[26–28] a été financée par ASTRA-ZENECA, qui produit le Crestor Dosage des CPK selon le contexte clinique ;
(rosuvastatine), et que l’industrie pharmaceutique semble avoir interruption de la statine si CPK > 5 fois la normale
un intérêt direct à la prescription la plus large possible de ces

molécules.
La prescription de statine en prévention primaire semble fina-
modéré (risque SCORE à dix ans 1–5 %), il faut considérer un taux de
lement avoir un effet bénéfique relativement modeste et une
LDL-c < 1,15 g/L et introduire une statine en cas d’échec des mesures
acceptabilité économique difficilement justifiable dans ces temps
non médicamenteuses.
de rigueur budgétaire.
Au contraire, les recommandations américaines de l’ACC/AHA
[40] ne se basent plus sur les seuils cibles de LDL-c mais sur un
10. Synthèse des recommandations pourcentage de réduction du taux basal qui définit la puissance
(forte ou moyenne) de la statine à prescrire. En prévention secon-
Les dernières recommandations européennes [10] définissent daire, une statine de forte puissance est recommandée pour obtenir
quatre catégories de RCV global selon les tables SCORE, et le niveau une réduction de 50 % du taux basal. En cas de diabète sans maladie
de LDL-c reste la cible principale. La cible thérapeutique dépend de athéromateuse mais avec LDL-c entre 0,7 et 1,9 g/L, une statine de
la catégorie de risque du patient (Tableau 4). Chez les patients à très forte puissance est recommandée pour diminuer de 50 % le taux
haut RCV (prévention secondaire, diabète avec atteinte d’organe de LDL-c en cas de haut RCV et une statine de puissance moyenne
cible, risque SCORE à dix ans > 10 %), la cible de LDL-c est < 0,7 g/L pour diminuer de 30 à 50 % le taux de LDL-c en cas de risque bas. En
ou une réduction d’au moins 50 %, si le taux basal de LDL-c est cas d’élévation du LDL-c > 1,9 g/L, il est recommandé de prescrire
entre 0,7 et 1,35 g/L. Pour les patients à haut RCV (risque SCORE une statine de forte puissance pour obtenir une réduction du taux
à dix ans 5–10 %), la cible de LDL-c est < 1 g/L ou une réduction de LDL-c de 50 %. Enfin, il faut prescrire soit une statine de forte
d’au moins 50 %, si le taux basal de LDL-c est entre 1 et 2 g/L. Ces puissance si le risque à 10 ans est estimé à plus de 7,5 % selon le
objectifs seront atteints par la prescription d’une statine à la dose calculateur ACC/AHA, soit une statine de moyenne puissance si le
maximale recommandée ou tolérée. Pour les patients à risque CV risque est entre 5 et 7,5 %.
Si les recommandations américaines ne remettent pas en cause who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the
la nécessité de diminuer le taux de LDL-c, elles posent néanmoins Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA):
a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149–58.
la question de la façon dont nous traitons l’hypercholestérolémie [15] Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al.
et nous rappellent ce que ces seuils ont de consensuel et Prospective study of pravastatin in the elderly at risk. Pravastatin in elderly
d’arbitraire. individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial.
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nue d’événements cardiovasculaires. Toutefois, leur bénéfice n’est statin treatment vs usual care on primary cardiovascular prevention among
démontré qu’en présence d’un RCV élevé, incitant les praticiens older adults. The ALLHAT-LLT randomized clinical trial. JAMA Intern Med
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[6,7]. Un traitement par statine chez les patients pour qui les tables the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev
SCORE d’évaluation du RCV indiquent un risque de MCV inférieur 2011;1:CD004816.
[19] Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, et al. Sta-
à 5 % n’est pas recommandé [10]. Ces conclusions sont étayées par tins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database
la méta-analyse Cochrane de 2011 [18]. Les mesures non médica- Syst Rev 2013;1:CD004816.
menteuses comme le sevrage tabagique, une alimentation adaptée [20] Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer R, Macfarlane PW, et al.
Prevention of coronary disease with pravastatin in men with hypercholes-
et l’exercice physique représentent la base de toute prévention terolemia. West of Scotland coronary prevention study group. N Engl J Med
cardiovasculaire, quel que soit le niveau de risque [41]. Enfin, les 1995;333:1301–7.
recommandations américaines nous incitent à la réflexion et nous [21] Downs JR, Clearfield M, Weis S, whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary
prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with
rappellent que la prescription de statines en prévention primaire
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to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults: synopsis of the
ScienceDirect
Communication brève
Ulcères nécrotiques sous antivitamine K, sans déficit en protéine C et

S associé
Vitamin K antagonist-induced necrotic leg ulcer, without protein C and S
deficiencies
F. Kurihara , E. Tella ∗ , M.-L. Sigal , E. Mahé
Service de dermatologie, centre hospitalier Victor-Dupouy, 69, rue du Lieutenant-Colonel-Prudhon, 95100 Argenteuil, France
Historique de l’article : Introduction. – Les patients sous antivitamines K (AVK) représentent 1 % de la population en France. Nous
Disponible sur Internet le 1er septembre rapportons un cas d’ulcères de jambe nécrotiques atypiques sous AVK.
2017 Observation. – Une patiente de 84 ans se présentait en consultation pour des ulcères nécrotiques de
jambe, évoluant depuis 5 semaines, d’apparition spontanée, après l’introduction de fluindione. Le bilan
Mots clés : étiologique était négatif, notamment le bilan de thrombophilie. La biopsie cutanée retrouvait un aspect
Ulcère compatible avec un pyoderma gangrenosum. L’évolution était favorable après arrêt de la fluindione et
Antivitamine K
relais par apixaban avec cicatrisation complète en 5 mois.
Nécrose
Conclusion. – Nous rapportons donc un cas original d’ulcères de jambe sous AVK sans déficit en protéine
C ou S avec une histologie de type pyoderma-like. Les cas rapportés d’ulcères sous AVK sont rares et la
physiopathologie est mal connue. L’implication des AVK doit être évoquée devant des ulcères nécrotiques
sans étiologie spécifique retrouvée.
a b s t r a c t
Keywords: Introduction. – Patients treated by vitamin K antagonists (VKA) represent 1% of the population in France.
Leg ulcer We report a case of atypical necrotic leg ulcers induced by VKA.
Vitamin K antagonist Case report. – A 84-year-old woman was referred to our dermatology department because of necrotic leg
Necrosis ulcers that developed for the past 5 weeks, and appeared spontaneously after the introduction of a VKA,
fluindione. The etiological assessment was non contributive, in particular the search for thrombophilic
factors. The skin biopsy found an aspect compatible with pyoderma gangrenosum. The outcome was
favorable after discontinuing the fluindione and the switch to apixaban. A complete healing was obtained
in 5 months.
Conclusion. – We report an original case of necrotic leg ulcers induced by VKA without deficit of protein
C or S, with a pyoderma like histology. Reported cases of ulcers induced by VKA are uncommon and the
physiopathology is not well known. The involvement of VKA should be evoked in case of necrotic leg
ulcer without specific etiology found.
1. Introduction
Les ulcères de jambes sont un problème de santé publique du

fait de leur prévalence, du coût sanitaire et de l’altération de la
∗ Auteur correspondant. qualité de vie qu’ils engendrent. Les données épidémiologiques sur
Adresse e-mail : emilie.tella@ch-argenteuil.fr (E. Tella). la fréquence des ulcères en France manquent mais la prévalence
F. Kurihara et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 50–53 51
des ulcères de jambe varie selon les études en fonction du pays artérielle. L’aspect très creusant et l’absence de douleurs nous fai-
entre 0,045 % et 0,63 % [1]. sait éliminer une angiodermite nécrotique.
Les antivitamines K (AVK) sont très largement prescrits dans Les explorations vasculaires par échographie-Doppler ne mon-
le cadre de la prévention et du traitement des maladies throm- traient ni artériopathie, ni insuffisance veineuse. Le bilan de
boemboliques, 1 % de la population en France reçoit des AVK. Les thrombophilie était négatif. Le dosage de la protéine C était légère-
hémorragies induites sont les effets indésirables les plus fréquents ment diminué sous antivitamine K (AVK) à 57 % (normale > 70 %)
et sont au 1er rang des accidents iatrogènes [2]. En dehors des mais non effondré, excluant un déficit en protéine C. Le dosage en
complications hémorragiques, plusieurs types de complications protéine S était normal. Les prélèvements infectieux étaient sté-
cutanées sous AVK ont été décrits : les ecchymoses et purpura riles (recherche de bactéries, et mycobactéries sur biopsie cutanée
sur fragilité cutanée ou surdosage en AVK, les complications par culture prolongée). Le bilan immunologique ne retrouvait que
immunoallergiques à type d’eczéma, d’exanthèmes maculeux, des anticorps antinucléaires positifs à 1/640e homogènes sans spé-
papuleux, vésiculeux ou urticariens pouvant aller jusqu’au syn- cificité. La cryoglobulinémie était négative. Le bilan vitaminique
drome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) et le « blue toes retrouvait une carence en vitamine C et une dénutrition sévère avec
syndrome » [3–5]. Les nécroses sous AVK associées à des déficits une albuminémie à 28 g/L qui étaient supplémentées.
congénitaux ou acquis en protéine C ou S ont été rapportées à de La biopsie cutanée des berges de l’ulcère retrouvait une perte
multiples reprises [6–13] mais seuls de rares observations d’ulcères de substance comblée par un matériel fibrino-leucocytaire nécro-
de jambes atypiques induits par les AVK ont été décrits [14,15], avec tique, des berges d’ulcération inflammatoires et aiguës suppurées
un tableau clinique très différent. à socle fibrineux pouvant correspondre à une pyodermite ulcérée
Nous rapportons le cas original d’une patiente présentant des d’étiologie infectieuse ou à un pyoderma gangrenosum.
ulcères nécrotiques de jambe sous AVK, sans déficit en protéine C Le diagnostic d’ulcères de jambe nécrotiques sous AVK était
ou S associé, avec une histologie de type pyoderma like. donc retenu après élimination des autres étiologies (ulcères arté-
riels, angiodermite nécrotique, vascularites, nécroses infectieuses,
2. Observation déficit en protéine C ou S) dans ce contexte d’introduction récente
des AVK. L’évolution rapidement favorable après arrêt de la fluin-
Une patiente de 84 ans, ayant comme antécédents une bron- dione et relais par apixaban, nouvel anticoagulant oral inhibiteur
chite chronique obstructive post tabagique sous corticoïdes inhalés, du facteur Xa, a confirmé notre diagnostic. La cicatrisation complète
un diabète de type 2 bien équilibré sous metformine, une hyper- a été obtenue à 5 mois de l’arrêt de la flundione, associé à une cor-
tension artérielle et une fibrillation auriculaire anticoagulée, était rection des facteurs aggravants tels que la dénutrition et la carence
vue en consultation pour des ulcères des jambes évoluant depuis en vitamine C, et à deux greffes cutanées en pastilles (Fig. 2).
5 semaines. Ces ulcères avaient débuté sous forme de bulles hémor-
ragiques rapidement confluentes, d’apparition spontanée, sans
douleur ni fièvre, 6 jours après un changement d’anticoagulation. 3. Discussion
Une anticoagulation par dabigatran avait été relayée par de la fluin-
dione, en raison d’une hématurie. L’évolution était défavorable Nous rapportons un cas original d’ulcères de jambe nécrotiques
malgré des soins locaux adaptés. sous AVK, la fluindione. La chronologie compatible, l’élimination
Cliniquement, les ulcères étaient suspendus, localisés sur les des diagnostics différentiels et l’amélioration rapide avec cicatri-
deux jambes en face antérieure et postérieure, ovalaires, creusant, sation après arrêt des AVK nous a permis de faire le diagnostic
à plus de 50 % nécrotiques, avec une bordure livédoïde, mesurant d’ulcères induits par les AVK. Les originalités de notre cas
entre un et dix centimètres de diamètre (Fig. 1). sont l’absence de facteurs prothrombotiques associés, notamment
L’aspect clinique initial était compatible avec une dermatose l’absence de déficit congénital ou acquis en protéine C ou S, le dif-
neutrophilique à type de pyoderma gangrenosum, ou une origine férenciant des classiques nécroses aux AVK ; et la présence d’un
Fig. 1. Ulcères fibrino-nécrotiques de jambe gauche.

52 F. Kurihara et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 50–53
Fig. 2. Ulcères de jambe gauche cicatrisés à 5 mois.
aspect clinique et histologique compatible avec un pyoderma gan- traitement par AVK, déjà décrit dans la littérature [23–25], puis
grenosum. apparition de lésions de pyoderma gangrenosum par phénomène
Notre tableau clinique est à distinguer des classiques nécroses de pathergie ou l’hypothèse de la survenue d’un état prothrom-
sous AVK. Bien connue actuellement, cette entité atteint classique- botique paradoxal à l’instauration du traitement, favorisant des
ment les femmes en péri-ménopause, obèses, sous AVK pour une microthrombus capillaire, puis des lésion de pyoderma gangreno-
thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire [16]. Elle sum par phénomène de pathergie.
affecterait 0,01 à 0,1 % des patients chez qui une anticoagulation En 2011, Bezier et al. rapportent une série de 5 patients
par AVK est initiée. Des lésions douloureuses nécrotiques, faisant présentant des ulcères de jambe sous AVK se rapprochant du
suite à des placards érythémateux pouvant être bulleuses, se déve- tableau clinique de notre observation [14]. Les patients pré-
loppent au niveau des zones riches en tissu sous-cutané telles que sentaient des ulcères suspendus nécrotiques à bords livedoïdes
les cuisses, les fesses, l’abdomen, et les seins [7,8], 3 à 8 jours après apparus de 1 mois jusqu’à trois ans après l’introduction des AVK
l’introduction de l’anticoagulation par AVK, avec des extrêmes (fluindione et acénocoumarol). Tous les patients avaient une hyper-
allant jusqu’à plusieurs années de traitement [17,18]. La physio- tension artérielle et trois patients étaient traités pour un diabète.
pathogénie serait liée à un état d’hypercoagulabilité paradoxal Quatre patients présentaient des anomalies vasculaires à type
engendré par une baisse rapide des concentrations plasmatiques d’insuffisance veineuse superficielle, de maladie post-phlébitique
en protéine C ou S, d’autant plus s’il existe un déficit préexistant ou d’artériopathie des membres inférieurs. Chez trois des patients
d’origine héréditaire ou acquise (hépatopathie, antibiothérapie par ont été retrouvé des facteurs pro-thrombotiques (hyperhomocys-
céphalosporine, coagulation intravasculaire disséminée) [3,19–21]. téinémie, mutation du facteur V Leiden hétérozygote). L’histologie
En raison d’une demi-vie plus courte, le taux de protéine C et S, était variable avec des signes d’inflammation non spécifique du
facteurs vitamine K dépendants anticoagulants, s’effondre avant derme superficiel, des signes de stase veineuse, associé incons-
l’action sur les facteurs vitamine K dépendants pro-coagulants, tamment à une vascularite leucocytoclasique ou des thromboses
entraînant des phénomènes de micro-thromboses capillaires à des petits vaisseaux. Les patients avaient tous cicatrisés en cinq à
l’origine des nécroses cutanées. Chez notre patiente, il existait une sept mois après l’arrêt de l’AVK ou le changement pour un autre
légère diminution de la protéine C à 57 %, en lien avec la prise d’AVK AVK.
uniquement. Dans les cas de déficit en protéine C associé le taux de En 2013, Talour et al. rapportaient un patient de 72 ans
protéine C est effondré sous AVK [22]. avec antécédent d’artériopathie oblitérante des membres infé-
Les ulcères nécrotiques sous AVK autres que les classiques rieurs, pontage aorto-bifémoral et phlébite iléo-fémorale avec
nécroses sous AVK sont peu décrits dans la littérature. Les embolie pulmonaire sans thrombophilie associée, présentant des
mécanismes physiopathogéniques précis aboutissant chez certains ulcères fibrino-nécrotiques suspendus, creusant, douloureux à
malades traités par AVK à des ulcères nécrotiques sont mal connus. pourtour purpurique apparus 16 mois après le remplacement
Pralong et al. [15] ont décrit en 2013 un cas d’ulcères de de l’acénocoumarol pour la warfarine [26]. L’arrêt de l’AVK et
jambe nécrotiques hyperalgiques, 6 semaines après introduction l’initiation d’un traitement par héparine non fractionnée avaient
de fluindione, avec un aspect clinique et une image histologique de permis une cicatrisation quasi complète avec cessation immé-
pyoderma gangrenosum comme dans notre cas [15]. L’évolution diate des douleurs. La reprise de la warfarine six mois plus tard, a
était initialement favorable à l’arrêt de la fluindione associé à un entraîné une rechute des ulcères confirmant le diagnostic d’ulcère
traitement par corticothérapie générale. Apres cicatrisation, une induit par AVK. L’histologie retrouvait un discret infiltrat leucocy-
récidive était observée après la réintroduction de la fluindione. taire mononuclé dans le derme profond sans vasculite. Le doppler
Cette récidive avait cicatrisé à l’arrêt de la fluindione sans cor- des membres inférieurs montrait une perméabilité du pontage
ticothérapie associée. Les auteurs avancent un mécanisme non sans sténose hémodynamique associé à une incontinence veineuse
immunoallergique avec apparition de lésions de vasculite sous importante à tous les étages. Les auteurs suggèrent ici, comme dans
F. Kurihara et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 50–53 53
l’article de Bezier et al. [14], un mécanisme thrombotique microcir- les patients traités par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier.
culatoire paradoxal des AVK favorisé par un déséquilibre de l’INR http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-09/
surdosage en avk situations a risque et accidents hemorragiques -
ou par des facteurs thrombotiques préexistants. synthese des recommandations v2.pdf.
Notre cas présente des similarités cliniques avec les cinq cas [3] Gallerani M, Manfredini R, Moratelli S. Non-haemorrhagic adverse reactions of
rapportés par Bezier et al. [14] : multiples ulcérations bilaté- oral anticoagulant therapy. Int J Cardiol 1995;49:1–7.
[4] Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé.
rales suspendues à bords livédoïdes, survenant sous AVK chez des Les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux, synthèse et
patients avec un terrain vasculaire (diabète, HTA), atteignant uni- surveillance. http://ansm.sante.fr/var/ansm site/storage/original/application/
quement les jambes contrairement aux classiques nécroses sous 26ed375830c56499badf0014eb3bb81b.pdf. Accès au site en avril 2014.
[5] Chtioui M, Cousin-Testard F, Zimmermann U, Amar A, Saiag P, Mahé E.
AVK. Néanmoins dans l’étude de Bezier et al. [14], ils avaient iden-
Fluindione-induced acute generalised exanthematous pustulosis confirmed by
tifié des facteurs thrombotiques chez trois des 5 patients, de même patch testing. Ann Dermatol Venereol 2008;135:295–8.
que des anomalies vasculaires des gros troncs préexistantes (arté- [6] Klein L, Galvez A, Klein O, Chediak J. Warfarin-induced limb gangrene in the
setting of lung adenocarcinoma. Am J Hematol 2004;76:176–9.
riopathie ou insuffisance veineuse superficielle), alors que nous
[7] Faraci PA, Deterling RA, Stein AM, Rheinlander HF, Cleveland RJ. Warfarin indu-
n’en avons retrouvé aucun chez notre patiente. Le délai de sur- ced necrosis of the skin. Surg Gynecol Obstet 1978;146:695–700.
venu des ulcérations était plus court également dans notre cas : [8] Kakagia DD, Papanas N, Karadimas E, Polychronidis A. Warfarin-induced skin
six jours versus un à trois mois. Une des hypothèses pour expliquer necrosis. Ann Dermatol 2014;26:96–8.
[9] Pourdeyhimi N, Bullard Z. Warfarin-induced skin necrosis. Hosp Pharm
le délai de survenu plus court et l’apparition des ulcères nécrotiques 2014;49:1044–8.
chez notre patiente, est la prise de dabigatran, un inhibiteur de la [10] Ng T, Tillyer ML. Warfarin-induced skin necrosis associated with factor V Leiden
thrombine, avant mise sous AVK. La coagulation est normalement and protein S deficiency. Clin Lab Haematol 2001;23:261–4.
[11] Moreb J, Kitchens CS. Acquired functional protein S deficiency, cerebral venous
contrôlée par l’antithrombine circulante. Du fait de la demi-vie thrombosis and coumarin skin necrosis in association with antiphospholipid
courte du dabigatran, on peut se demander s’il n’y a pas eu un effet syndrome: report of two cases. Am J Med 1989;87:207–10.
paradoxal à l’arrêt du dabigatran, avec une augmentation rapide de [12] Kumar M, Abrina VM, Chittimireddy S. Coumadin-induced skin necrosis
in a 64 year-old female despite LMWH bridging therapy. Am J Case Rep
la thrombine, pro-coagulante, ayant entraîné des phénomènes de 2012;13:157–9.
micro-thromboses avant l’effet anticoagulant des AVK. [13] Wattiaux MJ, Hervé R, Robert A, Cabane J, Housset B, Imbert JC. Coumarin-
Dans notre cas, l’histologie ne retrouvait pas de signe de vas- induced skin necrosis associated with acquired protein S deficiency and
antiphospholipid antibody syndrome. Arthritis Rheum 1994;37:1096–100.
cularité leucocytoclasique mais un aspect pyoderma-like avec
[14] Bezier M, Perceau G, Reguiai Z, Remy-Leroux V, Tchen T, Durlach A, et al. Ulcères
inflammation du derme qui se rapproche de l’observation de Pra- de jambe nécrotiques induits par les anti-vitamines K : à propos de cinq cas.
long et al. [15]. La physiopathologie n’est pas élucidée mais nous Ann Dermatol Venereol 2011;138:657–63.
[15] Pralong P, Debarbieux S, Paret N, Balme B, Depaepe L, Nosbaum A, et al.
pourrons suggérer un mécanisme initialement thrombotique puis
Ulcérations récidivantes à type de pyoderma gangrenosum induites par les
secondairement une réaction inflammatoire locale avec infiltration antivitamines K. Ann Dermatol Venereol 2014;141:34–8.
de polynucléaires neutrophiles. [16] Bircher AJ, Harr T, Hohenstein L, Tsakiris DA. Hypersensitivity reac-
Notre observation suggère un rôle inducteur ou favorisant des tions to anticoagulant drugs: diagnosis and management options. Allergy
2006;61:1432–40.
AVK dans l’apparition d’ulcères nécrotiques de jambe mais dont la [17] Cameron AR, van Berkel W, Sixma JJ. Necrosis of the skin after 3 year’s treatment
physiopathogénie exacte reste à explorer. with acenocoumarin. Ned Tijdschr Geneeskd 1974;118:505–7.
[18] Essex DW, Wynn SS, Jin DK. Late-onset warfarin-induced skin necrosis: case
report and review of the literature. Am J Hematol 1998;57:233–7.
4. Conclusion [19] Vildy S, Osmaeva K, Closs-Prophette F, Maillard H. Skin necrosis with vitamin
K antagonists: an imbalance between coagulant and anticoagulant factors. Rev
Il s’agit d’un cas d’ulcères de jambes nécrotiques atypique induit Med Interne 2017;38:143–6.
[20] Hofmann V, Frick PG. Repeated occurrence of skin necrosis twice fol-
par la fluindione sans facteur de thrombophilie retrouvé, avec une lowing coumarin intake and subsequently during decrease of vitamin K
histologie de pyoderma. L’implication des AVK doit être évoquée dependent coagulation factors associated with cholestasis. Thromb Haemost
devant des ulcères nécrotiques sans étiologie spécifique retrouvée, 1982;48:245–6.
[21] Humphries JE, Gardner JH, Connelly JE. Warfarin skin necrosis: recurrence in
d’évolution défavorable malgré des soins locaux adaptés. the absence of anticoagulant therapy. Am J Hematol 1991;37:197–200.
[22] Merklen-Djafri C, Mazurier I, Samama M, Alhenc-Gelas M, Tortel M-C, Cribier
Déclaration de liens d’intérêts B, et al. Skin necrosis during long-term fluindione treatment revealing protein
C deficiency. Ann Dermatol Venereol 2012;139:199–203.
[23] Aouam K, Gassab A, Khorchani H, Bel Hadj Ali H, Amri M, Boughattas NA,
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. et al. Acenocoumarol and vasculitis: a case report. Pharmacoepidemiol Drug
Saf 2007;16:113–4.
[24] Tamir A, Wolf R, Brenner S. Leukocytoclastic vasculitis: another coumarin-
Références induced hemorrhagic reaction. Acta Derm Venereol 1994;74:138–9.
[25] Jiménez-Gonzalo FJ, Medina-Pérez M, Marín-Martín J. Acenocoumarol-induced
[1] Haute autorité de santé. Prise en charge de l’ulcère de jambe à pré- leukocytoclastic vasculitis. Haematologica 1999;84:462–3.
dominance veineuse hors pansement. Recommandations. http://www.has- [26] Talour K, Hérault M, Nicolas X, Dupuy de Fonclare A-L, Schoenlaub P. [Multiple
sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/argumentaire final pdf.pdf. ulcers of the lower limbs]. Rev Med Interne 2013;34:53–4.
[2] Haute autorité de santé. Prise en charge des surdosages en vitamines K,
des situations à risque hémorragique et des accidents hémorragiques chez
ScienceDirect
Monoarthrite septique à gonocoque : difficultés diagnostiques et

intérêt de la PCR dans le liquide articulaire
A case of gonococcal arthritis: Diagnostic difficulties and usefulness of synovial
fluid PCR
N. Rouanes a,∗ , R. Sanchez b , C. Cazanave c
a
Service de médecine interne et maladies infectieuses, centre hospitalier de Périgueux, 80, avenue G.-Pompidou, CS 61205, 24019 Périgueux cedex, France
b
Laboratoire de biologie médicale, centre hospitalier de Périgueux, 80, avenue G.-Pompidou, CS 61205, 24019 Périgueux cedex, France
c
Service des maladies infectieuses et tropicales, centre hospitalier universitaire de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France
Historique de l’article : Introduction. – Les arthrites septiques à Neisseria gonorrhoeae sont peu fréquentes. Si leur prise en charge
Disponible sur Internet le 24 août 2017 thérapeutique est bien définie, leur diagnostic clinique et microbiologique reste plus difficile.
Observation. – Nous rapportons le cas d’un patient ayant présenté une monoarthrite septique à N. gonor-
Mots clés : rhoeae diagnostiquée par PCR sur liquide articulaire et traitée par ceftriaxone.
Arthrite septique Conclusion. – L’arthrite septique à N. gonorrhoeae doit être systématiquement évoquée devant toute
Neisseria gonorrhoeae arthrite purulente du sujet jeune. Chez les patients à risque d’infection à N. gonorrhoeae présentant une
arthrite septique, la réalisation d’une PCR gonocoque sur le liquide articulaire est utile en l’absence de
diagnostic microbiologique évident.
a b s t r a c t
Keywords: Introduction. – The incidence of Neisseria gonorrhoeae septic arthritis remains low in the general popula-
Arthritis tion. Its clinical and microbiological diagnostic remains difficult.
Neisseria gonorrhoeae Case report. – We report a 44-year-old man who presented with a monoarthritis of the right ankle.
The diagnosis of gonoccocal septic arthritis was obtained by PCR from the joint fluid. Treatment with
ceftriaxone was effective.
Conclusion. – In patients with high risk of N. gonorrhoeae infection, PCR for detection of gonorrhea in
synovial fluid could potentially facilitate the diagnostic of gonococcal septic arthritis.
1. Introduction Nous rapportons le cas d’un patient ayant présenté une mono-
arthrite septique à NG diagnostiquée par amplification génique
Les arthrites septiques à Neisseria gonorrhoeae (NG) sont peu fré- (polymerase chain reaction [PCR]) sur un prélèvement de liquide
quentes, mais doivent être évoquées devant toute arthrite fébrile articulaire.
aiguë du sujet jeune. Si leur prise en charge thérapeutique est
bien définie, leur diagnostic clinique et microbiologique reste plus 2. Observation
difficile.
Un homme de 44 ans était admis aux urgences devant
l’apparition brutale d’une monoarthrite de la cheville droite asso-
∗ Auteur correspondant. ciée à un syndrome pseudogrippal évoluant depuis 72 heures. Il
Adresse e-mail : nicolas.rouanes@ch-perigueux.fr (N. Rouanes). n’avait aucun antécédent médico-chirurgical et rapportait avoir
N. Rouanes et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 54–56 55
3. Discussion
Les arthrites septiques à NG sont peu fréquentes (1,6 % des

arthrites septiques documentées en France ; plus fréquentes en
Afrique et Amérique du Nord) en comparaison avec celles dues à
d’autres pyogènes, mais restent très bien connues [1–4]. Le gono-
coque serait même la bactérie la plus fréquemment isolée lors des
arthrites septiques purulentes chez les adultes jeunes [3]. Toute-
fois, elles ne compliquent que rarement une infection gonococcique
génitale, dans seulement 0,5 à 3 % des cas [3]. En outre, la ten-
dance générale est à une augmentation ininterrompue des cas de
gonococcies, quel que soit le type d’infection, depuis le début des
années 2000, particulièrement chez les hommes ayant des relations
sexuelles avec des hommes [5,6].
Le terrain classique de ces arthrites est donc l’adulte jeune,
sexuellement actif, avec un sex-ratio de 1 homme pour 3 femmes,
vraisemblablement du fait de la fréquence importante des infec-
tions génitales asymptomatiques chez ces dernières [3,4,7].
Deux formes cliniques sont le plus souvent rencontrées :
l’infection gonococcique disséminée, polyarticulaire et associée à
des signes cutanés et des ténosynovites, et la forme purulente, le
plus souvent monoarticulaire et isolée [1–4,7].
Fig. 1. Épanchement inflammatoire de la cheville droite.
Le tableau peut associer de manière inconstante de la fièvre
et/ou des frissons dans les deux cas [1,2]. Les articulations les plus
affectées sont les genoux, les poignets, les chevilles et les doigts
[1–4].
Les signes cutanés et ténosynovites, définissant l’infection gono-
des relations sexuelles uniquement avec des femmes, sans aucun coccique disséminée, sont habituellement absents lors de la forme
rapport sexuel à risque. purulente [3].
À l’examen, il était fébrile à 38,3 ◦ C et présentait un épanche- Les diagnostics clinique et bactériologique sont difficiles.
ment inflammatoire très important de la cheville, à l’origine d’une L’infection génitale n’est pas toujours retrouvée à l’anamnèse ou
impotence fonctionnelle majeure (Fig. 1). Le reste de l’examen cli- à l’examen clinique [1], ayant fait évoquer pour certains un portage
nique était normal. chronique [2]. NG est une bactérie fragile, difficilement cultivable,
Le bilan biologique identifiait une polynucléose neutrophile à dans des conditions contraignantes [1–4,7]. L’examen direct est
10 G/L et une CRP à 306 mg/L. Les hémocultures étaient stériles. donc souvent négatif [2–4,7,8]. La bactérie n’est mise en évidence
La ponction articulaire ramenait un liquide purulent. L’examen que dans 50 % des cas, tous prélèvements bactériologiques confon-
direct, négatif, était complété à l’initiative du laboratoire de bacté- dus (hémocultures et liquide articulaire) [2].
®
riologie par une PCR NG (Cepheid Xpert CT/NG ) qui était positive. Ces constatations ont conduit à proposer une classification diag-
La relecture attentive du liquide identifiait quelques rares cocci à nostique des arthrites à gonocoque [2] : certaine (isolement du
Gram négatif. gonocoque), probable (évolution rapidement favorable sous péni-
La prise en charge thérapeutique immédiate consistait en cilline, association à des signes cutanés ou une infection génitale
un lavage articulaire sous arthroscopie, une mise en décharge récente et isolement du gonocoque dans les voies urogénitales)
de l’articulation et l’introduction d’une antibiothérapie par ou possible (signes cutanés, sensibilité à la pénicilline et infection
voie intraveineuse associant ceftriaxone (1 g/j) et gentamycine génitale récente).
(5 mg/kg/j). Les techniques de PCR peuvent redresser le diagnostic lorsque
La culture rendue cinq jours plus tard confirmait les résultats de les autres explorations microbiologiques standards sont en défaut
la PCR ainsi que la sensibilité de la souche de NG à la ceftriaxone et [3,4,8,9]. D’après l’étude de Liebling et al. [10], la spécificité de la PCR
à la tétracycline, avec une résistante aux fluoroquinolones. est de 96,4 % et la sensibilité de seulement 78,6 %. Cette technique
L’évolution était très rapidement favorable, la fièvre dispa- utilise le brin codant pour le gène de la protéine III de la membrane
raissait en 24 heures, les signes locaux régressaient de façon externe du gonocoque [11].
quasi-complète en quatre jours et la CRP contrôlée à sept jours était Le traitement associe l’antibiothérapie adaptée, le drainage de
à 32 mg/L. l’épanchement et éventuellement la mise au repos de l’articulation.
La ceftriaxone était poursuivie seule à la dose de 1 g/j par voie Le schéma anti-infectieux est déterminé par les résistances
intraveineuse pendant dix jours. La gentamicine était poursuivie actuelles de NG [6] : augmentation des résistances aux pénicillines,
pour une durée totale de 48 heures. Une mise en décharge de la aux tétracyclines, aux fluoroquinolones et à certaines céphalospo-
cheville était nécessaire pendant 10 jours. rines de troisième génération (C3G) orales telles que le céfixime,
Le bilan des infections sexuellement transmissibles (IST) ne aucune résistance décrite aux C3G injectables. Il consiste donc
retrouvait pas de co-infections : les sérologies VIH, VHB et VHC initialement en l’administration de C3G par voie parentérale : cef-
étaient négatives, tout comme la PCR Chlamydia trachomatis dans triaxone 1 g par jour par voie intraveineuse ou intramusculaire ou
les urines. La PCR NG dans les urines et le pharynx étaient également céfotaxime 1 g toutes les 8 heures par voie intraveineuse [12]. En
négatives. cas d’allergie à la pénicilline avérée, une alternative est possible par
À deux semaines de la prise en charge thérapeutique, spectinomycine (2 g, deux fois par jour, par voie intramusculaire)
l’évolution était satisfaisante, avec maintien de l’apyrexie, absence [3,13].
d’épanchement articulaire, restitution ad integrum de la fonc- L’évolution est en général très rapidement favorable sur le plan
tionnalité de la cheville et absence de syndrome inflammatoire infectieux tant local que général, pouvant être de fait, pour certains
biologique. auteurs, un argument diagnostique [2–4].
56 N. Rouanes et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 54–56
Après 48 heures et réception de l’antibiogramme, il est pos- Les diagnostics cliniques et bactériologiques sont difficiles du
sible de relayer l’antibiothérapie par voie orale, en choisissant fait de l’absence de signe spécifique et de la rentabilité relative-
une molécule parmi les suivantes : céfixime (400 mg, deux ment faible des explorations microbiologiques. La PCR gonocoque
fois par jour), amoxicilline (1 g, quatre fois par jour) ou une peut alors être utile, en retrouvant dans le liquide articulaire l’ADN
fluoroquinolone (type lévofloxacine 500 mg une fois par jour) bactérien lorsque l’examen direct et la culture sont pris en défaut.
[3,13,14].
Contrairement aux autres arthrites septiques, il est habituelle- Déclaration de liens d’intérêts
ment proposé une durée totale d’antibiothérapie très courte, de
7 jours [12]. Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
En raison des co-infections fréquentes à C. trachomatis, un
dépistage et un traitement d’éradication sont systématiquement Références
proposés, généralement par azithromycine (1 g en prise unique)
[12]. [1] Coupry A, Bocquet B, Philipot R, Carraz JM, Loyer JC. A propos de deux cas
d’arthrites aiguës septiques à N. gonorrhoeae. Med Mal infect 1997;7:509–12.
Il peut être proposé des ponctions articulaires, surtout lorsque [2] Peres S, Combe B, Sany J. Les gonococcies articulaires. Rev Med Interne
l’épanchement est très important, voire un lavage sous arthrosco- 1988;9:167–71.
pie en cas d’évolution défavorable [3,4,14]. L’immobilisation de [3] Bardin T. Gonococcal arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003;17:201–8.
[4] Garcia-De La Torre I, Nava-Zavala A. Gonococcal and non gonococcal arthritis.
l’articulation à la phase aiguë n’est pas consensuelle [4], mais le
Rheum Dis Clin North Am 2009;35:63–73.
plus souvent proposée du fait de la douleur. [5] Santé publique France. Bulletin des réseaux de surveillance des IST; 2015
Le pronostic est en général très favorable sous traitement [http://invs.santepubliquefrance.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-infectie
adapté et meilleur que les arthrites septiques à d’autres pyo- uses/VIH-sida-IST/Infections-sexuellement-transmissibles-IST/Bulletins-des-
reseaux-de-surveillance-des-IST].
gènes, l’infection étant rarement à l’origine de séquelles articulaires [6] Haute Autorité de Santé. Dépistage et prise en charge de l’infection à
[2,3]. Toutefois, une arthrite à gonocoque peut avoir des consé- Neisseria gonorrhoeae : état des lieux et propositions; 2010 [https://www.
quences graves, voire létales en l’absence d’antibiothérapie has-sante.fr/portail/jcms/c 1031777/fr/depistage-et-prise-en-charge-de-l-
infection-a-neisseria-gonorrhoeae-etat-des-lieux-et-propositions].
adaptée rapidement proposée [3]. En outre, le dépistage des [7] Zaia BE, Soskin PN. Images in emergency medicine. Ann Emerg Med
portages, symptomatiques ou non, chez les patients à risque 2014;63:528.
d’IST semble important dans la stratégie préventive des arthrites [8] Le Berre JP, Samy J, Garrabé E, Imbert I, Magnin J, Lechevalier D. Arthrite sans
urétrite : penser au gonocoque. Rev Med Interne 2007;28:183–5.
septiques à NG. [9] Shibata Y, Kumano T, Shinoda T, Hanada H, Notomi T, Nagayama A, et al.
Gonococcal osteomyelitis of the shoulder extended frome gonococcal arthri-
4. Conclusion tis: diagnosis by a polymerase chain reaction assy. J Shoulder Elbow Surg
2004;13:467–71.
[10] Liebling MR, Arkefeld DG, Michelini GA, Nishio MJ, Eng BJ, Jin T, et al. Identi-
L’arthrite septique à N. gonorrhoeae doit être systématiquement fication of Neisseria gonorrhoeae in synovial fluid using the polymerase chain
évoquée devant toute arthrite purulente du sujet jeune, sexuel- reaction. Arthritis Rheum 1994;37:702–9.
[11] Louie JS, Liebling MR. The polymerase chain reaction in infectious and post-
lement actif, d’autant plus qu’il rapporte des rapports sexuels à infectious arthritis: a review. Rheum Dis Clin North Am 1998;24:227–36.
risque. L’absence d’infection urogénitale à l’anamnèse ne permet [12] Centres for Disease Control Prevention. Sexually transmitted diseases treat-
pas d’écarter le diagnostic. ment guidelines. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:1–137.
[13] Cucurull E, Espinoza LR. Gonococcal arthritis. Rheum Dis Clinics North Am
L’évolution clinique et biologique est le plus souvent très rapi-
1998;24:305–22.
dement favorable sous antibiothérapie adaptée, permettant la [14] Rice PA. Gonococcal arthritis (disseminated gonococcal infection). Infect Dis
guérison complète sans séquelle. Clin North Am 2005;19:853–61.
ScienceDirect
Nocardiose disséminée à Nocardia nova avec abcès cérébraux et

ostéomyélite chez un patient immunocompétent
Disseminated nocardiosis caused by Nocardia nova with brain abscesses and
osteomyelitis in an immunocompetent patient
P.-L. Conan a,∗,c , C. Ficko b , F. Charton a , O. Bylicki a , H. Le Floch a , J. Margery a,c , F. Rivière a
a
Service de pneumologie, hôpital d’instruction des armées Percy, 101, avenue Henri-Barbusse, 92140 Clamart, France
b
Service de maladies infectieuses et tropicales, hôpital d’instruction des armées Bégin, Saint-Mandé, France
c
École du Val-de-Grâce, Paris, France
Historique de l’article : Introduction. – Nocardia est un germe opportuniste chez les patients présentant une immunodépression
Disponible sur Internet le 14 juillet 2017 cellulaire ou une pathologie pulmonaire chronique. Les portes d’entrée les plus fréquentes sont l’appareil
respiratoire par inhalation ou l’inoculation directe par une effraction cutanée. Les nocardioses peuvent
Mots clés : être localisées ou disséminées.
Nocardiose disséminée Observation. – Nous rapportons une observation rare de nocardiose disséminée à Nocardia nova avec
Nocardia nova atteinte pulmonaire, cutanée, cérébrale et ostéomyélite fémorale. Le diagnostic était fait grâce aux
Abcès cérébraux
cultures prolongées du liquide broncho-alvéolaire et du pus issu d’une lésion cutanée. L’évolution était
Ostéomyélite
Immunocompétent
favorable sous antibiothérapie adaptée prolongée par imipénem et amikacine puis cotrimoxazole.
Conclusion. – Cette observation est originale car elle atteint un sujet immunocompétent avec une asso-
ciation de deux atteintes exceptionnelles pour N. nova : l’atteinte cérébrale et osseuse. La recherche
de formes cérébrales doit être systématique, même en l’absence de signes neurologiques patents. Une
antibiothérapie adaptée et prolongée doit être la règle.
a b s t r a c t
Keywords: Introduction. – Nocardia is an opportunist bacteria involved in patients with cellular immunodepression
Disseminated nocardiosis or chronic lung disease. The most frequent portals of entry are the respiratory tract by inhalation or direct
Nocardia nova inoculation through a cutaneous effraction. Nocardiosis may be localised or disseminated.
Brain abcesses Case report. – We report a rare case of disseminated nocardiosis to Nocardia nova with pulmonary, cuta-
Osteomyelitis
neous, cerebral attacks and femoral osteomyelitis. The diagnosis was confirmed by prolonged cultures
Immunocompetent
of the bronchoalveolar fluid and the pus extracted from a cutaneous lesion. The outcome was favorable
under adapted and prolonged antibiotherapy with imipenem and amikacine and then cotrimoxazole.
Conclusion. – This observation is original because it involves a immunocompetent patient with an asso-
ciation of two exceptional locations for N. nova: brain abscesses and femoral osteomyelitis. Screening
for cerebral involvement should be systematic, even in the lack of neurological signs. An adapted and
prolonged antibiotherapy must be conducted.
1. Introduction
Nocardia est un germe ubiquitaire opportuniste chez les patients

∗ Auteur correspondant. présentant une maladie respiratoire chronique (BPCO, mucovisci-
Adresse e-mail : pierre.conan@yahoo.fr (P.-L. Conan). dose) ou un déficit de l’immunité cellulaire (transplantés d’organes
58 P.-L. Conan et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 57–61
ou allogreffes de cellules souches, infection par le VIH, traitement

immunosuppresseur, corticothérapie prolongée) [1]. La nocardiose
peut être localisée (pulmonaire dans la majorité des cas ou cuta-
née) ou systémique avec dissémination hématogène secondaire.
Tous les organes peuvent être atteints avec des manifestations
neuro-méningées, rénales, cutanées, sous-cutanées, oculaires ou
ostéo-articulaires. Les modes de contamination sont l’inhalation et
l’inoculation directe par effraction cutanée [2].
Nous rapportons une observation d’atteinte disséminée à Nocar-
dia nova responsables d’abcès cérébraux et d’une ostéomyélite
fémorale chez un patient immunocompétent et d’évolution favo-
rable sous antibiothérapie seule.
2. Observation
Un homme de 68 ans consultait pour une pneumonie résistante

à plusieurs lignes d’antibiothérapie. Ses antécédents étaient une
hypertension artérielle et un glaucome chronique, sa consomma-
tion tabagique était estimée à 15 paquets-année. Il partageait sa vie Fig. 1. Tomodensitométrie thoracique, fenêtre parenchymateuse. Masse abcédée
entre les États-Unis et la Tunisie. apicale gauche.
L’histoire de la maladie débutait quatre mois auparavant, en
Tunisie, avec l’apparition d’une toux sèche, de sueurs et d’une
fébricule nocturne. Une pneumonie était évoquée devant une opa- néoplasique était alors la plus probable et aucune antibiothérapie
cité pulmonaire droite à la radiographie. Malgré quatre lignes n’était initiée.
d’antibiothérapie probabiliste bien observées (amoxicilline–acide Deux semaines plus tard, le patient bénéficiait d’une ponction
clavulanique, céfotaxime, ofloxacine, moxifloxacine), la sympto- de la masse sous scanner. L’anatomopathologie concluait à une
matologie persistait. broncho-pneumopathie aiguë évolutive non spécifique sans signe
Devant ce tableau, il était hospitalisé en France. L’examen cli- histologique de malignité sur l’ensemble des prélèvements. Mal-
nique était en faveur d’une altération de l’état général avec perte gré l’absence de lésions neurologiques patentes et dans le cadre
de plus de 8 kg, une fièvre vespérale, des crépitants bilatéraux des du bilan d’extension d’une probable néoplasie, une IRM cérébrale
bases et une douleur de hanche gauche d’horaire inflammatoire. était réalisée. Elle mettait en évidence une lésion nodulaire infra-
Le scanner thoraco-abdomino-pelvien mettait en évidence une centimétrique du vermis se rehaussant après injection (Fig. 2). La
opacité alvéolo-nodulaire apicale gauche non abcédée franchissant lésion n’était pas accessible à une biopsie.
la scissure (Fig. 1) et des adénomégalies homolatérales hilaires. À cette date, on notait également l’apparition récente d’un
Le TEP-scanner trouvait une opacité hyper-métabolique apicale nodule cutané pustuleux sous claviculaire gauche qui était biopsié.
gauche (SUV 23) avec foyers hyper-métaboliques hilaire homola- Une infection disséminée à Nocardia était finalement diagnosti-
téral, médiastinaux sus- et sous-carénaires bilatéraux (SUV entre quée sur les cultures longues du liquide broncho-alvéolaire (temps
5 et 6). Aucun foyer à distance n’était mis en évidence. de pousse de 13 jours), confirmée plus tard par les cultures du
La fibroscopie bronchique mettait en évidence une infiltration pus (temps de pousse de 21 jours) sur gélose non sélective de
suspecte du culmen et le lavage broncho-alvéolaire ramenait un Sabouraud. L’antibiogramme n’avait pu être réalisé. Le diagnostic
liquide hémorragique, la coloration de Gram et la coloration de d’espèce avait été posé par le séquençage de l’ARN 16S sur le pré-
Ziehl-Nielsen étaient négatives. L’hypothèse d’une pathologie lèvement pulmonaire.
Fig. 2. IRM cérébrale, séquence T1, sans puis avec injection de produit de contraste. Abcès du vermis cérébelleux.
P.-L. Conan et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 57–61 59
Une IRM du bassin, réalisée devant la persistance de douleurs 3. Discussion

de la hanche gauche montrait un aspect d’œdème médullaire et
d’anomalie du signal osseux avec hyposignal T1 et hypersignal Nocardia est un bacille gram positif aérobie strict, acido-alcoolo-
T2 et rehaussement après injection de produit de contraste du résistant partiel et appartenant à l’espèce des actinétomycètes. Son
grand trochanter avec infiltration des muscles fessiers et collec- réservoir est tellurique (poussière, eau, végétaux en décomposi-
tion de la bourse glutéale en regard, compatible avec un diagnostic tion) [2]. Cent sept espèces ont été décrites, dont 33 pathogènes
d’ostéomyélite du grand trochanter gauche (Fig. 3). Aucune biopsie pour l’homme. Le complexe N. nova a été décrit pour la première fois
n’avait été réalisée en raison de la positivité du liquide broncho- en 1982 [1] et comprend les espèces N. nova, N. veterana, N. africana
alvéolaire et du pus. et N. kruczakiae [2].
Une antibiothérapie adaptée parentérale par imipenem La présentation clinique des nocardioses étant extrêmement
1500 mg/jour et amikacine 1750 mg/jour était débutée. polymorphe, les diagnostics différentiels principaux des nocar-
À un mois, le patient était en meilleur état général, avec régres- dioses disséminées sont nombreux. Les cancers, les infections
sion de la symptomatologie, tant au plan pulmonaire, cutané, que mycobactériennes et fongiques sont les principaux diagnostics
rhumatismal. Le scanner thoracique montrait une régression des différentiels des formes pulmonaires tandis que les atteintes
lésions pulmonaires. Cependant, on notait une majoration des cérébrales peuvent ressembler à des cancers cérébraux, pri-
lésions cérébrales à l’IRM avec augmentation de la taille de la lésion mitifs ou secondaires, ou à des abcès bactériens [2]. La
du vermis et apparition de multiples lésions d’allure infectieuse nocardiose est une infection rare dont l’incidence est difficile
des deux hémisphères cérébraux prédominant en région frontale est évaluer. L’observatoire français des nocardioses l’estime à
bilatérale, ainsi qu’une nouvelle lésion du tronc cérébral. L’IRM 0,31 cas/100 000 habitants avec une augmentation de 50 % au cours
du bassin concluait à une discrète diminution de la taille de la des dernières années [3].
collection de la bourse glutéale avec stabilité de l’ostéomyélite. La Comme dans notre observation, environ 30 % des patients ne
recherche de co-infection bactérienne et d’infection à mycobac- présentent pas d’immunodépression sous-jacente [2,4]. Ce chiffre
téries était négative. Devant l’évolution clinique favorable, malgré est extrêmement variable selon les études et dépend du bilan
cette évolution dissociée sur l’imagerie cérébrale, l’antibiothérapie d’immunodépression réalisé.
n’était pas modifiée et poursuivie selon le même schéma. Chez notre patient, la porte d’entrée était probablement pul-
À deux mois, l’ensemble des lésions (pulmonaire, cutanée, céré- monaire comme dans la très grande majorité des cas [2], la
brale et osseuse) régressaient sur l’imagerie. Un relais oral par dissémination hématogène a été secondaire expliquant les loca-
6 comprimés de cotrimoxazole 800/160 mg était alors effectué pour lisations septiques multiples d’apparition successive. En effet, les
une durée totale de traitement de 12 mois. atteintes cutanées et osseuses sont apparues dans un second temps,
À trois mois, le patient demeurait asymptomatique et l’imagerie à plus de quatre mois du début de la symptomatologie. Le spectre
était en faveur d’une régression complète de toutes les lésions ini- clinique des nocardioses est extrêmement large, les manifestations
tiales. Il était considéré comme guéri sans séquelle aux termes de pouvant être subaiguës ou chroniques. Pour les formes pulmo-
ce traitement. naires, les signes cliniques peuvent être une toux, une dyspnée,
Le patient n’avait jamais eu d’infection récidivante sus- une douleur thoracique, un épanchement pleural, ou encore une
pecte et le bilan d’immunodépression était négatif (sérologie hémoptysie [2]. Des signes généraux sont habituellement associés
VIH, électrophorèse des protéines sériques, dosage pondéral des avec perte de poids ou sueurs nocturnes. Les atteintes extrapul-
immunoglobulines, sérologies vaccinales, immunophénotypage monaires sont trouvées dans 50 % des cas [5], avec un tropisme
lymphocytaire, dosage de IL-12, fractions C3, C4, CH50 du complé- particulier pour le système nerveux central (de 9 % [6] à 44 % [2]
ment). L’analyse fonctionnelle des leucocytes à la recherche d’une selon les séries) qui conditionne le pronostic. Les formes cérébrales
granulomatose septique chronique n’était pas réalisée. peuvent être des abcès cérébraux, des méningites ou une associa-
tion des deux [6]. La mortalité estimée de la nocardiose cérébrale
est de 20 % [6].
Dans une revue systématique des nocardioses avec atteinte
cérébrale portant sur 84 sujets, 61 % des patients étaient considérés
comme immunodéprimés [6]. Les nocardioses cérébrales étaient
plus fréquemment retrouvées chez des patients immunodépri-
més (corticothérapie ou transplantation d’organes), ou ayant une
pathologie cérébrale sous-jacente [6]. Les signes cliniques usuelle-
ment trouvés étaient non spécifiques avec des signes neurologiques
focaux (51 %), des céphalées (45 %), une altération de la conscience
(36 %), des crises comitiales (28 %), des nausées et vomissements
(21 %), des troubles visuels (21 %), une ataxie avec chutes (11 %), un
méningisme (9 %), une polyurie (4 %) et un changement de person-
nalité (2 %) [2,6]. Des signes neurologiques focaux sont également
classiquement décrits (hémiparésie, troubles sensitifs, paralysie
des nerfs crâniens ou tétraplégie). Sur cette même série, parmi
les 78 cas d’abcès cérébraux détectés au scanner ou à l’IRM céré-
brale, 39 présentaient une lésion unique avec effet de masse dans
23 cas et 39 des lésions multiples. Douze des 78 patients présen-
taient des lésions hétérogènes ou multilobées. Notre patient était
asymptomatique au plan neurologique, ce qui souligne l’intérêt
d’une imagerie cérébrale systématique en cas en cas d’atteinte
pulmonaire sévère, à la recherche de lésions infra-cliniques. Le trai-
tement des nocardioses cérébrales n’est pas clairement défini et en
l’absence d’essais contrôlés, l’expérience repose sur des séries de
Fig. 3. IRM du bassin, séquence T2. Ostéomyélite du grand trochanter gauche. cas de la littérature. Dans la série rétrospective d’Anagnostou et al.
60 P.-L. Conan et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 57–61
Tableau 1
Éléments cliniques et évolution des abcès cérébraux à N. nova.
Référence Sexe, Âge Sites de l’infection Maladie sous-jacente Signes cliniques Antibiothérapie Chirurgie Pronostic Localisation
neurologiques et durée de
traitement
Hashimoto F, 77 Système nerveux Néphropathie Céphalées, léthargie, Cotrimoxazole, Craniectomie Favorable cervelet gauche
[10] central (prednisolone et vertiges, coma ceftriaxone,
cyclophosphamide) amikacine
Gomila [11] M, 33 Système nerveux 0 Céphalées, Ceftriaxone, Craniotomie Favorable lobe occipital
central quadranopsie métronidaole gauche
homonyme inférieure, puis
diplopie binoculaire cotrimoxazole
droite, perte audition
Cezici [12] Système nerveux VIH-1 NC NC NC Favorable NC
central
Cas présent M, 68 Poumon, 0 0 Cotrimoxazole 0 Favorable cervelet, tronc
ostéomyélite, puis cérébral, lobe
système nerveux imipenem- frontal
central, peau amikacine
12 mois
[6], la majorité des patients étaient traités avec une combinaison les méthodes de culture. Les abcès cérébraux à N. nova n’ont
d’antibiothérapie et d’intervention neurochirurgicale (craniecto- été décrits qu’à trois reprises dans la littérature, dont une seule
mie et/ou drainage) avec un taux de mortalité inférieur aux patients fois chez un patient immunocompétent. Les principaux éléments
traités par antibiothérapie seule et neurochirurgie seule (7 % versus cliniques disponibles sont résumés ci-dessous (Tableau 1).
22 % et 36 %). L’antibiothérapie la plus utilisée était le cotrimoxazole La seconde particularité de notre observation est la présence
à la posologie de 20 à 50 mg/kg en raison de sa disponibilité et de d’une ostéomyélite. Les ostéomyélites à N. nova ont été excep-
sa bonne pénétration cérébrale. L’utilisation du cotrimoxazole, seul tionnellement décrites [4,13,14] et notre observation est, à notre
ou en association, était associée, à un meilleur pronostic (15,3 % de connaissance, la première description d’une ostéomyélite fémo-
mortalité et 13,6 % de rechutes contre 32 % et 16 % chez les patients rale à N. nova chez un patient immunocompétent. Une ostéomyélite
traités sans cotrimoxazole). Le pronostic était meilleur et les taux fémorotibiale à N. brasiliensis a été rapportée dans la littérature [15].
de rechutes inférieurs en cas d’antibiothérapie prolongée plus de Les ostéomyélites sont une manifestation rare des nocardioses.
6 mois. En raison de sa bonne pénétration parenchymateuse, le Elles sont de deux types : soit secondaires à un foyer de contiguïté
linézolide pourrait représenter une alternative intéressante dans local, le plus souvent pulmonaire ou cutané [4,13], soit secon-
le traitement des nocardioses cérébrales, mais les données sont daires à une dissémination hématogène, le plus souvent à partir
encore trop rares pour pouvoir le confirmer [6]. d’une localisation pulmonaire. La localisation la plus fréquente est
L’antibiothérapie initiale était une association d’amikacine et l’atteinte des corps vertébraux [15]. D’autres localisations ont été
d’imipénem en accord avec les profils de sensibilité du complexe décrites comme le fémur, le tibia ou encore le crâne [16], le sacrum,
nova [1], relayée par cotrimoxazole pour une durée totale de l’ilium, la fibula, la mandibule et le sternum [4,17]. Des spondylodis-
12 mois [2]. L’association imipénem et amikacine est une alterna- cites sont également possibles [14] ainsi que des formes articulaires
tive au cotrimoxazole classiquement utilisée dans les nocardioses [18]. La durée de traitement est incertaine mais des antibiothéra-
neurologiques [7]. Cette association a montré une meilleure effica- pies longues par cotrimoxazole ou imipénems et amikacine sont
cité sur la décroissance de l’inoculum bactérien chez la souris [8]. nécessaires pour limiter le risque de rechute [15].
Dans la série d’Agnastounou et al. [6], il n’y avait que quatre patients
traités avec cette combinaison, et tous avaient été en rémission
complète avec une seule rechute. La durée prolongée du traitement 4. Conclusion
était indiquée ici devant une atteinte cérébrale et osseuse. Il n’y
Les nocardioses sont des infections dont le diagnostic est
avait dans notre cas pas d’indication neurochirugicale compte tenu
souvent tardif du fait de leur rareté et de leur présentation aspéci-
de la petite taille des abcès.
fique. Les originalités de notre observation sont multiples : forme
Aux États-Unis d’Amérique, une étude multicentrique ayant
disséminée de nocardiose à N. nova chez un patient immunocom-
analysé 552 isolats a rapporté seulement 2 % de souches résis-
pétent, coexistence d’atteintes extrapulmonaires rares (cérébrale
tantes au triméthoprime et/ou sulfaméthoxazole avec des chiffres
et osseuse), absence de signes neurologiques d’appel. La réalisa-
rassurants concernant le complexe nova [9]. Le cotrimoxazole reste
tion d’une imagerie cérébrale nous paraît indiquée en cas d’atteinte
donc l’un des piliers du traitement. Par ailleurs, il est important de
pulmonaire sévère ou d’une atteinte d’emblée multiviscérale, afin
noter que l’avènement de la biologie moléculaire, notamment par le
de ne pas méconnaître des lésions infra-cliniques nécessitant une
séquençage par l’ARNr 16S a permis de mieux connaître les nocar-
prise en charge et une surveillance spécifiques. Des études sup-
dioses en découvrant de nouvelles espèces et en précisant plus
plémentaires doivent être menées à la recherche de facteurs de
finement celles déjà connues. Ainsi, les années à venir permettront
susceptibilité chez ces patients considérés comme immunocom-
de mieux appréhender la pathogénicité propre de chaque espèce et
pétents. Il est probable que ces patients présentent une déficience
son épidémiologie [1]. Compte tenu de phénotypes cliniques et de
spécifique de l’immunité cellulaire qui explique cette sensibilité
sensibilités différentes aux antibiotiques, il est primordial d’obtenir
aux nocardioses. Par ailleurs, chaque nocardiose doit bénéficier
un diagnostic d’espèce par biologie moléculaire [1].
d’un diagnostic d’espèce par biologie moléculaire en raison de dif-
Une revue de la littérature avait conclu que les abcès cérébraux
férentes sensibilités aux antibiotiques en fonction des espèces.
sont majoritairement dus à N. asteroides (35 %), farcinica (19 %)
et cyriacigeorgica (6 %) [6]. Ce point doit être nuancé. En effet,
l’identification par la biologie moléculaire a permis de montrer Déclaration de liens d’intérêts
que N. asteroides est un pathogène rare [1]. Les 35 % incluaient
probablement d’autres espèces de Nocardia, mal identifiées par Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
P.-L. Conan et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 57–61 61
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ScienceDirect
Cas clinique des Printemps de la médecine interne
Une histoire tirée par les cheveux

An unusual case of renal failure in a 22-year-old woman
B. Gramont a,∗ , I. Guichard a , T. Basset b , A. Boucher c , S. Charmion a , A. Savall d ,
H. Munoz-Pons a , F. Schein a , I. Masson e , P. Cathébras a , L. Coute f
a
Médecine interne, hôpital Nord, centre hospitalier universitaire de Saint-Étienne, avenue Albert-Raimond, 42270 Saint-Priest-en-Jarez, France
b
Pharmacologie-toxicologie, hôpital Nord, centre hospitalier universitaire de Saint-Étienne, avenue Albert-Raimond, 42270 Saint-Priest-en-Jarez, France
c
Centre d’addictovigilance-centre antipoison, hospices civils de Lyon, 162, avenue Lacassagne, 69003 Lyon, France
d
Département de médecine générale de Saint-Étienne, université Jean Monnet, Saint-Priest-en-Jarez, France
e
Néphrologie, centre hospitalier universitaire de Saint-Étienne, hôpital Nord, avenue Albert-Raimond, 42270 Saint-Priest-en-Jarez, France
f
Unité transversale de traitement des infections, hôpital Henri Mondor, AP – HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France
Disponible sur Internet le 17 juillet 2017
Mots clés :
Cocaïne
Lévamisole
Microangiopathie thrombotique
SAPL
Vascularite
Keywords:
Cocaine
Levamisole
Thrombotic microangiopathy
Antiphospholipid syndrome
Vasculitis
1. L’observation L’histoire récente avait débuté fin 2015, avec l’installation d’un

amaigrissement de 15 kg (de 75 à 60 kg) sur environ 2 mois, avec un
Une femme, âgée de 22 ans, éducatrice spécialisée, vivant certain degré d’asthénie, mais sans anorexie ni diarrhée. Des sueurs
en colocation avec une amie, consultait aux urgences en avril nocturnes, sans fièvre, étaient fréquemment présentes. En février
2016 pour des douleurs abdominales et une hématurie macrosco- 2016, la patiente constatait des lésions livédoïdes de la paume des
pique. Ses antécédents comprenaient une maladie migraineuse, des mains. Un bilan biologique de janvier 2016 montrait une anémie
sinusites aiguës à répétition depuis quatre ans et un syndrome (taux d’hémoglobine [Hb] à 10,5 g/dL, 14,2 g/dL en décembre 2015),
dépressif pour lequel elle recevait un traitement par venlafaxine et microcytaire (VGM : 77 fL), et une thrombopénie à 136 G/L. La
alprazolam. Elle avait subi une interruption volontaire de grossesse ferritinémie était à 307 ␮g/L, la CRP à 16 mg/L, la créatininémie à
à l’âge de 17 ans et avait depuis 2013 un implant à la progesté- 107 ␮mol/L (clairance en CKD-EPI à 63 mL/min/1,73 m2), la TSH à
rone. Son seul voyage à l’étranger remontait en 2002 au Kenya. Elle 2,4 mUI/L. Le bilan hépatique, l’ionogramme et la calcémie étaient
déclarait un tabagisme non sevré (dix cigarettes par jour depuis normaux. Sur un nouveau prélèvement de février 2016, le taux
l’adolescence) et consommer du cannabis (un joint par jour depuis d’hémoglobine était à 11,4 g/dL, la CRP à 1 mg/L, la créatininémie
2 ans). à 97 ␮mol/L. En avril 2016, la patiente présentait des douleurs
épigastriques intenses, associées à des épisodes de vomissements
évoluant d’abord favorablement sous inhibiteur de la pompe
à protons, mais récidivant ultérieurement. Puis elle avait une
∗ Auteur correspondant. Service de médecine interne, CHU du Nord, bâtiment C hématurie macroscopique, associée à une élévation de la pression
niveau 5, 42055 Saint-Étienne cedex 2, France. artérielle (PA) systolique à 170 mmHg, motivant son admission aux
Adresse e-mail : baptiste.gramont@etu.univ-st-etienne.fr (B. Gramont). urgences.
B. Gramont et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 62–65 63
À son entrée, l’examen physique retrouvait une tachycar- sang, la salive et les selles uniquement, la fibroscopie œso-gastro-
die régulière à 110/mn, un souffle systolique au foyer mitral, duodénale ayant été refusée) s’avérait négative. La parasitologie des
des pouls périphériques perçus. La PA était à 187/107 mmHg. selles et la sérologie de bilharziose étaient négatives. L’introduction
L’examen des mains révélait la présence de mégacapillaires, un d’une antibiothérapie probabiliste dans l’hypothèse d’une endocar-
livédo des paumes et un hippocratisme digital. On ne trou- dite infectieuse à hémocultures négatives par amoxicilline-acide
vait pas d’ulcérations, ni de télangiectasies, ni de purpura, ni clavulanique ne modifiait pas la situation, mais un examen per-
d’œdèmes, ou de sclérodactylie. La palpation abdominale était mettait finalement de tout expliquer (ou presque).
normale. L’examen de la cavité buccale révélait un pharynx éry-
thémateux sans lésions purpuriques. L’hémogramme à son entrée
retrouvait l’anémie (11 g/dL) microcytaire (72 fL) et une throm- 2. L’avis de l’expert-consultant
bopénie à 82 G/L. Les leucocytes étaient à 17,7 G/L dont 13,9 G/L
polynucléaires neutrophiles, sans hyperéosinophilie. Le TCA était Laetitia Coute, unité transversale de traitement des infections,
allongé à 84 secondes en relation avec un anticoagulant circu- hôpital Henri-Mondor, AP – HP, 94010 Créteil.
lant lupique et le TP normal. Les schizocytes étaient comptés à Le tableau clinique de cette patiente de 22 ans associait un
1 %. La CRP était à 165 mg/L. Les LDH étaient légèrement aug- nombre très important de signes cliniques dont une perte de
mentées et l’haptoglobine normale. Le bilan martial était normal. poids avec sueurs, une hypertension artérielle (HTA), une héma-
On retrouvait une insuffisance rénale avec une créatininémie à turie macroscopique, des douleurs abdominales, un livédo des
276 ␮mol/L, une urée à 10 mmol/L, une protéinurie sur échantillon paumes et un hippocratisme digital. Le bilan biologique objecti-
à 3,66 g/L et une hématurie abondante. L’uroscanner objectivait vait un syndrome inflammatoire biologique. Il existait par ailleurs
une infiltration des uretères avec épaississement pariétal bila- des anomalies biologiques modérés de microangiopathie thrombo-
téral se rehaussant après injection de produit de contraste, un tique (MAT) : anémie, thrombopénie, insuffisance rénale, présence
épaississement de la vessie, une dilatation pyélo-calicielle bilaté- de 1 % de schizocytes, élévation modérée des LDH, haptoglobine
rale et une néphromégalie sans collection intra- ou péri-rénale. normale (« anormalement normale » dans un contexte de syndrome
L’uretère droit présentait des sténoses étagées. La patiente était inflammatoire biologique). Notons que l’hyperleucocytose à pré-
prise en charge en urologie pour pose de sondes JJ. La cystoscopie dominance de polynucléaires neutrophiles n’était pas évocatrice
mettait en évidence une vessie inflammatoire avec des lésions pur- d’insuffisance médullaire. La biopsie rénale mettait en évidence
puriques. En anatomopathologie, les biopsies étaient jugées peu des lésions de MAT avec une atteinte glomérulaire et artériolaire
contributives, sous forme de lésions inflammatoires et hémorra- aiguë, associée à des lésions artériolaires anciennes et une atrophie
giques non spécifiques, sans cellules suspectes. La bactériologie corticale focale séquellaire, témoignant du caractère chronique
était négative et la cytologie urinaire sans cellule suspecte. La de l’atteinte rénale. L’association à une vascularite vésico-
fonction rénale ne s’améliorant que marginalement après la mise urétérale et une lésion mitrale n’allait pas rendre le diagnostic
en place des sondes JJ, une biopsie rénale montrait des lésions aisé.
aiguës de micro-angiopathie thrombotique à la fois glomérulaire Sur le plan cardiaque, l’association d’une insuffisance mitrale
et artériolaire avec nécrose tubulaire aiguë, associées à des lésions et d’une lésion évocatrice de végétation suggérait une endocar-
artériolaires d’allure chronique et une petite atrophie corticale dite. Néanmoins, l’ensemble du bilan infectieux comportant des
focale. La relecture de la biopsie vésicale concluait finalement à hémocultures, une sérologie Coxiella, une sérologie Bartonella et
la présence d’une vascularite leucocytoclasique avec nécrose fibri- des PCR Whipple était négatif. Il n’y avait aucun critère mineur de
noïde de la paroi des petits capillaires et un infiltrat riche en Dukes et le TEP-scanner ne mettait pas en évidence d’hyperfixation
polynucléaires. focalisée (le régime adéquat ayant-il été suivi ?). Si l’on évoque le
Une échographie cardiaque trans-thoracique et trans- diagnostic d’endocardite non infectieuse, la possibilité d’une endo-
œsophagienne mettait en évidence une insuffisance mitrale cardite de Libman-Sachs s’impose, compte-tenu de la positivité de
de grade 3 centrale avec une image hypo-échogène à l’extrémité l’anticoagulant circulant (ACC) lupique. L’hypothèse d’un syndrome
distale de la petite valve (6 × 8 mm), non mobile, sans autre catastrophique des antiphospholipides (SCALP !) est à considérer
valvulopathie et un épanchement péricardique de 5 mm en regard devant ce tableau associant une MAT rénale, une atteinte ophtalmo-
de l’oreillette droite. Le TEP-scanner montrait un ganglion infra- logique et cérébrale ischémique (3 organes), la positivité de l’ACC
centimétrique cervical et quelques ganglions lombo-aortiques lupique et la présence d’une possible endocardite non infectieuse.
discrètement hypermétaboliques ainsi qu’un hypermétabolisme Le SCALP est révélateur de syndrome des antiphospholipides dans
ostéomédullaire diffus. L’IRM cérébrale montrait deux lésions 47 % des cas [1]. Néanmoins, le délai d’installation supérieur à un
ischémiques millimétriques corticales occipitales gauches. Au fond mois avec une période d’amélioration, l’absence de contrôle de
d’œil, il était retenu l’existence de nodules cotonneux et d’une l’ACC à 12 semaines et la découverte d’une vascularite concomi-
ischémie choroïdienne. tante ne rendent pas ce diagnostic pleinement satisfaisant.
Le bilan immunologique était négatif : pas d’anticorps anti- Dans le cadre des endocardites à hémocultures négatives non
nucléaires (1/160), d’anti-ENA et d’anti-ADN natif, pas d’anticorps infectieuses, d’autres causes ont été rapportées : valvulopathie
anticardiolipines ou anti-␤2-GP1, pas d’anticorps anti-cytoplasme rhumatismale, endocardite marastique, polyarthrite rhumatoïde,
des neutrophiles (ANCA) en IF et en Elisa (y compris la recherche vascularite associée aux ANCA [2,3]. Il n’existait pas d’argument
d’ANCA atypiques), pas de consommation du complément, fac- franc orientant vers une hémopathie ou néoplasie sous-jacente
teur rhumatoïde absent. Le dosage d’ADAMTS-13 était normal chez cette jeune patiente de 22 ans, ni d’argument clinico-
et la recherche d’anticorps anti-ADAMTS-13 négative. Le dosage biologique pour une polyarthrite rhumatoïde.
pondéral des immunoglobulines et des sous-classes était normal, L’histologie vésicale objectivait une authentique vascularite leu-
y compris les IgG4. Les recherches d’infection restaient infruc- cocytoclasique avec nécrose fibrinoïde, permettant d’expliquer le
tueuses, avec de multiples hémocultures stériles; une leucocyturie tableau d’hématurie et de sténose urétérale bilatérale par un méca-
et hématurie sans germes et des cultures négatives pour Myco- nisme ischémique. En effet, ce type d’atteinte urétéro-vésicale a été
bacterium tuberculosis ; des sérologies négatives pour le VIH, le déjà rapportée au cours de la périartérite noueuse, la granuloma-
VHB, le VHC, Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae et Trachomatis, tose avec polyangéite et le purpura rhumatoïde [4–6]. Dans le cas
Bartonella, Rickettsia, Treponema, Legionella, Brucella, Coxiella bur- présent, la vascularite était caractérisée par une atteinte des petits
netii, Borrelia. La recherche d’une maladie de Whipple (dans le vaisseaux avec une atteinte vésico-urétérale au premier plan et une
64 B. Gramont et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 62–65
possible atteinte digestive, non associée aux ANCA, sans que les seule tous les symptômes. Dans l’hypothèse d’un purpura throm-
données de l’immunofluorescence ne soient disponibles. botique thrombocytopénique (PTT) auto-immun, des perfusions
Le tableau de MAT présenté par la patiente était accompagné de plasma frais congelé étaient réalisées pendant 5 jours dans
d’une HTA importante et d’anomalies biologiques modérées. Le l’attente du dosage d’ADAMTS-13. Mais devant ce tableau atypique
tableau était peu évocateur de syndrome hémolytique et urémique évoquant en premier lieu une micro-angiopathie thrombotique
ou de purpura thrombotique thrombocytopénique (pas de diar- (MAT) et/ou une vascularite secondaires, une cause toxique a fina-
rhée, ADAMTS13 normal et absence d’anticorps anti-ADAMTS13). lement été évoquée : la recherche de cocaïne dans les cheveux
La présence d’une ischémie choroïdienne et de nodules coton- par spectrométrie de masse, acceptée par la patiente, revenait
neux peut notamment être associée à une HTA maligne ou une incontestablement positive avec une atteinte de tout le cheveu
vascularite. L’association d’une MAT avec HTA maligne peut faire témoignant d’une imprégnation ancienne et chronique. Une cor-
évoquer deux diagnostics : la sclérodermie systémique (absence ticothérapie fut initiée, associée à une anticoagulation par AVK et
de d’argument dans ce cas) et une consommation de cocaïne. En à un traitement par IEC. L’évolution sur le plan général, dermato-
effet, la consommation de cocaïne entraine différentes atteintes logique, hématologique et cardiaque (disparition de la végétation)
rénales dont des tableaux de MAT associés à une HTA maligne était favorable en un mois, mais il persistait une insuffisance rénale
et des infarctus rénaux [7]. Cette hypothèse soulève la ques- modérée (créatininémie : 150 ␮mol/L).
tion d’une vascularite induite par la cocaïne. Dans la nouvelle
classification de Chapel Hill 2012, les vascularites à complexes
immuns induites par un « toxique » ont été individualisées. Les
vascularites induites par la cocaïne ont été bien décrites dans la 4. Discussion
littérature, en particulier depuis la découverte du lévamisole, pro-
duit de coupage de la cocaïne. L’association anatomopathologique La cocaïne est l’une des drogues illicites les plus utilisées dans le
de vascularite leucocytoclasique et de thrombose microvasculaire monde. Outre ses effets psychotropes stimulants et puissamment
semble caractéristique d’intoxication au lévamisole [8]. Néan- addictifs, la cocaïne peut induire de nombreuses complications
moins, les vascularites induites par le lévamisole sont le plus somatiques : accidents vasculaires cérébraux, infarctus du myo-
souvent associées à une atteinte cutanée nécrotique, une leucopé- carde, dissections vasculaires, thromboses, rhabdomyolyses et
nie et une positivité des p-ANCA, absents dans cette observation [9]. atteintes rénales. La cocaïne est également connue pour déclencher
L’hypothèse d’une intoxication en particulier à la cocaïne semble des tableaux de vascularite systémique, avec ou sans ANCA [10].
plausible chez cette patiente de 22 ans, consommatrice de can- Une présentation particulièrement évocatrice associe un tableau
nabis et souffrant de sinusites à répétition. L’intoxication à la de nécroses cutanées de la face avec perforation de la cloison
cocaïne et au cannabis peuvent entraîner des syndromes de Ray- nasale et une recherche positive de p-ANCA. Les vascularites diag-
naud secondaire, et la consommation de cocaïne un livédo des nostiquées chez les consommateurs de cocaïne peuvent être liés
extrémités. L’amélioration clinico-biologique de février 2016 pour- à l’effet direct de la cocaïne ou en relation avec la présence de
rait être expliquée par un arrêt de la consommation de toxiques. lévamisole, utilisé depuis 2002 comme adultérant de la cocaïne.
Par ailleurs, l’hippocratisme digital pourrait s’expliquer par une Depuis le premier cas de levamisole-induced vasculitis rapporté
consommation de cannabis ou par une hypertension pulmonaire en 2010 [11], les publications sur le sujet se sont multipliées. En
secondaire à la consommation de cocaïne. La question en sus- 2014, 76 % des prélèvements urinaires positifs pour la cocaïne en
pens serait alors l’image valvulaire mitrale non mobile associée France contenaient du lévamisole [12]. Les patients atteints de
à une insuffisance mitrale. Les hypothèses les plus plausibles vascularite induite par le lévamisole présentent pour la plupart
seraient alors une atteinte liée à la vascularite, une valvulo- une vasculopathie cutanée douloureuse touchant les extrémités,
pathie rhumatismale ou une image séquellaire d’endocardite le visage et les oreilles, et une présence d’anticorps antiphos-
infectieuse chez une patiente toxicomane. L’hypothèse d’une pholipides, avec anticoagulant circulant lupique et/ou anticorps
vascularite des petits vaisseaux toxique secondaire à une consom- anti-cardiolipine souvent associée à la présence de p-ANCA dits aty-
mation de cocaïne semble donc le diagnostic le plus probable. piques (dont les plus évocateurs sont les anti-élastase). Les lésions
Le diagnostic reposerait sur la recherche de toxiques dans les histologiques associent microthromboses et vascularite leucocy-
cheveux. Il suffirait donc de tirer un cheveu pour résoudre cette toclasique [13–15]. Une neutropénie, voire une agranulocytose,
histoire. . . sont possibles [16]. Les atteintes rénales liées à la consomma-
tion de cocaïne sont protéiformes [7]. La cocaïne peut générer
des dysfonctions endothéliales induisant un stress oxydatif et une
3. La démarche diagnostique des auteurs agrégation plaquettaire. Des lésions anatomo-pathologiques de
vascularite et de micro-angiopathie thrombotique peuvent être
Il s’agissait d’une jeune femme de 22 ans présentant un tableau décrites sur les biopsies. Dans les cas de vasculopathies induites
d’altération importante de l’état général depuis 6 mois associé à des par le lévamisole, la biopsie rénale peut objectiver des lésions de
signes fortement évocateurs de vascularite systémique. La présence glomérulonéphrite à croissants pauci-immune [17]. Nous n’avons
d’un souffle cardiaque de régurgitation et d’une image compa- pas retrouvé d’autres cas de présence concomitante, comme chez
tible avec une végétation à l’échographie cardiaque ont d’abord notre patiente, d’une micro-angiopathie thrombotique rénale et
fait évoquer le diagnostic d’endocardite infectieuse. La négativité d’une vascularite nécrosante des voies urinaires. En revanche,
des prélèvements bactériologiques, le caractère atypique de l’image comme dans une autre observation publiée [18], notre patiente
valvulaire, l’impossibilité d’expliquer par ce diagnostic les anoma- niait toute consommation de cocaïne, et l’hypothèse diagnostique
lies de l’appareil urinaire, et l’absence d’évolution favorable sous n’a pu être corroborée que par la recherche du toxique dans les
antibiotiques ont fait éliminer cette hypothèse. Un syndrome des cheveux.
antiphospholipides a bien entendu été considéré comme possible
en raison de la présence d’un anticoagulant circulant, de la lésion
valvulaire compatible avec une endocardite de Libman-Sacks, et
de l’histologie rénale compatible, malgré l’absence d’histoire de Déclaration de liens d’intérêts
thrombose artérielle ou veineuse. Une anticoagulation était ainsi
mise en place. Mais cette pathologie ne pouvait expliquer à elle Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
B. Gramont et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 62–65 65
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ScienceDirect
Image
Une masse médiastinale

A mediastinal mass
S. Bacha ∗ , A. Sghaier , S. Habibech , H. Racil , S. Cheikhrouhou , N. Chaouch , A. Chabbou ,
M.L. Megdiche
Service de pneumologie, hôpital Abderrahmane Mami Ariana, pavillon 2, 2080 Ariana, Tunisie
Disponible sur Internet le 8 juin 2016
Mots clés :
Lipomatose
Médiastin
Keywords:
Lipomatosis
Mediastinum
1. L’histoire bronchique étaient normales. Un scanner thoracoabdominal était

réalisé (Fig. 2 et 3).
Un homme, âgé de 58 ans, obèse, tabagique à 40 paquets-années,
avait pour antécédent une hypertension artérielle, une dyslipidé- 2. Le diagnostic
mie, un syndrome d’apnée obstructive du sommeil sévère traité
par une ventilation à deux niveaux de pression et une broncho- Une lipomatose médiastinale et abdominale.
pneumopathie chronique obstructive traitée par une association
fixe de corticoïde inhalé et bronchodilatateur de longue durée 3. Les commentaires
d’action (Sérétide® ). Il était hospitalisé pour l’exploration d’une
opacité médiastinale découverte à la radiographie du thorax de La lipomatose médiastinale est une pathologie bénigne et rare
surveillance. L’interrogatoire ne révélait pas de maladie endocri- du médiastin correspondant à un dépôt de graisse non encapsulée.
nienne, ni de prise de corticothérapie à fortes doses au long cours. Elle survient le plus souvent en cas d’obésité, de corticothé-
Le patient avait une dyspnée d’effort stable sous traitement et rapie prolongées à fortes doses ou de maladie de Cushing. La
ne rapportait aucun symptôme récent thoracique ou extrathora- radiographie du thorax peut montrer un élargissement du médias-
cique. L’examen physique notait un indice de masse corporelle tin avec des contours rectilignes et un comblement des angles
à 37 kg/m2 . La percussion de l’abdomen notait une matité dif- cardiophréniques et de la fenêtre aorticopulmonaire. Elle peut
fuse. La numération formule sanguine, le bilan hépatique et rénal exceptionnellement mimer une masse médiastinale [1]. Le scan-
étaient normaux. La radiographie du thorax révélait un élargisse- ner thoracique montre un élargissement diffus du médiastin
ment du médiastin supérieur et moyen, une opacité médiastinale par du tissu graisseux disséquant qui s’infiltre entre les struc-
droite et une cardiomégalie (Fig. 1). L’électrocardiogramme mon- tures anatomiques médiastinales sans phénomène compressif. Une
trait un rythme régulier sinusal sans trouble de la conduction lipomatose extrathoracique notamment abdominale peut y être
ni de la repolarisation. L’échographie cardiaque et l’endoscopie associée. La lipomatose médiastinale est le plus souvent asymp-
tomatique. Toutefois, une dyspnée, des douleurs thoraciques, une
dysphonie, une toux, une dysphagie, un syndrome cave supé-
rieur ou une tachycardie supraventriculaire ont été rapportés en
∗ Auteur correspondant. 12, rue Abbes Ibn Ferness, cité la Gazelle, 2083 Ariana, rapport avec des syndromes compressifs : compression trachéale,
Tunisie. cardiaque, médullaire ou de la veine cave supérieure [1–3]. Un
Adresse e-mail : saoussenbacha@yahoo.fr (S. Bacha). cas de complication hémorragique d’une lipomatose médiastinale
S. Bacha et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 66–67 67
Fig. 1. Radiographie du thorax de face : élargissement du médiastin supérieur et

moyen (flèches) et opacité médiastinale droite (étoile).
Fig. 3. Scanner abdominal : infiltration diffuse de l’abdomen par la graisse.
particulier lorsqu’elle survient en dehors d’une corticothérapie au

long cours ou d’une maladie de Cushing. Le traitement de la lipo-
matose médiastinale n’est pas codifié. Quand les patients sont
asymptomatiques, aucun traitement n’est indiqué. Une réduction
pondérale, l’arrêt ou la réduction de la consommation des corti-
coïdes peuvent améliorer les symptômes quand ils existent mais
de façon inconstante [3]. Un traitement chirurgical d’exérèse du
tissu graisseux à visée décompressive a parfois été proposé excep-
tionnellement en cas de lipomatose médiastinale entraînant une
compression menaçante des organes du médiastin [1,2].
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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a aussi été rapporté [4]. Quelques cas de lipomatose médiasti- [5] Gudjoncik A, De Carvalho A, Loris L, Chavent A, Cercueil JP, Jazayeri S,
nale postopératoire étaient également rapportés dans la littérature et al. Postoperative mediastinal lipomatosis. Arch Cardiovasc Dis 2008;101:
593–4.
[5]. La physiopathologie de cette maladie reste mal élucidée, en
ScienceDirect
Image
Des lésions cérébrales

Brain lesions
M. Ariane a,∗,b , G. Leroux a,b , A. Bertrand d,e , S. Jaureguiberry c , D. Saadoun a,b ,
D. Mazier f , E. Caumes c , P. Cacoub a,b
a
Département de médecine interne et d’immunologie clinique, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris
cedex 13, France
b
Sorbonne universités, UPMC université Paris 06, UMR 7211, et Inflammation-Immunopathology-Biotherapy Department (DHU i2B), 75005 Paris, France
c
Service de maladies infectieuses, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
d
Service de neuroradiologie diagnostique et fonctionnelle, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13,
France
e
Inserm U1127, CNRS UMR 7225, Sorbonne universités, UPMC Université Paris 06 UMR S 1127, institut du cerveau et de la moelle épinière,
ICM, Inria Paris-Rocquencourt, 75013 Paris, France
f
Laboratoire de parasitologie et de mycologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
Disponible sur Internet le 6 mai 2016
Mots clés :
Endocardite fongique
Candida tropicalis
Cancer du côlon
Crise convuslive généralisée
Embole septique
Keywords:
Fungal endocarditis
Candida tropicalis
Bowel cancer
Seizure
Septic emboli
1. L’observation sans hyperleucocytose, ni lymphopénie, ni hypogammaglobuliné-

mie, ni trouble ionique ou calcique. La sérologie VIH était négative
Un homme, âgé de 52 ans, présentait une crise convulsive géné- et l’ECG normal. Une IRM cérébrale était réalisée (Fig. 1).
ralisée. Ses antécédents étaient marqués par une sclérodermie, une
lobectomie supérieure droite en juillet 2014 avec curage ganglion- 2. Le diagnostic
naire pour un nodule pulmonaire bénin et un adénocarcinome
colique PT3N1 traité chirurgicalement puis par chimiothérapie Des emboles cérébraux multiples et spléniques secondaires à
adjuvante (protocole FOLFOX : 5FU, acide folinique, oxaliplatine une endocardite fungique (EF) à Candida tropicalis chez un patient
toutes les 3 semaines). Cliniquement, il était apyrétique et avait un traité par chimiothérapie pour un cancer colique.
syndrome cérébelleux gauche, sans souffle ni signe de décompen-
sation cardiaque, et la peau en regard de la chambre implantable
3. Les commentaires
n’était pas inflammatoire. La biologie montrait une CRP à 12 mg/L,
Des lésions tumorales secondaires étaient suspectées sur l’IRM
cérébrale. Le traitement comportait de l’aspirine (100 mg/j), une
∗ Auteur correspondant. corticothérapie intraveineuse (120 mg/j) et un antiépileptique. Le
Adresse e-mail : molkaariane@yahoo.fr (M. Ariane). patient recevait une nouvelle cure de FOLFOX sans amélioration de
M. Ariane et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 68–70 69
Fig. 1. IRM cérébrale, coupes axiales pondérées en diffusion (A et D), FLAIR (B et E) et SWAN (C et F) : multiples lésions ischémiques punctiformes bilatérales, en hyper-signal
diffusion (A et D), hématome occipital droit (B et C, flèche), microhémorragies frontales bilatérales (F, têtes de flèche), hémorragie sous arachnoïdienne rolandique gauche
(F, flèche).
l’état clinique. Les lésions sur l’IRM faisaient évoquer une origine Si le tableau est parfois typique, associant fièvre, dyspnée,
infectieuse plutôt que tumorale. L’angio-IRM cérébrale était nor- asthénie, apparition d’un souffle cardiaque et d’une insuffisance
male. L’échographie trans-œsophagienne mettait en évidence une cardiaque, le diagnostic est souvent difficile. Dans la méta-analyse
végétation mobile de 13 × 8 mm sur une valve mitrale. Le scan- d’Ellis et al. sur 270 patients, il y avait 82 % de retard ou d’erreur
ner abdominal objectivait une image d’infarctus splénique sans diagnostique [2]. Les EF sont associées à un haut risque d’embolies
éléments d’évolutivité du cancer. L’examen du fond d’œil était systémique par migration de tout ou partie d’une végétation.
normal. La biologie antiphospholipide était négative. Six hémocul- L’événement embolique, souvent inaugural, est la plus sévère des
tures étaient positives à C. tropicalis. À l’IRM cérébrale, l’association complications. Les emboles touchent prioritairement l’encéphale,
de lésions ischémiques récentes d’allure cardio-embolique et de notamment le territoire de l’artère cérébrale moyenne, les coro-
lésions hémorragiques faisait évoquer une endocardite infectieuse naires, la rate, les poumons, l’intestin et les extrémités [2,5].
ou une vascularite cérébrale. L’angio-IRM cérébrale ne montrait pas Les manifestations périphériques incluant faux panaris d’Osler,
d’anévrisme ou de sténose artérielle. Après la découverte de végé- hémorragies sous-unguéales, taches de Roth et splénomégalie,
tations mitrales, une endocardite de Libman-Sachs ou marastique sont rares [2]. L’échocardiographie trans-thoracique et/ou trans-
avait été suspectée, mais les multiples hémocultures positives à œsophagienne permet de préciser la localisation, la taille et
C. tropicalis confirmaient le diagnostic d’EF. la mobilité des végétations (facteurs de risque d’emboles), et
Les EF sont rares, représentant 2 à 4 % des endocardites infec- l’existence d’une insuffisance valvulaire ou de complications péri-
tieuses, avec une prédominance masculine (sex-ratio : 2,2) et valvulaires (abcès, pseudo-anévrisme), qui sont autant d’éléments
un âge moyen au diagnostic de 44 ans [1,2]. L’atteinte intéresse pronostiques défavorables [2,6].
principalement la valve aortique (53–62 %), puis la valve mitrale Les microorganismes fongiques en cause sont les Candida, les
(25–40 %) et beaucoup plus rarement la valve tricuspide (7–11 %) Aspergillus et plus rarement Histoplasma capsulatum. Ainsi, Can-
[2,3]. Les végétations sont souvent plus volumineuses que dans les dida albicans est le plus fréquemment retrouvé (25–30 %), puis
autres endocardites infectieuses, mesurées à plus de 13 mm chez viennent C. parapsilosis (30 %), C. tropicalis, C. glabrata, C. capsulata,
la moitié des patients [3]. Les principaux facteurs de risque sont C. guillermondi et C. orthopsilosis [2,3]. On note une augmentation
la présence de matériel étranger (cathéter, prothèse valvulaire, des infections à Candida non albicans probablement en raison de
pacemaker, sonde urinaire, hémodialyse. . .), une antibiothérapie leur résistance aux antifongiques de première ligne [3]. Aspergillus
prolongée, un patient immunodéprimé et dénutri (diabétiques, fumigatus de plus mauvais pronostic, est le second en fréquence
transplantés, infection VIH, immunosuppresseur, corticothérapie, (24 %) [2]. Le pronostic des EF demeure très sévère avec une mor-
chimiothérapie, hémopathie ou cancer solide) [1,2]. Les patients talité supérieure à 50 % [7]. Le traitement de première intention
ayant une valvulopathie congénitale et les toxicomanes sont éga- est médical, mais la chirurgie valvulaire précoce est indiquée chez
lement surreprésentés [1,2]. Toutefois, la répartition des différents les patients ayant présenté un accident ischémique transitoire ou
facteurs de risque a évolué dans les séries plus récentes avec une embolie cérébrale silencieuse. En cas d’infarctus cérébral et de
une population plus âgée, et plus fréquemment des hémopathies lésions neurologiques sévères, la chirurgie est plus discutable et
malignes, des cathéters, des immunosuppresseurs ou une antibio- plusieurs auteurs recommandent de la différer de 2 à 4 semaines
thérapie prolongée et moins souvent des patients toxicomanes ou pour prévenir les détériorations neurologiques liées notamment à
infectés par le VIH [3,4]. la circulation extracorporelle [5]. Une chirurgie précoce peut être
70 M. Ariane et al. / La Revue de médecine interne 39 (2018) 68–70
indiquée en cas d’infection non contrôlée par le traitement médi- état général, sans signe de nouvel embole, des hémocultures néga-
cal : augmentation de taille des végétations, défaillance cardiaque, tives et une échographie cardiaque normale.
fuite valvulaire ou abcès myocardique. Pour les infections à Candida
quel que soit le sous-type, une bithérapie par amphotéricine lipo- Déclaration de liens d’intérêts
somale et 5-flucytosine ou caspofongine est indiquée, relayée par
le fluconazole qui sera maintenu à vie pour prévenir les récidives Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
fréquentes même à long terme [1]. Compte tenu de l’instabilité
des concentrations sériques des azolés, le dosage des antifongiques Références
est recommandé [1]. Les pacemakers et les chambres implantables
doivent être retirés aussitôt que possible. La poursuite des antivi- [1] Tacke D, Koehler P, Cornely OA. Fungal endocarditis. Curr Opin Infect Dis
2013;26:501–7.
taminiques K et des antiagrégants plaquettaires doit être discutée [2] Ellis ME, Al-Abdely H, Sandridge A, Greer W, Ventura W. Fungal endocar-
au cas par cas [6]. ditis: evidence in the world literature, 1965–1995. Clin Infect Dis 2001;32:
Chez notre patient, la chambre implantable fut retirée dès les 50–62.
[3] Lefort A, Chartier L, Sendid B, Wolff M, Mainardi JL, Podglajen I, et al. Diagno-
premières hémocultures positives. Une bithérapie antifongique fut
sis, management and outcome of Candida endocarditis. Clin Microbiol Infect
instaurée en urgence par voie intraveineuse dès le diagnostic, asso- 2012;18:E99–109.
ciant caspofongine (70 mg/j) et 5-flucytosine (100 mg/kg/j), relayée [4] Sonneville R, Mourvillier B, Bouadma L, Wolff M. Management of neurologi-
par caspofongine et fluconazole pour une durée de 7 semaines puis cal complications of infective endocarditis in ICU patients. Ann Intensive Care
2011;1:10.
le fluconazole seul a été maintenu au long cours. Le staff médico- [5] Derex L, Bonnefoy E, Delahaye F. Impact of stroke on therapeutic decision making
chirurgical a récusé la chirurgie compte tenu du terrain. La porte in infective endocarditis. J Neurol 2010;257:315–21.
d’entrée a fait discuter le rôle de la chambre implantable et/ou une [6] Hoen B, Duval X. Infective endocarditis. N Engl J Med 2013;369:785.
[7] Pierrotti LC, Baddour LM. Fungal endocarditis, 1995–2000. Chest 2002;122:
translocation digestive dans le cadre du geste chirurgical colique. 302–10.
Les suites ont été favorables. Le patient revu à 6 mois avait un bon
ScienceDirect
Littérature commentée
Littérature commentée pour janvier 2018

A. Mekinian
Service de médecine interne, hôpital Saint-Antoine (AP–HP), 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris cedex 12, France
䊏 Étude randomisée, contrôlée, en double insu, Cette étude a donc pour objectif d’étudier l’efficacité et
évaluant l’efficacité de l’abatacept au cours de la tolérance de l’abatacept en comparaison au placebo au
l’artérite de Takayasu cours de l’artérite de Takayasu.
Méthodes
Langford CA, Cuthbertson D, Ytterberg SR, Khalidi N, Étude multicentrique, randomisée, contrôlée et en
Monach PA, Carette S, et al. Vasculitis Clinical Research double insu au cours de laquelle les patients présentant une
Consortium. A randomized, double blind trial of abatacept
artérite de Takayasu au diagnostic ou en rechute recevaient
(CTLA-4Ig) for the treatment of Takayasu arteritis. Arthritis
un traitement par abatacept (10 mg/kg) à j1, j15, j29 et S8 en
Rheumatol 2017;69:846–53.
association avec un traitement par prednisone (dose initiale
Contexte entre 40 et 60 mg/j). À S12, les patients en rémission étaient
L’artérite de Takayasu est une vascularite rare affec- randomisés en 2 groupes : abatacept (10 mg/kg/28 jours IV
tant les vaisseaux de gros calibre, en particulier, l’aorte et pendant 12 mois) ou placebo. Les patients recevaient tous
ses principales collatérales, ainsi que les artères pulmo- un traitement par prednisone, prescrit à la dose de 20 mg/j à
naires. Son traitement est basé sur la corticothérapie au S12, puis diminué progressivement pour être stoppé à S28.
long cours. Néanmoins, certains patients n’entrent pas en L’activité de la maladie était évaluée cliniquement, bio-
rémission, rechutent lors de la diminution des doses ou pré- logiquement et grâce à la répétition d’examens d’imagerie
sentent des effets indésirables de la corticothérapie. Ainsi, vasculaire, pratiqués à l’inclusion, à S12 puis au minimum
une rémission prolongée n’est obtenue que chez 28 à 50 % tous les 6 mois.
des patients et il est souvent nécessaire de recourir à l’usage Le critère de jugement principal était la survie sans
de traitements complémentaires, en particulier, immuno- rechute à 12 mois. La rémission et la rechute étaient définis
suppresseurs ou anti-TNF␣. Cependant, ces pratiques ne par l’existence ou l’absence de critères d’activité qui étaient
reposent que sur des études ouvertes et des séries de cas. définis par :
Les lymphocytes T jouent un rôle important dans la • fièvre >38 ◦ C pendant plus d’une semaine ;
physiopathologie de l’artérite de Takayasu, tout comme au • douleur sur un trajet vasculaire ;
cours de l’artérite à cellules géantes (ACG). L’abatacept est • hyperesthésie du cuir chevelu, céphalées, anomalies des
une protéine de fusion entre un fragment Fc d’IgG1 humaine artères temporales ;
et la partie extracellulaire de la molécule CTLA-4. Cette • rétinopathie ischémique, neuropathie optique, baisse
dernière se lie à CD80/86 avec plus d’affinité que CD28, d’acuité visuelle ;
ce qui lui permet de bloquer sélectivement cette voie de • claudication des membres, de la langue ou des mâchoires ;
costimulation et ainsi d’inhiber l’activation lymphocytaire • infarctus cérébral, accident ischémique transitoire ;
T. Au cours de l’ACG, un essai thérapeutique randomisé • asthénie ou arthromyalgies (uniquement si associés à une
contre placebo et en double insu a montré que l’abatacept VS > 40 mm/h ou CRP > norme du laboratoire) ;
(10 mg/kg/28 jours pendant 12 mois) en association avec • apparition de nouvelles lésions vasculaires (sténoses, ané-
une corticothérapie sevrée à 28 semaines, réduisait le risque vrysmes) identifiées par IRM, TDM ou artériographie ;
de rechute sans augmenter la toxicité. • tout autre signe en rapport avec l’activité de la maladie
selon l’investigateur.
L’élévation des paramètres inflammatoires sans signes
cliniques n’était pas considérée comme un critère de
Adresse e-mail : arsene.mekinian@aphp.fr rechute.
0248-8663/
72 A. Mekinian / La Revue de médecine interne 39 (2018) 71–73
Résultats ni déviation du protocole de décroissance des corticoïdes à

Trente-quatre patients ont participé à l’étude et 26 ont 52 semaines. Dans cette étude, la valeur de la CRP n’était
été randomisés à la 12e semaine. Parmi eux, 4 patients (tous connue d’aucun investigateur tout au long de l’étude. Les
dans le groupe placebo) ont été inclus au moment du dia- autres valeurs biologiques (VS en particulier) n’étaient
gnostic de la vascularite. Après 12 mois de suivi, la survie connues que par un investigateur dédié qui informait
sans rechute était similaire entre les 2 groupes : 22 % dans l’investigateur en charge du patient en cas d’anomalie. Ainsi,
le groupe abatacept versus 40 % dans le groupe placebo aucune donnée biologique ne permettait à l’investigateur
(p = 0,85). En termes de tolérance, 24 évènements indési- de deviner le traitement reçu par le patient, à l’inverse de la
rables sévères, dont seulement 5 infections possibles ou première étude.
avérées, sont survenus chez 15 patients, sans mettre en Résultats
évidence de différence significative entre les 2 groupes. À l’inclusion, il n’y avait pas de différence significative
Conclusion entre les 4 groupes concernant les caractéristiques démo-
Malgré l’utilisation d’une courte corticothérapie afin graphiques, cliniques et biologiques des patients, la durée
d’augmenter les chances d’observer un effet de l’abatacept d’évolution de l’ACG, le pourcentage de positivité des biop-
(schéma d’étude similaire à celui réalisé au cours de l’ACG), sies d’artère temporale et le pourcentage d’atteinte des gros
cette étude n’a pas permis de mettre en évidence d’efficacité vaisseaux en imagerie vasculaire.
de l’abatacept au cours de l’artérite de Takayasu. À 52 semaines, 56 % des patients du groupe « tocilizu-
mab » et 53 % de ceux du groupe « tocilizumab demi-dose »
Maxime Samson avaient atteint le critère de jugement principal, contre
seulement 14 % et 18 % dans les groupes corticothérapie
26 et 52 semaines respectivement (p < 0,001). Dans le sous-
䊏 Résultats de l’étude GiACTA : tocilizumab au cours de
groupe des patients inclus à l’occasion d’une rechute et
l’artérite à cellules géantes.
en comparaison aux deux groupes placebo, le risque de
Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, rechute était significativement diminué avec la dose de
Blockmans D, et al. Trial of tocilizumab in giant-cell arteritis. 162 mg/semaine de tocilizumab, mais pas avec la dose de
N Engl J Med 2017;377:317–28 162 mg/2 semaines.
Le tocilizumab a aussi permis d’obtenir une importante
Contexte épargne en corticoïdes, de près de 2 grammes en comparai-
La corticothérapie est la pierre angulaire du traitement son à une corticothérapie de 52 semaines.
de l’artérite à cellule géantes (ACG), mais les rechutes sont La tolérance du tocilizumab a été bonne puisque des
fréquentes lors de la diminution des doses et son utilisation effets secondaires sévères, essentiellement infectieux et
prolongée est associée à la survenue d’effets secondaires. vasculaires, sont survenus chez 15 % des patients du groupe
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le « tocilizumab », 14 % des patients du groupe « tocilizumab
récepteur de l’IL-6 dont l’efficacité a été mise en évidence en demi-dose », 22 % des patients du groupe « corticothérapie
comparaison au placebo dans une étude de phase II réalisée 26 semaines » et 25 % des patients du groupe « corticothé-
chez 30 patients atteints d’ACG. Une étude de phase III était rapie 52 semaines ».
nécessaire afin de confirmer ces résultats chez un plus grand Conclusion
nombre de patients. Cette étude de grande ampleur et particulièrement
Objectif robuste sur le plan méthodologique confirme donc de
Évaluer l’efficacité et la tolérance d’un traitement par manière indiscutable l’efficacité du tocilizumab au cours de
tocilizumab au cours de l’ACG. l’ACG.
Méthodes Cependant, le tocilizumab est un traitement coûteux et
Étude de phase III, financée par l’industrie pharmaceu- probablement purement suspensif. En effet, aucun de deux
tique, multicentrique, internationale, randomisée contre essais thérapeutiques publiés ne fournit de données concer-
placebo, réalisée en double insu, ayant inclus 251 patients nant le suivi des patients après l’arrêt du tocilizumab. Or,
(47 % au diagnostic et 53 % à l’occasion d’une rechute) répar- des données récentes ont montré que des rechutes précoces
tis en 4 groupes : survenaient après l’arrêt du tocilizumab : dans 50 % des cas
• « tocilizumab » : tocilizumab (162 mg/semaine par voie 9 mois après l’arrêt du tocilizumab dans une étude menée
sous-cutanée (SC) pendant 52 semaines) + corticothérapie en France par notre équipe.
sevrée à 26 semaines ; De plus, il faut souligner que le suivi biologique des
• « tocilizumab demi-dose » : tocilizumab (162 mg/2 patients traités par tocilizumab est très délicat puisque
semaines SC pendant 52 semaines) + corticothérapie le blocage de la signalisation de l’IL-6 inhibe fortement
sevrée à 26 semaines ; la synthèse des protéines de l’inflammation telles que la
• « corticothérapie 26 semaines » : placebo + corticothérapie CRP, le fibrinogène et par conséquent la VS. Ainsi, il est
sevrée à 26 semaines ; vraisemblable que des patients atteints d’ACG traités par
• « corticothérapie 52 semaines » : placebo + corticothérapie tocilizumab aient une maladie évolutive malgré des taux de
sevrée à 52 semaines. CRP et de VS normaux. Tant que des biomarqueurs fiables
Le critère de jugement principal était le pourcentage de n’auront pas été identifiés, ces patients doivent donc être
rémission (absence de signe d’ACG et CRP < 10 mg/L) sans suivis de façon très attentive, cliniquement et à l’aide de
rechute (définie par une réapparition de signes d’ACG ou l’imagerie vasculaire.
une élévation de la VS à plus de 30 mm/h attribuable à Ainsi, même si cette étude démontre l’efficacité du toci-
l’ACG, avec nécessité d’augmenter la dose de prednisone) lizumab au cours de l’ACG, la corticothérapie, reste à ce
A. Mekinian / La Revue de médecine interne 39 (2018) 71–73 73
jour le traitement de 1re ligne de l’ACG, bien qu’il faille Le rituximab était prescrit à la dose de 1000 mg à j1 et j15.
parvenir à réduire la durée de traitement. Des études sup- Les critères d’activité de la maladie étaient recueillis tous
plémentaires sont nécessaires afin d’améliorer le suivi des les 6 mois : critères cliniques, biologiques (VS et CRP en
patients traités par tocilizumab, de déterminer la durée particulier) et d’imagerie vasculaire (angio-IRM, angio-TDM
optimale et la meilleure stratégie d’arrêt de cette biothé- et/ou TEP scanner). Finalement, l’activité de la maladie était
rapie. Actuellement, le tocilizumab doit être réservé aux déterminée en utilisant les critères de Kerr.
patients présentant un risque majeur d’effets indésirables La réponse complète était définie par la disparition des
sévères secondaires à la corticothérapie, ou à ceux présen- symptômes de la maladie, l’absence de nouvelle lésion
tant des rechutes multiples ou une corticodépendance à une vasculaire ou d’aggravation d’une lésion vasculaire préexis-
dose considérée comme inacceptable. tante (évaluée par angio-IRM ou angio-TDM), une fixation
vasculaire nulle ou faible (≤ 1/3) au PET-scanner, un score
Maxime Samson de Kerr négatif et une dose de prednisone (ou équi-
valent) ≤ 7,5 mg/j.
Résultats
Parmi les 7 patients inclus dans cette étude, 6 étaient des
䊏 Rituximab au cours de l’artérite de Takayasu : série
femmes. L’âge moyen à l’inclusion était de 32,4 ± 17,3 ans.
de 7 cas et revue de la littérature
Au moment de la 1re perfusion de rituximab, tous les
Pazzola G, Muratore F, Pipitone N, Crescentini F, Cacoub P, malades avaient une maladie active (score de Kerr ≥ 2). Les
Boiardi L, et al. Rituximab therapy for Takayasu arteritis: patients ont reçu 1 à 4 cures de rituximab et le suivi variait
a seven patients experience and a review of the literature. entre 12 et 60 mois (moyenne : 38 mois). Au total, 3 patients
Rheumatology (Oxford) 2017. ont rempli les critères de rémission complète, les 4 autres
10.1093/rheumatology/kex249 ayant des signes d’activité persistante et/ou une aggravation
des lésions radiologiques.
Contexte Neuf autres cas de patients atteints d’artérite de Takayasu
À l’inverse de l’artérite à cellules géantes (ACG), le rôle traités par rituximab ont été rapportés dans la littérature,
des lymphocytes B est probablement plus important au avec une bonne réponse dans 8 cas, mais avec une durée de
cours de l’artérite de Takayasu que de l’ACG. Cette étude suivi inconnue ou plus courte (3 à 42 mois).
avait pour objectif d’étudier l’efficacité et la tolérance du Conclusion
rituximab au cours de l’artérite de Takayasu. Le rituximab n’est pas indiqué en 1re ligne du traitement
Méthodes de l’artérite de Takayasu, mais peut s’avérer utile en 2e ou
Étude rétrospective, bicentrique, de 7 patients atteints 3e ligne, en particulier, en cas d’échec des immunosuppres-
d’artérite de Takayasu traités par rituximab : 6 en raison seurs conventionnels et/ou des anti-TNF␣.
d’une maladie réfractaire et 1 au diagnostic devant un refus
de corticothérapie. Maxime Samson

La Revue de Médecine Interne Janvier 2018

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DIRECTION DE LA RÉDACTION

Directeur de la rédaction : Thomas Hanslik

CONSEILLERS SCIENTIFIQUES RÉGIONAUX

La revue de médecine interne (ISSN 0248-8663) 2018 (volume 39) Un an ; 12 numéros.

Should statin therapy be discontinued in the elderly?

Thymoma and autoimmune diseases

Statins in primary prevention of cardiovascular disease

Vitamin K antagonist-induced necrotic leg ulcer, without protein C and S deficiencies

Case report of Printemps de la médecine interne

An unusual case of renal failure in a 22-year-old woman

Littérature commentée pour janvier 2018

Disponible en ligne sur

Faut-il arrêter les statines chez les personnes âgées ?

Disponible en ligne sur

Validité et reproductibilité de deux grilles d’observation des

1. Contexte cours du diplôme d’enseignement spécialisé (DES) de médecine

La validité des grilles a été appréciée en étudiant l’effet en 5.2. Reproductibilité

Grille n Moyenne Écart-type pa CCIb Items R % NA

• pour le centre 2, les distributions n’étaient pas signiﬁcativement Tableau 4

Disponible en ligne sur

Proposition d’un score prédictif d’infection bactérienne selon le taux

1. Introduction cardiaque, saturation en O2 ) et les diagnostics retenus au terme

2.4. Analyse statistique

Aﬁn de comparer les deux groupes, un test de Chi2 pour les

Patients avec infection bactérienne Patients sans infection bactérienne p

Homme 59 (48) 33 (50) 0,63

Infections pulmonaires 57 (46) 0,089 ± 0,151 [0,00–1,02] 105,05 ± 31,35 [39,82–165,81]

PNE : polynucléaires éosinophiles.

Infections virales 10 (15) 0,24 ± 0,24 [0,03–0,8] 55,02 ± 30,56 [14,46–95,68]

PNE : polynucléaires éosinophiles ; CRP : C réactive protéine.

Tableau 6 positive de l’éosinopénie. Bien que concernant des populations

Fig. 3. Nomogramme du score CIBLE.

50 % 87 % [80–92] 58 % [46–70] 80 % [74–86] 70 % [64–77] 2,01 [1,56–2,82] 0,22 [0,13–0,36]

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Thymomes et maladies auto-immunes

1. Introduction 3. Thymomes : généralités pour l’interniste

2. Anatomie et physiologie du thymus

Masaoka–Koga ITMIG-IASLC 2015 Description des stades TNM

Tableau 2 présente exceptionnellement des anomalies thymiques et la thy-

LES : lupus érythémateux systémique ; H : homme ; F : femme ; NR : non rapporté.

5.6. Lupus érythémateux systémique 5.9. Hépatite auto-immune

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Neuropathies périphériques : démarche diagnostique

1. Introduction polyneuropathies chroniques serait d’environ 1 % dans la popu-

Fig. 1. Démarche diagnostique générale d’une neuropathie périphérique.

ﬁltration glomérulaire (recherche d’une insufﬁsance rénale) ; CRP Tableau 4

Signe, symptôme ou autre Maladie Examens complémentaires ou signes

Lorsqu’une neuropathie héréditaire est suspectée, la démarche

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Diagnostic biologique du syndrome des antiphospholipides : des

Fig. 1. Anticorps détectés par l’Elisa aCL.

Fig. 2. Anticorps détectés par l’Elisa a␤2 GPI.

Fig. 3. Anticorps induisant une activité lupus anticoagulant.

Tests immunologiques Lupus anticoagulant

Faux positifs Complications obstétricales : Phase aiguë de la thrombose

7. En pratique : que prescrire ? Quand prescrire ? Déclaration de liens d’intérêts

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1. Introduction (RHD) et des thérapeutiques médicamenteuses variées : acide

la prise de décision pour introduire un traitement préventif dont 3. Traitements hypolipémiants

SCORE Taux de LDL-C

< 0,7 g/L [0,7–1]g/L [1–1,55]g/L [1,55–1,9]g/L ≥ 1,9 g/L

RHD : règles hygiénodiététiques.

CV : cardiovasculaire ; IC : intervalle de conﬁance ; RR : risque relatif.