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3.)
2
Tipos de Resposta Natural e Adquirida
3
4.) Principais Características da Resposta Imunológica Adquirida
Especificidade,
memória e
autolimitação
das respostas
imunológicas.
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Componentes Celulares
A ativação de
linfócitos pelos antigénios
leva à geração de numerosos
mecanismos cuja função é
eliminar o antigénio. A
eliminação do antigénio
geralmente requer a
participação de células
denominadas células
efetoras. Linfócitos T
ativados, células fagocitárias
mononucleares e outros
leucócitos desempenham o
papel de células efetoras nas diferentes respostas imunológicas.
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Fases de Resposta
6
Capítulo 2 – Células e Tecidos do Sistema Imunológico
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1.1.) Linfócitos
Principais marcadores
Classe Funções Recetor de antigénio
fenotípicos
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Estimulação dos linfócitos T e B
2º - Proliferação celular
Uma parte da prole dos linfócitos estimulados transforma-se em células efetoras, cuja
função é eliminar o antigénio. Os linfócitos efetores incluem células T auxiliares, células T
citotóxicas (CTLs) e células B secretoras de anticorpos. Células T auxiliares diferenciadas
expressam proteínas na sua superfície que interagem com ligantes noutras células, tais como
macrófagos e linfócitos B, além de secretarem citocinas que ativam outras células. Os CTLs
diferenciados desenvolvem grânulos que contêm proteínas que destroem células infetadas por
vírus e células tumorais. Os linfócitos B diferenciam-se em células que sintetizam e secretam
anticorpos ativamente. Algumas dessas células produtoras de anticorpos são identificáveis como
plasmócitos.
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1.2.) Células Apresentadoras de Antigénios
Células Dendríticas
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tecidos. O primeiro tipo celular que entra no sangue periférico depois de deixar a medula óssea
já está totalmente diferenciado e designa-se por monócito. Uma vez estabelecidas nos tecidos,
essas células amadurecem e tornam-se macrófagos.
As células dendríticas foliculares são células com projeções membranosas presentes nos
centros germinativos dos folículos linfoides nos linfonodos, no baço e no tecido linfoide
associado Às mucosas. A maioria das células dendríticas foliculares não é derivada de
precursores na medula óssea e não tem nenhuma relação com as células dendríticas que
apresentam antigénios aos linfócitos T. As células dendríticas foliculares aprisionam antigénios
associados a anticorpos ou produtos do complemento e os apresentam na sua superfície para
serem reconhecidos pelos linfócitos B.
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pluripotencial, há a diferenciação de uma célula progenitora linfoide, que por sua vez, dá origem
aos linfócitos B, linfócitos T e células NK; sendo que os linfócitos T, em vez de se maturarem na
medula, se maturam no timo.
2.2.) Timo
Os gânglios linfáticos são órgãos nos quais as respostas imunológicas adquiridas são
iniciadas.
O resultado final da captura do antigénio pelos diferentes tipos celulares é a sua acumulação e
concentração no gânglio e a apresentação do antigénio de uma maneira que ele possa ser
reconhecido pelos linfócitos T específicos.
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2.4.) Baço
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Capítulo 3 – Anticorpos e Antigénios
Os anticorpos, as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e os
recetores de antigénios das células T são as três classes de moléculas usadas no reconhecimento
de antigénios da imunidade adquirida.
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As células plasmáticas libertam os anticorpos no sangue e outros fluidos biológicos.
Tanto em cadeias leves, como em cadeias pesadas contêm uma série de unidades
homólogas repetidas de aminoácidos, que se dobram independentemente numa forma
globular, chamada de domínio da Ig.
Tanto as cadeias pesadas quanto as leves possuem uma região aminoterminal variável
(V) que participa no reconhecimento dos antigénios, e de regiões constantes (C)
carboxiterminais; as regiões C das cadeias pesadas possuem as funções efetoras. Nas cadeias
pesadas, a região V é composta por um domínio Ig e a região C é composta por três a quatro
domínios Ig. Cada cadeia leve é composta por um domínio Ig na região V e de um domínio Ig na
região C. A região V de uma cadeia pesada é justaposta com a região V de uma cadeia leve para
formar o local de ligação de antigénios. Como a unidade estrutural central de cada molécula de
anticorpo contém duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, ela tem dois locais de ligação de
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antigénios. Além disso, Isótipo do anticorpo Subtipos Forma secretada
a porção carboxiterminal das
cadeias pesadas ancora os IgA IgA1, IgA2 Dímero
anticorpos ligados à membrana
IgD Nenhum Nenhuma
nas membranas plasmáticas
dos linfócitos B. As regiões C das IgE Nenhum Monómero
cadeias leves não participam
nas funções efetoras e não se IgG IgG1-4 Monómero
ligam a membranas celulares.
IgM Nenhum Pentâmero
O contato mais extenso é com a terceira região hipervariável (CDR3), que também é a
mais variável das três.
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Os diversos isótopos e subtipos de anticorpos desempenham funções efetoras
diferentes. A explicação para isso é que a maior parte das funções efetoras dos anticorpos é
mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada a recetores em várias células, tais como as
células fagocitárias, células NK e mastócitos, e a proteínas plasmáticas, como os componentes
do complemento. Isótipos e subtipos de anticorpos possuem regiões C diferentes e,
consequentemente, ligam-se a diferentes substratos e desempenham funções efetoras
diferentes.
Existem duas classes de isótipos de cadeias leves, chamadas de kapa (K) e lambda (),
que se diferenciam pelas suas regiões constantes (C) na porção aminoterminal. Uma molécula
de anticorpo tem duas cadeias leves K e , mas nunca uma de cada. A sequência de aminoácidos
das regiões C (Ck) da cadeia leve K difere daquela das regiões C (C) da cadeia leve , mas todas
as cadeias CK de diferentes moléculas de anticorpos são idênticas, assim como todas as
sequências C. A despeito da diferença na sequência, Ck e Csão estruturalmente homólogas e
cada uma dobra-se para formar um domínio Ig.
As cadeias pesada e leve das Igs, assim como a maioria das proteínas secretadas e da
membrana, são sintetizadas nos ribossomas associados à membrana localizados no retículo
endoplasmático rugoso. A dobra apropriada das cadeias pesadas e a sua união as cadeias leves
são reguladas por proteínas do RE chamadas chaperones. A associação covalente das cadeias
pesadas e leves, criada pela formação de pontes dissulfeto, e a glicosilação ligada ao
aminoterminal também ocorrem no RE. Após a montagem, as moléculas de Ig são libertadas das
chaperones e dirigem-se para as cisternas do complexo de Golgi, onde os hidratos de carbono
são modificados e os anticorpos são, então, transportados para a membrana plasmática em
vesículas, ancorando-se na membrana celular ou sendo secretados pelo processo de exocitose.
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O amadurecimento dos linfócitos B a partir de progenitores na medula óssea é
acompanhado por mudanças específicas na expressão dos genes das Igs, resultando na
produção de moléculas de Ig de diversas formas.
Os sítios de ligação de antigénios da maioria dos anticorpos são superfícies planas que
podem acomodar determinantes antigénicos conformativos de macromoléculas, permitindo
que os anticorpos liguem-se a moléculas grandes.
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Antigénios monovalentes ou
determinantes antigénicos distantes na
superfície celular irão interagir com um
único sítio de ligação de uma molécula
de anticorpo. Apesar da afinidade
dessa interação poder ser alta, a avidez
geral, isto é a força de ligação geral, é
relativamente baixa. Quando
determinantes repetidos na superfície
celular estão próximos uns dos outros,
os dois sítios de ligação de uma única
molécula de IgG podem ligar-se. A
região da dobradiça da IgG acomoda a
mudança de formato necessária para
que os dois sítios se liguem aos
determinantes antigénicos. As
moléculas de IgM possuem 10 sítios de
ligação de antigénio idênticos que
podem, em teoria, ligar
simultaneamente 10 determinantes antigénicos repetidos na superfície celular, resultando
numa interação polivalente de alta avidez.
Especificidade
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Diversidade
Afinidade e Avidez
Se pode ser feita transfusão de sangue entre pessoas com o mesmo grupo sanguíneo então
porque não pode ser feito enxerto de tecidos entre indivíduos considerando apenas o mesmo grupo
sanguíneo?
Os genes que regulam a rejeição de tecidos estão organizados numa região do genoma que foi
designada por MHC. Os MHC consistem em 15 genes diferentes, sendo alguns polimórficos. Foram
identificados mais de 500 alelos diferentes dos genes MHC, muito superior ao de qualquer outro loci
humano. Portanto, será muito difícil que 2 indivíduos numa população tenham a mesma combinação de
alelos MHC. E, por isso, é dado após transplante de órgãos imunosupressores (como a ciclosporina A-
inibe uma fosfatase envolvida na sinalização das citocinas necessárias para a ativação das células T).
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Os MHC são proteínas envolvidas na apresentação de antigénios. Cada espécie de
molécula MHC pode ligar a um número elevado de péptidos diferentes que partilhem
características estruturais que lhes permitam interagir com o local de ligação.
Como cada indivíduo expressa várias proteínas MHC e como cada variante MHC, pode ligar um
grande nº de péptidos, então cada célula dendrítica ou macrófago pode apresentar uma grande
variedade de péptidos.
As células T são ativadas por um antigénio que foi clivado em pequenos fragmentos e
apresentado na superfície por células apresentadoras de antigénio (APC). Estes fragmentos de
antigénio são expostos na superfície por proteínas MHC.
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1.2.) Propriedades dos Genes do MHC
- Dois tipos de genes MHC polimórficos, ou seja, genes MHC classe I e II, codificam dois
grupos de proteínas estruturalmente distintas mas homólogas.
- Os genes MHC são expressos de forma co-dominante em cada indivíduo. Ou seja, cada
pessoa expressa ambos os alelos que são herdados dos pais. Para o indivíduo, isso maximiza o
número de moléculas MHC disponíveis para ligar peptídeos para serem apresentados aos
linfócitos T.
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peptídeos das moléculas de classe I. O seu tamanho é suficiente para ligar peptídeos que contêm
entre 8 a 11 aminoácidos numa conformação flexível, prolongada. O segmento α3 da cadeia de
aminoácidos é a mesma em todas as moléculas de classe I. Esse segmento contém uma alça que
serve de sítio de ligação para o CD8+.
As moléculas MHC de classe II são compostas por duas cadeias polipeptídicas ligadas de
forma não-covalente, uma cadeia α e uma cadeia β. Ao contrário das moléculas MHC de classe
I, ambas as cadeias das moléculas de classe II são codificadas por genes MHC polimórficos.
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3.) Ligação dos Peptídeos às Moléculas do MHC
A ligação dos peptídeos às moléculas de MHC é feita por meio de uma interação não-
covalente mediada por aminoácidos tanto nos peptídeos como nas fendas das moléculas de
MHC. Os antigénios proteicos são clivados proteoliticamente nas células apresentadoras de
antigénios para gerar os peptídeos que serão ligados e exibidos pelas moléculas MHC. Esses
peptídeos ligam-se às fendas das moléculas do MHC na sua conformação estendida. Uma vez
ligados, os peptídeos e as moléculas de água associadas a eles enchem as fendas, formando um
íntimo contato com os aminoácidos das β-lâminas que formam a base das fendas e das α-hélices
nos dois lados das fendas. Os que se encaixam nessas bolsas e ligam-se a aminoácidos
complementares na molécula de MHC, normalmente mediante ligações hidrofóbicas. Esses
aminoácidos dos peptídeos designam-se por âncoras, pois são os maiores contribuintes para a
estabilidade das ligações.
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4.) Expressão das Moléculas de MHC
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- Os linfócitos T CD4+ restritos à classe II reconhecem antigénios exógenos,
resultantes da fagocitose; enquanto os linfócitos T CD8+ restritos à classe I reconhecem
antigénios endógenos/próprios com origem no citoplasma da célula.
Os linfócitos T auxiliares
+
CD4 controlam praticamente todas
as respostas imunes contra os
antigénios proteicos. Os linfócitos T
auxiliares são células efetoras da
imunidade celular e fornecem
estímulos que são importantes para
a proliferação e diferenciação de
linfócitos B e CTLs.
As APCs mais bem definidas para linfócitos T auxiliares são as células dendríticas, os
fagócitos (macrófagos) e os linfócitos B, sendo que cada uma desempenha papéis diferentes nas
respostas aos linfócitos T. As células dendríticas são as APCs mais eficazes para iniciar as
respostas dos linfócitos T, os macrófagos apresentam antigénios a linfócitos T auxiliares efetores
na fase efetora da imunidade celular e os linfócitos B apresentam antigénios aos linfócitos T
auxiliares durante as respostas imunes humorais.
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A função das células dendríticas epiteliais é capturar antigénios proteicos de microrganismos e
transportar os antigénios aos linfonodos de drenagem linfática. Durante a sua migração para os
linfonodos, as células dendríticas amadurecem e tornam-se extremamente eficientes em
apresentar antigénios e estimular os linfócitos T não expostos a antigénios. As células
dendríticas maduras residem nas zonas de linfócitos T dos linfonodos e, nesta localização,
exibem antigénios aos linfócitos T.
Os macrófagos são APCs que fagocitam ativamente grandes partículas. Na fase efetora
da imunidade celular, os linfócitos T efetores reconhecem antigénios microbianos em fagócitos
e ativam os macrófagos para destruir os microrganismos fagocitados. A maioria dos macrófagos
expressa baixos níveis de moléculas de MHC de classe II; contudo, esse número pode aumentar
pela estimulação de IFN-γ.
As respostas dos linfócitos CD4+ são iniciadas nos órgãos linfoides periféricos, aos quais
os antigénios proteicos são transportados depois de serem colhidos a partir da sua entrada.
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de MHC. Os microrganismos também estimulam reações imunes inatas, durante as quais são
produzidas citocinas inflamatórias. A combinação de microrganismos e citocinas ativa as células
dendríticas. As quimiocinas atraem as células dendríticas portadoras de antigénios microbianos
para as zonas de linfócitos T dos linfonodos regionais. As células dendríticas imaturas que
encontram microrganismos para os linfonodos amadurecem durante essa migração de células.
As células dendríticas maduras expressam altos níveis de moléculas de MHC de classe II com
peptídeos ligados, bem como co-estimuladores para a ativação de linfócitos T. Desse modo, no
momento em que essas células se tornam residentes em linfonodos, já se desenvolveram como
APCs. Os linfócitos T não expostos a antigénios que recirculam pelos linfonodos encontram essas
APCs. Os linfócitos T específicos para os complexos peptídicos-MHC exibidos são ativados, sendo
iniciada uma resposta imune.
Os antigénios também podem ser transportados para linfonodos sob a forma solúvel. Quando a
linfa entra num linfonodo por um vaso linfático aferente, filtra-se pelo linfonodo. Aqui, os
antigénios solúveis originados na linfa podem ser extraídos do líquido por APCs, como as células
dendríticas e os macrófagos. As células dendríticas, os macrófagos e linfócitos B que captaram
antigénios proteicos podem, então, processar e apresentar esses antigénios a linfócitos T não
expostos a antigénios e a linfócitos T efetores que tenham sido gerados por prévia estimulação
antigénica. Desse modo, populações de
APCs nos linfonodos acumulam e
concentram antigénios, exibindo-os sob
uma forma que possa ser reconhecida por
linfócitos T auxiliares específicos para
antigénios.
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Todas as células nucleadas são suscetíveis a infeções virais e a mutações causadoras de
cancro. Portanto, é importante que o sistema imune seja capaz de reconhecer antigénios
citosólicos abrigados em qualquer tipo celular. Os linfócitos T citotóxicos são capazes de
reconhecer peptídeos associados à classe I e de eliminar qualquer célula que expresse
antigénios. A expressão universal de moléculas de classe I permite que CTLs restritas à classe I
reconheçam e eliminem qualquer tipo de células infetada por vírus ou células tumoral.
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Na via de MHC de classe II, antigénios proteicos extracelulares são endocitados para vesículas,
onde os antigénios são processados e os peptídeos ligam-se a moléculas de MHC de classe II.
Na via de MHC de classe I, os antigénios proteicos no citosol são processados por proteassomas,
e os peptídeos são transportados ao RE, onde ligam-se a moléculas de MHC de classe I.
A maioria dos peptídeos associados à classe II é derivada de antigénios proteicos que são
capturados e interiorizados nos endossomas por APCs especializados.
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3 – Biossíntese de transporte de moléculas do MHC de classe II para os endossomas
No interior do MIIC (endossoma), a Ii é removida das moléculas de MHC II pela ação combinada
de enzimas proteolíticas e da molécula HLA-DM, e os peptídeos antigénicos são então capazes
de ligar-se às fendas de ligação de peptídeos disponíveis das moléculas de classe II.
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5.2.) Processamento de Antigénios Citosólicos para Apresentação Associada ao
MHC de Classe I
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6.) Significância Fisiológica da Apresentação de Antigénio Associado ao MHC
Os linfócitos T vigiam todos os peptídeos exibidos para procurar a presença desses raros
peptídeos estranhos e respondem aos antigénios estranhos. Embora os peptídeos derivados de
antigénios estranhos possam não ser abundantes, esses antigénios estranhos são reconhecidos
pelo sistema imune devido à grande sensibilidade dos linfócitos T.
Essa especificidade peculiar dos linfócitos T para antigénios ligados a células é essencial
para as funções dos linfócitos T, as quais são amplamente mediadas por interações que exigem
contato direto de célula com célula e por citocinas que atuam a curtas distâncias.
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Capítulo 6 – Recetores de Antigénios e Moléculas Acessórias dos
Linfócitos T
O reconhecimento dos complexos MHC I próprios sinaliza a diferenciação de uma célula T imatura em
célula TK - CD8+. O reconhecimento dos complexos MHC II induz uma célula T imatura a diferenciar-se
numa célula TH - CD4+.
Apenas cerca de 5% das células T presentes no timo sobrevivem à seleção negativa e positiva. As
células T que sobrevivem, deixam o timo e migram para os tecidos linfoides periféricos; uma vez na
periferia reagem fortemente com: células que tenham MHC próprios ligados a péptidos estranhos, e
células com MHC não próprios, como células de um órgão transplantado, levando à sua rejeição.
Os linfócitos comunicam com outras células através de um conjunto de proteínas membranares. A
ativação do linfócito T é feita pela interação de um seu recetor TCR com um complexo MHC-péptido
na superfície de outra célula. Esta interação é específica o que assegura que apenas as células T que
reconhecem o antigénio, são ativadas.
A ativação da célula T necessita de um
segundo estímulo – SINAL CO-
ESTIMULADOR, produzido por um segundo
complexo membranar e separado
espacialmente do primeiro. Este segundo
recetor não é específico para determinado
antigénio.
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pelo reconhecimento específico do complexo peptídeo-
MHC. Além disso, o domínio V da cadeia β ainda apresenta
uma quarta região hipervariável que aparentemente não
reconhece o antigénio, mas tem a propriedade de ligar-se a
antigénios bacterianos conhecidos como superantigénios.
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2.) As Proteínas CD3 e ζ do Complexo Recetor de Antigénio dos Linfócitos T
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4.) CD4 e CD8: Coreceptores Envolvidos na Ativação das Células T Restritas ao MHC
As moléculas CD4 e CD8 são proteínas dos linfócitos T que se ligam às regiões não-
polimórficas das moléculas de MHC e transduzem os sinais que, juntamente com os sinais
libertados pelo complexo TCR, iniciam a ativação dos linfócitos T. Os linfócitos T αβ maduras
expressam tanto CD4 quanto CD8, mas não os dois como coreceptores. Os coreceptores CD4 e
CD8 interagem com as moléculas de MHC de classe II e de classe I, respetivamente, quando os
recetores do antigénio dos linfócitos T reconhecem de forma específica o complexo peptídeo-
MHC nas APCs.
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4.2.) Funções do CD4 e do CD8
- O CD4 e o CD8
promovem a adesão de linfócitos
T restritos ao MHC nas APCs ou às
células-alvo que expressam os
complexos peptídeo-MHC. Papel do coreceptor CD4 nas respostas dos linfócitos T aos antigénios.
A CD28 liberta sinais, designados como sinal 2, que é necessário, além dos sinais gerados
pelo complexo TCR (sinal 1), para a completa ativação dos linfócitos T. Um segundo recetor para
o B7, o CTLA-4, é induzido depois da ativação dos linfócitos T e funciona para terminar a
resposta.
A CD45 é uma proteína tirosina fosfatase que exerce papel na regulação das tirosina
cinases no início da ativação das células T. A CD2 é uma molécula dos linfócitos T que serve tanto
para funções adesivas como de sinalização.
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7.) Moléculas de Adesão de Linfócitos T: Integrinas, Seletinas e CD40
Integrinas
Selectinas
As selectinas têm como principal função regular a migração dos leucócitos para os vários
tecidos.
CD40
O ligante CD40 e o ligante Faz são moléculas de superfície dos linfócitos T, cuja expressão
é induzida pela ativação dos linfócitos T e que executam funções efetoras especializadas.
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Capítulo 7 – Maturação dos Linfócitos e Expressão dos Genes do Recetor
de Antigénios
1.) Características Gerais da Maturação dos Linfócitos
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A maturação inicial dos linfócitos T e B é caracterizada por uma alta atividade mitótica,
estimulada principalmente pela IL-7, o que resulta num significativo aumento do número de
células. A IL-7 é produzida pelas células do estroma da medula óssea e do timo.
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1.3.) Processos de Seleção que Modelam os Repertórios dos Linfócitos T e B
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linfoides primários. O mecanismo de seleção negativa é a apoptose, que é induzida ativamente
por sinais acionados pelo recetor de antigénio nos linfócitos imaturos.
2.) Formação dos Genes dos Recetores Funcionais de Antigénios dos Linfócitos T e B
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Como está acima apresentado, os domínios variáveis são tanto nas imunoglobulinas como nos
TCR têm que ser zonas semelhantes e complementares uma vez que são estes os responsáveis
pela especificidade d Ig ou do TCR, tendo que ser iguais se ligarem o mesmo antigénio.
A partir de uma só linha germinativa de DNA podem produzir-se muitos linfócitos com
especificidades diferentes denido à possibilidade de recombinação dos genes.
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Devido à diversidade juncional, as moléculas de anticorpos e da TCR apresentam maior
variabilidade nas junções das regiões V e C que formam a terceira região de hipervariabilidade
ou CDR3.
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Existe uma subpopulação de linfócitos denominados de linfócitos B1 que tem
características únicas e expressão de Ig. Os cientistas pensam que poderá ter uma função de
produção espontânea de anticorpos nomeadamente contra microrganismos presentes em
locais particulares como no peritoneu. Isto seria eventualmente devido à sua capacidade de
produzir IgM e de reagir com polissacarídeos microbianos com frequência.
Como já foi afirmado anteriormente, são as cadeias pesadas que determinam o tipo de
Ig. Neste caso, também existirão “cadeias pesadas” que são iguais para os recetores dos
linfócitos T do mesmo tipo, sendo que unicamente a porção de ligação e reconhecimento é que
é hipervariável.
Também neste existe a seleção positiva e negativa sendo que os linfócitos T que tenham
alta afinidade com os nossos antigénios serão selecionados negativamente para que lhes seja
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induzida a morte celular. Assim na periferia do Timo encontramos 3 tipos de linfócitos, os
linfócitos CD4+ - linfócitos Th, os linfócitos CD8+ - linfócitos Tc, e os linfócitos que não têm
qualquer receptor que são as chamadas de células NK (Natural Killer).
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O caso B ocorre uma vez que é essencial que ocorra o reconhecimento por parte das
CD4 ou Cd 8 dos complexos maiores de histocompatibilidade - isto ocorre porque a ativação do
linfócito T necessita de dois estímulos, o do péptido que é complementar ao seu recetor e o da
proteína CD4 ou CD8.
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Capítulo 8 – Ativação de Linfócitos T
1.) Características Gerais da Ativação dos Linfócitos T
- A ativação dos
linfócitos T requer o reconhecimento
do antigénio exibido nas APCs, co-
estimuladores (“segundo sinal”) e
produção de citocinas pelas APCs e
também pelos próprios linfócitos T.
- Os linfócitos T naive
necessitam das células dendríticas
para a ativação, enquanto os linfócitos
T efetores podem responder aos
antigénios apresentados por uma
variedade de APCs.
Secreção de Citocinas
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Proliferação
O principal fator de crescimento autócrino para a maioria dos linfócitos T é a IL-2. Tanto
a produção como a expressão de recetores de IL-2 de alta afinidade requerem o reconhecimento
do antigénio por linfócitos T específicos. O resultado da proliferação dos linfócitos T naive é a
expansão clonal, que gera a partir de um pequeno número de linfócitos naive antigénio-
específicos num grande número de linfócitos específicos necessários para eliminar o antigénio.
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células de memória CD8+, mas nenhum estímulo comparável foi identificado para as células
CD4+.
As respostas dos linfócitos T declinam depois que o antigénio é eliminado pelas células
efetoras.
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torna as APCs “melhores”. As células T podem expressar CD40L sob reconhecimento do
antigénio mesmo sem co-estimulação, porém a expressão contínua do CD40L exige estimulação
B7-CD28, bem como o antigénio. Dessa, forma as vias B7 e CD40 estimulam-se mutuamente.
- A resposta
bioquímica inicial ao
reconhecimento do antigénio
consiste no agrupamento de
recetores de membrana, fosforilação
de tirosinas de várias proteínas, e no
recrutamento e ativação
de proteínas
adaptadoras.
- Os sinais dos
recetores de antigénios ativam
coordenadamente
algumas vias
bioquímicas
importantes, ressaltando-se
as vias Ras-MAP
cinase, a da proteína cinase-
C, e a da
cálciocalcineurina.
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Eventos de sinalização intracelular durante a ativação da célula T
A ligação do recetor da célula T (TCR) e dos corecetores aos complexos peptídeo-MHC nas APCs inicia os eventos de
sinalização proximal, que resulta na fosforilação da cadeia ζ, ligação e ativação do ZAP-70, fosforilação das proteínas
adaptadoras, e ativação de várias enzimas celulares. Em seguida, essas enzimas ativam os fatores de transcrição que
estimulam a expressão de vários genes envolvidos nas respostas das células T.
APC.
Os eventos bioquímicos inicias nos linfócitos T que se seguem à formação do complexo TCR
e à agregação com o co-recetor são a ativação das proteínas tirosinacinases (PTKs) associada aos
domínios citoplasmáticos das proteínas agregadas CD3 e coreceptoras; a ativação das PTKs e a
fosforilação das tirosinas nas cadeias CD3 e ζ.
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A
tirosina
Eventos fosforilada
iniciais ITAMs da
de fosforilação na tirosina
cadeia naζ torna-se o local
ativação da célulade
T ancoramento específico para uma
tirosina
Após cinase chamada
o reconhecimento ZAP-70. há um aglomerado de recetores da célula T (TCR) de coreceptores (neste
do antigénio,
caso, do CD4). O Lck associado ao CD4 torna-se ativo e fosforila as tirosinas nos ITAMs do CD3 e nas cadeias ζ. O
ZAP-70 O ZAP-70
liga-se ativado fosforila
às fosfotirosinas váriasζ eproteínas
nas cadeias adaptadoras
é autofosforilado e ativo.que são capazes
O ZAP-70 de ligar-se
ativo, então, fosforilaem
a tirosina
emmoléculas sinalizadoras.
várias moléculas adaptadoras como a LAT. As adaptadoras tornam-se sítios de fixação para as enzimas
celulares, tais como a PLCζ1 e proteínas que ativam as Ras e MAP cinases, e essas enzimas ativam várias respostas
celulares.
A via Ras é ativada nos linfócitos T no grupamento do TCR, comandada pela ativação de
cinases chamadas MAP cinases e eventualmente para a ativação de fatores de transcrição.
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Via Ras na ativação das células T
ZAP-70 que foi ativado pelo reconhecimento do antigénio fosforila as proteínas adaptadoras associadas à
membrana (como a proteína LAT), que então ligam-se a outro adaptador, Grb-2. O ZAP-70 fosforila a Grb-2,
tornando-a um sítio de ancoramento para o fator de troca Sos. O Sos converte Ras-GDP em Ras-GTP. A Ras-GTP
ativa uma cascata de enzimas, que culmina na ativação da MAP cinase ERK. Uma via Rac paralela, chamada de via
da proteína cinase ativada por stress (SAP), gera uma outra MAP cinase ativa, a JNK (ñ exibida).
O IP3 produz um rápido aumento do Ca2+ citosólico libre dentro de minutos de ativação dos
linfócitos T.
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Sinalização da célula T pelo metabolismo do fosfolípido do inositol de membrana
As proteínas adaptadoras LAT que são fosforiladas sob ativação das células T ligam-se à enzima citosólica PLCγ1,
que é fosforilada pelo ZAP-70 e outras cinases, como a Itk e, desse modo, ativada. A PLCγ1 ativa hidrolisa a PIP2
de membrana para gerar PIP3, que estimula um aumento de Ca2+ citosólico, e o DAG, que ativa a enzima PKC. O
Ca2+ citosólico e a PKC aumentados, então, ativam vários fatores de transcrição, promovendo a resposta celular.
O DAG, o segundo produto de degradação do PIP2, ativa a enzima PKC (que tem várias
isoformas), que também participa na geração dos fatores de transcrição ativos.
4.4.) Ativação dos Fatores de Transcrição que Regulam a Expressão Génica nos
Linfócitos T
As enzimas geradas pela sinalização do TCR ativam fatores de transcrição que se ligam a
regiões regulatórias de numerosos genes nas células T e, desse modo, aumentam a atividade
promotora e a transcrição desses genes.
O NAT é um fator de transcrição necessário para a expressão dos genes da IL-2, da IL-4, do
TNF e de outras citocinas.
O NF-kB é um fator de transcrição ativado em resposta aos sinais do TCR e é essencial para
a síntese de citocinas.
57
Capítulo 9 – Ativação da Célula B e Produção de Anticorpos
A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados por células da linhagem dos
linfócitos B. Os anticorpos ligam-se microrganismos extracelulares neutralizando-os e
eliminando-os. A eliminação dos diferentes tipos de microrganismos necessita dos mecanismos
efetores que são mediados pelas diferentes classes dos anticorpos.
- A resposta dos anticorpos aos antigénios proteicos requer que linfócitos T auxiliares
reconheçam estes antigénios e tenham participação essencial na ativação dos linfócitos B.
58
- As respostas primárias
e secundárias dos anticorpos
para os antigénios proteicos
diferem qualitativa e
quantitativamente.
59
Os eventos sinalizadores iniciados pelo complexo BCR são similares aos eventos descritos
para a sinalização pelo complexo TCR:
- Syk e outras tirosina-cinases ativam várias cascatas de sinais que são reguladas
por proteínas adaptadoras.
60
2.2.) Segundo Sinal Fornecido para a Célula B pelos Recetores do Complemento
A ativação das células B requer, além da ligação com o antigénio. Sinais que são fornecidos
pelas proteínas de complemento.
Participação do complemento na
ativação de célula B
As células B expressam um complexo de
recetor para o complemento CR2, CD19
e CD81. Antigénios microbianos que
estão ligados ao fragmento do
complemento C3d podem
simultaneamente ligar-se a ambas as
moléculas CR2 e à Ig na membrana das
células B. Isto leva ao início da cascata de
sinalização de ambos os recetores o
complexo BCR e o CR2, uma vez que a
resposta do complexo antigénio-C3d é
muito maior se comparada à resposta do
antigénio não ligado.
Os eventos celulares iniciais, que são induzidos pela ligação cruzada do antigénio com o
complexo BCR, levam à proliferação e à diferenciação e preparam as células B para as interações
subsequentes com os linfócitos T auxiliares.
61
3.) Resposta de Anticorpos para Antigénios Proteicos Dependentes de Linfócitos T
Auxiliares
Antigénios proteicos são reconhecidos por células T e B nos órgãos linfoides periféricos, e
as populações celulares ativadas ficam retidas nesses órgãos para dar início à resposta imune
humoral.
62
Apresentação do Antigénio Proteico pelos Linfócitos B aos Linfócitos T Auxiliares
63
Mecanismos pelos quais a célula T auxiliar induz a ativação da célula B
As células B expõem os peptídeos processados, derivados da endocitose dos antigénios proteicos, e
expressam os coestimuladores B7-1 e B7-2. As células T auxiliares reconhecem o antigénio (na forma
de complexo MHC-peptídeo) e os co-estimuladores e são estimuladas a expressar o ligante de CD40
e a secretar as citocinas. O ligante de CD40, então, liga-se ao CD40 das células B e inicia a proliferação
e diferenciação destas células. As citocinas ligam-se aos recetores nas células B e também estimulam
Células T auxiliares ativadas secretam citocinas que atuam em colaboração com CD40L para
estimular a proliferação de células b e a produção de anticorpos de diferentes isótipos.
As citocinas exercem duas funções principais na resposta dos anticorpos: elas aumentam a
proliferação e a diferenciação das células B (que foi iniciada pelos sinais de CD40) e promovem
a mudança de classe de diferentes isótipos.
64
Diferenciação da Célula B em Célula Secretora de Anticorpos
Algumas das células B que expressam IgM e IgD de membrana, em resposta à ligação com
o CD40 e citocinas, entram no processo de troca da cadeia pesada, levando à produção de
anticorpos com cadeias pesadas de diferentes classes, tais como γ, α e ε.
65
No centro germinativo, algumas células B derivadas das células previamente ativadas pelo
antigénio diferenciam em células secretoras de anticorpos que migram para as regiões
extrafoliculares dos órgãos linfoides e da medula óssea. Outras células transformam-se em
células B de memória e vivem por longos períodos, recirculam entre os linfonodos e o baço e
respondem rapidamente à subsequente exposição ao antigénio pela diferenciação em células
secretoras de anticorpo de alta afinidade.
FDcs dos centros germinativos expõem antigénios e as células B que se ligam a eles com
alta afinidade são selecionadas para sobreviver. FDCs expressma recetores para a porção Fc dos
anticorpos e para produtos de ativação do complemento, incluindo C3b e C3d.
66
Seleção da célula B nos centros germinativos
A mutação somática dos genes da região V nas células B dos centros germinativos gera anticorpos com
diferentes afinidades para o antigénio. Subsequentemente, a ligação do antigénio exposto nas células
dendríticas foliculares é necessária para o resgate das células B da morte celular programada. A célula B
com alta afinidade para o antigénio terá vantagem seletiva para sobreviver, enquanto a quantidade de
antigénio disponível decresce durante a resposta imune.
67
5.) Feedback de Anticorpos: Regulação da Resposta Imune Humoral pelos recetores de
Fc
A tolerância imunológica é a falta de resposta que deveria ser induzida pelo linfócito
pela exposição a um antigénio para o qual aquele linfócito é específico. A tolerância aos
antigénios próprios é uma propriedade fundamental do sistema imune normal, e a falha da
autotolerância induz doenças auto-imunes. Os antigénios podem ser administrados de maneira
que induzam tolerância em vez de imunidade, e este facto pode ser explorado para a prevenção
e o tratamento da rejeição de transplantes e de doenças auto-imunes e alérgicas.
A tolerância central é induzida nos órgãos linfoides primários (timo e medula óssea)
quando os linfócitos imaturos encontram antigénios próprios nesses órgãos. A tolerância
periférica ocorre quando linfócitos maduros reconhecem antigénios próprios nos tecidos
periféricos sob condições particulares.
Nos linfócitos T, a tolerância central (seleção negativa) ocorre quando timócitos duplo-
positivos com recetores de alta afinidade para antigénios próprios reconhecem estes antigénios
no timo.
Diversos mecanismos respondem pela tolerância periférica nas células T madura. Nas
células T auxiliares, a anergia é induzida pelo reconhecimento do antigénio sem a adequada co-
estimulação e pole reconhecimento de formas alternada do antigénio nativo. A estimulação
repetida das células T por antigénios persistentes resulta em morte celular induzida por
ativação. Alguns antigénios próprios ativam as células T regulatórias, que inibem as respostas
imunes, em parte devido à produção de citocinas imunossupressoras.
68
Nos linfócitos B, a tolerância central é induzida quando as células B imaturas
reconhecem antigénios próprios multivalentes na medula óssea. O resultado mais frequente é
a morte apoptótica das células B ou a aquisição de uma nova especificidade, designada como
edição de recetores. As células B maduras que reconhecem antigénios próprios na periferia, na
ausência de células T auxiliares, podem tornar-se anérgicas ou ser excluídas dos folículos
linfoides e não podem ser ativadas por antigénios.
As respostas imunes aos antigénios estranhos declinam com o decorrer do tempo após
a imunização-. Isso é devido principalmente em razão da apoptose dos linfócitos ativados, que
são privados dos estímulos de sobrevivência à mediada que o antigénio vai sendo eliminado e a
imunidade inata vai extinguindo-se. Vários mecanismos ativos de inibição de linfócitos podem
também funcionar para finalizar as respostas imunes.
Capítulo 11 – Citocinas
As citocinas podem ter diferentes designações:
69
1.1.) Categorias Funcionais das Citocinas
70
essa proteína O estímulo mais potente para desencadear a produção por macrófagos é o LPS, e
grandes quantidades dessa citocina podem ser produzidas em infeções por bactérias Gram-
negativas, as quais libertam LPS. O IFN-γ, produzido por células T e células NK, aumenta a síntese
de TNF por macrófagos estimulados por LPS.
Ações Biológicas
A principal fonte celular de IL-1, como a de TNF, são fagócitos mononucleares ativados.
A produção de IL-1 por fagócitos mononucleares é induzida por produtos bacterianos, tais como
LPS, e por outras citocinas, tais como TNF. Ao contrário do TNF, a IL-1 também é produzida por
muitos tipos celulares que não os macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais e células
endoteliais.
Ações Biológicas
71
Os efeitos biológicos da IL-1 são semelhantes do TNF e dependem da quantidade de
citocina produzida.
2.3.) Quimiocinas
Ações Biológicas
72
Ações Biológicas
- A IL-12 estimula
a produção de IFN-γ pelas células
NK e linfócitos T.
- A IL-12 estimula
a diferenciação de linfócitos T
auxiliares em células T produtoras
de IFN-γ.
- A Il-12 acentua
as funções citolíticas de células NK
ativadas e linfócitos T citotóxicos
(CTLs).
Ações Biológicas
As ações os IFNs tipo I protegem contra infeções virais e promovem imunidade mediada
por células contra microrganismos intracelulares.
73
2.6.) Interleucina-10 (IL-10)
Ações Biológicas
74
3.1.) Interleucina-2 (IL-2)
Ações Biológicas
Ações Biológicas
75
- A IL-4 estimula o desenvolvimento de células T a partir de células auxiliares naive e
funcionam como um fator de crescimento autócrino para células T diferenciadas.
A IL-5 é um ativador de eosinófilos e ser como ligação entre ativação das células T, e
inflamação eosinofílica.
Ações Biológicas
Ações Biológicas
- O IFN-γ age nas células B para promover a troca para certas classes de Igs (IgA)
e para inibir a troca para isótipos dependentes de IL-4.
76
3.5.) Fator de Transcrição e Transformação-β (TGF-β)
Ações Biológicas
77
4.) Citocinas que Estimulam a Hematopoiese
A resposta imune possui uma especificidade única para os produtos dos microrganismos,
que difere da especificidade do sistema imune adaptativo em vários aspetos.
78
- O sistema imune inato desenvolveu-se para reconhecer produtos microbianos
que são frequentemente essenciais para a sobrevivência dos microrganismos.
- Os recetores do sistema imune inato são codificados na linhagem germinativa,
sendo a sua diversidade limitada.
79
Recrutamento de leucócitos
Em locais de infeção, os macrófagos que encontraram microrganismos produzem citocinas (tais como TNF e IL-
1) que ativam as células endoteliais de vênulas vizinhas a produzirem selectinas, ligantes de integrinas e
quimiocinas. As selectinas medeiam a adesão fraca e a rolagem dos leucócitos sanguíneos, tais como os
neutrófilos, sobre o endotélio; as integrinas medeiam a adesão firme dos neutrófilos; as quimiocinas aumentam
a afinidade das integrinas dos neutrófilos e estimulam a migração das células pelo endotélio para o local da
infeção. Os neutrófilos, monócitos e linfócitos T sanguíneos ativados utilizam essencialmente os mesmos
mecanismos para migrar para os locais de infeção.
Existem várias classes de recetores de fagócitos que se ligam a microrganismos e medeiam a sua
internalização:
80
Recetores e respostas de fagócitos
Os neutrófilos e os macrófagos utilizam diversos recetores de membrana para reconhecer
microrganismos, produtos microbianos e substâncias produzidas pelo hospedeiro em infeções. Esses
recetores ativam respostas celulares com a função de estimular a inflamação e erradicar microrganismos.
Fagocitose de Microrganismos
81
Fagocitose e destruição intracelular de microrganismos
Os microrganismos podem ser ingeridos por diferentes recetores de membrana dos fagócitos; alguns ligam-se
diretamente aos microrganismos e outros ligam-se aos microrganismos opsonizados. Os microrganismos são
internalozados para dentro dos fagossomas, os quais fundem-se aos lisossomas para formar os fagolisossomas, onde
os microrganismos são mortos por intermediários reativos do oxigénio e do nitrogénio.
Quando neutrófilos e macrófagos são fortemente ativados, eles podem provocar a lesão
de tecidos normais do hospedeiro por libertação de ROIs, óxido nítrico e enzimas lisossómicas.
82
Outras funções Efetoras dos Macrófagos Ativados
2.3.) Células NK
A ativação da célula NK é regulada por um balanço entre os sinais que são gerados a
partir de recetores de ativação e de recetores de inibição.
83
Recetores de ativação e de inibição
das células NK
A – Os recetores de ativação das
células NK reconhecem ligantes nas
células-alvo e ativam a proteína
tirosina-cinase (TK), cuja atividade é
inibida pelos recetores de inibição
que reconhecem moléculas MHC I e
ativam a proteína tirosina-fosfatase
(PTP). Como resultado, as células NK
não eliminam eficientemente alvos
que expressam MHC I.
B – Se uma infeção viral inibe a
expressão de MHC I em células
infetadas, o recetor de inibição da
célula NK não ocupado e o recetor de
ativação atua permitindo o
desencadeamento das respostas das
células NK, tais como citólise e
secreção de citocinas.
84
Vias de ativação do complemento
A ativação do sistema do complemento pode ser iniciada por três vias distintas, e todas levam à produção de
C3b. O C3b inicia as etapas finais da ativação do complemento, culminando na produção de peptídeos que
estimulam a inflamação (C5a) e de C9 polimerizado, o qual forma o complexo de ataque à membrana, assim
chamado porque ele cria orifícios na membrana plasmática. São exibidas as funções mais importantes das
principais proteínas produzidas em diferentes etapas.
2.5.) Citocinas
A resposta imune inata fornece sinais que agem de comum acordo com o antigénio para
estimular a proliferação e a diferenciação de linfócitos T e B antigénio-específicos.
85
Capítulo 13 – Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Células
A imunidade mediada por células (CMI) é a função efectora dos linfócitos T e ela serve
como o mecanismo de defesa contra microrganismos que sobrevivem dentro de fagócitos ou
células não-fagocíticas infectadas.
86
2.) Desenvolvimento de Células T Efectoras
87
2.1.) Reconhecimento Antigénico por Células T e Co-estimulação
88
Propriedades das Subpopulações Th1 e Th2 de Linfócitos T Efetores
As subpopulação Th1 e Th2 se desenvolvem a partir dos mesmos precursores, que são
linfócitos T CD4+ naive e o padrão de diferenciação é determinado por estímulos
presentes logo no inicio da resposta imune.
89
Papel das IL-12 e do IFN-y na imunidade mediada por células.
As células apresentadoras de antigénio secretam IL-12 em resposta aos produtores microbianos, tais como
lipopolissicarideos (LPS), ao IFN-y produzido por células NK e células T e ao acoplamento do CD40 pelo
CD40L na célula T. A IL-12 estimula a diferenciação de células T auxiliares CD4+ em efetoras TH1, as quais
produzem IFN-y. Este, então, activa os macrófagos a eliminar microrganismos fagocitados (e a secretar
A principal função das células Th1 é na defesa contra infeções mediada por
fagócitos, especialmente por microrganismos intracelulares.
A principal função efetora das células Th2 é nas reações imunes mediadas por
IgE e eosinófilos/mastócitos.
90
Funções efetoras das células Th1
As células TCD4+ que se
diferenciam em células TH1
secretam IFN-y, linfotoxina (LT),
fator de necrose tumoral (TNF) e
iL-2. O IFN-y age nos macrófagos
para aumentar a fogocitose e a
destruição de microrganismos nos
fagolisossomas e nos linfócitos B
para estimular a produção de
anticorpos IgG que opsonizam
microrganismos para a fagocitose.
LT e TNF activam neutrófilos e
estimulam a inflamação.
91
2.3.) Diferenciação de Células T CD8+ naive em CTLs
3.) Migração das Células T Efetoras e outros Leucócitos para Locais de Antigénios.
92
Migração e retenção das células T efectoras e de memória nos locais de infeção.
Células T efetoras e de memoria previamente activadas migram para o endotélio que esta ativado pelas
citocinas. Produzidas no local de infecção. No tecido extravascular, as células T que reconhecem antigénios
especificamente são activadas e retidas, enquanto as células T que não encontram o antigénio para o qual
elas são específicas retornam ara a circulação, em grande parte pelos vasos linfáticos.
Os macrófagos ativados são as células efetoras da CMI que atuam para eliminar
microrganismos fagocitados.
As células Th1 CD4+ e CD8+ ativam macrófagos por sinais mediados pelo contato,
libertados pelas interações CD40L – CD40 e pela citocina IFN-y.
93
Ativação e funções dos macrófagos na imunidade mediada por células:
N a imunidade mediada por células, os macrófagos são activados pelas interacções CD40L-CD40 e
pelo IFN-y e desempenham várias funções que destroem microrganismos, estimulam a inflamação e
acentuam a capacidade apresentadora de antigénios das células. Os macrófagos também
desempenham as mesmas funções.
94
Morte das Células- alvo por CTLs
Extras
1.) Apoptose Celular
É um processo fisiológico ativo de morte celular programada. A sua inibição pode ser
ativa ou regulada. A morte celular pode ser de vários tipos, pode ser por apoptose, por necrose,
por catástrofe mitótica, pode ser lenta, pode ser por paraptose celular ou por autofagia.
A sua importância tem vários níveis, ao nível embrionário permite que ocorra uma boa
formação de cadeias de neurónios 1:1:1:1:1 em vez de ser 1:3:2:1:4.
95
O significado biológico da morte celular programada consiste em termos básicos num
processo ubíquo, encontrado em todos os organismos, responsável pela homeostasia dos
organismos, controlando a proliferação celular e as populações celulares.
A apoptose é o destino automático de uma célula num organismo celular a menos que
esta receba um fator inibitório da sua apoptose. Assim, todas as células necessitam de estímulos
para sobreviverem sendo que na sua ausência cometem suicídio.
Este mecanismo deriva das interações diretas entre proteínas pró-apoptóticas e anti-
apoptóticas que desencadeiam a apoptose na ausência de fatores de sobrevivência. Assim, a
ligação destes fatores na superfície celular altera tais interações, resultando na sobrevivência
celular.
96
As vesículas formadas também contêm DNA fragmentado. Estes corpos são
posteriormente fagocitados por células vizinhas ou por macrófagos, de forma a que o material
possa ser reciclado.
Outra das utilidades destas é através da indução por parte dos linfócitos Tc da apoptose
de células que tenham nos seus MHC classe I antigénios virais. Assim, como os vírus só
sobrevivem no interior das células, se a célula morre, estes também morrem. Assim o linfócito
Tc liga-se à célula alvo e bombardeia-a com proteínas indutoras de apoptose.
A apoptose pode ser ativada por vários fatores como a remoção de sinais químicas da
célula (como os fatores de sobrevivência), ignorar as mensagens químicas e a presença de sinais
com informação inibitória.
Na maioria das células e dos organismos multicelulares, o mecanismo de suicídio tem por
base as caspases, enzimas sintetizadas nas células como precursores inativos e ativadas por
clivagem por outras caspases já ativadas.
97
A ativação deste processo pode ocorrer por via extracelular através da ligação de uma
substância ativadora a um recetor de membrana como FAS, TNF e granzima B, ou por estímulo
intracelular por dano ou stress celular.
A família IAP é uma família de inibidores de apoptose sendo importante porque se liga a
algumas pro-caspases impedindo a sua ativação e porque liga-se às caspases impedindo a sua
ação. Também as Bcl-2 regulam a atividade das caspases, sendo que os Bcl-2 e Bcl-CL inibem a
apoptose. Ainda existem proteínas como a Bad que inibem as inibidoras, e as Max e Bak que
promovem a libertação de citocromo pelas mitocôndrias.
Existem ligantes e recetores do fator de necrose tumoral e das FasL que quando as
recebem iniciam a cascata de ativação das caspases levando à degradação de proteínas
estruturais e do DNA nuclear.
98
99
100
Via molecular de ativação da apoptose:
São alvos das caspases várias cinases como as das adesões focais, as lamininas do
envelope nuclear, as proteínas do citoesqueleto, a CAD (DNase) e enzimas envolvidas na
reparação do DNA.
101
Células apoptóticas expressam marcadores moleculares de morte, que são reconhecidos
pelos macrófagos e por células dendríticas do sistema imunitário. A fagocitose de células
apoptóticas do sistema imunitário liberta mediadores e citocinas supressoras da resposta
imunitária como prostaglandinas E2 e TGF-beta.
- de origem viral (HIV/SIDA; hepatite), em que a infecção vai induzir a apoptose nas
células infectadas
Perspectiva
Células NK
Cerca de 10% dos linfócitos do sangue são células NK sendo que se é muito difícil
encontrar um linfócito numa preparação de esfregaço de sangue, ainda é mais difícil encontrar
uma célula NK.
102
Estes não fazem rearranjos genéticos dos recetores de linfócitos tal como as outras
células T, não matam células com MHC de classe I em concentrações normais, matam células com
o complexo MHC estranhos ou com pouco ou nenhum complexo MHC classe I (infeções virais ou
cancro).
Estes têm recetores de apoptose CD95 (Fas ou APO-1), produzem Granzina B que ativa
as caspases. Os NK conseguem estruir células com anticorpos sendo que em todas as suas ações
ativa a citotoxicidade por indução de enzimas proteolíticas (nomeadamente as caspases).
Células Dendríticas
0,5% das células mononucleares do sangue são células dendríticas. Estas têm um alto
grau de mobilidade sendo que só estas têm a capacidade de sensibilizar linfócitos T naive para
um antigénio específico.
Têm a mesma origem que os macrófagos sendo que ambos têm origem nos monócitos e
seus antecedentes.
Células NKT
Têm como função a regulação do sistema imunitário, tendo uma importante tarefa na
rejeição de tumores, inibindo a resposta do sistema imunitário contra ele próprio, portanto
impedem doenças autoimunes.
Estas têm como função ser a ponte entre a imunidade inata e a adquirida produzindo
interferões para estimulação da ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos T.
103
Estas são capazes de provocar a lise de células tumorais ao utilizar os seus
ligandos/recetores de morte celular ou ao estimular os linfócitos Tc ou NK a induzir a apoptose
ou a provocar a lise celular.
Células T Reguladoras
São células específicas para antigénios, atuando ao nível da supressão da ação dos
linfócitos. Este tipo de célula pode estimular à produção de Th0, Th1 ou de Th2.
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