MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ENZIMAS

REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA.

INHIBIDORES Y ACTIVADORES.
Las enzimas pueden ser reguladas por otras moléculas que aumentan o bien
disminuyen su actividad. Las moléculas que aumentan la actividad de una
enzima se conocen como activadores, mientras que aquellas que disminuyen la
actividad de una enzima se llaman inhibidores. Hay muchas clases de moléculas
que bloquean o promueven la función enzimática y que la afectan por distintas
rutas. Las enzimas son, en general, proteínas. Algunas son proteínas en sentido
estricto, otras poseen una parte proteica (apoenzima) y una parte no proteica
(cofactores), ambas partes están más o menos ligadas químicamente.
- La parte proteica o apoenzima es la que determina la especificidad de la
enzima, pero muchas enzimas precisan para su actuación de la presencia de
otras sustancias no proteicas, los cofactores.
- Los cofactores pueden ser:
. Simples iones, cationes en particular, como el Cu++ o el Zn++.
Sustancias orgánicas mucho más complejas, en cuyo caso, se llaman
coenzimas. Muchas vitaminas son coenzimas.
Coenzimas que intervienen en las reacciones en las que hay transferencias de
energía:
- ATP (adenosina-5'-trifosfato): Adenina-Ribosa-P-P-P.
- ADP (adenosina-5'-difosfato): Adenina-Ribosa-P-P.
Coenzimas que intervienen en las reacciones en las que hay transferencias de
electrones:
- NAD+ (Nicotinamín adenín dinucleótido). Se trata de un dinucleótido formado
por: Nicotinamida-Ribosa-P-P-Ribosa-Adenina.
- NADP+ (Nicotinamín adenín dinucleótido fosfato). Similar NAD+ pero con un
grupo fosfato más esterificando el HO- del carbono 2 de la ribosa unida a la
adenina.
- FAD (Flavín adenín dinucleótido). Similar al NAD pero conteniendo riboflavina
(otra de las vitaminas del complejo B2) en lugar de nicotinamida.
Coenzimas que intervienen como transportadores de grupos acilo.
- Coenzima A. Coenzima de estructura compleja y de la que forma parte el ácido
pantoténico (otra de las vitaminas del complejo B2).
Actuación y mecanismo de acción enzimática: La conformación espacial de
la parte proteica es la responsable de la función que realiza la enzima.
Las coenzimas colaboran en el proceso, bien aportando energía (ATP),
electrones (NADH/NADPH), o bien en otras funciones relacionadas con la
catálisis enzimática.
Inhibidores: Son moléculas que se unen a la enzima impidiendo que ésta
pueda, a su vez, unirse al sustrato. Es decir, cuando este centro activo, que es
la enzima, en vez de unirse el sustrato correspondiente, se unen otras moléculas
que son los inhibidores. Se pueden producir varios tipos de inhibiciones:
INHIBICIÓN ENZIMATICA.
Existen una serie de sustancias, llamadas inhibidores, que inhiben o anulan la
acción de los enzimas sin ser transformados por ellos. Su estudio resulta de gran
utilidad a la hora de comprender los mecanismos de catálisis, la especificidad de
los enzimas y otros aspectos de la actividad enzimática.
La inhibición enzimática puede ser irreversible o reversible, esta última
comprende a su vez tres tipos: inhibición competitiva, a competitiva y no
competitiva.
INHIBICIÓN IRREVERSIBLE.
Algunos inhibidores se
combinan de modo permanente
con el enzima uniéndose
covalentemente a algún grupo
funcional esencial para la
catálisis con lo que el enzima
queda inactivado
irreversiblemente. El estudio de
este tipo de inhibidores ha
resultado de gran utilidad para
identificar los grupos funcionales esenciales para la catálisis en aquellos enzimas
a los que inactivan.
Este tipo de inhibición se conoce también como "envenenamiento" del enzima.
Por ejemplo, algunos compuestos organofosforados tóxicos llamados venenos
nerviosos, que se utilizan como insecticidas, actúan inhibiendo irreversiblemente
al enzima acetilcolinesterasa, la cual interviene en la actividad del sistema
nervioso. Se sabe que estos compuestos organofosforados inactivan al enzima
formando un enlace éster fosfórico con el grupo hidroxilo de un determinado
resto del aminoácido serina, lo que demuestra que ese grupo funcional es
esencial para la catálisis.
INHIBICIÓN REVERSIBLE.
Los inhibidores reversibles se combinan transitoriamente con el enzima, de
manera parecida a como lo hacen los propios sustratos. Algunos inhibidores
reversibles no se combinan con el enzima libre sino con el complejo enzima-
sustrato. Se distinguen tres tipos de inhibición reversible.
INHIBICIÓN COMPETITIVA.
El inhibidor es una molécula que presenta un cierto parecido estructural con el
sustrato, de manera que puede competir con él por acceder al centro activo, pero
que no posee ningún enlace susceptible de ser atacado por el enzima. El
inhibidor forma con el enzima libre un complejo enzima-inhibidor de
características cinéticas análogas a las del complejo enzima-sustrato, pero que,
lógicamente, no puede descomponerse a continuación para dar lugar al enzima
libre y a los productos.
INHIBICIÓN INCOMPETITIVA.
El inhibidor no se combina con el enzima libre ni afecta a su unión al sustrato,
sino que lo hace con el complejo enzima-sustrato dando lugar a un complejo
inactivo enzima-sustrato-inhibidor, que no se descompone posteriormente para
dar lugar a los productos. El inhibidor se coloca próximo al centro activo situado
de tal manera que impide físicamente la salida de los productos.

INHIBICIÓN NO COMPETITIVA.
El inhibidor puede combinarse con el enzima libre o bien con el complejo
enzima-sustrato, interfiriendo en la acción de ambos. Los inhibidores no
competitivos se unen a un lugar del enzima diferente del centro activo
provocando en la una alteración que dificulta bien la formación del complejo
enzima-sustrato o bien la descomposición de éste para dar lugar a los productos.
La unión con el inhibidor produce dos formas inactivas: los complejos EI y ESI,
ninguna de las cuales puede descomponerse para dar lugar a los productos y al
enzima libre.
Regulación alostérica
En general, la regulación alostérica, es solo cualquier forma de regulación donde
la molécula reguladora (un activador o un inhibidor) se une a una enzima en
algún lugar diferente al sitio activo. El lugar de unión del regulador se conoce
como sitio alostérico.

Cofactores y coenzimas

Muchas enzimas no funcionan de manera óptima, o incluso no funcionan en

absoluto, a menos que estén unidas a otras moléculas auxiliares no proteicas
conocidas como cofactores. Estos pueden unirse temporalmente a la enzima a
través de enlaces iónicos o de hidrógeno, o permanentemente mediante enlaces
covalentes más fuertes. Entre los cofactores comunes están los iones
inorgánicos como el hierro. Por ejemplo, la enzima que hace las moléculas de
ADN, la ADN polimerasa, necesita iones magnesio para funcionar.
Las coenzimas son un subconjunto de cofactores que son moléculas orgánicas
(basadas en el carbono). La fuente más común de coenzimas son las vitaminas
de la dieta. Algunas vitaminas son precursores de coenzimas y otras actúan
directamente como coenzimas. Por ejemplo, la vitamina C es una coenzima de
varias enzimas que participan en la construcción de la proteína llamada
colágena, una parte clave del tejido conectivo.

Inhibición de vías metabólicas por retroalimentación

En el proceso de inhibición por retroalimentación, el producto final de una vía
metabólica actúa sobre la enzima clave que regula el ingreso a esa vía para
evitar sobreproducción del producto. Cuando hay poca cantidad del producto, la
enzima no se inhibirá y la vía correrá a todo vapor para regenerar sus
provisiones. Cuando hay demasiado producto acumulado, la enzima se
bloqueará para impedir la producción de producto nuevo hasta que se haya
utilizado el existente.

Usualmente, la inhibición por retroalimentación funciona como el primer paso

comprometido de la vía, es decir, el primer paso que de hecho es irreversible.
Sin embargo, la inhibición por retroalimentación a veces también puede afectar
varios puntos en una vía, sobre todo si la vía tiene muchos puntos de
ramificación. Frecuentemente, los pasos de la vía regulada por inhibición por
retroalimentación son catalizados por enzimas alostéricas.
Por ejemplo, la molécula portadora de energía, ATP, es un inhibidor alostérico
de algunas de las enzimas implicadas en la respiración celular, un proceso que
fabrica ATP para impulsar las reacciones celulares. Cuando hay mucho ATP,
esta inhibición por retroalimentación evita la formación de más ATP. Esto es útil
porque el ATP es una molécula inestable. Si se fabricara demasiado ATP, se
podría desperdiciar mucho, al romperse espontáneamente en sus componentes.
El ADP, por otro lado, sirve como un regulador alostérico positivo
(un activador alostérico) para algunas de las mismas enzimas que inhibe el ATP.
Por ejemplo, el ADP puede actuar al unirse a una enzima y cambiar su forma
para que sea más activa.
Gracias a este patrón de regulación, cuando los niveles de ADP son altos en
comparación con los de ATP, las enzimas de la respiración celular son más
activas y producirán más ATP mediante la respiración celular.

EFECTO DE ACTIVADORES
Ciertas enzimas se encuentran como aproenzimas o zimógenos que son
inactivos. El tripsinógeno es convertido en tripsina por la misma acción de la
tripsina, que remueve un hexapéptido.

Tripsina
Tripsinógeno Tripsina + Val (Asp)4 lisina

Otra forma de activación consiste en mantener los grupos SH reducidos. Estos

grupos pueden formar parte de centros activos de ciertas enzimas. Si se oxidan
estos grupos a -S-S- la enzima se inactiva. Así tenemos que la enzima papaina,
se inactiva después de exponerla al oxígeno; pero cuando se le añade un
reductor apropiado la enzima se reactiva. Los grupos -S-S- se convierten en -
SH, activándose la enzima. Otra forma de activación requiere la presencia de
otra sustancia que se enlaza al sitio alostérico, el compuesto que se enlaza se
denomina un efector alostérico. El centro alostérico es bien específico para
el efector o modulador alostérico.

El mecanismo de acción sigue los siguientes pasos:

1. En primer lugar, se forma un complejo: enzima-sustrato.

2. En segundo lugar, el sustrato y, la coenzima si fuera necesaria, se unen al

centro activo de la enzima. En el centro activo, se encuentran restos terminales
de aminoácidos que establecen interacciones químicas con el sustrato; estas
interacciones son las responsables de la transformación, ya que producen
reordenamientos de los electrones, que debilitan ciertos enlaces y favorecen la
formación de otros, desencadenando la transformación bioquímica.

3. Por último, los productos de la reacción se separan del centro activo, y la

enzima se recupera intacta para nuevas catálisis.
Cualquier reacción química se inicia con la rotura de ciertos enlaces entre los
átomos que constituyen las moléculas de los reactivos para formar,
posteriormente, los nuevos enlaces que originan las moléculas de los productos.
Ese estado en el que los enlaces de los reactivos están debilitados o rotos, aún
no se han formado los nuevos, se conoce como estado de transición o estado
activado. Para alcanzar el estado de transición y, en definitiva, para que la
reacción química tenga lugar, es preciso comunicar a los reactivos cierta
cantidad de energía, denominada energía de activación. Esto ocurre tanto en las
reacciones endotérmicas como en las exotérmicas. En las llamadas reacciones
espontáneas, la energía de activación es tan baja que se obtiene de la propia
energía cinética de las moléculas o incluso de la luz que incide en el lugar de
reacción. En las reacciones no espontáneas, sin embargo, esta energía es tan
alta que no se producen si no se aplica calor. La acción catalizadora de las
enzimas consiste en rebajar la energía de activación para llegar fácilmente al
estado de transición y permitir que la reacción se lleve a cabo. En definitiva, sin
la presencia del catalizador no es posible alcanzar el estado de transición
espontáneamente, y con él, sí es posible.
Las enzimas aceleran las reacciones disminuyendo la energía de activación. Los
catalizadores realizan su acción favoreciendo la aproximación de moléculas de
los reactivos, pero como no actúan como tales, no se consumen. Únicamente
ayudan a que se produzca la reacción. Todas las reacciones metabólicas (salvo
alguna excepción) son reacciones catalizadas por enzimas. Cuando un sustrato
se encuentra con la enzima correspondiente, la reacción catalizada se produce
en tres etapas:
1. En primer lugar, el sustrato se une a la apoenzima formando el complejo
enzima-sustrato (ES). Como ya se ha apuntado, esta unión se caracteriza
por un alto grado de especificidad, de modo que para cada tipo de sustrato
y de reacción se necesita una enzima concreta.
La especificidad enzimática se debe a la estructura proteica de la apoenzima, la
cual presenta una zona, denominada centro activo, con una forma espacial
característica en la que se acopla el sustrato. Este acoplamiento se ha
comparado con el que existe entre una llave y su cerradura: sólo es posible
abrirla si los salientes y entrantes de una y otra encajan exactamente, por lo que
cualquier cambio que se produzca en la forma impedirá su acoplamiento.

Para que la enzima (E) realice su función, primero debe unirse a un sustrato (S)
y formar un complejo enzima-sustrato (ES) del que obtiene un producto (P).
Luego de la reacción, la enzima queda libre para actuar sobre otro sustrato (S).
Los investigadores han establecido dos mecanismos básicos que explicarían, de
manera dinámica, cómo las enzimas llevan a cabo su función catalítica:

-Modelo de llave-cerradura: como lo indica su nombre, este modelo plantea una

analogía entre la interacción de las enzimas con su sustrato y el funcionamiento
de una llave que se complementa específicamente con una única chapa o
cerradura. Si bien es cierto que este modelo da cuenta de la relación específica
entre una enzima y su sustrato, sugiere una interacción ''rígida'' entre ellos,
condición que algunos científicos actualmente cuestionan.
 -Modelo de encaje-inducido: este modelo sugiere una interacción más flexible y
plástica entre la enzima y su sustrato. La idea es que a medida que el sustrato
se acerca a la enzima, induce cambios de forma en ella, de manera de
‘’acomodarse’’ y así establecer la relación específica que caracteriza a esta
interacción.

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