Mitocondria

Mitocondria este responsabila cu transformarea nutrimentelor în energie

ce permite moleculelor de Adenozin Trifosfat (ATP) sa umple activitatile celulei.
Aceasta functie cunoscuta si ca respiratia aeroba, este motivul pentru care
mitocondria este numita uzina energetica a celulei. Mitocondria este un organit
celular neobisniut care contine acid dexosiribonucleic (ADN), gasit în general la
nucleul celulei, si ribozomi. Aceasta mai produce si proteine care abunda în
citoplasma. În mitocondrie, ADN -ul dirijeaza ribozomii în asa fel, pentru ca acestia
sa produca proteine, care în mare majoritate functioneaza ca enzime, sau
catalizatori biologici, în productia de Adenozin Trifosfat (ATP). Numarul
mitocondriilor într-o celula difera în funtie de rolul celulei (functia acesteia).
Celulele cu particularitati în solicitarea de energie, de catre organism, cum ar fi
celulele muschilor, au mai multe mitocondrii ca oricare alta celula.

Structura Mitocondriei

Un mitocondrion ('scheletul' mitocondriei) este de obicei lung si subtire,

dar poate fi vazut la microscopul electronic, sub forma de fasole sau ovala.
Marimea acesteia este între 0,5- 1 microni. Scheletul mitocondriei are o
membrana dubla care formeazaun sac în interiorul altui sac. Membrana fina din
exterior stocheaza numeroase proteine transportabile, care expediaza materialele
în interiorul si în afara mitocondrionului. Regiunea dintre membranele externe si
interne, care este umpluta cu lichid, este cunoscuta sub numele de
compartimentul extern. Membrana interna are numeroase indoituri (cute) care
se numesc cristae. Acestea sunt partile sintezei ATP- ului, si structura lor pliata
creste aria unde sinteza ATP- ului are loc. Proteinele transportabile, moleculele
numite lanturi de electroni, si enzimele care sintetizeaza ATP- ul se afla de-a
lungul moleculelor care se afla în cristae.

Acestea (cristae) închid o regiune umpluta cu lichid cunoscuta sub numele

Matricea, care contine un numar mare de enzime care sunt folosite în procesul de
respiratie aeroba.
 Functia Mitocondriei

Functia de baza a mitocondriei este sa creeze energie pentru activitatea

celulara pe lânga procesul de respiratie aeroba. În acest proces, glucoza este
sfarâmata de catre celulele din citoplasma pentru a forma un acid piruvic, care
este transportat în mitocondrion. Într-o serie de reactii, în care o parte este
numita ciclul acidului citric sau ciclul Krebs, acidul piruvic reactioneaza cu apa
pentru a produce dioxid de carbon (CO2) si zece atomi de hidrogen.

Acesti atomi de hidrogen sunt transportati pe o cariera transportoare

speciala de molecule, numite coenzimi, spre cristae, unde acestea sunt donate
lantului de transport al electronilor.

Acest lant de electroni separa electronul si protonul în fiecare din cei zece
atomi de hidrogen. Cei zece electroni separati sunt trimisi prin lantul transportor
si unii, eventual, se combina cu oxigenul (O2) si cu protonii pentru a forma apa
(H2O).

Energia este eliberata în timp ce electronii curg din coenzimi de-a lungul
lantului transportor de elctroni catre atomii de oxigen, si aceasta energie este
blocata de catre componentele lantului transportor. În timp ce electronii curg de
la un component la altul , componentele pompeaza protoni în mod aleatoriu de la
matrice la compartimentul extern. Protonii nu se pot întoarce la matrice cu
exceptia unuia cere este punte de legatura prin enzimea ATP, care este localizata
în membrana interioara.

Respiratia aeroba este un proces care continua, astfel ca mitocondria poate

produce sute si mii de molecule de ATP la fiecare minut în fiecare celula tipica.
ATP- ul este transportat în citoplasma celulei, unde este folosit în fiecare reactie la
care participa. În timp ce ATP- ul este folosit, acesta este transformat în ADP, care
este returnat de catre celula în mitocondrion si este folosit pentru a produce mai
mult ATP.
 Originea Mitocondriei

Mitocondria are trasaturi semnificative care seamana cu cele ale

procariotelor, celule primitive carora le lipseste nucleul. ADN- ul mitocondrial este
circular, ca ADN- ul procariotelor, si ribozomii mitocondriali care sunt similari
ribozomilor procariotelor. Mitocondria se divide independent de celula prin
intermediul fisiunii binare, metoda a diviziunii celulei tipica procariotelor.

Procariotele ca trasaturile mitocondriei conduc multi savanti sa sustina

ipoteza endosimbiozei. Ipoteza afirma ca acum milioane de ani în urma,
procariotele traiau libere fiind capabile de respiratie aeroba erau înghitite de
altele(mai mari) dar nu si digerate, acest lucru nefiind posibil din cauza ca acestea
erau rezistente enzimelor. Cele doua celule au developat o relatie simbiotica sau
cooperativa în care nutrimentele erau înghitite pentru a sustine respiratia aeroba,
care furniza celulei gazda surplusuri de ATP.

Celulele înghitite au evoluat în mitocondria de astazi, care retin ADN si

ribozomi caracteristic stramosilor lor procariotici.

Cercetari Recente Asupra Mitocondriei

ADN- ul în mitocondrie este folosit pentru a da de urma unor boli genetice ,

si pentru a da de urma organismelor antice care contin celule eucariote. La multe
specii de animale, mitocondria tinde sa urmeze o mostenire parinteasca. Când o
celula se divide, mitocondria se replicheaza independent de nucleu. Cele doua
celule fiice formate dupa diviziunea celulei, fiecare primind jumatate de
mitocondrie cât timp citoplasma se divide. Când un ou este fertilizat de o sperma,
sperma mitocondriei este lasata în afara oului. Zigotul fertilizat mosteneste doar
mitocondria materna. Aceasta mostenire materna creeaza un arbore genealogic
care nu este afectat de catre tipica amestecare a genelor care are loc între partea
materna si cea paterna.

Cât timp ADN- ul din mitocondrie directioneaza sinteza enzimelor pentru

respiratia aeroba, aceasta deasemenea codifica pentru proteine, lucru important
în sistemul nervos, si cel circulator si pentru alte functii ale corpului. Un numar de
boli genetice, incluzând diabetul, boala inimii, sindromul Alzheimer, Parkinson- ul,
si Neuropatia Ereditara Optica a lui Leber, o conditie a insuficientei optice
(individul nu mai vede) partiala sau totala, sunt asociate cu mutatii în ADN- ul
mitocondrial. O specialitate medicala relativ noua este Medicina Mitocondriala,
care cauta sa înteleaga rolul mutatiilor ADN- ului mitocondrial în bolile genetice.

O recenta comparatie a mostrelor de ADN uman si mitocondrial sugereaza

ca oamenii au derivat dintr-o femeie care a trait în Africa acum circa 140000 sau
290000 de ani în urma. Mostre genetice luate din etniile africane, asiatice,
australiene, europene si din cele din Noua Guinee releva un numar specific de
tipuri de ADN mitocondrial. Comparatia dintre aceste tipuri de ADN au dus
savantii sa construiasca un arbore genealogic care arata când fiecare grup a
evoluat probabil din cel precedent. În acest arbore, ADN- ul mitocondrial african
ocupa cele mai întinse si vechi ramuri, dând viata celorlalte grupuri etnice.

Probabil ca în acea vreme existau multe alte femei a asa numitei Eve
mitocondriale, dar liniile lor maternale mostenite au murit.

Acest lucru se întâmpla atunci când o generatie dintr-o famile nu poate

avea o fiica.

Un alt folos al ADN- ului mitocondrial este în stiinta legala (judiciara).

Cu ajutorul acestuia (ADN mitocondrial) s-au identificat structura scheletilor

familiei Ţarului Nicolae al II- lea.

ADN- ul mitocondrial al unei rude materne a tarului (înca în viata) se

potrivea exact cu ramasitele sotiei tarului, Alexandra, si celor trei copii.

Dar din cauza ca ADN- ul mitocondrial a fost mostenit doar pe linie

materna, ADN- ul mitocondrial al tarului nu s-a potrivit cu al copiilor si sotiei
tarului.

Medicina mitocondrială

Frecvenţa, diversitatea clinică şi complexitatea disfuncţiilor mitocondriale,

constituţionale sau dobândite, au fundamentat o disciplină nouă de patologie
umană interdisciplinară, numită generic medicina mitocondrială1. Au fost descrise
peste 200 de fenotipuri patologice atribuite alterării genetice a funcţiei
mitocondriale care, deşi au manifestări variate, prezintă o trăsătură unificatoare
constituită din deficitul balanţei energetice. Scăderea producţiei de energie la
nivel mitocondrial sub un prag critic antrenează perturbări majore ale activităţilor
celulare şi acumularea unor produşi metabolici toxici (de exemplu, lactaţi),
traduse prin declinul capacităţii unor ţesuturi şi organe de a-şi îndeplini funcţiile
specifice. Cele mai afectate sunt, firesc, sistemul nervos şi muşchii scheletici dar,
de fapt, toate organele pot ajunge în stare de incapacitate funcţională.
Disfuncţiile mitocondriale perturbă însă şi alte roluri importante ale
mitocondriilor în procesele celulare: controlul ciclului celular şi al proliferării,
iniţierea apoptozei, răspunsul imun înnăscut, diferite sinteze şi procese
metabolice etc.

Termenul de boli mitocondriale se referă, de obicei, la fenotipurile

patologice, preponderent neuromusculare, produse de mutaţii constituţionale ale
ADNmt sau ale genelor nucleare ce codifică proteine mitocondriale. Ele trebuie
diferenţiate de disfuncţiile mitocondriale primare determinate de acumularea, în
timp, a unor mutaţii somatice, dobândite, ale aceloraşi gene. Aceste disfuncţii,
care produc declinul producţiei de ATP şi perturbarea unor funcţii celulare, au fost
descrise în procesul de senescenţă, precum şi în diferite boli comune, cum ar fi:
unele boli neurodegenerative, diabetul zaharat tip 2, cardiomiopatiile dilatative,
cancerul, epilepsia, obezitatea ş.a. Există şi disfuncţii mitocondriale
secundare produse de acţiunea unor factori externi (toxine, infecţii virale sau
numeroase medicamente) asupra sintezei sau funcţiei proteinelor mitocondriale.
Din această prezentare sintetică rezultă că multiple specialităţi medicale sunt
inerent confruntate cu patologia mitocondrială, fapt ce implică necesitatea
recunoaşterii şi diagnosticării corecte a acestui tip de patologie, în contextul unui
spectru simptomatic foarte larg (manifestări multisistemice) şi a unei mari
variabilităţi individuale de manifestare şi de severitate.
 Semnele de debut ale bolilor mitocondriale pot apărea în orice moment al
ontogenezei, din perioada antenatală până la vârsta adultă, iar spectrul
simptomelor este foarte larg: manifestări oftalmologice, neuropatii periferice sau
afectări ale SNC, miopatii, disfuncţii hepatice, acidoză tubulară renală, anomalii
cardiace, endocrinologice şi/sau metabolice etc. După un interval de timp relativ
scurt, semnelor iniţiale li se adaugă – invariabil – cele ale afectării
neuromusculare. În general, semnele prezente la debut persistă şi se agravează
gradual, asociindu-se cu manifestări care exprimă suferinţa altor organe.

Principalele elemente care sugerează implicarea alterării funcţiilor

mitocondriilor în etiopatogenia unei boli sunt: • debutul cel mai adesea precoce şi
evoluţiarapidă şi progresivă • caracterul necoerent al asocierii semnelor şi
simptomelor • prezenţa în tabloul clinic a unor combinaţii de trăsături atipice,
inexplicabile • afectarea concomitentă a cel puţin trei organe care nu au în comun
nici originea embriologică şi nici funcţiile biologice • modificările
recurente survenite în tabloul clinic cu ocazia unor evenimente precipitante
(infecţii, efort, medicamente etc.). Dificultăţile diagnosticului bolilor
mitocondriale sunt determinate de efectele variate ale afectării de la un organ la
altul (în principal, din cauza fenomenului de heteroplasmie descris în articolul
anterior) şi de gradul diferit de severitate – de la un bolnav la altul.

Primul pas important spre diagnosticul de boală mitocondrială îl reprezintă,

ca de obcei, un istoric atent şi complet (incluzând: manifestă ri ale tuturor
sistemelor, evenimente precipitante – mai ales folosirea anumitor medicamente,
istoric familial) urmat de un examen clinic detaliat (inclusiv sistemul nervos şi
organele de simţ, care uneori sunt „ignorate“). Tabloul clinic sugestiv pentru o
boală mitocondrială impune efectuarea unor examene paraclinice (nivelul seric de
piruvat, lactat, carnitină ş.a.; electromiografie; biopsie musculară: „fibre
musculare roşii“, depozite lipidice – v. figura) ale căror rezultate pot documenta o
posibilă disfuncţie mitocondrială. Testul decisiv de diagnostic îl constituie
însă analiza moleculară a ADNmt.
 Există câtevacitopatii mitocondriale majore, bine definite molecular şi
clinic: oftalmoplegia externă cronică progresivă (CPEO – chronic progressive
external ophtalmoloplegia) şi forma sa severă, sindromul Kearns-Sayre (KSS);
epilepsia mioclonică cu fibre musculare roşii în lambouri (MERF – myoclonic
epilepsy with ragged-red fibres); sindromul MELAS (mitochondrial myopathy,
encephalopaty, lactic acidosis, stroke-like episodes); boala Leigh
(encefalomielopatie necrozantă subacută) şi sindromul NARP (neuropathy, ataxia,
retinitis pigmentosa); neuropatia optică ereditară Leber (LHON – Leber’s
hereditary optic neuropathy); sindromul miopatie cu oftalmoplegie externă,
neuropatie gastrointestinală, encefalopatie (MNGIE). Denumirea lor este
sugestivă pentru tabloul clinic, iar detalii pot fi obţinute în tratatele de
specialitate2 sau pe internet. Reamintim că bolile mitocondriale pot fi produse de
mutaţii constituţionale ale ADNmt (şi atunci se transmit exclusiv pe linie maternă)
şi/sau de mutaţii cu transmitere mendeliană ale genelor nucleare, ce contribuie la
funcţiile mitocondriilor (de exemplu, boala Leigh).

Bolile mitocondriale produse de mutaţii constituţionale ale ADNmt sau

ADN nuclear sunt individual rare (în ansamblul lor, ele afectează însă peste
1:3.500 nou-născuţi). Mult mai frecvente sunt însă disfuncţiile mitocondriale
primare determinate de mutaţii somatice, dobândite în cursul vieţii, ale genelor
implicate în funcţiile multiple ale mitocondriilor. Mutaţiile ADNmt se produc cu o
frecvenţă de zece ori mai mare decât cele ale ADN nuclear, datorită
particularităţilor sale structurale, care îl fac foarte vulnerabil la acţiunea radicalilor
liberi de oxigen, generaţi în cantităţi mari chiar în matricea mitocondrială. Aceste
mutaţii variate (frecvent deleţii) se acumulează în timp şi determină declinul
progresiv al producţiei de ATP. Dezechilibrul dintre necesarul de energie şi
posibilitatea asigurării acestuia a fost implicat în procesul de senescenţă şi se află
la originea unor boli degenerative ale vârstei a treia, precum şi a altor boli
comune.
 Senescenţase asociază cu diminuarea progresivă a masei musculare
(sarcopenie) şi, secundar, a forţei musculare, ceea ce compromite autonomia
funcţională a activităţilor motorii şi reduce calitatea vieţii. De reţinut că exerciţiile
fizice submaximale ameliorează slăbiciunea musculară asociată cu îmbătrânirea.
În schimb, acumularea mutaţiilor în ADNmt din neuronii SNC, în special din
ganglionii bazali, produce boli neurodegenerative greu de contracarat.

Boala Parkinson (BP) este una dintre aceste afecţiuni cronice progresive,
produsă prin distrugerea treptată a neuronilor dopaminergici din sistemul
extrapiramidal (în special din ganglionii bazali), asociată cu depunerea unor
depozite proteice (corpi Lewi) şi depleţia de dopamină. Majoritatea cazurilor sunt
sporadice şi au un determinism multifactorial (ce implică existenţa unor gene de
susceptibilitate şi agresiunea unor factori externi); există însă 10–25% de cazuri
familiale determinate de mutaţii în genele SNCA, LRRK2, PARK2, PARK7, PINK1 – -
sinucleina) sau funcţia mitocondriilor (dardarina, parkina, proteina DJ); proteinele
mutante suprimă capacitatea celulelor de a neutraliza radicalii liberi, a căror
acumulare se soldează cu moartea neuronilor dopaminerici. Studiul formelor
monogenice de BP a fundamentat rolul major al disfuncţiei mitocondriale în
această afecţiune şi introducerea terapiei cu levodopa.ce codifică proteine cu rol
în transmiterea sinaptică

Scleroza laterală amiotrofică (SLA) este consecinţa degenerării

motoneuronilor somatici. Aproximativ 10% din bolnavi sunt purtători ai unor
mutaţii autozomal dominante cu penetranţă înaltă, exprimate la vârsta
maturităţii. Circa o cincime din cazurile familiale sunt consecinţa mutaţiilor care
interesează gena nucleară codificatoare a uneia dintre formele superoxid
dismutazei (SOD1). În lipsa SOD1, anionul superoxid – un radical liber generat în
mitocondrii – rămâne activ perioade mai lungi de timp şi îşi exercită efectul toxic
asupra ADNmt şi ADN nuclear, provocându-le leziuni ce se vor traduce prin deficit
energetic.
 În boala Alzheimer (BA), mutaţiile ADNmt sunt detectabile în neuronii
cortexului cerebral, unde se înregistrează şi reduceri importante ale activităţii
piruvat-dehidrogenazei mitocondriale şi disrupţia proteinei mitocondriale
Drp1 (dynamin-related protein), provocată de oxidul nitric (un radical liber ce
mediază neurodegenerarea asociată cu BA). Sursa oxidului nitric o reprezintă
peptidul beta-amiloid din alcătuirea plăcilor senile. Aceste observaţii certifică
participarea perturbării mecanismelor mitocondriale generatoare de energie la
patogenia bolii. Identificarea proteinei Drp1 nitrozilate, ca element răspunzător
de alterarea sinapselor, se constituie în premisă a dezvoltării medicamentelor
care, blocând nitrozilarea Drp1, ar putea stopa sau încetini progresia BA.

Un alt ţesut ale cărui funcţii sunt frecvent alterate ca urmare a acumulării
defectelor mitocondriale este miocardul. În fibrele musculare cardiace ale
bolnavilor cu cardiomiopatie dilatativă, analizele moleculare relevă prezenţa unor
deleţii de dimensiuni variate ale moleculelor ADNmt. Deoarece majoritatea
cazurilor de cardiomiopatie dilatativă sunt familiale, s-a sugerat că de producerea
deleţiilor multiple ale ADNmt se face răspunzătoare mutaţia unei gene nucleare
cu rol în menţinerea integrităţii genomului mitocondrial.

Diabetul zaharat insulino-independent (DZ tip 2) debutează la adulţi şi

vârstnici şi manifestă trăsăturile unei boli degenerative. La unii bolnavi cu DZ tip 2,
au fost detectate mutaţii ale ADNmt în celulele insulelor Langerhans şi în fibrele
musculare scheletice. S-a demonstrat că agenţii diabetogeni (interleukina beta,
interferonul gamma, factorul de necroză tumorală tip alfa, aloxanul,
streptozotocina) – acţionează asupra mitocondriilor din celulele beta insulare,
stimulând producerea speciilor reactive de oxigen sau determinând alchilarea
ADNmt. Rupturile induse prin aceste mecanisme în moleculele ADNmt antrenează
moartea celulelor beta, urmată de instalarea insuficienţei producţiei de insulină.
 O altă problemă importantă este rolul mutaţiilor ADNmt în cancer. Există
un consens general asupra implicării genomului mitocondrial în iniţierea şi
promovarea cancerului. Mutaţiile ADNmt au fost identificate în majoritatea
tumorilor maligne şi fiecare tip de cancer analizat pare să conţină un model
caracteristic al alterărilor ADNmt, fapt ce sugerează că aceste mutaţii ar putea fi o
componentă esenţială în evoluţia tumorilor. Disfuncţia mitocondrială în cancer
scade producţia de ATP prin fosforilare oxidativă în mitocondrii; pentru a realiza
energia necesară proliferării celulare, se produce o reprogramare a
metabolismului energetic (caracteristică distinctivă a celulelor tumorale), prin
creşterea glicolizei aerobe în citosol. Disfuncţia mitocondrială produce, de
asemenea, creşterea producţiei radicalilor liberi de oxigen, care sporesc rata
mutaţiilor şi dereglează căile de semnalizare intracelulară, importante pentru
procesele de creştere şi diferenţiere celulară. O altă consecinţă majoră a
disfuncţiei mitocondriale în cancer este creşterea rezistenţei în faţa mecanismelor
de apoptoză şi activarea căilor de supravieţuire celulară. O parte dintre aceste
efecte ar putea fi „blocate“ prin folosirea inhibitorilor glicolizei aerobe şi a unor
compuşi proapoptotici.

Un ultim aspect pe care îl semnalăm este reprezentat de disfuncţiile

mitocondriale secundare, produse prin acţiunea unor factori externi (toxine,
infecţii virale sau numeroase medicamente) asupra sintezei sau funcţiei
proteinelor mitocondriale. În acest context, vom preciza că multe dintre reacţiile
adverse ce apar la medicamente frecvent folosite (statine, aspirină,
antiinflamatoare nesteroidiene, barbiturice, unele antibiotice etc.) sunt
consecinţa disfuncţiilor mitocondriale. Se impune, aşadar, ca lansarea pe piaţă a
unui medicament să fie condiţionată de testarea prealabilă a toxicităţii sale
asupra mitocondriilor, pentru a proteja pacienţii de potenţialele efecte
secundare, dar şi pentru a elabora strategii nutriţionale capabile să reducă
riscurile iatrogene.
 Diversitatea clinică şi prevalenţa disfuncţiilor mitocondriale a fost doar
recent recunoscută, inaugurând domeniul „medicinii mitocondriale“. Diagnosticul
acestor disfuncţii necesită, în primul rând, „familiarizarea“ clinicienilor cu
patologia mitocondrială, pentru a creşte „gradul de suspiciune/alertă“ şi cu
explorările biochimice, histopatologice şi moleculare necesare pentru a confirma
observaţia de diagnostic.

Din păcate, nu există încă tratamente eficace în disfuncţiile mitocondriale.

Prevenirea unor factori precipitanţi şi modificarea stilului de viaţă (exerciţii fizice,
dietă săracă în proteine şi bogată în lipide) pot fi benefice pentru bolnav,
stimulând biogeneza mitocondriilor. Opţiunile medicamentoase sunt limitate:
administrarea unor antioxidante (vitaminele A şi E, glutation, acid alfa-lipoic,
coenzima Q10 şi forma sa sintetică, idebenon etc.), a unor compuşi ce
îmbunătăţesc producţia de ATP (vitaminele complexului B, în special B1 şi B2,
levocarnitina, menadiona etc.) sau care reduc formarea de lactat (dicloracetatul,
piruvatul de sodiu). În laboratoarele de cercetare se testează strategii noi bazate
pe terapia genetică (de exemplu, eliminarea moleculelor de ADNmt mutant prin
blocarea replicării lor cu oligonucleotide antisens) sau pe folosirea unor molecule
mici, numite „cargo“, ce pătrund specific, ţintit, în mitocondrii, transportând un
efector (de exemplu, un antioxidant – plastoquinonă). Aceste metode s-au
dovedit eficiente, dar introducerea lor în clinică implică depăşirea unor dificultăţi
tehnice. Cert este doar faptul că există speranţe autentice, dar… pentru mai
târziu.

Bibliografie

Koopman WJ, Willems PH, Smeitink JA. Monogenic mitochondrial disorders. N

Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1132-41

Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetica medicală. Ed. 2. Editura Polirom. Iaşi,

2011