191.
  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES 1303
curativo. En los pacientes con una recidiva susceptibles de tratamiento quirúrgi-
co en un campo irradiado se debe realizar la operación adecuada. La cirugía de
rescate puede curar a hasta el 30% de los pacientes con tumores recidivantes
de cavidad oral, laringe e hipofaringe. La cirugía debe abarcar completamente
la recidiva. También es aceptable un nuevo ciclo de radioterapia o quimio-
rradioterapia en algunos pacientes escogidos.
A los pacientes incurables se les puede tratar de forma eficaz con trata-
miento paliativo para mejorar la calidad de vida y la supervivencia (p. ej., una
traqueostomía para controlar la vía respiratoria, una laringectomía para el dolor
y la aspiración, y una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea para la
alimentación). Estas maniobras pueden mejorar el estado general y la asistencia
en pacientes seleccionados adecuadamente.
La quimioterapia paliativa puede conseguir mejoras significativas en algunos
casos. En general, las tasas de respuestas a fármacos aislados son bajas, y el
tratamiento combinado consigue mayores tasas de respuestas (30-50%). La
combinación de un fármaco con platino (cisplatino o carboplatino) más 5-fluo-
rouracilo y un anticuerpo contra el receptor del EGF, como el cetuximab, mejora
significativamente la supervivencia, la tasa de respuesta y la supervivencia sin
progresión en comparación con la misma quimioterapia sin cetuximab.
Tumores de las glándulas salivales
A diferencia del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, los carcinomas
de las glándulas salivales tienen una evolución natural y un tratamiento hete-
rogéneos; sin embargo, el pilar del tratamiento de estos tumores es la cirugía
y la radioterapia. Los síntomas precoces de recidiva local/regional inclu­
yen disfunción de pares craneales y dolor progresivo. La PET puede ser útil
para distinguir una recidiva de la neuropatía secundaria a la radioterapia.
No se dispone de fármacos ni combinaciones muy activos para tratar los
tumores de las glándulas salivales metastásicos, con la excepción del tratamien-
to anti-Her2 para los tumores Her2-positivos. Los tratamientos locales incluyen
resección quirúrgica de las metástasis solitarias, ablación por radiofrecuencia
y radioterapia. La tasa de respuesta suele ser del 20-35%, pero en ocasiones se
observan respuestas prolongadas.
Orientaciones futuras
Se están investigando anticuerpos que actúan sobre objetivos moleculares
identificados recientemente que podrían mejorar el control local y regional, así
como la supervivencia, al combinarlos con otros tratamientos. Las vacunas tera-
péuticas pueden mejorar los resultados obtenidos en el carcinoma nasofaríngeo
por el VEB y en el COVPH, y el uso de vacunas preventivas en adolescentes podría
prevenir procesos malignos posteriores. Los nuevos inhibidores de bloqueo de
puntos de control inmunitarios parecen bastante prometedores como trata-
miento para los tumores de cabeza y cuello de etiología viral y medioambiental.
PRONÓSTICO
El pronóstico de los pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (v.
tabla 190-1) se relaciona de forma directa con la presencia de VPH, el estadio y el esta-
do funcional. El riesgo de recidiva disminuye mucho 3 años después del tratamiento
definitivo, y se puede definir la supervivencia y la posible curación a partir de los 5
años. El estado del VPH,9 y después la categoría N (ganglionar), son los indicadores
pronósticos más importantes de las posibles recurrencias, seguidos por la categoría
T (tumor) y el antecedente de tabaquismo.10 Los pacientes en estadio I (T1N0)
tienen una probabilidad del 90% de conseguir el control del tumor, mientras que los
pacientes en estadio II (T2N0) consiguen dicho control en el 70-85%. El control del
cáncer en pacientes estadio III (T1-2N1, T3N0-1) depende de la localización,
del estado del VPH y del antecedente de tabaquismo, y oscila entre el 35 y el 95%.
Los pacientes con enfermedad en los estadios IVa y IVb (T1-3, N2-3 o T4NX)
relacionada con factores ambientales tienen una supervivencia específica de tumor
a los 5 años del 20-50%, en comparación con una supervivencia del 60-90% a los 5
años para los que tienen COVPH. Los signos de mal pronóstico en los pacientes con
tumores avanzados (IVb) son la afectación ganglionar N3, extensión extracapsular
y la infiltración de estructuras básicas (englobamiento de arteria carótida, base del
cráneo, músculos pterigoideos). Se considera que los pacientes con afectación M1
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están en estadio IVc. Los pacientes con metástasis pulmonares solitarias se pueden
curar, tanto si corresponden a un segundo primario como a una recidiva aislada.
Tras un tratamiento agresivo pueden observarse curaciones de lesiones metastásicas
causadas por COVPH. Los pacientes con recidiva y sin opciones curativas tienen una
mediana de supervivencia de 6-9 meses.
Se producen metástasis a distancia en aproximadamente el 15-20% de los pacien-
tes, aunque esta frecuencia está aumentando debido a que el mejor control local y
regional prolonga la supervivencia en pacientes con enfermedad localmente avanzada.
Los tumores orofaríngeos, amigdalinos y del seno piriforme se asocian al máximo
riesgo de metástasis a distancia. En el 20% de los pacientes es posible curar una
metástasis pulmonar sincrónica solitaria detectada en la valoración inicial o durante
el seguimiento.
Los carcinomas de las glándulas salivales tienen un comportamiento variable
dependiendo de su histología. El adenocarcinoma, el carcinoma de los conductos
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salivales, el carcinoma epidermoide de las glándulas salivales y el carcinoma mucoe-
pidermoide de alto grado no solo se diseminan a los ganglios linfáticos, sino que
también lo hacen con rapidez por vía hematógena. La presencia de metástasis gan-
glionares indica un riesgo elevado de metástasis a distancia. El carcinoma adenoideo
quístico no suele afectar a los ganglios linfáticos, sino que se disemina a lo largo de
los nervios. Las recidivas regionales siguiendo los pares craneales son frecuentes
y se asocian a lesiones «saltatorias». El carcinoma adenoideo quístico se asocia a
aparición tardía de metástasis pulmonares, aunque estos pacientes pueden tener
supervivencias prolongadas, de más de 20 años. El carcinoma mucoepidermoide de
bajo grado y el carcinoma de células acinares se asocian a un riesgo bajo de disemi-
nación a distancia, pero tienen una notable tendencia a la recidiva local cuando no
se resecan por completo.
Bibliografía de grado A
A1. Cooper JS, Zhang Q, Pajak TF, et al. Long-term follow-up of the RTOG 9501/intergroup phase
III trial: postoperative concurrent radiation therapy and chemotherapy in high-risk squamous cell
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A2. Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS, et al. Long-term results of RTOG 91-11: a comparison of three
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J Clin Oncol. 2013;31:845-852.
A3. Pointreau Y, Garaud P, Chapet S, et al. Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and
5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation. J Natl Cancer Inst. 2009;101:498-506.
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cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol. 2010;11:21-28.
BIBLIOGRAFÍA GENERAL
Bibliografía general y otros recursos adicionales, disponibles en línea en Expert Consult
(https://expertconsult.inkling.com).
191
CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS
PULMONARES
FADLO R. KHURI
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
CÁNCER PULMONAR BRONCÓGENO
DEFINICIÓN
El cáncer de pulmón, o carcinoma broncógeno, es una neoplasia maligna prolife-
rativa que deriva del epitelio respiratorio primario. El cáncer de pulmón se divide
generalmente en dos grupos histológicos principales: carcinoma no microcítico de
pulmón (CNMP), que representa aproximadamente el 85% de todas las neoplasias
pulmonares, y carcinoma microcítico de pulmón (CMP) o carcinoma de células pequeñas.
Existen algunas otras neoplasias pulmonares menos frecuentes, como los tumores
carcinoides, los sarcomas primarios de tejidos blandos del pulmón, los blastomas
pulmonares y el linfoma.
EPIDEMIOLOGÍA
El cáncer de pulmón es, con diferencia, la principal causa de muerte de origen
oncológico en términos globales; se calcula que cada año se diagnostican 1,3 millones
de casos nuevos, lo que representa casi el 12% de todas las neoplasias, con una
mortalidad estimada de 1,1 millones de muertes cada año. El cáncer de pulmón
es la neoplasia maligna más frecuente en los hombres (incidencia de 35,5 por cada
100.000), mientras que en las mujeres su incidencia (12,1 por cada 100.000) se sitúa
solo por detrás de los tumores de mama, cuello uterino y colon. La incidencia y la
mortalidad en relación con el cáncer de pulmón han disminuido entre los hombres
durante las dos últimas décadas en los países occidentales, pero siguen aumentando
en los países en vías de desarrollo; entre las mujeres, las muertes por cáncer de pul-
món están aumentando en casi todas las regiones del mundo. En términos generales,
los aumentos más llamativos en la incidencia y la mortalidad del cáncer de pulmón se
han observado en China, donde las muertes relacionadas con el cáncer de pul-
món han aumentado un 465% en los últimos 30 años.
1304 191.  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES
TABLA 191-1   M
 ARCADORES HISTOLÓGICOS EN EL CÁNCER NO MICROCÍTICO DE PULMÓN (CNMP)
PORCENTAJE DE CASOS CON IHQ POSITIVA ENTRE LOS SUBTIPOS HISTOLÓGICOS
DE CARCINOMA
Adenocarcinoma Carcinoma escamoso Carcinoma de células grandes
(n = 215) (n = 123) (n = 22)
p63 7 99,2 52
Citoqueratina 5/6 9,8 99,2
TTF-1 83,5 3,4
Citoqueratina 7 97,2 23,5
Mucina 43,4 13,4
IHQ = inmunohistoquímica; TTF-1 = factor de transcripción tiroideo 1.
Modificado a partir de Sterlacci W, Savic S, Schmid T, et al. Tissue-sparing application of the newly proposed IASLC/ATS/ERS classification of adenocarcinoma of the lung shows practical diagnostic and
prognostic impact. Am J Clin Pathol. 2012;137:946-956.
Factores de riesgo
Fumar cigarrillos constituye el principal factor de riesgo de cáncer de pulmón. Apro-
ximadamente un 85% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen antecedentes de
tabaquismo, y cerca del 50% han sido fumadores anteriormente (lo que se define como
mantenerse libre del hábito durante al menos 12 meses antes del diagnóstico). El riesgo
de desarrollar cáncer de pulmón se correlaciona con el número de cigarrillos fumados al
día y con el período de tiempo acumulado de consumo de cigarrillos. Los pacientes con
unos antecedentes de tabaquismo de al menos 20-30 cajetillas-años (una cajetilla al día
durante 20-30 años) corren un riesgo sustancialmente mayor de desarrollar cáncer de
pulmón. Desde la publicación del primer informe U.S. Surgeon General’s Report on the
Hazards of Smoking en 1964, la prevalencia del tabaquismo ha disminuido considera-
blemente en EE. UU., pero sigue aumentando a un ritmo alarmante en los países en vías
de desarrollo y del Tercer Mundo. Debido a ello, es probable que el número de casos
de cáncer de pulmón diagnosticados cada año aumente en las próximas décadas, y se
calcula que para el año 2030 la mayoría de los casos de cáncer de pulmón se diagnos-
ticarán fuera de EE. UU. y Europa. El abandono de este hábito se asocia a una reducción
gradual del riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, aunque sin llegar a alcanzar nunca
al de una persona que no ha fumado nunca. La exposición pasiva al humo es otro factor
de riesgo que contribuye casi al 1% de todos los casos de cáncer de pulmón.
Dado que solo el 11% de los grandes fumadores desarrollan cáncer de pulmón, parece
que la susceptibilidad genética a este tipo de cáncer puede influir también. Los pacientes
con antecedentes familiares de cáncer de pulmón precoz (antes de los 60 años) tienen el
doble de riesgo de desarrollar la enfermedad. Parece que las mujeres son más propensas
que los hombres a desarrollar cáncer de pulmón con el mismo grado de exposición al
tabaco, aunque se desconoce la razón. En los últimos años ha aumentado el número de
personas diagnosticadas de cáncer de pulmón que nunca han fumado. Por el momento
se desconoce la causa de este fenómeno. Esas personas tienen más probabilidades de
albergar determinadas alteraciones genéticas en el tumor, como mutaciones en el gen
que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y reordenaciones
del gen que codifica la cinasa del linfoma anaplásico (ALK, del inglés anaplasic lymphoma
kinase). Se estima que la exposición ocupacional al amianto cuadruplica el riesgo de des­
arrollar cáncer de pulmón, y el tabaquismo tiene un efecto aditivo. Se observa un período
de latencia de varias décadas entre la exposición al amianto y la aparición del cáncer de
pulmón, y el riesgo depende tanto del tiempo de exposición como de la cantidad y el tipo
de fibras de amianto. La Environmental Protection Agency y la Organización Mundial
de la Salud consideran que todas las formas de asbesto son cancerígenas; debido a ello,
se ha prohibido el uso del amianto en casi 50 países.
También se ha correlacionado la exposición al radón con el desarrollo del 5-8% de
los casos de cáncer de pulmón.1 La exposición doméstica al radón, procedente
de la desintegración radiactiva del uranio, es muy elevada en determinadas regiones
geográficas. La Environmental Protection Agency recomienda que la concentración
doméstica de radón no supere los 4 picocurios/l de aire, y existen remedios muy
simples para limitar la exposición al radón por encima de ese umbral. La exposición
a radiaciones ionizantes en forma de radioterapia o de pruebas frecuentes de diagnós-
tico radiológico se asocia igualmente a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de
pulmón y también en menor medida la exposición a metales como el arsénico, el
níquel y el cromo, al sílice y la contaminación aérea general, incluido el humo de los
combustibles de biomasa como el carbón y la madera. En un estudio se estimaba que
el virus de la inmunodeficiencia humana incrementa el riesgo de desarrollar cáncer
de pulmón, con un índice de riesgo de 3,6.
BIOPATOLOGÍA
Anatomía patológica
En términos generales, el cáncer de pulmón se subdivide en CNMP y CMP atendien-
do al diferente comportamiento biológico y respuesta a la quimioterapia de estos dos
subgrupos. El CNMP comprende los siguientes subtipos: adenocarcinoma, carcinoma
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VALORES PREDICTIVO POSITIVO Y NEGATIVO
DEL PANEL DE ANTICUERPOS
Adenocarcinoma Carcinoma escamoso
88,9, 99,5
68 84,9, 99,5
23 97,7, 76,9
77 88,4, 93,6
0
escamoso y carcinoma de células grandes. En los últimos años se han identificado
varias diferencias entre los distintos subtipos histológicos que comprende el CNMP,
concediéndosele cada vez más importancia a la identificación del subtipo histológico
a partir de muestras diagnósticas.
El adenocarcinoma constituye actualmente el subtipo histológico más frecuente
de cáncer de pulmón; la mayoría de las personas que no han fumado nunca y desarro-
llan cáncer de pulmón tienen un adenocarcinoma. Su incidencia ha ido aumentando
gradualmente, hasta sobrepasar al carcinoma escamoso en las dos últimas décadas, y
actualmente representa casi el 50% de todos los casos nuevos de cáncer de pulmón
diagnosticados en EE. UU. El adenocarcinoma tiene mayor tendencia a metastatizar
en zonas alejadas que el carcinoma escamoso. En 2011 se ideó un nuevo sistema de
clasificación para el adenocarcinoma pulmonar, dividiendo los adenocarcinomas en
tres tipos: preinvasivo, mínimamente invasivo e invasivo.2 La hiperplasia adenomatosa
atípica hace referencia a una lesión proliferativa localizada constituida por neumocitos
de tipo II atípicos y células de Clara y que miden menos de 5 mm. El adenocarci-
noma in situ hace referencia a aquellas lesiones de menos de 3 cm que carecen de
características invasivas. Esta entidad recibía anteriormente el nombre de carcinoma
bronquioloalveolar o adenocarcinoma no invasivo. Las lesiones de 3 cm o menos
que presentan un patrón predominantemente lepídico e invaden menos de 5 mm en
su dimensión máxima reciben el nombre de adenocarcinomas mínimamente invasivos.
El adenocarcinoma in situ y el adenocarcinoma mínimamente invasivo alcanzan un
índice de supervivencia a los 5 años superior al 95% tras su resección quirúrgica, de
ahí la enorme importancia de establecer un diagnóstico histopatológico muy preciso.
El adenocarcinoma invasivo representa casi un 90% de todos los casos de adenocarci-
noma. Atendiendo a sus rasgos característicos predominantes se clasifican en lepídico,
acinar, papilar, micropapilar o predominantemente sólido con producción de mucina.
La incidencia del carcinoma escamoso de pulmón está disminuyendo en EE. UU.,
debido muy probablemente a los cambios en el hábito del tabaquismo de la población.
Generalmente, los tumores escamosos del pulmón se localizan en regiones centrales
y afectan casi siempre a pacientes con antecedentes de tabaquismo significativos. La
displasia escamosa y el carcinoma escamoso in situ son lesiones preinvasivas que
pueden evolucionar a neoplasias invasivas.
Además de las características morfológicas, también son importantes los estudios
inmunohistoquímicos a la hora de establecer el subtipo histológico de CNMP. Normal-
mente, las muestras de adenocarcinoma captan la tinción de la citoqueratina 7 y del factor
de transcripción tiroideo 1 (TTF-1), pero no de la citoqueratina 20. La mayoría de los
tumores escamosos captan la tinción de p40 y p63, miembros de la familia de proteínas
p53, mientras que los adenocarcinomas captan a veces la tinción de p63. Basándose en
estos hallazgos, se suele utilizar una batería de marcadores que incluye TTF-1, p63 y
p40 para las muestras diagnósticas de pacientes con cáncer de pulmón con el objeto de
identificar con exactitud el subtipo histológico (tabla 191-1). El carcinoma de células
grandes representa el 3-4% de CNMP y se caracteriza por un índice mitótico elevado,
necrosis y características morfológicas de CNMP. Los tumores de células grandes captan
las tinciones de marcadores neuroendocrinos como la cromogranina A y la sinaptofisina.
Dado que en muchos casos resulta difícil diagnosticar con exactitud este subtipo histoló-
gico debido a la abundancia de tejido necrótico y a su escasa diferenciación, se necesitará
una muestra tisular adecuada para poder establecer el diagnóstico. El carcinoma de células
grandes tiene a menudo una evolución clínica agresiva y unos índices de supervivencia
muy bajos, incluso cuando se diagnostica precozmente. El carcinoma de células grandes
se correlaciona estrechamente con unos antecedentes previos de tabaquismo.
En EE. UU., aproximadamente en el 13% de los casos de cáncer de pulmón se
diagnostica un CMP, y su incidencia ha disminuido gradualmente en las tres últimas
décadas. El CMP se asocia estrechamente al tabaquismo y raras veces se diagnostica
en personas que nunca han fumado. El diagnóstico histopatológico puede plantear
dificultades debido a la abundancia de tejido necrótico, pero se basa en una serie
de rasgos característicos, como un grado muy alto de mitosis y necrosis. El estudio
diagnóstico del CMP incluye pruebas de inmunotinción para TTF-1, cromogranina,
 191.  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES 1305

  FIGURA 191-1.  Redes de señalización alteradas en el cáncer de pulmón. A. Vías mutadas de manera significativa en el adenocarcinoma de pulmón. (Modificado a partir de Ding L,
Getz G, Wheeler DA, et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature. 2008;455:1069-1075.) B. Perfiles genéticos por subtipo histológico. (Tomado de Lung
Cancer Mutation Consortium and modified from Sequist LV, Heist RS, Shaw AT, et al. Implementing multiplexed genotyping of non-small-cell lung cancers into routine clinical practice.
Ann Oncol. 2011;22:2616-2624; Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012;30:863-870; Weiss J, Sos
ML, Seidel D, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer. Sci Transl Med. 2010;2:62ra93;
Hammerman PS, Sos ML, Ramos AH, et al. Mutations in the DDR 2 kinase gene identify a novel therapeutic target in squamous cell lung cancer. Cancer Discov. 2011;1:78-89.)

sinaptofisina y CD56. Aproximadamente el 15% de las muestras de CMP presentan Las más frecuentes son las mutaciones en KRAS, EGFR, BRAF, HER2 y PIK3CA y
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una morfología mixta con componentes de CNMP.
Patología molecular
En tiempos recientes se ha identificado una serie de anomalías moleculares en el cáncer
de pulmón. Muchas de esas anomalías representan nuevos objetivos para el tratamiento,
lo que justifica aún más la obtención del tejido tumoral adecuado para poder realizar
estudios moleculares como un componente fundamental del diagnóstico del cáncer de
pulmón. Gracias a las técnicas genómicas modernas, el mejor conocimiento de las carac-
terísticas moleculares de las que depende la conocida heterogeneidad clínica del cáncer
de pulmón nos está permitiendo acceder a técnicas de tratamiento individualizado.3
Oncogenes
Casi dos tercios de los pacientes con adenocarcinoma pulmonar albergan una muta-
ción oncogénica sobre la que se podría actuar con fármacos específicos (fig. 191-1A).4
las reordenaciones génicas en ALK, RET y ROS1. Aproximadamente en el 25% de
los pacientes con adenocarcinoma de pulmón se observan mutaciones en KRAS, que
suelen asociarse al tabaquismo. Los lugares más frecuentes de mutación en KRAS son
los codones 12, 13 y 61, que dan lugar a sustituciones de aminoácidos que alteran la
actividad de la GTPasa e inducen la activación constitutiva de la señalización RAS.
La utilidad pronóstica de la mutación KRAS en pacientes con cáncer de pulmón es
motivo de controversia.
Casi en el 15% de los pacientes blancos y en el 40% de los pacientes asiáticos
con adenocarcinoma de pulmón se observan mutaciones en EGFR. Mutaciones
por deleción en el exón 19 y una mutación puntual en el exón 21 se localizan en el
dominio de unión a la tirosina cinasa del receptor e inducen la activación constitutiva
de la vía de señalización, lo que favorece la proliferación, la evasión de la apoptosis y
una mayor angiogénesis. Los pacientes con mutaciones activadores de EGFR pueden
beneficiarse de manera firme y prolongada del tratamiento a base de inhibidores

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1306 191.  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES
de la tirosina cinasa (TKI) de EGFR. No obstante, la mayor parte de ese efecto
beneficioso tiene una duración limitada y al cabo de 12-24 meses casi el 60% de esos
pacientes desarrollan una mutación secundaria en el exón 20 que confiere resistencia
al tratamiento con TKI del EGFR. También puede encontrarse esta mutación de novo
en algunos pacientes con adenocarcinoma pulmonar, junto con una mutación del
exón 19 o 21 antes de su exposición al tratamiento con TKI del EGFR. Otro mecanis-
mo habitual de resistencia adquirida a este tipo de tratamiento es la amplificación
del receptor del factor de crecimiento c-Met. Aproximadamente en un 5% de los
pacientes con adenocarcinoma pulmonar se observa una reordenación de genes
que afecta a ALK. Entre las características clínicas asociadas a la reordenación del
gen ALK cabe destacar la ausencia de antecedentes de tabaquismo, la histología de
adenocarcinoma, la presencia de anillos de sello en el examen histopatológico y la
juventud. El gen de fusión es el resultado de una inversión o translocación de partes
de la proteína 4 asociada al microtúbulo de equinodermo (EMLA4) con el gen ALK
e induce la activación de señales corriente abajo que pueden inhibirse utilizando
inhibidores específicos de la ALK cinasa. El crizotinib, un inhibidor de ALK, induce
una respuesta tumoral objetiva en casi dos tercios de los pacientes. Para detectar la
reordenación del gen ALK se utiliza la hibridación in situ fluorescente, combinada a
menudo con pruebas inmunohistoquímicas. En el 1% de las muestras de adenocarci-
noma pulmonar se observan otras anomalías de fusión que afectan a los genes RET y
ROS1. Cabe destacar que las mutaciones EGFR y KRAS y las reordenaciones del gen
ALK suelen ser mutuamente excluyentes. El carcinoma escamoso tiene un espectro
de anomalías moleculares totalmente diferente (fig. 191-1B). Estudios recientes
como parte del proyecto Cancer Genome Atlas (TGCA) indican la existencia de
mutaciones frecuentes en p53, PTEN, PIK3CA, KEAP1, DDR2 y RB1. También se
observa una amplificación del gen para el receptor del factor de crecimiento fibroblástico
(FGFR) en el 10-20% de los carcinomas escamosos de pulmón. Muchas de estas
anomalías representan posibles oportunidades para utilizar tratamientos dirigidos. La
disponibilidad de técnicas muy sofisticadas para secuenciar el genoma ha permitido
esclarecer algunas anomalías moleculares no identificadas hasta la fecha y descubrir
nuevos objetivos terapéuticos para el cáncer de pulmón. Cada vez con más frecuencia,
el uso simultáneo de pruebas «múltiplex» para una serie de marcadores moleculares,
empleando para ello cantidades limitadas de tejido tumoral, está modificando el
paradigma terapéutico para el CNMP. Las directrices de la International Association
for the Study of Lung Cancer recomiendan realizar pruebas rutinarias para detectar
mutaciones en EGFR y translocaciones de ALK en todos los pacientes diagnosticados
recientemente de adenocarcinoma pulmonar.5 En los pacientes con tumores de his-
tología escamosa no se recomienda todavía el uso rutinario de pruebas moleculares,
aunque se están llevando a cabo estudios clínicos aleatorizados utilizando esta opción.
Por el momento, y a falta de tratamientos de acción molecular para las neoplasias
escamosas aprobados por la Food and Drug Administration, se recomienda emplear
la quimioterapia estándar para tratar esta enfermedad.
Genes supresores tumorales
A menudo, en el cáncer de pulmón dejan de funcionar diversos genes supresores
tumorales, como p53, Rb, LKB1 y una serie de genes que se encuentran en el brazo
corto del cromosoma 3 (3p). La mutación o la pérdida de p53 guarda relación con
el tabaquismo y ha podido ser detectada en algunas lesiones preneoplásicas del
pulmón. Las mutaciones de p53 son frecuentes en el CNMP (∼50%) y el CMP
(∼80%). También son frecuentes en el CNMP las mutaciones de LKB1. El gen
STK11/LKB1, que codifica una serina/treonina cinasa, regula la polaridad celular
y funciona como un supresor tumoral. Una de las primeras anomalías genéticas
en el cáncer de pulmón se produce durante la deleción de material genético en el
cromosoma 3p (p14-p23). Esta deleción se observa aproximadamente en el 50% de
los pacientes con CNMP y en el 90% de los pacientes con CMP. El gen FHIT (tríada
de histidina frágil) (3p14.2), que es anómalo en muchas neoplasias pulmonares,
puede funcionar como un gen supresor tumoral, limitando el crecimiento del tumor
y favoreciendo la apoptosis. En el 90% de los CMP no se expresa la proteína Rb
debido a una mutación o una deleción. Rb se expresa normalmente en el CNMP, pero
cuando se fosforila esta proteína puede producirse una división celular incontrolada.
Epigenética
La epigenética hace referencia a un cambio en la expresión génica que es hereditario,
pero no implica un cambio en la secuencia de ADN. En el cáncer de pulmón son
frecuentes algunas modificaciones epigenéticas que implican cambios en la metila-
ción del ADN, como hipometilación, desregulación de la ADN metiltransferasa I e
hipermetilación. Entre los genes que pueden resultar metilados en el CNMP cabe
citar p16, RARB, RASSFIA, MGMT (metilguanina metiltransferasa) y la proteína
cinasa asociada a la muerte (DAP-cinasa). A menudo, en el cáncer pulmonar la
hipermetilación puede silenciar los genes supresores tumorales, favoreciendo de
ese modo un crecimiento celular desregulado. El silenciamiento de genes supresores
tumorales en los ganglios linfáticos histológicamente normales de pacientes con
CNMP resecable se asocia a un mayor riesgo de recidiva del proceso.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los tumores pulmonares crecen a partir de una sola célula o de un pequeño grupo de
células anormales, desarrollando masas macroscópicas de gran tamaño que pueden
alcanzar varios centímetros de diámetro. La mayoría de las neoplasias pulmonares
derivan del epitelio bronquial y reciben el nombre de carcinomas. Las neoplasias
pulmonares no carcinomatosas primarias son menos frecuentes y comprenden
los carcinoides, los blastomas pulmonares (más frecuentes en pacientes jóvenes)
y los sarcomas. Las neoplasias pulmonares precoces suelen manifestarse en forma
de nódulos pulmonares, definidos como «una opacidad redondeada, bien o mal
delimitada, que mide hasta 3 cm de diámetro» (en la figura 191-2 se muestra la
evaluación de un paciente con un nódulo pulmonar solitario). El grado histológico de
los tejidos pulmonares anormales puede ir desde una leve atipia celular hasta una neo-
plasia agresiva. Se considera que algunas lesiones como la hiperplasia adenomatosa
atípica constituyen lesiones preinvasivas, sin solución de continuidad entre la atipia
celular y el adenocarcinoma (fig. 191-3).
Actualmente, solo el 15% de los pacientes con cáncer de pulmón manifiestan
síntomas en el momento de su diagnóstico inicial. En estos pacientes, el diagnóstico
suele alcanzarse de forma casual mediante una radiografía de tórax obtenida por
otras razones (p. ej., un estudio preoperatorio). El estudio de un posible cáncer de
pulmón depende de la probabilidad de que la lesión en cuestión sea maligna o del
estadio del proceso en el momento de su presentación (v. fig. 191-2). Los nódulos
pulmonares se deben a menudo a infecciones vigentes o anteriores, aunque pueden
constituir una manifestación del cáncer precoz. Los resultados del estudio National
Lung Screening Trial (NLST) demostraron que más del 95% de todos los nódulos
detectados eran falsos positivos y no eran cancerosos. Sin embargo, la mayor parte
de los pacientes presentan síntomas y signos que se deben a: 1) la propia lesión
pulmonar (crecimiento tumoral local, invasión y obstrucción); 2) la diseminación
tumoral intratorácica-regional a los ganglios linfáticos y las estructuras adyacentes;
3) la diseminación extratorácica-distante del proceso, o 4) síndromes paraneo-
plásicos. Los síntomas iniciales habituales del cáncer de pulmón son tos, disnea,
dolor, hemoptisis y pérdida de peso; se observa anorexia en el 30% de los pacientes
aproximadamente; cansancio en un tercio de los pacientes; y anemia y fiebre en el
10-20% de los casos. Más del 80% de los pacientes presentan inicialmente tres o más
síntomas o signos como consecuencia del cáncer pulmonar. Dado que la mayoría de
los pacientes con cáncer de pulmón sufren otros trastornos cardiopulmonares rela-
cionados con el tabaco (como enfisema/enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
cardiopatía isquémica y otras), estos síntomas solapados demoran en muchos casos
el diagnóstico del proceso maligno subyacente. También pueden aparecer síntomas
por invasión local o metástasis tumoral, como cefaleas, dolores óseos, obstrucción de
vías respiratorias, tos y hemoptisis. Entre los síndromes paraneoplásicos asociados al
cáncer de pulmón cabe destacar el síndrome de hormona antidiurética inapropia-
da (cap. 116), la hipercalcemia (cap. 245), la osteoartropatía hipertrófica pulmonar
(cap. 275; v. fig. 275-1), el síndrome miasténico de Eaton-Lambert (cap. 422) y el
síndrome de Cushing (caps. 179 y 227). La hipercalcemia es habitual en las neo-
plasias de histología escamosa, mientras que el síndrome de hormona antidiurética
inapropiada, el síndrome miasténico de Eaton-Lambert y el síndrome de Cushing
se asocian fundamentalmente al CMP.
DIAGNÓSTICO
Gracias a la tomografía computarizada (TC), es previsible que se pueda diagnosticar
a un subgrupo mayor de pacientes con cáncer de pulmón antes de que comiencen
los síntomas.6 En pacientes con indicios clínicos o radiológicos de cáncer de pulmón,
están indicadas las TC de tórax y de abdomen para determinar la localización del
tumor primario, la posible invasión de los ganglios mediastínicos (fig. 191-4) y la
diseminación a otras zonas anatómicas.
Procedimientos diagnósticos
Es muy importante realizar una caracterización diagnóstica muy exacta de las neo-
plasias pulmonares debido a que la presencia o ausencia de metástasis en ganglios
mediastínicos resulta crucial a la hora de determinar el pronóstico, valorar las posi-
bilidades de resección y escoger la estrategia terapéutica adecuada para el cáncer
pulmonar primario. La detección de adenopatías en la TC o en la tomografía por
emisión de positrones (PET) requiere una confirmación histológica. No está claro si
todos los pacientes deben someterse a una estadificación mediastínica invasiva antes
de proceder a la resección quirúrgica o a otro tratamiento local, como la radioterapia
corporal estereotáctica (SBRT, del inglés stereotactic body radiation therapy). Solo el
5-15% de los pacientes con tumores T1 periféricos con un mediastino negativo en
la TC o la PET presentan metástasis en ganglios mediastínicos.
Procedimientos diagnósticos invasivos
En los últimos años se han realizado y perfeccionado importantes avances en el
diagnóstico quirúrgico. La aspiración con aguja transbronquial (AATB) permite
estadificar el mediastino durante una broncoscopia diagnóstica. La sensibilidad
 191.  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES 1307

  FIGURA 191-2.  Evaluación de un paciente con un nódulo pulmonar solitario. *Paciente con muy pocos antecedentes o sin antecedentes de tabaquismo ni otros factores de riesgo
conocidos de desarrollar cáncer de pulmón y que presentaba un nódulo de 8 mm o menos. †Paciente con antecedentes de tabaquismo y otros factores de riesgo de desarrollar cáncer
de pulmón y un nódulo de 8 mm o más. AAF = aspiración con aguja fina; TC = tomografía computarizada; PET = tomografía por emisión de positrones.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

  FIGURA 191-3.  Carcinogenia del cáncer de pulmón. (Tomado de Herbst RS, Heymach JV, Lippmann SM. Lung cancer. N Engl J Med 2008;359:1367-1380.)

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1308 191.  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES

  FIGURA 191-4.  Mapa de ganglios linfáticos de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). Incluye el agrupamiento propuesto de estaciones ganglionares
por «zonas» para el análisis del pronóstico. (Tomado de Rusch VW, Asamura H, Watanabe H. The IASCL lung cancer staging project. A proposal for a new international lymph node map
in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4:568-577.)

de la AATB depende del tamaño y la localización de los ganglios linfáticos y del
tamaño de la aguja, y está especialmente indicada para ganglios linfáticos de
gran tamaño y clínicamente positivos. El análisis citopatológico in situ incrementa
las posibilidades de alcanzar un diagnóstico de malignidad. La combinación
de la ecografía con transductores lineales y la AATB permite la aspiración con
aguja fina (AAF) de estaciones ganglionares mediastínicas e hiliares bajo control
mediante ecografía endobronquial (EEB). La EEB-AAF es superior a la AATB,
con una sensibilidad general que se aproxima al 90%. Entre los trastornos que
pueden producir también adenopatías mediastínicas con actividad metabólica cabe
destacar la sarcoidosis, la tuberculosis y distintas causas infecciosas, generalmente
de tipo micótico, atípico o viral (histoplasmosis, tuberculosis y coccidioidomicosis
como parte del diagnóstico diferencial), por lo que resulta esencial obtener tejido
ganglionar.
La ecografía endoscópica esofágica (EEE) o la EEE-AAF permiten obtener mues-
tras de las estaciones ganglionares del ligamento pulmonar inferior, periesofágica y
subcariniana (9, 8 y 7). Es difícil obtener muestras de las estaciones 2 y 4. Combi-
nando la EEB-AAF y la EEE-AAF se puede obtener un diagnóstico tisular de cáncer
de pulmón en más del 90% de los casos, cuando existe una neoplasia.

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 191.  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES 1309
La mediastinoscopia consiste en una exploración quirúrgica de los ganglios
mediastínicos para determinar su posible invasión tumoral. La modalidad estándar es TABLA 191-2   T RATAMIENTO EN FUNCIÓN DEL ESTADIO DEL AMERICAN
la mediastinoscopia cervical, que permite obtener muestras o extirpar las estaciones JOINT COMMITTEE ON CANCER (AJCC)
ganglionares 2, 4, 7 y a menudo la 10. El porcentaje de complicaciones es del 2%, con
CONDICIONES CONDICIONES
muy pocas complicaciones realmente peligrosas. La videomediastinoscopia tiene una MÉDICAS MÉDICAS
sensibilidad y una especificidad superiores al 97%. T N M FAVORABLES DESFAVORABLES
Mediante una mediastinotomía anterior (técnica de Chamberlain) se puede acce-
Estadio IA 1 0 0 Cirugía SBRT
der a las estaciones 5 y 6 (ventanas aórtica y aortopulmonar), a las que generalmente Estadio IB 2 0 0 Cirugía más quimioterapia SBRT más quimioterapia
no es posible acceder con una mediastinoscopia cervical. Para ello, se practica una adyuvante si T ≥ 4 cm en caso de progresión
incisión en el segundo o el tercer espacio intercostal izquierdo o se extirpa el segundo Estadio IIA/B 1-2 1 0 Cirugía más quimioterapia Radioterapia torácica más
cartílago costal. adyuvante concomitante quimioterapia
Se necesita una biopsia para establecer el diagnóstico y, en los últimos años, para Estadio IIIA X-3 2 0 Quimiorradioterapia
realizar estudios moleculares que puedan ayudarnos a elegir el tratamiento. La zona 4 X 0 concurrente o secuencial
más accesible con el método menos invasivo es la forma recomendada para obtener Estadio IIIB X-4 3 0 Quimiorradioterapia
tejido para el diagnóstico. Mientras que una AAF suele bastar para establecer el concomitante
Estadio IVA X X 1a Quimioterapia (en caso
diagnóstico y puede realizarse por vía transtorácica o mediante broncoscopia, el de mutación EGFR,
tejido obtenido suele ser insuficiente para realizar estudios moleculares. Debido tratamiento con TKI
a ello, en pacientes con sospecha de cáncer de pulmón se recomienda realizar una del EGFR)
biopsia con aguja gruesa para obtener suficiente tejido. En pacientes que manifiestan Estadio IVB X X 1b Quimioterapia (en caso
inicialmente derrames pleurales o pericárdicos, la aspiración transtorácica del líquido de mutación EGFR,
suele bastar para el diagnóstico y la estadificación. Se pueden utilizar bloques de tratamiento con TKI
células obtenidas a partir del líquido para realizar estudios moleculares, aunque las del EGFR); radioterapia
probabilidades de éxito dependen del número de células cancerosas viables en la como medida paliativa
muestra. La utilidad diagnóstica del líquido pleural en los pacientes con derrames EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; M = metástasis; N = ganglios;
SBRT = radioterapia corporal estereotáctica; T = tumor; TKI = inhibidor de la tirosina cinasa.
malignos es del 50-70%, aproximadamente. En aquellos casos en los que la aspiración Tomado de AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer-Verlag; 2018.
repetida del líquido pleural no permite alcanzar un diagnóstico, puede que haya que
recurrir a la toracoscopia videoasistida para establecer el diagnóstico. En pacientes
con masas pulmonares localizadas y presumiblemente cancerosas, parece razonable Estadificación
proceder a su resección quirúrgica sin obtener una biopsia diagnóstica si se han des- El estadio tumoral es el principal factor determinante del pronóstico en los pacientes
cartado todas las demás causas potenciales. con cáncer de pulmón. Actualmente se utiliza la séptima edición del American Joint
Recientemente, desde que se utilizan tratamientos dirigidos de tipo molecular, el Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual (tabla 191-2). En este sistema
conocimiento de los mecanismos de resistencia constituye un factor importante que de estadificación se utilizan nuevos descriptores T y M para determinar el estadio
puede condicionar los tratamientos posteriores. Debido a ello, se recomienda obtener del cáncer de pulmón basándose en el perfil TNM (tumor, ganglios y metástasis) del
biopsias tumorales adicionales en diferentes momentos a lo largo del tratamiento. paciente. Los descriptores T individuales se definen sobre la base de un tamaño
tumoral de menos de 2, 2-3, 3-5, 5-7 y más de 7 cm. En el sistema empleado ante-
Diagnóstico por imagen riormente, los tumores se clasificaban en función de un tamaño de menos de 3 cm
Junto con los procedimientos básicos de imagen convencionales, puede que haya o más de 3 cm. Actualmente, los nódulos satélite que se encuentran en el mismo
que explorar otras zonas afectadas basándose en las manifestaciones iniciales. Las lóbulo que el tumor primario se clasifican como T3 y los nódulos que están en
zonas más frecuentes en las que metastatiza el cáncer de pulmón son el pulmón con- otro lóbulo del pulmón homolateral se clasifican como T4. La presencia de un
tralateral, el hígado, las glándulas suprarrenales, los huesos y el cerebro. Se recomienda derrame pleural o pericárdico maligno representa un proceso M1. La presencia
realizar estudios de imagen del cerebro para detectar posibles metástasis en pacientes de metástasis intratorácicas se clasifica como M1a y las lesiones extratorácicas se
con síntomas y signos sospechosos o en aquellos con adenocarcinomas pulmonares clasifican como M1b, ya que los pacientes con un proceso M1a tienen un pronóstico
de más de 3 cm e indicios de invasión de los ganglios mediastínicos. La resonancia algo mejor que aquellos con M1b. No se han modificado los descriptores ganglionares
magnética (RM) y la TC con contraste son dos técnicas aceptables para identificar en relación con el sistema precedente.
posibles metástasis cerebrales, aunque es preferible utilizar la RM debido a su mayor Actualmente, se recomienda usar también el sistema de estadificación TNM para
sensibilidad. Está indicada la gammagrafía ósea en pacientes con dolor óseo o una el CNMP debido a su capacidad para establecer el pronóstico con mayor exactitud.
elevación inexplicable de la concentración sérica de fosfatasa alcalina. El CMP se clasificaba anteriormente como de estadio limitado o extendido depen-
La PET con [18F]fluorodesoxiglucosa (FDG) es otra de las pruebas utilizadas para diendo de que se pudiera administrar o no radioterapia al tumor utilizando una sola
la estadificación de los pacientes con cáncer de pulmón localizado; no obstante, el puerta. No se han modificado las pautas de tratamiento para el CMP localizado.
uso de la FDG-PET para valorar la respuesta al tratamiento antineoplásico y realizar
un seguimiento tras el tratamiento curativo es motivo de controversia actualmente y
no se recomienda. La RM torácica puede ayudarnos a confirmar la posible invasión TRATAMIENTO Tto
de las estructuras circundantes (como el plexo braquial) en pacientes con tumores
que afectan al surco superior del pulmón, pero su uso en el proceso de estadificación Carcinoma no microcítico de pulmón
suele limitarse al período preoperatorio. Cirugía
La cirugía representa la principal opción para el tratamiento de los pacientes
con CNMP en estadio I, estadio II y estadio III seleccionado. Sin embargo, casi un
Nódulo pulmonar solitario 40% de los pacientes con cáncer de pulmón en estadio precoz no son candidatos
El tratamiento de los nódulos pulmonares depende de que sean sólidos (atenuación aptos para la cirugía debido a que sufren procesos comórbidos que limitan esta
de tejidos blandos) o subsólidos (menos que atenuación de tejidos blandos sin posibilidad. Los parámetros utilizados habitualmente para definir la imposibilidad
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

oscurecimiento de la arquitectura pulmonar subyacente en la TC). En el caso de los
nódulos de mayor tamaño, las características tomográficas indicativas de malignidad
son: bordes irregulares, espiculación, invasión de estructuras adyacentes, adenopatías
y metástasis distantes. Hasta en el 0,2% de las radiografías torácicas se identifican
nódulos pulmonares aislados asintomáticos de menos de 3 cm de diámetro, los
«nódulos solitarios», con una arquitectura pulmonar circundante normal; el 10-70%
son malignos. La posibilidad de que esas lesiones sean malignas aumenta con la edad
del paciente, el tamaño del nódulo (< 4 frente a > 8 mm), el ritmo de crecimiento, los
antecedentes confirmados de tabaquismo y los cambios de tamaño en comparación
con estudios radiológicos previos. La PET puede ayudarnos a identificar ganglios
mediastínicos anormales en estos pacientes. Un nódulo pulmonar que no ha cam-
biado de tamaño en más de 2 años es probablemente benigno. Para lesiones de más
de 8 mm conviene recurrir a las TC seriadas de alta resolución. Se debe realizar una
biopsia definitiva de todos los nódulos sospechosos (v. fig. 191-2).
de operar son unas funciones pulmonares con un volumen espiratorio forzado
en el primer segundo (VEMS) inicial de menos del 40%, un VEMS postoperatorio
previsto de menos del 30% y una capacidad de difusión muy limitada. A esos
pacientes se los considera médicamente inoperables a pesar de tener un proceso
localizado y pueden ser candidatos a la SBRT, tal como se explica más adelante.
Lo primero que hay que hacer en un paciente con cáncer de pulmón localizado
es estadificar los ganglios mediastínicos. En el caso de los tumores periféricos que
no se acompañan de adenopatías mediastínicas y no muestran signos de captación
ganglionar de FDG, muchos cirujanos optan por proceder a la resección quirúrgica
y a la obtención de muestras intraoperatorias de ganglios mediastínicos. Sin embar-
go, en el caso de los pacientes con ganglios positivos en la PET se recomienda
encarecidamente obtener las muestras antes de la cirugía. La PET del mediastino
de los pacientes con cáncer de pulmón localizado tiene un porcentaje de falsos
positivos del 20% aproximadamente. Las probabilidades de que un paciente con
una PET negativa tenga lesiones ganglionares es del 5-15% aproximadamente.

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1310 191.  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES
La lobectomía es la intervención quirúrgica estándar para los pacientes con
cáncer de pulmón localizado que se encuentran en unas condiciones médicas
aceptables.7 Si no se puede practicar una resección anatómica mediante lobec-
tomía, puede que haya que realizar una bilobectomía o una neumonectomía.
La resección en manguito consiste en extirpar el tumor junto con el bronquio
y anastomosar los extremos que quedan del árbol bronquial. Para realizar la
resección quirúrgica, se puede practicar una toracotomía abierta o recurrir a la
cirugía torácica asistida por vídeo (VATS, del inglés video-assisted thoracoscopic
surgery). La VATS se utiliza cada vez más debido a su menor morbilidad, a la
recuperación posquirúrgica más rápida y a la mayor capacidad para administrar
tratamiento sistémico postoperatorio. La posibilidad de conseguir una resección
R0 es muy importante y no se debe intentar la cirugía si no se considera viable
durante el estudio preoperatorio. En aquellos pacientes con unos márgenes
quirúrgicos positivos hay que intentar repetir la resección siempre que sea
posible. En caso contrario, hay que administrar radioterapia postoperatoria. Cada
vez se utiliza con más frecuencia la resección robótica de neoplasias pulmonares,
incluidas la lobectomía y la neumonectomía robóticas, pero no tanto como la
cirugía asistida por vídeo.
No se recomienda realizar resecciones sublobulares debido al mayor riesgo
de recidiva local. La excepción a la regla la constituyen aquellos pacientes con
tumores periféricos de menos de 2 cm, en los que se han obtenido resultados
excelentes en diversos estudios. En un estudio en curso se están comparando la
resección sublobular y la lobectomía convencional, y probablemente se podrá
obtener una respuesta definitiva a esta cuestión tan importante.
En una comparación aleatorizada de la disección de ganglios mediastínicos
y la obtención de muestras ganglionares se obtuvieron resultados comparables
en pacientes con CNMP. En otro estudio se compararon la resección sublo-
bular seguida de la aplicación de braquiterapia con 125I al lecho tumoral y el
tratamiento exclusivamente quirúrgico en pacientes que no eran candidatos
a una lobectomía estándar. No se observaron diferencias en la supervivencia
global entre ambos grupos y, debido a ello, no se recomienda la opción de la
braquiterapia. Para tratar los tumores que afectan al surco superior, se recurre
a la quimiorradioterapia preoperatoria con el objeto de facilitar la resección del
tumor y conseguir el control local y distal del tumor. La decisión de proceder a
la cirugía para tratar estos tumores que plantean tantas dificultades anatómicas
depende del alcance de la invasión local y de la posible afectación del plexo
braquial y de los ganglios mediastínicos.
La utilidad de la cirugía en el tratamiento del CNMP en estadio III con invasión
de los ganglios mediastínicos sigue siendo motivo de controversia. Por sí sola, la
cirugía conlleva un pronóstico desfavorable. En un estudio aleatorizado, un grupo
de pacientes con tumores N2-positivos que se sometieron a quimiorradioterapia
tras la cirugía no obtuvieron mejores resultados de supervivencia que los de
otro grupo tratado únicamente con quimiorradioterapia, y la mortalidad post­
operatoria fue inaceptablemente elevada (casi del 30%). Por consiguiente, no
se recomienda el tratamiento triple para aquellos pacientes que necesitan una
neumonectomía. Tampoco se recomienda la resección quirúrgica para aquellos
pacientes con un proceso N2 en varias estaciones ganglionares o con ganglios
linfáticos voluminosos. La desaparición de los ganglios mediastínicos tras el
tratamiento de inducción podría ser el principal factor predictivo de un efecto
beneficioso de la resección quirúrgica, lo que aconseja volver a estatificar el
mediastino tras el tratamiento de inducción si se contempla la opción de la cirugía.
Se puede considerar la opción quirúrgica en pacientes con un proceso oligo-
metastásico en determinadas circunstancias. Mediante la resección quirúrgica
del tumor primario y de una única metástasis cerebral se han conseguido unos
índices de supervivencia a los 5 años del 20% aproximadamente. Disponemos
también de datos limitados sobre procesos oligometastásicos en glándulas
suprarrenales, pero no se recomienda emplear métodos similares con metástasis
solitarias en otras zonas distantes. Tampoco se puede recomendar esta opción
para los pacientes con lesiones en ganglios mediastínicos.
Radioterapia
La radioterapia constituye una parte importante del tratamiento múltiple
para el CNMP. Desempeña un papel destacado en el tratamiento curativo para
los tumores en estadio III y en el tratamiento paliativo para las lesiones en
estadio IV y se ha probado con éxito en pacientes con tumores en estadio I
médicamente irresecables. Los importantes avances que ha experimentado la
radioterapia en las dos últimas décadas nos permiten utilizar campos de radia-
ción más pequeños, reducir la exposición de los tejidos normales a la radiación
y conseguir un tratamiento más eficaz de los tumores. Las técnicas de acceso
respiratorio permiten administrar la radioterapia al tumor con independencia de
la fase de la respiración. Mediante la SBRT es posible administrar dosis elevadas
de radiación a un volumen tumoral limitado tras su localización estereotáctica.
CNMP en estadios I y II
La SBRT8 se ha convertido en una opción muy eficaz para tratar a los pacientes
con tumores T1 y T2 sin afectación ganglionar pero que son médicamente inopera-
bles debido a sus procesos comórbidos. En un estudio, el uso de la SBRT en tres a
cinco fracciones proporcionó un índice de control local cercano al 90%, lo que ha
impulsado estudios sobre la SBRT en pacientes en buenas condiciones médicas,
combinada con tratamiento sistémico para el CNMP en estadio precoz. La SBRT
ha demostrado una eficacia considerable sobre tumores periféricos; actualmente
se llevan a cabo estudios para examinar su uso en tumores de localización central.
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La radioterapia está indicada en pacientes que presentan márgenes quirúr-
gicos positivos tras el tratamiento quirúrgico de un CNMP en estadio precoz,
pero no en aquellos con márgenes quirúrgicos negativos. En un metaanálisis
se pudo observar un efecto perjudicial en pacientes tratados con radioterapia
postoperatoria, especialmente en aquellos con tumores N0 y N1. Los pacien-
tes con los ganglios mediastínicos afectados (proceso N2) demostraron una
supervivencia favorable tras la radioterapia. Se ha podido observar esto mismo
en un análisis de la base de datos Surveillance, Epidemiology and End Results
(SEER) estadounidense. Actualmente, se lleva a cabo un estudio prospectivo en
Europa para comparar los resultados de la radioterapia postoperatoria con la
observación en pacientes con tumores N2 extirpados quirúrgicamente.
CNMP en estadio III
Mientras que la cirugía representa una opción apropiada para los pacientes
con procesos T3N1, la radioterapia permite obtener mejores resultados en
pacientes con los ganglios mediastínicos afectados. Un subgrupo de pacientes
N2-positivos puede beneficiarse de un tratamiento múltiple consistente en
quimiorradioterapia neoadyuvante seguida de resección quirúrgica, incluyendo
a los pacientes en estadio IIIA con afectación ganglionar microscópica o de una
sola estación ganglionar y lesiones tratables mediante lobectomía o bilobecto-
mía. La radioterapia preoperatoria consiste en una dosis diaria de 45 Gy y se ha
aprobado una dosis de 60 Gy con una seguridad aceptable.
En aquellos pacientes con tumores en estadio III que no son buenos candida-
tos para la resección quirúrgica, el tratamiento recomendado consiste en radio-
terapia torácica con una dosis de 60-66 Gy en fracciones de una vez al día junto
con quimioterapia concomitante (mejor que secuencial).A1 En esta categoría se
incluye a los pacientes con lesiones mediastínicas voluminosas, afectación de los
ganglios contralaterales o supraclaviculares (N3) e invasión directa de estructuras
importantes como las vértebras, la tráquea, los principales vasos sanguíneos o el
esófago por el tumor primario (T4). Utilizando la quimiorradioterapia combinada
en estas condiciones se han obtenido unos índices de supervivencia a los 5
años del 20-25%. Los principales acontecimientos adversos son esofagitis y
neumonitis; esta última depende de la extensión del tejido pulmonar normal
y de la dosis de radiación recibida por este. La neumonitis posradiación puede
aparecer inmediatamente después de la radioterapia o al cabo de 6-9 meses.
En las dos últimas décadas se ha intentado mejorar la quimiorradioterapia
estándar. La radioterapia hiperfraccionada, con administración de dos o tres
fracciones diarias, ha demostrado unos resultados superiores a los obtenidos con
una única fracción diaria, especialmente en el carcinoma escamoso. Sin embargo,
problemas logísticos han limitado la adopción de esta técnica. En estudios de
un solo brazo se ha comprobado que el uso de dosis superiores de hasta 74 Gy
en fracciones diarias únicas es una solución muy prometedora. No obstante,
en algunos estudios aleatorizados no se ha demostrado que el aumento de la
dosis a 70 Gy o más tenga efectos beneficiosos en esta población de pacientes.
Debido a ello, la dosis de radiación estándar para el CNMP en estadio III sigue
siendo 60-66 Gy.
CNMP en estadio IV
En pacientes con CNMP en estadio avanzado, la radioterapia puede ser una
medida eficaz para paliar la compresión medular, las metástasis cerebrales, la
obstrucción de vías respiratorias, la hemoptisis y el dolor.
La compresión medular representa una situación de emergencia y es nece-
sario realizar una evaluación neuroquirúrgica para valorar la conveniencia de
la cirugía, como puede suceder cuando se observa un tumor de gran tamaño y
un deterioro muy rápido de las funciones sensitivomotoras. Se puede proceder
a la descompresión quirúrgica cuando el compromiso neurológico está en sus
fases iniciales y el proceso sistémico está adecuadamente controlado; la descom-
presión quirúrgica va seguida de radioterapia. Para tratar la compresión medular,
suele utilizarse radioterapia de haz externo a 30 Gy y corticoesteroides. Cuando
existen metástasis cerebrales, se obtienen mejores resultados con una resección
del proceso oligometastásico. Cuando existen numerosas metástasis, se puede
prescribir radioterapia cerebral total, con 30-37,5 Gy en 10-15 fracciones. En
lugar de la radioterapia cerebral completa, se puede optar por la radiocirugía
estereotáctica en pacientes con metástasis cerebrales poco voluminosas que se
limitan a 1-3 lesiones y con lesiones cerebrales que progresan tras la radioterapia
cerebral completa. Para controlar el dolor en zonas de metástasis óseas o de
invasión de la pared torácica, se puede prescribir un ciclo corto de radioterapia.
Para la radioterapia paliativa se administran también 30-45 Gy durante 2 o 3
semanas antes de iniciar el tratamiento sistémico en pacientes con procesos sis-
témicos que manifiestan inicialmente hemoptisis o neumonía postobstructiva.
Tratamiento sistémico
El tratamiento sistémico consiste en el uso de citotóxicos, en los tratamientos
dirigidos de acción molecular o ambos. Aunque inicialmente se pensó para
aquellos pacientes con cáncer de pulmón en estadio avanzado, debido a la gran
propensión a las metástasis de células cancerosas pulmonares se ha ampliado
el uso del tratamiento sistémico a otros pacientes con lesiones en estadios
precoces. En las últimas tres décadas se han desarrollado algunos citotóxicos
eficaces y bien tolerados que se utilizan para el tratamiento rutinario de los
pacientes con cáncer de pulmón. Además, se está investigando el uso clínico
de muchos fármacos dirigidos; actualmente ya se ha aprobado el uso de seis de
ellos en el CNMP (tabla 191-3): los TKI del EGFR erlotinib, gefitinib y afatinib; el
 191.  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES
TABLA 191-3   F ÁRMACOS DIRIGIDOS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER
DE PULMÓN
OBJETIVO FÁRMACOS APROBADOS FÁRMACOS
MOLECULAR POR LA FDA EXPERIMENTALES
EGFR Erlotinib Dacomitinib
Gefitinib Cetuximab
Afatinib
Translocación de ALK Crizotinib
Ceritinib
ROS Crizotinib
VEGF Bevacizumab
B-Raf Dabrafenib
HSP90 Ganetespib
FDA = Food and Drug Administration.
anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
bevacizumab; y crizotinib, un inhibidor de las tirosina cinasas MET, ALK y ROS1.
Tratamiento sistémico del CNMP en estadio precoz
Incluso si se obtiene un resultado óptimo con la cirugía, los pacientes con
CNMP en estadio precoz siguen corriendo mucho riesgo de recidiva o de
metástasis debido a la presencia de micrometástasis, que es posible cuanti-
ficar evaluando las células tumorales o el ADN tumoral circulantes. En varios
estudios se ha podido observar una mejora constante del 5-15% en el índice
de supervivencia a los 5 años, razón por la cual se ha optado por prescribir
cuatro ciclos de tratamiento adyuvante combinado con dos fármacos a base
de cisplatino como tratamiento estándar para el CNMP en estadio II y estadio
IIIA. No obstante, en los tumores en estadio IA los riesgos de la quimioterapia
no compensan sus posibles efectos beneficiosos y se observa en conjunto un
efecto perjudicial. En pacientes con tumores en estadio IB, análisis post hoc
han demostrado que la mejoría en términos de supervivencia conseguida con el
tratamiento adyuvante se limitaba únicamente a aquellos pacientes con tumo-
res de más de 4 cm, aunque todavía no se ha podido validar esta observación
en estudios prospectivos.
Aunque en los estudios clínicos sobre el tratamiento adyuvante la combina-
ción de cisplatino-vinorelbina ha sido la más utilizada, cada vez se emplean más
algunos nuevos fármacos más eficaces y mejor tolerados, como los taxanos, la
gemcitabina y el pemetrexed, para tratar el CNMP avanzado. Cabe esperar que
en el futuro se pueda emplear la quimioterapia adyuvante en pacientes con
riesgo elevado de recidiva, basándose para ello en el uso de marcadores genó-
micos o proteómicos, siendo las células tumorales o el ADN tumoral circulantes
algunos de los más prometedores en estos momentos.9
CNMP localmente avanzado
En pacientes con tumores en estadio III que no son candidatos válidos a
la resección quirúrgica, el uso concomitante de radioterapia y quimioterapia
ha demostrado en todos los casos una eficacia superior a la del tratamiento
secuencial. Los protocolos a base de cisplatino y de carboplatino han propor-
cionado resultados significativos en términos de supervivencia, aunque no se
han realizado comparaciones en este contexto. El uso combinado de cisplatino
y etopósido permite administrar una dosis sistémica completa de quimioterapia
junto con la radioterapia. Con la combinación de carboplatino y paclitaxel hay
que administrar dosis «radiosensibilizadoras» inferiores de ambos fármacos jun-
to con la radioterapia y, después, un tratamiento de consolidación consistente
en dos ciclos a las dosis habituales. Esta opción demuestra un perfil de tolerancia
mejor que el de los regímenes a base de cisplatino. El uso de quimioterapia de
inducción o de consolidación en otros casos no ha permitido mejorar la supervi-
vencia. Utilizando la quimiorradioterapia combinada moderna se obtienen unos
porcentajes de curación cercanos al 20-25% en el CNMP localmente avanzado,
siendo sus principales efectos tóxicos la esofagitis y la neumonitis.
Se está evaluando el uso de varios tratamientos dirigidos sistémicos, como
cetuximab (un anticuerpo monoclonal contra EGFR), bevacizumab (un anticuerpo
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monoclonal contra VEGF) e inhibidores de ALK, para tratar los tumores en estadio
III. En algunos estudios en curso se sigue evaluando la utilidad de los TKI del EGFR
en pacientes con mutaciones activadoras de EGFR y lesiones localmente avanzadas.
CNMP en estadio avanzado
Estudios aleatorizados en pacientes con CNMP en estadio avanzado han demos-
trado que el tratamiento sistémico con derivados del platino permite mejorar la
supervivencia global y la calidad de vida en comparación con el tratamiento de
apoyo. El tratamiento con cisplatino puede causar náuseas, emesis, nefrotoxicidad
y neurotoxicidad, aunque la posibilidad de disponer de antieméticos muy eficaces
ha permitido mejorar considerablemente su tolerancia. El carboplatino representa
una alternativa al cisplatino mejor tolerada y más fácil de administrar en régimen
ambulatorio. El efecto tóxico que puede limitar las dosis de carboplatino es la
trombocitopenia. El tratamiento combinado con dos fármacos ha demostrado
ser superior a la monoterapia con cisplatino o con un compuesto no derivado
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1311
del platino, razón por la que se ha adoptado la quimioterapia combinada como
el tratamiento recomendado para el CNMP avanzado.
En un metaanálisis de estudios aleatorizados se comparó la eficacia de cis-
platino y de carboplatino en el CNMP en estadio avanzado, observándose unos
índices de supervivencia comparables, pero una incidencia numéricamente
superior de muertes relacionadas con el tratamiento con los regímenes a base de
cisplatino. Aunque los regímenes basados en el cisplatino presentan una ventaja
limitada en términos de eficacia, se ha comprobado que los regímenes basados en
el carboplatino son más utilizados debido a su índice terapéutico más favorable.
En estudios aleatorizados, distintos fármacos acompañantes del platino han
demostrado una eficacia similar en el tratamiento del CNMP avanzado, como el
etopósido, la vinblastina, la vindesina, la vinorelbina, los taxanos, la gemcitabina,
el irinotecán y el pemetrexed. Sobre la base de varios estudios aleatorizados, a la
hora de escoger el quimioterápico para el tratamiento de primera línea hay que
considerar la toxicidad, las preferencias del paciente, el esquema de adminis-
tración y los costes. Estudios recientes sobre el mejor tratamiento de apoyo han
demostrado que las combinaciones de cisplatino con docetaxel, gemcitabina o
pemetrexed proporcionan una supervivencia media de aproximadamente 10-11
meses. No se recomienda emplear combinaciones de tres citotóxicos debido a su
mayor toxicidad y a la falta de un efecto beneficioso proporcionado significativo.
En estudios aleatorizados de pacientes con una mutación activadora de EGFR, el
tratamiento con gefitinib o erlotinib ha permitido mejorar la supervivencia sin pro-
gresión y la calidad de vida de los pacientes en comparación con la quimioterapia
con derivados del platino. Esto no se ha traducido en un aumento de la superviven-
cia debido a que la mayoría de los pacientes tratados con quimioterapia recibieron
posteriormente un inhibidor de EGFR al progresar su enfermedad. Los peores
resultados obtenidos en pacientes de tipo salvaje que recibieron tratamiento
dirigido ponen de manifiesto la importancia de realizar pruebas moleculares antes
de iniciar el tratamiento con inhibidores de EGFR como tratamiento de primera
línea.A2 El afatinib, un TKI del EGFR irreversible, ha demostrado recientemente su
superioridad sobre la quimioterapia en pacientes con una mutación activadora
de EGFR, razón por la que se ha aprobado su uso en estos casos.
Los estudios iniciales de bevacizumab (un anticuerpo contra VEGF) como tra-
tamiento de primera línea para el CNMP avanzado resultaron muy prometedores,
aunque la histología escamosa conllevaba una mayor incidencia de hemoptisis
graves. En estudios posteriores limitados a pacientes sin histología escamosa se
observó una mejoría significativa de la supervivencia global y la supervivencia
sin progresión al añadir bevacizumab a la quimioterapia con carboplatino y
paclitaxel, lo que llevó a la Food and Drug Administration a aprobar el uso de
bevacizumab en este contexto. Entre los acontecimientos adversos destacables
cabe citar las hemorragias, la hipertensión arterial, la proteinuria y la neutropenia.
El crizotinib (un TKI de MET, ALK y ROS1) ha proporcionado unos índices de
respuesta cercanos al 60% y un beneficio clínico del 90% en pacientes con CNMP
ALK-positivo en estadio avanzado, con una supervivencia media libre de progresión
de 10 meses.A3 Debido a ello, se ha aprobado el uso de crizotinib para estos casos
en EE. UU. y Europa. El ceritinib, un inhibidor de ALK de segunda generación, resulta
también muy útil y se ha aprobado su uso para tratar a pacientes con CNMP metas-
tásico ALK-positivo con progresión de la enfermedad o intolerancia a crizotinib.A4
Papel de la histología en la elección de la quimioterapia
Hasta tiempos recientes se consideraba que todos los regímenes de qui-
mioterapia eran válidos para todos los subtipos histológicos de CNMP. Esta
idea quedó en entredicho tras un estudio aleatorizado en fase III que demostró
una supervivencia superior en pacientes con CNMP no escamoso en estadio
avanzado tratados con cisplatino-pemetrexed y en pacientes con histología
escamosa tratados con cisplatino-gemcitabina. El paclitaxel unido a albúmina
en forma de nanopartículas (nab-paclitaxel) proporciona un índice de respuesta
favorable en pacientes con CNMP avanzado, limitado a aquellos pacientes con
etiología escamosa. Actualmente se desconocen las razones biológicas para
la actividad terapéutica con especificidad histológica de estos fármacos; no
obstante, conviene tener presente la eficacia variable del pemetrexed y del
nab-paclitaxel en función de la histología a la hora de escoger el régimen de
quimioterapia para el tratamiento de primera línea del CNMP avanzado.
Tratamiento de mantenimiento
Durante el tratamiento de primera línea para el CNMP en estadio avanzado,
si se prolonga el tratamiento combinado con varios citotóxicos durante más
de cuatro o seis ciclos, pueden producirse efectos tóxicos acumulativos sin
unos beneficios tangibles. Recientemente, se ha demostrado la utilidad del
tratamiento de mantenimiento con un único fármaco en pacientes que han
experimentado un beneficio clínico con cuatro ciclos de quimioterapia com-
binada con derivados del platino. Para las estrategias terapéuticas actuales
se emplea un sistema de «mantenimiento alternante», en el que se utiliza un
citotóxico o un tratamiento dirigido alternativo que no se haya administrado
previamente, o un sistema de «mantenimiento continuado», en el que se sigue
administrando el fármaco sin platino durante más de cuatro ciclos.
El pemetrexed es el único citotóxico que ofrece una ventaja en términos de
supervivencia como tratamiento de mantenimiento en el CNMP avanzado. Ha
demostrado unos efectos beneficiosos similares tanto en estrategias de manteni-
miento alternante como de mantenimiento continuado en estudios aleatorizados
de pacientes con neoplasias avanzadas de histología no escamosa y, debido a
ello, se ha aprobado su uso para el tratamiento de mantenimiento en EE. UU. y
1312 191.  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES
en Europa. El TKI del EGFR erlotinib permite también prolongar la supervivencia
cuando se emplea como tratamiento de mantenimiento en pacientes que han
experimentado una estabilización de su proceso con un tratamiento combinado a
base de platino durante cuatro ciclos, con mayores efectos beneficiosos en pacien-
tes que presentan una mutación activadora de EGFR. Se ha adoptado el tratamiento
de mantenimiento con bevacizumab para aquellos pacientes que lo reciben
como parte de su régimen de tratamiento inicial, ya que en todos los estudios
aleatorizados esencia que se han realizado con bevacizumab se ha utilizado como
tratamiento de mantenimiento después de seis ciclos de tratamiento combinado.
El docetaxel, el pemetrexed y el erlotinib resultan igualmente eficaces cuando
se utilizan como tratamiento de rescate para pacientes con CNMP avanzado
que experimentan una progresión de su enfermedad durante la quimioterapia
con platino o después de esta. Debido a ello, se han cuestionado las ventajas
relativas de utilizar los dos últimos fármacos como tratamiento de manteni-
miento o de usarlos tras la progresión de la enfermedad. Conviene analizar
cuidadosamente las ventajas del tratamiento de mantenimiento o de una
observación muy estrecha con aquellos pacientes con neoplasias pulmonares
no escamosas que han respondido a la quimioterapia de primera línea.
Tratamiento de rescate
Prácticamente todos los pacientes con CNMP avanzado experimentan final-
mente una progresión, independientemente del alcance de los efectos beneficio-
sos de la quimioterapia de primera línea. En estos pacientes, el tratamiento de res-
cate proporciona una mejora de la supervivencia modesta pero real. El docetaxel,
en una dosis de 75 mg/m2 cada 3 semanas, fue el primer fármaco que se probó en
estas circunstancias para intentar mejorar la supervivencia en comparación con
el mejor tratamiento de apoyo posible o los citotóxicos de primera generación.
El pemetrexed demuestra una eficacia como tratamiento de rescate similar a la
del docetaxel y posee un perfil de toxicidad más favorable, pero su uso se limita
únicamente a aquellos pacientes con neoplasias de histología no escamosa.
También se ha comprobado que el tratamiento dirigido con erlotinib mejora la
supervivencia y la supervivencia sin progresión como tratamiento de rescate. En
general, los tratamientos de rescate disponibles en la actualidad proporcionan
unos índices de respuesta inferiores al 10%, con una supervivencia media sin
progresión de 3 meses y una supervivencia general de 8 meses.
El crizotinib mejora significativamente la supervivencia sin progresión y el
índice de respuesta en comparación con la quimioterapia como tratamiento de
rescate para aquellos pacientes cuyos tumores presentan una reordenación de
ALK. Actualmente se está estudiando la posibilidad de usar bevacizumab como
tratamiento de rescate para el CNMP en una serie de estudios clínicos en curso.
Distintas combinaciones de citotóxicos o fármacos dirigidos para el tratamiento
de rescate no han permitido mejorar la supervivencia y, por consiguiente, no
se recomienda su uso.
Tratamientos dirigidos en fase experimental
El uso de tratamientos dirigidos ha adquirido un impulso considerable en
los últimos años, y hay muchos fármacos dirigidos experimentales que se
encuentran ya en fase de desarrollo preclínico y clínico. El dacomitinib, un
inhibidor irreversible de EGFR, ha demostrado un perfil de eficacia superior al del
erlotinib en un estudio aleatorizado en fase II en una población de pacientes no
seleccionados y actualmente se está probando en estudios en fase III. También
se están investigando distintos fármacos nuevos y sus combinaciones para tratar
las resistencias a TKI del EGFR. El cetuximab, un anticuerpo monoclonal contra
EGFR, mejora ligeramente la supervivencia global al combinarlo con cisplatino
y vinorelbina como tratamiento de primera línea para el CNMP avanzado. Para
poder utilizar esta combinación en la práctica habitual, es necesario identificar
biomarcadores predictivos que permitan seleccionar a los pacientes.
LDK378 es un potente inhibidor de ALK con el que se ha obtenido un por-
centaje de respuestas del 60% en pacientes que habían experimentado una
progresión de su enfermedad durante el tratamiento con crizotinib. Se están
desarrollando igualmente otros nuevos inhibidores de ALK para tratar la resis-
tencia al crizotinib o como tratamiento primario. La proteína de choque térmico
90 (HSP90) desempeña una función crucial como chaperón de ALK y reciente-
mente se ha comprobado que los inhibidores de HSP90 poseen actividad como
monoterapia en este subgrupo de pacientes.
Aparte del anticuerpo monoclonal contra VEGF bevacizumab, otras estrate-
gias para inhibir la angiogénesis como los VEGF TKI de molécula pequeña y los
fármacos disruptivos vasculares no han proporcionado resultados satisfactorios
hasta la fecha en el CNMP avanzado. También han resultado infructuosos los
intentos para identificar biomarcadores que permitan predecir los posibles
efectos beneficiosos de bevacizumab y otros antiangiogénicos; debido a ello,
se ha restringido el uso óptimo de estos fármacos.
Los avances en la tecnología genómica han permitido identificar de forma
prospectiva nuevas mutaciones que desempeñan un papel crucial en el creci-
miento de las neoplasias pulmonares. En el caso del adenocarcinoma, un gen de
fusión que afectan a ROS1, observado en el 1% los pacientes, confiere también
sensibilidad al tratamiento con crizotinib. En el 0,5-1% de los pacientes se ha
identificado otra fusión que afecta al gen RET. Parece que los pacientes que
presentan mutaciones en BRAF responden al tratamiento con dabrafenib, un
inhibidor de BRAF. Datos de secuenciación del ADN obtenidos recientemente
como parte del proyecto Cancer Genome Atlas en un grupo de pacientes con
carcinoma escamoso del pulmón, junto con los trabajos del Lung Cancer Muta-
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tion Consortium, han demostrado la existencia de varias mutaciones nuevas
sobre las que es posible actuar en esta enfermedad. Cada vez se realizan con
mayor frecuencia pruebas rutinarias en muestras tumorales de pacientes para
identificar objetivos moleculares como una posible estrategia para personalizar
el tratamiento del cáncer de pulmón.
Tratamiento de grupos especiales de pacientes
Los pacientes de edad avanzada representan un subgrupo cada vez más
numeroso de pacientes con cáncer de pulmón. En EE. UU., el promedio de edad
en el momento de diagnosticar el cáncer de pulmón es de 70 años. El enveje-
cimiento se asocia a un declive de las funciones fisiológicas y de los órganos
vitales que reduce la tolerancia de los pacientes al tratamiento sistémico, razón
por la que a la hora de elegir el tratamiento sistémico hay que considerar algunos
factores importantes como la capacidad funcional física y las previsiones de
calidad de vida. La monoquimioterapia ha proporcionado mejores índices
de supervivencia que el tratamiento de apoyo en los pacientes mayores; y en
pacientes con una actividad funcional adecuada, las combinaciones a base
de derivados del platino dan mejores resultados que la monoterapia. Un uso
adecuado de los fármacos dirigidos puede tener efectos clínicos beneficiosos
en las personas mayores. No obstante, la adición de bevacizumab a la quimiote-
rapia para los tumores no escamosos en pacientes mayores tiene un índice tera-
péutico muy estrecho y se recomienda utilizarlo solo con mucha precaución.
Un porcentaje sustancial de pacientes con CNMP presenta inicialmente una
capacidad funcional reducida, lo que limita su tolerancia a la quimioterapia
combinada. La supervivencia media para los pacientes con CNMP avanzado
con una capacidad funcional de 2 o menos (escala del Eastern Cooperative
Oncology Group) es muy pobre e inferior a 4 meses; no obstante, estudios en
los que han participado exclusivamente pacientes con una capacidad funcio-
nal muy reducida indican que la quimioterapia puede resultar beneficiosa en
casos muy escogidos. A la hora de elaborar el plan de tratamiento para este
grupo de pacientes, es importante considerar la causa subyacente de su merma
funcional. Para aquellos pacientes con procesos comórbidos limitantes puede
ser más aconsejable una opción menos agresiva a base de monoquimioterapia.
En aquellos pacientes con una mutación sobre la que es posible actuar, se puede
utilizar un tratamiento dirigido apropiado, con independencia de su estado
funcional a la vista de sus mayores efectos beneficiosos potenciales.
Carcinoma microcítico de pulmón
El CMP se caracteriza por una mayor sensibilidad inicial a la quimioterapia
sistémica, aunque las recidivas tumorales son frecuentes con independencia
del grado de respuesta inicial. Aproximadamente dos tercios de los pacientes
presentan inicialmente un CMP extendido, que se define como la presencia de
lesiones metastásicas extratorácicas o de lesiones torácicas voluminosas que no
pueden tratarse mediante radioterapia. La supervivencia media del CMP exten-
dido no tratado es inferior a 2 meses, y el objetivo general del tratamiento es la
paliación. La quimioterapia con derivados del platino proporciona unos índices
de respuesta del 50-70% y una supervivencia media de 9-11 meses. Se considera
que el tratamiento estándar para el CMP consiste en un régimen de cuatro a seis
ciclos de cisplatino y etopósido, que puede ampliarse a seis ciclos en aquellos
pacientes que responden adecuadamente, sin que se haya podido demostrar la
utilidad del tratamiento de mantenimiento. Se considera que el carboplatino es
una alternativa aceptable en el tratamiento de los tumores extendidos. A pesar
de la buena respuesta inicial, el proceso recidiva tras un período medio de 4-6
meses. Se dice que se ha producido una recidiva refractaria cuando el proceso
progresa durante la administración de la quimioterapia con cisplatino o en los
90 días posteriores. Las recidivas que se producen por fuera de esta ventana
temporal constituyen un subgrupo «sensible» que podría beneficiarse de un
tratamiento de rescate. Otras opciones, como la quimioterapia en dosis elevadas,
la quimioterapia alternante, el tratamiento con dosis densas y los tratamientos
combinados con tres fármacos, no han permitido mejorar la supervivencia. El
régimen de cisplatino e irinotecán ha proporcionado mejores resultados que cis-
platino y etopósido en la población japonesa, pero no en pacientes occidentales.
El tratamiento de rescate ha proporcionado solo resultados modestos en el
CMP recidivante sensible. El topotecán es el único fármaco que ha demostrado
efectos clínicos beneficiosos en el CMP recidivante, con un índice de respuesta
del 20% y un perfil favorable de mejoría sintomática, pero sin un aumento de la
supervivencia global en estudios aleatorizados. Actualmente se están investigan-
do varios fármacos nuevos, como fármacos de acción molecular contra objetivos
conocidos, con el objeto de mejorar el pronóstico de los pacientes con CMP.
En pacientes con CMP en un estadio limitado se combinan la radioterapia
y la quimioterapia y se puede conseguir la curación en el 20-30% de los casos,
aproximadamente. Parece que la radioterapia precoz proporciona mejores
resultados que el tratamiento tardío, y este ha sido el tratamiento estándar
adoptado para los pacientes en buenas condiciones. En un estudio aleatorizado
se ha obtenido una supervivencia superior utilizando dos fracciones diarias de
radioterapia en comparación con la administración de la misma dosis una vez
al día junto con quimioterapia concomitante y se está evaluando a fondo esta
opción en un estudio en curso.
La irradiación profiláctica del cráneo se asocia a una mejoría modesta de la
supervivencia a los 5 años en pacientes con CMP en un estadio limitado que
consiguen una remisión completa tras un tratamiento combinado. Esto se debe
al elevado riesgo de recidiva cerebral que se observa en los pacientes con CMP.
 191.  CÁNCER DE PULMÓN Y OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES
Asimismo, otros estudios han demostrado que la irradiación craneal profiláctica
permite mejorar modestamente la supervivencia global y reducir el riesgo de
recidiva cerebral en pacientes con procesos extendidos que responden favora-
blemente a la quimioterapia combinada.
La utilidad de la cirugía se limita a menos del 5% de los pacientes con CMP
que presentan inicialmente lesiones pulmonares periféricas sin invasión de los
ganglios mediastínicos. En el 10-15% de los pacientes con CMP se observa una
histología mixta con rasgos de CNMP. Estos pacientes pueden experimentar
una progresión local tras el tratamiento combinado debido al componente
de CNMP. Por consiguiente, estos pacientes podrían ser candidatos para una
resección quirúrgica en circunstancias escogidas.
Desgraciadamente, los avances en el tratamiento del CMP han ido muy por
detrás de los del CNMP durante las dos últimas décadas; debido a ello, los datos
de supervivencia del CMP no han variado considerablemente. Es necesario
aunar esfuerzos para intentar desarrollar modelos preclínicos apropiados para
probar nuevos fármacos, conseguir una subcategorización genómica del CMP y
descubrir nuevos antitumorales sistémicos que permitan mejorar el pronóstico
de esta neoplasia tan agresiva.
SUPERVIVENCIA Y VIGILANCIA
Conforme los resultados obtenidos en el cáncer de pulmón han ido mejorando
en los últimos años (con un aumento concomitante del número de supervivientes
tras la cirugía o la quimiorradioterapia), la definición de una vigilancia óptima, el
seguimiento para detectar una segunda neoplasia primaria y el tratamiento de las
consecuencias a largo plazo de la quimioterapia se han convertido en una parte
importante de la asistencia de los pacientes con cáncer de pulmón. Es necesario
recalcar la importancia que tiene dejar de fumar, debido al elevado riesgo de com-
plicaciones importantes de la quimioterapia y a la mayor incidencia de segundos
tumores primarios en los pacientes que sobreviven al cáncer de pulmón. Los pacientes
deben recibir asesoramiento y tratamiento conductista y otras formas de tratamiento
para ayudarlos a que dejen de fumar (cap. 32).
Actualmente no existe un modelo estandarizado para un seguimiento clínico y
radiológico óptimo de los pacientes que se han sometido a resección quirúrgica o
a quimiorradioterapia. Normalmente, para seguir a estos pacientes se suele recurrir
a la TC. Sin embargo, se ignoran las ventajas relativas de la TC sobre la radiografía
torácica, la frecuencia de las revisiones y la utilidad de la FDG-PET, y únicamente
podremos responder a esto con más estudios clínicos prospectivos. En pacientes con
procesos en estadio avanzado se utiliza la TC para valorar la respuesta al tratamiento
cada dos o tres ciclos de tratamiento. A la vista de la utilidad demostrada del trata-
miento de rescate, es necesario realizar un seguimiento muy estrecho de los pacientes
tras la quimioterapia combinada para detectar la posible aparición de nuevos síntomas
o un deterioro clínico, además de realizar estudios radiológicos periódicos.
Tras la cirugía o la quimiorradioterapia, se recomienda encarecidamente ofrecer a los
pacientes con disnea la posibilidad de la terapia respiratoria. Dado que un porcentaje
elevado de estos pacientes sufre además trastornos pulmonares relacionados con el
tabaco, hay que considerar la posibilidad de derivar a los pacientes sintomáticos a un
neumólogo. En general, hay que emplear un enfoque multidisciplinar (con un equipo
que incluya a especialistas en tratamiento de apoyo, oncólogos psiquiatras, nutricionis-
tas, oncólogos y otros especialistas apropiados) para poder garantizar que las personas
que sobreviven al cáncer de pulmón recuperen la normalidad en la medida de lo posible.
TRATAMIENTO DE APOYO
Los pacientes con cáncer de pulmón tienen un índice de curación de solo un 16%,
incluso con los sistemas asistenciales occidentales más avanzados, debido a que la
mayoría de ellos acuden con tumores localmente avanzados o metastásicos. Por
consiguiente, es muy importante explicarles la situación lo antes posible e instituir
medidas paliativas y de apoyo para poder garantizarles la mejor calidad de vida
posible. Los estudios indican que la integración precoz del tratamiento de apoyo
ayuda a mantener y a mejorar la calidad de vida; en un estudio aleatorizado se com-
probó que la adición de cuidados paliativos precoces a la quimioterapia en pacientes
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con procesos avanzados puede tener un impacto significativo en la supervivencia
general,A5 un hallazgo que resulta sorprendente pero reafirmante.
DETECCIÓN PRECOZ Y PREVENCIÓN
Las décadas de búsqueda de un método para cribar a las personas de alto riesgo y
poder detectar precozmente el cáncer de pulmón han dado sus frutos recientemente.10
En el NLST se distribuyó aleatoriamente a más de 50.000 sujetos de 55 a 74 años
con unos antecedentes de tabaquismo de al menos 30 cajetillas-años en dos grupos
para someterlos a un cribado con TC en dosis reducidas o con radiografías torácicas
al comenzar y 1 y 2 años después de su selección. El porcentaje de este cribado fue
superior al 90% en ambos grupos. Se obtuvieron resultados positivos en casi el 25%
de los sujetos que se sometieron a cribado con TC y en el 7% de los que se sometieron
a cribado con radiografías torácicas. En el 96,4% de los pacientes con una TC positiva
se consideró que se trataba de un falso positivo tras una evaluación adicional. Apenas
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se produjeron acontecimientos adversos. El cribado de individuos de alto riesgo
mediante TC anuales en dosis reducidas permitió reducir un 20% la mortalidad por
cáncer de pulmón y un 6,7% la mortalidad por todas las causas. Casi el 80% de los
pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón mediante la TC en dosis reducidas
tenían tumores en estadio I, II o IIIA que podían responder al tratamiento curativo.A6
Un análisis posterior de los datos del NLST demostró que el cribado mediante TC en
dosis reducidas permitió evitar el mayor número de muertes por cáncer de pulmón
entre aquellos participantes con mayor riesgo y muy pocas muertes entre aquellos
con menos riesgo.A7 Basándose en estos resultados, la mayoría de las organizaciones
sanitarias (incluido el Preventive Services Task Force estadounidense) han adoptado
la TC en dosis reducidas como método para la detección precoz del cáncer de
pulmón.11,12 Se ha comprobado que para los nódulos pulmonares que se detectan
con la TC en dosis reducidas se pueden emplear métodos de predicción basados
en las características del paciente y de los nódulos para calcular con bastante exactitud
las probabilidades de que sean malignos.13
La prevención primaria del cáncer de pulmón se centra fundamentalmente en las
distintas formas para evitar que las personas fumen y para promocionar el abandono
de este hábito, que siguen siendo los mejores medios para prevenir el cáncer de
pulmón. A menudo, los esfuerzos para dejar de fumar son esporádicos; pero la
mayoría de los estudios indican que los pacientes que consiguen dejar de fumar se
benefician de las ayudas farmacológicas, psicológicas y médicas.
Las pruebas realizadas con suplementos de b-carotenos y vitamina E (basadas en
pruebas epidemiológicas que demuestran menores concentraciones séricas de estos
antioxidantes en los pacientes con cáncer de pulmón) han resultado infructuosas e
incluso han aumentado el riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores. Concen-
traciones elevadas de selenio en la sangre se asocian a un menor riesgo de cáncer
de pulmón, pero en un estudio en fase III de pacientes con cáncer de pulmón en
estadio I resecado no se ha podido demostrar que los suplementos de selenio tengan
un efecto beneficioso. Estos y otros estudios indican que los pacientes con cáncer de
pulmón que siguen fumando son los que tienen la mayor incidencia de recidivas y
de desarrollo de segundos tumores primarios.
OTRAS NEOPLASIAS PULMONARES
Mesotelioma maligno
Generalmente, los mesoteliomas pleurales malignos14 guardan relación con la exposi-
ción al amianto, con un riesgo máximo de desarrollar el tumor 30-35 años después de la
exposición inicial. Otros posibles factores de riesgo son las radiaciones y el virus SV40.
El mesotelioma suele diagnosticarse en la quinta, sexta o séptima décadas de vida (edad
media, 60 años), con una preponderancia masculina-femenina de 5:1. Los síntomas
habituales consisten en disnea (60%) y dolor o molestias en la pared torácica (60%).
Las radiografías torácicas suelen revelar la presencia de un derrame pleural unilateral. La
progresión y los síntomas tumorales se deben generalmente a la progresión local, siendo
las metástasis distantes sintomáticas un hecho tardío. El examen citológico del líquido
pleural para establecer el diagnóstico plantea muchas dificultades y a menudo resulta
inexacto. Generalmente, el diagnóstico se establece mediante una biopsia bajo control
TC o mediante una toracoscopia, incluyendo la VATS si es necesario. Se han propuesto
diversos sistemas de estadificación, pero ninguno ha conseguido una aceptación total. El
tratamiento depende de la extensión del proceso y consiste en cirugía (toracoscopia con
esclerosis, pleurectomía, neumonectomía extrapleural), radioterapia y, en muchos casos,
quimioterapia. Por separado, estas tres formas de tratamiento no han permitido mejorar
significativamente los índices de supervivencia, y la quimioterapia o la radioterapia no
permiten paliar o aliviar los síntomas a largo plazo. La quimioterapia combinada a base
de pemetrexed y cisplatino produce un alivio sintomático en pacientes con mesotelioma
maligno avanzado irresecable y proporciona un índice de respuesta significativo en
los casos avanzados. En ocasiones se emplea como quimioterapia preoperatoria o de
inducción antes de realizar una neumonectomía extrapleural seguida de radioterapia. Se
está investigando el uso de tratamientos combinados y de fármacos de acción molecular.
Desgraciadamente, el mesotelioma sigue siendo un tumor mortal prácticamente en
todos los casos, con un tiempo medio de supervivencia de menos de 12 meses desde
el momento de su diagnóstico.
Tumores neuroendocrinos y otros tumores pulmonares
Los tumores pulmonares neuroendocrinos se clasifican en cuatro tipos: tumores
carcinoides, carcinoides atípicos, CMP y carcinomas neuroendocrinos de células
grandes. Los tumores carcinoides (cap. 232) son tumores neuroendocrinos de grado
bajo con un índice de supervivencia a los 10 años superior al 90%. Los tumores car-
cinoides atípicos son tumores de grado intermedio significativamente más agresivos
que los carcinoides, con un índice de supervivencia a los 10 años inferior al 20%. El
carcinoma neuroendocrino de células grandes es un tumor neuroendocrino agresivo que
no cumple los criterios del carcinoide, el carcinoide atípico o el CMP. El everolimús
y otros inhibidores de diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR) han
demostrado una actividad considerable en los tumores carcinoides de grado bajo.
Los tumores carcinoides del pulmón representan el 1-2% de todas las neoplasias
pulmonares. El origen de estos tumores neuroendocrinos se encuentra en la célula de
1314 192.  NEOPLASIAS ESOFÁGICAS Y GÁSTRICAS
Kulchitski, presente en el epitelio bronquial. Los carcinoides típicos y atípicos difieren
en el número de mitosis (< 2 por cada 10 campos de gran aumento frente a 2-10 por
cada 10 campos de gran aumento, respectivamente), el pleomorfismo nuclear (ausente
y presente, respectivamente) y las metástasis ganglionares regionales (5-15 frente a
20-28%). Las metástasis distantes son raras en el momento de la evaluación inicial
(< 20%). Los pacientes con tumores carcinoides típicos suelen vivir muchos años,
mientras que aquellos con tumores carcinoides atípicos tienen un índice de mortalidad
a los 5 años del 61-88%. Los tumores carcinoides no guardan relación con el tabaquis-
mo, son dos veces más frecuentes en las mujeres que en los hombres, suelen aparecer en
pacientes menores de 40 años y surgen en la zona perihiliar del pulmón. El tratamiento
de los tumores carcinoides bronquiales depende de su estadio. La estadificación
mediastínica suele ir seguida de la resección quirúrgica. Cuando están afectados los
ganglios mediastínicos, se recomienda utilizar la radioterapia para tratar los tumores
carcinoides típicos si no se puede optar por la cirugía. Normalmente, para tratar los
tumores carcinoides atípicos o los procesos metastásicos se suele utilizar quimioterapia
(etopósido más cisplatino cada 3 semanas, cuatro ciclos) más radioterapia, aunque no
hay pruebas que demuestren las ventajas de un tratamiento sobre el otro.
Los carcinomas de glándulas salivales incluyen el carcinoma mucoepidermoide y
el carcinoma adenoideo quístico, que representan aproximadamente el 0,2% de los
tumores pulmonares. Estas neoplasias de crecimiento lento derivan de las glándulas
bronquiales y suelen tratarse con cirugía.
Los sarcomas primarios del pulmón son muy poco frecuentes y comprenden el his-
tiocitoma fibroso maligno, el fibrosarcoma, el leiomiosarcoma, el rabdomiosarcoma,
el hemangioendotelioma epitelioide, el angiosarcoma y el liposarcoma (cap. 202). El
tratamiento primario consiste en la cirugía, pero dependiendo del tamaño y el grado del
tumor y de que este tenga unos márgenes definidos o no, se puede utilizar también la
radioterapia o la quimioterapia. Los linfomas primarios del pulmón son también muy
poco frecuentes y representan aproximadamente el 0,3% de todas las neoplasias pul-
monares primarias. El tipo más frecuente es un linfoma linfocítico de células pequeñas
de grado bajo, cuyo tratamiento suele consistir en cirugía y quimioterapia (cap. 185).
Bibliografía de grado A
A1. Curran Jr WJ, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non–
small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst. 2011;103:1452-1460.
A2. Lee JK, Hahn S, Kim DW, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors vs
conventional chemotherapy in non-small cell lung cancer harboring wild-type epidermal growth
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Med. 2014;370:1189-1197.
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risk of lung-cancer death. N Engl J Med. 2013;369:245-254.
BIBLIOGRAFÍA GENERAL
Bibliografía general y otros recursos adicionales, disponibles en línea en Expert Consult
(https://expertconsult.inkling.com).
192
NEOPLASIAS ESOFÁGICAS Y GÁSTRICAS
ANIL K. RUSTGI
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
NEOPLASIAS DEL ESÓFAGO
DEFINICIÓN
El esófago es un órgano hueco tubular cuyas funciones fisiológicas principales están
relacionadas con las contracciones que permiten la propulsión de los alimentos
sólidos y líquidos hacia el estómago. La mucosa es un epitelio escamoso estratificado
que recubre la submucosa y la muscular; esta última está formada por músculo
esquelético en el esófago proximal y por músculo liso en el esófago medio y distal.
Los tumores del esófago se pueden clasificar a grandes rasgos en epiteliales y no
Descargado para Makarena Teran (mteran942@puce.edu.ec) en Pontifical Catholic University of Ecuador de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 19, 2019.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
epiteliales. Existen tumores epiteliales benignos que se denominan papilomas de
células escamosas. Los tumores epiteliales malignos se clasifican en dos subgrupos
principales: carcinoma epidermoide esofágico y adenocarcinoma esofágico. Otros
tumores, menos frecuentes, que derivan del epitelio esofágico son el carcinoma
epidermoide verrugoso, el carcinoma adenoescamoso, el carcinoma adenoideo quís-
tico y el carcinoma mucoepidermoide. Los tumores benignos no epiteliales son los
leiomiomas, tumores de células granulares, pólipos fibrovasculares, hemangioma, lin-
fangioma, lipoma y fibroma. Los tumores no epiteliales malignos son leiomiosarcoma
y otros sarcomas, carcinomas metastásicos (con origen en mama, pulmón) y linfomas.
Carcinoma epidermoide esofágico
EPIDEMIOLOGÍA
El carcinoma epidermoide esofágico es el tipo más frecuente de cáncer esofágico en todo
el mundo y representa una causa importante de mortalidad relacionada con el cáncer en
hombres. El carcinoma epidermoide esofágico puede presentar una incidencia de hasta
100 por cada 100.000 personas en la región denominada cinturón central de Asia, que
incluye regiones adyacentes al mar Caspio, Irán, la India y China; otras regiones de alta
incidencia son algunos países mediterráneos y África del Sur. En EE. UU., el carcinoma
epidermoide esofágico es más frecuente en los hombres afroamericanos que en los de
raza blanca, con riesgos de 15,1 por 100.000 en comparación con 2,9 por 100.000, res-
pectivamente. Globalmente, aunque la incidencia de carcinoma epidermoide esofágico
en EE. UU. es baja en hombres o mujeres menores de 50 años, aumenta con la edad.
Factores de riesgo
Generalmente, los cánceres se subdividen en formas hereditarias frente a formas
esporádicas o aparentemente aleatorias relacionadas con la edad, exposiciones
ambientales y alteraciones genéticas (tabla 192-1). Dicho esto, las formas heredi-
tarias del carcinoma epidermoide esofágico son extremadamente raras e incluyen
un trastorno que cursa con descamación denominado tilosis palmar y plantar. Tal
como se deduce, la descamación afecta de forma más importante a las manos y pies,
pero también al esófago. Otra patología poco frecuente se denomina síndrome de
Plummer-Vinson o síndrome de Paterson-Brown Kelly, que consiste en glositis, mem-
branas esofágicas cervicales y anemia por déficit de hierro. En ambas entidades es
probable que la inflamación crónica ponga en marcha la cascada de acontecimientos
que culminan en la displasia esofágica y el carcinoma epidermoide esofágico.
La preponderancia de casos de carcinoma epidermoide esofágico es atribuible al
consumo de tabaco o de alcohol, pero especialmente en combinación, ya que parece
existir sinergismo de efectos perjudiciales entre los diversos carcinógenos químicos
en ambos, tales como compuestos N-nitrosos, hidrocarburos policíclicos aromáticos y
aminas aromáticas. El riesgo relativo de carcinoma epidermoide esofágico es de 6,2
en los fumadores de más de 25 cigarrillos al día. Dejar de fumar ayuda a reducir el
riesgo tras 10 años de abstinencia. Los fumadores de cigarrillos que beben whisky y
cerveza tienen un riesgo 10-25 veces superior de desarrollar carcinoma epidermoide
esofágico. De hecho, lo más importante es el tipo de alcohol y la forma de des-
tilación. En las áreas endémicas del mundo, las deficiencias de vitaminas A, B12, C, y
E, ácido fólico y de ciertos minerales (cinc, selenio, molibdeno) son factores de riesgo
importantes. Todas estas vitaminas y minerales ejercen efectos antioxidantes directos
o indirectos, y sus déficits alteran la homeostasis y regeneración epitelial y tisular.
Otro factor de riesgo de carcinoma epidermoide esofágico1 es la acalasia (caps. 136
y 138), un trastorno que consiste en agangliosis del plexo de Auerbach, que da lugar
a disfagia, dolor torácico y pérdida de peso, entre otros síntomas. La aparición de
carcinoma epidermoide esofágico se puede observar a los 10-20 años del diagnóstico
de la acalasia en los pacientes. Dado que el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello
(CECC) (cap. 190) comparte muchos de los factores de riesgo ambientales y del
estilo de vida con el carcinoma epidermoide esofágico, especialmente el consumo de
TABLA 192-1   F ACTORES DE RIESGO DE CÁNCER ESOFÁGICO
Carcinoma epidermoide esofágico
  Tilosis palmar y plantar
 Acalasia
  Síndrome de Plummer-Vinson
 Tabaquismo
 Alcohol
  Ingestión crónica de cáusticos
  Infección por virus del papiloma humano
  Lesiones por radiación
  Enfermedad celíaca
Adenocarcinoma esofágico
  Reflujo ácido gastroesofágico
  Reflujo biliar
 Obesidad
  Esófago de Barrett