COURS D’IMMUNOLOGIE

2ème année
2019-2020

L’IMMUNITE INNEE

Pr B. ADMOU
 Objectifs pédagogiques
1- Définir les caractéristiques fondamentales de l’immunité innée

2- Enumérer les acteurs de l’immunité innée

3- Décrire les modalités de reconnaissance non spécifique des agents pathogènes

4- Décrire le mode d’action des différents acteurs de l’immunité innée

 Plan
DEFINITION
I-/ ACTEURS DE L’IMMUNITE INNÉE
1- Barrières anatomiques
2- Barrières physiologiques et chimiques
3- Rôle du Microbiote humain
4- Acteurs plasmatiques
5- Acteurs cellulaires
6- Récepteurs de l’immunite innée
II-/ MECANISMES EFFECTEURS DE L’IMMUNITÉ INNÉE
1- Action des facteurs de coagulation
2- Action des médiateurs lipidiques
3- Action des protéines de l’inflammation et des cytokines
4- Phénomène de Phagocytose
5- Réaction inflammatoire
6- Action des anticorps naturels
7- Action du système du complément
CONCLUSION
 INTRODUCTION

 Première ligne de défense du système immunitaire

Contre les agressions externes (pathogènes, toxiques, ….)

 Action immédiate
Mise en jeu dans les minutes qui suivent l’exposition à une stimulation antigénique

 Acteurs multiples
Plasmatiques et cellulaires
Action non spécifique commune à des groupes ou familles de pathogènes

 Pas de mémoire immunologique

Réactions stéréotypées

 Intérêt
– Efficacité : permet à elle seule de contrôler un grand nombre d’agents pathogènes

– Pathologies fréquentes : inflammation, infections, déficits immunitaires, …

I-/ LES ACTEURS DE L’IMMUNITE INNEE
1- Barrières anatomiques
- Peau
- Barrière mécanique : empêche la pénétration des agents pathogènes
- Environnement acide (sueur, pH 3-5): retarde la croissance des µorganismes
- Muqueuses
- Mucus : enrobement et piégeage des µorganismes étrangers
- Cils: rejet et élimination des µorganismes

2- Barrières physiologiques et chimiques

- Enzymes : ex. lysozyme, peroxydase (sécrétions nasales, salive, larmes)

dégradent la paroi des bactéries
- Lactoferrine : chélation du fer et compétition avec les pathogènes

- Défensines : peau et tractus respiratoire (propriétés antimicrobiennes)

- Protéines A et D du surfactant pulmonaire : opsonines primitives

- pH acide estomac (< 2): détruit une grande partie des µorganismes ingérés
3. Rôle du Microbiote humain
• Ensemble des µ-organismes avec lesquels l’organisme colonisé, cohabite
• Essentiellement des bactéries, autres (virus, champignons, protozoaires)
• La composition diffère selon les surfaces colonisées :
– Microbiote intestinal (flore intestinale) = le plus important
– Microbiote cutané, vaginal, urinaire, respiratoire, ORL,…
• Compétition entre le microbiote normal et des bactéries pathogènes (virulentes)
4- Acteurs plasmatiques

• Facteurs de la coagulation : système des kinines

• Médiateurs lipidiques
• Anticorps naturels
• Protéines du complément

• Protéines de la phase aigue de l’inflammation

• Cytokines (produites par les cellules de l’immunité innée, par le foie, ou par
des cellules infectées) :

• Chimiokines : IL-8, MCP, RANTES, MIP-α

• Cytokines pro-inflammatoires : TNF-α, IL-1, IL-6
• Interférons de type I (INF-α/β): secrétées par les cellules infectées par les virus
• Cytokines capables d’orienter la réponse immune spécifique: IL-12

RANTES : regulated and normal T cell expressed and secreted (CCL5)

MCP: Monocyte chimoattractant protein (CCL2)
MIP : Macrophage inflammatory protein (CCL3)
5- Acteurs cellulaires

 Cellules phagocytaires
• Granulocytes (PNN)
• Monocytes-macrophages

 Mastocytes-Basophiles

 Cellules dendritiques

 Cellules NK

 ILC : Innate Lymphocyte Cells

a-/ Cellules phagocytaires
- Secteur circulant: 50%
- Secteur marginé: 50%
Récepteurs de surface
Récepteurs Ig (RFc)
Récepteur C’ (CR)
Autres ……
Secteur tissulaire: 98%
Secteur circulant (monocytes): 2%
Enzymes:
Lysosymes, Myéloperoxidasse
Hydrolases, Défensines,
Lactoferrine, Gélatinase,
Collagénase…
Localisation:
Sang: Monocyte
Poumon : macrophages alvéolaires
Tissus conjonctifs : histiocytes
Rein : cellules mésangiales
Foie : cellules de Küpfer
Cerveau : microglie
Os : ostéoclastes
b-/ Mastocytes-basophiles

- Activation des Mastocytes par les anaphylatoxines (C3a, C5a)

- Libération de médiateurs chimiques : Histamine, PG, LK, protéases
- Rôle important dans la réaction inflammatoire aigüe
c-/ Cellules dendritiques

DC immatures DC matures

LPS, ADN bactérien

ARN double brin

IL-1,TNF-, PGE2, RANK

CAPTATION DE L’ANTIGENE PRESENTATION DE L’ANTIGENE

• Macropinocytose • Expression membranaire et stabilisation

du complexe peptide/CMH-II +++
• Phagocytose / Endocytose
FcRII (CD32), Fc R II (CD23) • Expression Molécules de Co-stimulation : CD80, CD86
Récepteurs au Mannose, TLR

• Phagocytose des cellules et corps • Expression Molécules d’Adhésion : CD54, CD58

apoptotiques ou nécrotiques

• Néosynthèse des molécules CMH-II • Production d’IL-12 : polarisation de la

réponse immunitaire
d-/ Cellules tueuses naturelles = NK (Natural Killer)

La cellule NK perçoit l’absence de Molécules HLA classe I (CMH-I) normalement

présentes sur les cellules de l’organisme

- Pas besoin de sensibilisation par un antigène, ni de différenciation préalable.

- Cytotoxicité / perforine et granzyme (≡ lymphocytes T cytotoxiques)
- ADCC = antibody dependent cell-mediated cytotoxicity

- Cellules cibles des NK :

- Cellules infectées par des virus : immunité antivirale +++

- Cellules tumorales (immuno-surveillance)
Rôle des cellules NK dans la protection du soi et l’immuno-surveillance
6- Récepteurs de l’immunite innée

Les PRR (Pathogen Recognition Receptors) reconnaissent des signaux de danger :

- DAMPs (Danger Associated Molecular Patterns), délivrés par des cellules endommagées
(ex. cell cancéreuses), des produits chimiques (ex. polluants) ou physiques (ex : traumatismes).
- PAMPs (Pathogen Associated Motif Patterns) = motifs conservés à la surface des pathogènes

- Récepteurs Toll (TLR) lipopolysaccharides bactériens, protéines virales, etc

- Récepteur au Mannose motifs de type lectine ou mannane (levures)
- Récepteur Eboueur ou Scavenger CRP, acides nucléiques, phospholipides, anions,…)
a-/ Catégories de TLR et types de pathogènes reconnus
b- Activation des phagocytes par les TLR

- Reconnaissance du LPS bactérien par

le complexe TLR4, MD2 et CD14

- Recrutement de thyrosine kinases et de

molécules de signalisation intracytoplasmiques

Activation du Facteur NF-κB

Facteur de transcription de
gènes codant pour des
cytokines pro-inflammatoires :
IL-1, IL-6, TNFα

Réaction inflammatoire
MD2 : Myeloid Differentiation factor 2
IRAK4 : Interleukin-1 receptor-associated kinase 4
TRAF6: TNF receptor-associated factor 6
II-/ MECANISMES EFFECTEURS DE L’IMMUNITE INNEE

1-/ Action des facteurs de coagulation (système des kinines)

- Déclenchement : traumatisme ou lésion vasculaire

- Libération de facteurs de coagulation: fibrine, plasmine, bradykinine
- La bradykinine :
= peptide vaso-actif très puissant, produit à la suite de l’activation du système
de coagulation sanguine après une lésion vasculaire.
- Actions de la bradykinine:
- induction de la dilatation des vaisseaux
- augmentation de la perméabilité vasculaire
- contraction locale des muscles lisses
- recrutement des leucocytes
- déclenchement de la sensation douloureuse
2-/ Action des médiateurs lipidiques
- Mis en jeu lorsqu’une cellule (phagocyte ou mastocyte) détecte un signal de
danger (PAMP ou DAMP),

- Production de la phospholipase A2 sous l’action du TNFα,

- La phospholipase A2 transforme les acides gras de la membrane cellulaire

en leucotriènes, prostaglandines et Platelet Activating Factor (PAF).

- Actions:

- Chimiotactisme pour les neutrophiles et les macrophages

- Vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire

- Activation des plaquettes (action du PAF)

- Induction de la production d’Histamine et sérotonine par les PNB

3-/ Action des protéines de l’inflammation et des cytokines

a-/ Protéines de la phase aigue de l’inflammation

-Pentraxines : CRP (C-Reactive Protein) et SAA

(Serum Amyloid A) = opsonines puissantes
des débris membranaires et nucléaires
+ évacuation des dépôts lipidiques
- Haptoglobine
Inactivation des molécules toxiques

- Surfactant pulmonaire SP-A et SP-D

Opsonisation, phagocytose, Burst oxydatif

SP-A : Surfactant Protein A : Protéine A Associée Au Surfactant Pulmonaire

SP-D: Surfactant Protein D : Protéine D Associée Au Surfactant Pulmonaire
b-/ Action des Cytokines

b-1. Chimiokines : IL-8, MCPα, MIP, RANK

- Favorisent la migration des leucocytes vers le tissu enflammé

- Favorisent la phagocytose et la réaction inflammatoire

b-2. Cytokines pro-inflammatoires : IL-1, IL-6, TNF

- Induction de la production des protéines de la phase aigue de l’inflammation

- Induction de la fièvre (effet pyrogène de l’IL-1)
- Activation de l’immunité spécifique (IL-6)

RANK : receptor activator of nuclear factor kappa B

MCP: Monocyte chimoattractant protein (CCL2)

MIP : Macrophage inflammatory protein (CCL3)

 Modes d’action des cytokines pro-inflammatoires

IL1, IL6, TNF

Foie Endothélium Hypothalamus Graisse LymphoT et B

MO

CRP, Mobilisation Fièvre

Energie Activation
MBP Neutrohiles

Activation du C’ Phagocytose Dégradation Réponse spécifique

de l’antigène
Opsonisation
b-3. Interférons : immunité anti-virale +++

IFN-α et -β : Cellules infectées Synthèse protéique

Monocytes / Macrophage Endonucléases

Figure: Principales actions exercées par les Interférons contre l’infection virale
4-/ Phagocytose

Quatre Etapes

1- Chimiotactisme (action des chimiokines, des anaphylatoxines)

2- Adhésion et fixation de la bactérie aux phagocytes
3- Internalisation = endocytose, formation du phagolysosome
4- Activité bactéricide = microbicidie :

a-/ indépendante de l’oxygène = non oxydative

b-/ dépendante de l’oxygène = oxydative

Les phagocytes captent, ingèrent, détruisent et produisent des molécules impliquées

dans la réaction inflammatoire
a-/ Bactéricidie non oxydative (indépendante de l’O2)

Phagolysozome
pH acide: Acidification Effets Bactériostatique, bactéricide

Peptides antimicrobiens :
Défensines, protéines cationiques Lyse des canaux membranaires

Enzymes lysosomiales Dissolution de la paroi bactérienne

Cathepsine G, Elastase

Lactoferrine Compétition avec le métabolisme du Fer des bactéries

b-/ Bactéricidie oxydative (dépendante de l’O2)

Figure: Mécanismes de production des formes réactives de l’oxygène.

L’anion superoxyde de l’oxygène est transformé en peroxyde d’hydrogène H2O2
par la superoxyde dismutase, puis en acide hyopochloreux (HOCl) par la MPO
issue des granulations azurophiles.
D’après Brechard et al., 2013
 NADPH oxydase
O2 + NADPH NADP + O2 + H+
Phagozome Anions superoxydes
Superoxyde dismutase
O2 + H+ O2 + H2O2
Dérivés O2, peroxyde H2
Myéloperoxydase
H2O2 + Cl- OCl- + H2O
Phagolysozome Molécules bactéricides
inducible NO synthase (iNOS)
L-arginine NO (monoxyde d’azote) = ROS
Dérivés oxydés de l’azote

Production de dérivés NO sous l’action d’une forme inductible de la NO synthétase (iNOS)

Déficit immunitaire héréditaire : Granulomatose septique chronique :

Défaut de bactéricidie, liée à un déficit de l’enzyme NADPH-Oxydase.

Les phagocytes sont incapables de produire des dérivés d’oxygène et d’azote.

NADPH: Nicotinamide-Adénine-Di-nucléotide Phosphate Hydrogénase

OCl: acide hypochloreux
ROS : reactive oxygen species
5-/ Réaction inflammatoire
- Caractéristiques : Rougeur, chaleur, douleur, tuméfaction

- Déroulement en 4 phases :

1. Phase d'initiation :
- Déclenchée par divers stimuli : pathogènes, allergènes, toxiques, traumatisme, brûlure ...
- Activation des cellules inflammatoires (phagocytes, mastocytes, plaquettes)
2. Phase d'amplification :
- Libération des médiateurs de l'inflammation,
- Modification de la perméabilité vasculaire, libération de facteurs chimiotactiques,
- Migration des cellules (granulocytes, lymphocytes) vers le site inflammatoire
3. Phase de stabilisation :
- Libération d'enzymes lytiques, phagocytose
- Dégradation tissulaire, nettoyage du foyer inflammatoire, destruction des germes
4. Phase de résolution :
- Activation des fibroblastes, synthèse du collagène et des aminoglycanes,
- Restauration de l'intégrité des tissus,
- En cas d’échec : débordement (abcès, septicémie, choc septique …), formation de granulome.
6-/ Action des anticorps

- Ac Neutralisant Toxines
Immobilisation des bactéries
Fixation des bactéries aux épithéliums
- Ac Activation du C’ Lyse de la bactérie
Opsonisation CR (récepteur au complément)
RFc (récepteur cellulaire à l’Ac)

Figure : Phénomène d’opsonisation

par anticorps et complément
(ADCC, CDCC)
 7-/ Action du complément

Voie Classique Voie des lectines Voie alterne

Complexe Liaison d’une lectine Surfaces des

Antigène anticorps aux surfaces des pathogènes pathogènes

Activation du complément

- Activation mastocytes (C3a, C5a)

- Recrutement cellules inflammatoires Opsonisation des Destruction des pathogènes
• Facilite la phagocytose (opsonisation) pathogènes (C3b) (C5b-9 = CAM)
• Augmente la réaction inflammatoire
Figure: Schéma récapitulatif des phénomènes de l’immunité innée
 Conclusion

Immunité innée :

• Première ligne de défense efficace contre les agents pathogènes

• Réponses stéréotypées avec des acteurs multiples et complexes

• Mode de reconnaissance non spécifique très élaborée : Récepteurs PRR

• Principaux mécanismes : Phagocytose et réaction inflammatoire aigue.