METABOLISMUL

LIPIDELOR &
LIPOPROTEINELOR
 Teme…
Lipide plasmatice
Lipoproteine, clasificare
Căi de metabolizare ale Lp
Dislipidemiile – Factori de risc
aterogen
Ateroscleroza
Tratament
Tratamentulul AS – vis sau realitate ?!
Lipidele in organism -rol

 Grup heterogen de compuși chimici (sunt combinații

ale acizilor grași (AG) cu alcooli sau amine

 Insolubile în apă, solubile în solvenți organici apolari

(cloroform, tetraclorură de carbon, benzen)

 Rol - energetic (TG, AGL)

- structural (fosfolipidele)
- funcțional (acizi biliari ,hh.steroizi, prostaglandine/
leucotriene, etc)

 15- 20% din masa corporală a unui adult normal

conformat
 Lipidele plasmatice
 Colesterol

 Trigliceride

 Fosfolipide

 Acizi grasi liberi

 Colesterolul

 Steroid
 Avem nevoie de el (nu prea mult, insa) pentru:
structura membranelor celulare si
subcelulare, vitamina D, saruri biliare, hormoni
sexuali si adrenocorticali
 Este transportat pe Lp plasmatice (LDL)
 Trece liber din lumenul vascular in spatiul
subendotelial
 Cantitate mare → acumulare → AS
 Acizii graș
grași

Saturati: legaturi simple C-C: Ac. palmitic (16C), Ac.

stearic (18C),

Mononesaturati: 1 legatura dubla C=C

oleic (18C:1), palmitoleic (16C:1)

Polinesaturati: >1 legatura dubla C=C

linoleic (18C:2), arachidonic (20C:4)

Omega-3:

docosahexaenoic (22C:6), eicosapentaenoic (20C:5)

Lipoproteinele
 Lipoproteine: “Colesterol”

 Fosfolipide
Colesterol
Trigliceride
Proteine
Protein e
 Densitate: mica vs mare
 VLDL: trigliceride
spre tesutul adipos
 LDL: Colesterol spre
tesuturi
 HDL: Colesterol spre ficat
(”gunoier
gunoier””)
 Col
Colesterol
esterol--rău: VLDL, LDL
 Col
Colesterol
esterol--bun: HDL
 Apoproteine
ApoP GM (kD) Sinteză Funcţii

A-I 28 Intestin, Ficat Proteină structurală a HDL, chilomicronilor, activator al LCAT

A-II 17.4 Intestin, Ficat Proteină structurală a HDL, activator al Lipazei hepatice
A-IV 44.5 Intestin Efluxul colesterolului şi transportul lui la ficat, activator LCAT
B-100 514 Ficat Proteină structurală a LDL, IDL, VLDL; ligand pentru receptorul LDL

B-48 241 Intestin Esenţială pentru sinteza şi secreţia Ch şi VLDL

C-I 6.6 Ficat Activator al LCAT în plasmă, este transferată între HDL-VLDL
C-II 8.9 Ficat Activator al LPL; în plasmă, este transferată între HDL – VLDL, chilomicroni

C-III 8.8 Ficat Reglator al LPL (inhibitor)

D 24 Ficat Prezent în structura HDL, participă la transferul CE între LP
E 34 Ficat, Creier, Rinichi Proteină structurală a VLDL, Ch, resturile Ch, IDL şi HDL; ligand pentru
receptorii resturilor Ch şi IDL, în hepatocite
F 30 ? Proteină structurală a HDL
G 75 ? Proteină structurală a VHDL
H 50 ? Proteină structurală a Ch şi VLDL, cofactor al LPL
J 70 – 90 Ficat, Creier, Ovar, Transportul lipidelor, înnoirea membranelor, moartea celulară programată,
Testicul reglarea sistemului complement
K 45 ? Transportul TG
 Colesterolul LDL si HDL
 3 straturi:
Intern: Esteri de Colesterol, Trigliceride
 Mediu: Fosfolipide si Colesterol
Extern: Apolipoproteine A sau B (transport si interactiuni
membranare)

 Antioxidanti
Vitamina E
(tocopherol)
in HDL si LDL

protectie
anti oxidare
Clasificarea după
după densitate a Lp
Clasificarea electroforetică a Lp
 Enzime și proteine de transfer
importante în metabolismul LP
Enzima/ Locatie Activatori Inhibitori Substrat
Proteina
LPL Apo C II + Apo C III, TG –Ch,
Endoteliul:
t. miocardic,
muscular, adipos, heparina Cl- VLDL
gl.mamara

HTGL Apo A II ? TG – IDL,

Endoteliul:
capilarelor
intrahepatice HDL2

LCAT HDL3 Apo A I, C I ? CL HDL3

Apo A IV

ACAT intracelular CL ? CL i.cel

CETP VLDL, HDL Apo D ?

Receptori lipoproteinici
Receptori SR – B
----------- SR – B1 SR-C,
R LDL LRP SR - A
Caracterist CD 36 LOX-1

Structura 1x839Aa 1x839Aa 3x450Aa

5 domenii 5 domenii 6 domenii

Ligand N - term N -term C – term C – term

Apo Apo E/ Apo AI
B100/E B100

LP LDL IDL LP ox, LP ox LP ox

LP Ac HDLnasc

Tesut Hepatic, Gl Hepatic MQ

CSR, Subendote
sexuale alial
t 1/2 1,5 zile sapt

Reglare Down Reg Down Ø Ø

Reg
Catabolizarea Lipidelor exogene
SR A
 Metabolismul intracelular al
colesterolului
Oxysteroli

LXR + RXR - SREBP – SCAP – Proteaza --> RLDL

Sistemul HDL
 ABC A1 CERP

ATP Binding Cassette A1

Col Efflux Regulatory Protein
 Pharmacologic Therapy to Promote
Reverse Cholesterol Transport – LXR ligands

Bile Feces

A1
A1 CE
FC
CE LCAT
FC FC
CE
SR-BI Nascent Macrophage
HDL (ABC A1)
Liver Mature
HDL

CE=cholesterol ester ;FC=free cholesterol; SR-BI=scavenger receptor class-B, type I;

A1=apolipoprotein A1; LCAT=lecithin cholesterol acyltransferase; HDL=high-density
lipoprotein
 HDL Metabolism
Nascent HDL (lipid-
(lipid-poor apolipoprotein A1 [Apo A1])
is produced by the liver and intestine
intestine
liver
particle
LPL uptake
TGRL
selective
uptake

apo A1
HDL2
CETP
ABC A1 SR-BI
peripheral cells HL, EL
LCAT

HDL3 PLTP
pre- surface
cubilin HDL remnants
kidney

Von Eckardstein A et al. Curr Opin Lipidol 2000;11:627637.

 Ateroscleroza - faze
Phase I: Initiation Phase II: Progression Phase III: Complication

~ 10 years ~ 20 years ~ 30 years ~ 40 years ~ 50 years

Endothelial function

Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

 Factori majori de risc
Cardiovascular
 Istoric Familial de BCV
 Vârsta bărbaţi > 45, femei >55 ani
 Fumat
 LDL Colesterol crescut
 Hipertensiune > 140 / 90 mmHg
 Obezitate
 Sedentarism
 Diabet zaharat
 (Homocysteina)
 Reductions in CHD Event Rates
by Total Chol Differential in Statin Trials
0.4 Post-CABG
0.2 ALLHAT-LLT LIPID
Change CHD Events

0.0 AFCAPS
-0.2 CARE
-0.4 WOSCOPS
Cardiovascular HPS
-0.6
events
LIPS
-0.8
4S
-1.0
0 5 10 15 20 25 30
% Change in Total Cholesterol (Control – Treatment)

Regression line from meta-

meta-analyses of 45 long-
long-term trials of statin and other cholesterol-
cholesterol-
lowering interventions

ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:2998–3007.

Interpretarea valorilor parametrilor metabolismului
lipidic la adulţi, în funcţie de riscul cardiovascular
Parametrul Valori patologice Valori critice*
Colesterol total
Indivizi cu risc scăzut > 240 mg/dl (6,21 mM/l) > 260 mg/dl (6,72 mM/l)
Indivizi cu risc crescut > 200 mg/dl (5,17 mM/l) > 240 mg/dl (6,21 mM/l)
Indivizi cu boală AS**  180 mg/dl (4,65 mM/l) > 200 mg/dl (5,17 mM/l)
LDL-Colesterol
Indivizi cu risc scăzut >160 mg/dl (4,14 mM/l) >190 mg/dl (4,91 mM/l)
Indivizi cu risc crescut >130 mg/dl (3,36 mM/l) >160 mg/dl (4,14 mM/l)
Indivizi cu boală AS** >100 mg/dl (2,59 mM/l) >130 mg/dl (3,36 mM/l)
HDL-Colesterol
Indivizi cu risc scăzut <35 mg/dl (0,91 mM/l) <30 mg/dl (0,78 mM/l)
Indivizi cu risc crescut <40 mg/dl (1,03 mM/l) <35 mg/dl (0,91 mM/l)
Indivizi cu boală AS** <45 mg/dl (1,16 mM/l) <40 mg/dl (1,03 mM/l)
Trigliceride
Indivizi cu risc scăzut >200 mg/dl (2,29 mM/l) >500 mg/dl (5,71 mM/l)
Indivizi cu risc crescut >200 mg/dl (2,29 mM/l) >200 mg/dl (2,29 mM/l)
Indivizi cu boală AS** >150 mg/dl (1,71 mM/l) >200 mg/dl (2,29 mM/l)
 Clasificarea fenotipică a dislipidemiilor
tip •Denumirea: Ser: Lp: TG Col Simptome

I Hiperchilomicronemie +++ Ch +++ +/N steatoză, lipaemia

retinalis,
pancreatită
IIa Hipercolesterolemie Clar LDL N +++ xantelasme,
izolată gerontoxon

IIb Hipercolesterolemie cu + / clar LDL, VLDL ++ ++ xantelasme,

hipertrigliceridemie inflamaţie
microvasculară
III Boala “benzii beta largi” Clar/+ IDL +++ +++ xantomatoză
eruptivă

IV Hiper-pre- ++ VLDL +++ + hepatomegalie,

lipoproteinemie xantoame
V Forma mixtă ereditară +++ Ch, VLDL, +++ +++ adipozitate,
LDL xantoame
Diagrama EAS
 Endoteliul Normal

 Secreta NO
 Este captusit cu inhibitori ai coagularii:
tPA si inhibitori ai trombinei
 Secreta inhibitori ai agregarii
plachetare: prostaciclina si NO
 Nu produce factori care promoveaza
marginatia (ECAM)
(ECAM),, astfel incat Leu nu
margineaza
 NO

 Responsabil pentru vasodilatatia endoteliu-

endoteliu-
dependenta – ajuta la controlul fluxului sanguin
si a stresului de frecare
 Atenueaza adeziunea plachetara
 Reduce cresterea SMC
 Reduce producerea de endoteline
 Impiedica formarea placii AS si vasoconstrictia
 Iritanti ai endoteliului

 LDLoxidate (reduceti aportul de lipide)

 Homocysteina  (cresteti aportul de acid
folic)
 Fumatul — productie de oxidanti (stop)
 HPV, Chlamydia pneumonie
 Radicali liberi R. (antioxidanti)
 Trigliceride (antioxidanti, reduceti aportul )
 “Big Picture”

1.↑↑ [LDL] in sâ
1. sânge → ↑ [LDL] in spatiul subendotelial
2. LDL se oxideaza – devine iritant
3. ↑Agentii pro-
pro-inflamatori (citokine) din musculatura si endoteliu,
NO scade
4. Citokinele stimuleaza ↑numarului si macrofagelor in spatiul
subendotelial si transformarea lor in celule spumoase …
5. Celulele spumoase se acumuleaza, exprima TF → striuri lipidice,
miez lipidic
6. Celulele musculare netede formeaza un capison de colagen peste
miezul lipidic alcatuit din cristale de colesterol si celule
spumoase
7. Erodarea/subtierea capisonului fibros cu expunerea miezului
lipidic la agentii procoagulant din sange → tromb obliterant →
accidente vasculare acute
 Placa de aterom vulnerabilă
Fibrous cap
Media

Lumen Lipid
Area of core
detail

Vulnerable Plaque

Lumen – Th1 lymphocyte (IL-2, IFN-)

Lipid
core – Macrophage- > Foam cell (IL-6,MCP-1,TF +)

– “Activated” intimal SMC (HLA-DR+)

Stable Plaque
– - Normal medial SMC

Libby. Circulation 1995;91:2844-2850.

 Markeri inflamatori in prognoza
evenimentelor cardiovasculare
Adipose tissue
Heart

Cytokines
IL-6
Interleukin- 1 and 6
Interleukin-
Troponin T and I Tumor necrosis factor 
Creatine kinase MB PAI - 1

ICAM-1
ICAM-
VCAM--1 ,
VCAM
PAI - 1 Liver
Vessel wall
Secretory
phospolipase A2
ESR, WBC
Macrophages Iron
C-reactive protein
Fibrinogen
Ab HSPs
Serum amyloid A
CRP şi RR pentru evenimente CV la
femei aparent sănătoase WHS

Kluft C. et al. European Heart J 2004;6: C21-

C21-27
 Strategii terapeutice

 Dieta

 Eliminarea factorilor
agravanţi

 Medicamente
 Scade LDL, Creşte HDL
 Ţinte:
LDL < 100 mg %
HDL > 60 mg %
Dacă colesterolul total < 150 mg%, LDL nu este factor
de risc
Indexul aterogen:
Total cholesterol / HDL-
HDL-C < 4.0
....este cel mai bun factor predictor
....cu cât este mai scăzut, cu atât mai bine
 Efectul protector al HDL

1. Promoveaza efluxul colesterolului din

celulele spumoase
2. Inhiba oxidarea LDL
3. Inhiba eliberarea moleculelor de adeziune
(ECAM, VCAM) din celulele endoteliale
4. Indeparteaza excesul de colesterol din
sange si il transporta la ficat
How To Increase HDL-
HDL-C Levels
 What Can Help?

 Red wine/Beer (polyphenols, antioxidants)

 Exercise (raises HDL)
 Diet (15% cholesterol from consumption, 85%
made in body from Acetyl CoA)
 Eliminate trans-
trans-fatty acids, saturated fats, high
glycemic foods
 Increase: salmon, tuna, whole grain carbos,
vegetables, fruits, monounsaturated oils (olive,
canola)
 Statins…
 Statins: Block the Formation of
Cholesterol in Liver from Acetyl CoA

HMG CoA Reductase inhibitors:

Acetyl CoA (from fatty acids

acids)) → 3-OH
OH,3
,3--methylglutaryl CoA →
HMG CoA Reductase
Mevalonate → → → → → → → Cholesterol

Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin,

Simvastatin

For a given dosage, LDL is reduce most effectively:

A > S > L > P > F
 HPS: Statin Benefit is Entirely
Independent of Baseline LDL
Risk ratio and 95% CI

Baseline LDL Statin Placebo Statin Statin

(mM/l) (10,269) (10,267) better worse

< 2,6 282 358

2,6 –3,4 668 871

 3,5 1083 1356

24% risk
All patients 2033 2585 reduction
(19.8%) (25.2%) (p<0.00001)

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Heart Protection Study Collaborative Group, Lancet 2002;360:7-22

 Pleiotropic effects of statins
- mechanisms -
Acetyl--CoA
Acetyl
HMG--CoA Sintetase
HMG

3-hydroxi
hydroxi--3-methyl
methyl--glutaryl
glutaryl--CoA
(HMG--CoA)
(HMG
HMG--CoA Reductase
HMG STATINS
Mevalonate
Isoprenylated small
GTP--binding
GTP
Geranyl / Farnesyl PP proteins
(e.g. Rho, Ras, Rac)

Dolichol Cholesterol Coenzyme Q10

 Statins... beyond cholesterol
- pleiotropic effects of statins
Haemostasis
Inflammation
 t-PA
 ROS, ox LDL, NF-
NF-kB
 PAI 1
 HLA DR, IFN - LyT
 Platelet reactivity & TxA2 production
hs--CPR, TNFa, Fbg, IL-
hs IL-6

Endothelial Cell
 Endothelial Dependent Vasodilation
 Superoxide (O2-) Production
 Leukocyte Adhesion Molecule Expression

Smooth Muscle Cell Macrophage Foam-

Foam-Cell
 Growth Factor Production  Secretion of Matrix-
Matrix-Degrading Proteases
 Macrophage Stimulator  Release of Inflammatory Cytokines: IL-
IL-1, TNF
Production (M-
(M-CSF & MCP-
MCP-1)  Tissue Factor Expression

modified after Rosenson et al. JAMA 1998;279:1643-1650.

 PPAR reglează expresia genelor
PPAR
implicate în metabolismul lipidic

Genele Apo A-I

şi Apo A-II Gena LPL

Genele
enzimelor Gena Apo C-III
 - oxidării
 Fenofibratul scade cantitatea de
LDL mici şi dense
Fenofibrat

VLDL sărace în Apo C-III VLDL bogate în Apo C-III

TG CE
CETP CE CETP
LDL mari, flotante TG LDL

LDL mici şi dense

Receptor LDL

Macrofag
REVERSAL: Continuous Relationship Between
LDL, CRP and Percent Atheroma Volume
3.5
3
2.5
2
Change In Percent
1.5 Atheroma Volume (%)
1
0.5
0
-100 -75 -50 -25 0 25
Change In LDL-C (mg/dL)

3.5

2.5

1.5

0.5 Change In Percent

Atheroma Volume (%)
-0.5

-1.5

-2.5
-14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6
Change In CRP (mg/L)
Adapted from Nissen et al. N Engl J Med. 2005;352:29.
Nissen. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):61F.
 CRP vs. Number of Risk Factors:
PROVE IT–
IT–TIMI 22
Standard Therapy (Pravastatin 40)
4.0 Intensive Therapy (Atorvastatin 80) P trend <0.0001
3.5 for each
3.0
Control of
CRP (mg/L)

2.5 risk factors:

factors:
2.0 1) BMI >25 kg/m2
1.5 2) Current
smoker
1.0 3) HDL <50 mg/dL
0.5 4) TG >150 mg/dL
5) Glucose >110 mg/dL
0.0
6) BP >130/85 mHg
0 1 2 3 4 5 6 7) LDL >70 mg/dL
Number of Risk Factors

Ray KK et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:247A.

 Cursul temporal potential al
efectelor Hipolipemiantelor
Vulnerable
LDL-C
LDL- Inflammation plaques
lowered* reduced stabilized

Endothelial Ischemic Cardiac

function episodes events
restored reduced
reduced*

Days Years
* Time course established
Caz nr. 1

Bărbat, 37 ani

AHC: tatăl cu moarte subită la 43 ani

AP: TA=135/80 mmHg

Glicemie=100 mg/dL
Colesterol total=420 mg/dL
LDL-col=315 mg/dL
HDL-col=35 mg/dL
Trigliceride=330 mg/dL
Caz nr. 2

Femeie, 58 ani

APP: obezitate, HTA, DZ tip II

Colesterol total=190 mg/dL

LDL-col=110 mg/dL
HDL-col=35 mg/dL
Trigliceride=298 mg/dL
Caz nr. 3

Bărbat, 62 ani, normoponderal

TA=160/90 mmHg

Glicemie=105 mg/dL
Colesterol total=150 mg/dL
LDL-col=90 mg/dL
HDL-col=42 mg/dL
Trigliceride=815 mg/dL
Caz nr. 4

Bărbat, 51 ani, fumător, normoponderal

AP de efort
TA=130/90 mmHg

Colesterol total=172 mg/dL

LDL-col=100 mg/dL
HDL-col=25 mg/dL
Trigliceride=160 mg/dL
Caz nr. 5

Femeie, 40 ani, asimptomatică,

Supraponderală (IMC=29 kg/m2)

Colesterol total=230 mg/dL

LDL-col=150 mg/dL
HDL-col=44 mg/dL
Trigliceride=230 mg/dL