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INMUNOLOGÍA Y GENÉTICA

En toda respuesta inmunológica (normal o patológica), se requiere de una fase de


sensibilización, que siempre es silente. Durante esta fase, las células presentadoras de
antígenos procesan los antígenos propios o extraños y los presentan a los linfocitos T CD4.
Estos linfocitos serán los encargados de dirigir el tipo de respuesta inmune, ya sea de
predominio celular o humoral contra este antígeno, en forma silente, hasta que al
sobrepasar un determinado umbral, se desencadena el daño inmunológico y la
sintomatología clínica. (1)

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

Según la clasificación de Gell y Coombs, esta respuesta corresponde a un mecanismo de


daño mediado por linfocitos TH2 e inmunoglobulina E (IgE), también conocida como
respuesta de hipersensibilidad inmediata y se ven en la anafilaxia, asma alérgica y eczema.
Para estar en riesgo de reacciones de hipersensibilidad tipo I un individuo debe haber sido
sensibilizado a un antígeno por una exposición previa. La primera exposición debe haber
producido una inmunoglobulina E (IgE) específica para el antígeno; la memoria para esa
IgE es entonces mantenida dentro del repertorio de células plasmáticas.

Se produce en dos etapas contiguas: sensibilización y desencadenamiento (tiene la


expresión clínica característica de cada enfermedad atópica).

En la etapa de sensibilización los anticuerpos IgE producidos en respuesta a un antígeno se


unen a receptores de membrana de los mastocitos y/o basófilos.

En la etapa de desencadenamiento, se reconocen, a su vez, dos fases, una fase inicial y


una fase tardía. En la fase inicial, tras una nueva exposición al antígeno, ocurre la unión a
los anticuerpos fijados a las células, lo que provoca la activación y liberación con gran
rapidez de diversos mediadores preformados y de otros sintetizados de novo. La acción de
los mediadores determina un aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación,
contracción del músculo liso bronquial y visceral, e inflamación local.

La fase tardía, se desarrolla sin que exista una nueva exposición al antígeno y ocurre entre 2
a 24 horas luego de la exposición inicial. Involucra el reclutamiento de células,
principalmente eosinófilos y linfocitos Th2, lo que aumenta la producción de mediadores,
que mantienen y exacerban el proceso inflamatorio.

En resumen la hipersensibilidad tipo I comprende:


1. Sensibilización:

1. Producción de IgE frente al primer contacto sensibilizante con el antígeno.

Este anticuerpo se encuentra en la sangre en bajas concentraciones en individuos normales,


en cambio en individuos atópicos o infectados por parásitos, especialmente helmintos, sus
títulos están aumentados. La principal función protectora de las reacciones inmunitarias
mediadas por la IgE es la erradicación de parásitos. Esta reacción ocurre cuando los
eosinófilos reconocen y eliminan a los parásitos recubiertos por IgE.

Hay tres factores que contribuyen a la regulación de la síntesis de IgE: la herencia y el


ambiente, la naturaleza del antígeno, y las células T colaboradoras y sus citoquinas.
La herencia, estudios realizados en familias con alta prevalencia de enfermedades atópicas,
demuestran una clara transmisión autosómica de esta enfermedad, aunque es probable que
el patrón de herencia completo sea multigénico. Se han identificado mutaciones ubicadas
en distintos cromosomas que predisponen a esta patología, entre ellos en el gen del receptor
de IgE, y el de algunas citoquinas, como la IL-4. Cabe destacar, que dentro de una misma
familia, el órgano diana de la enfermedad atópica no siempre es el mismo, de modo que
cada miembro afectado puede manifestar una enfermedad diferente y con grados variables
(asma, urticaria, rinitis). No obstante, en general, todos los afectados tienen concentraciones
de IgE superiores a la media.
La influencia del ambiente, destacamos un aspecto cualitativo y otro cuantitativo.
Cualitativo, debido al espectro de alergenos a los que está expuesto el individuo a lo largo
de su vida. Actualmente, ha cobrado relevancia en el riesgo de sensibilización, la
exposición a antígenos durante la vida intrauterina y los primeros años de vida.
Cuantitativo, debido a que es necesario una exposición repetida a un antígeno determinado
para desarrollar una reacción atópica contra ese antígeno. En relación a los alergenos, son
de naturaleza muy diversa: medicamentos, pólenes, polvo doméstico, venenos de insectos,
alimentos, productos derivados de epitelios animales o de ácaros microscópicos. No
poseen ningún rasgo estructural ni característica fisicoquímica que los haga especialmente
idóneos para inducir una respuesta de IgE.
Se postula que el problema no radica en los alergenos, que son sustancias ubicuas a las que
toda la población está expuesta, sino en el hecho de que ciertos individuos tienen la
capacidad de desarrollar respuestas IgE frente a ellos. Esta capacidad refleja una
interacción compleja de múltiples factores genéticos y ambientales.
Finalmente, con respecto a las células T colaboradoras y sus citoquinas, un paso
fundamental para la producción de anticuerpos IgE, es que la IL-4 producida por los
linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2, induzca un cambio de isotipo en las células B

2. Unión de la IgE a receptores específicos en la superficie de mastocitos y basófilos.

La IgE producida luego del contacto con el alergeno, se une a los receptores de
alta afinidad (Fc e RI) para la misma, ubicados en la membrana de mastocitos, basófilos y
eosinófilos. De esta manera, se completa la fase de sensibilización con lo cual una nueva
exposición al antígeno generará la fase de desencadenamiento, quedando el individuo
sensibilizado.
Es necesario aclarar que en ocasiones, puede ocurrir desensibilización frente a un
determinado antígeno. El individuo se desensibiliza (deja de responder frente a ese
alergeno) y esto no implica necesariamente que ocurra un mecanismo específico que
revierta el proceso de hipersensibilidad de tipo I, la ausencia de repuesta puede deberse a
otros factores.

2. Desencadenamiento donde se produce:

 Reexposición al antígeno e interacción del mismo con la IgE específica

Las reacciones atópicas se desencadenan cuando los alergenos se unen a las moléculas de
IgE fijadas a los mastocitos, lo cual genera el entrecruzamiento de los FceRI de al menos
dos receptores adyacentes, evento requerido para la activación de estas células. En un
individuo alérgico para un determinado antígeno, ya ha ocurrido previamente la
sensibilización con el consecuente desarrollo de IgE específica, de forma que una
proporción significativa de la IgE que se encuentra unida a los mastocitos, es capaz de
reconocer a ese antígeno. Cuando estos individuos se vuelven a exponer al mismo antígeno,
se genera una respuesta inmediata producto de la activación directa de los mastocitos.
Los mastocitos se ubican en las puertas de entrada más importantes a los antígenos: la piel
y los epitelios de los tractos gastrointestinal y respiratorio, y se encargan de alertar al
sistema inmune de una agresión local, induciendo una reacción inflamatoria. En la alergia,
esta respuesta inflamatoria provocada por un alergeno, genera una reacción no deseada
frente a un antígeno inocuo, o sea, que no se encuentra asociado a un patógeno invasor que
necesite ser eliminado. De esta forma, la consecuencia de la activación de los mastocitos
dependiente de IgE, se encuentra relacionada con la puerta de entrada del alergeno. En este
sentido, son varias las vías por las que el alergeno accede hacia el interior del organismo:
aérea (pólenes, polvo), que es la más común; digestiva (alimentos, medicamentos),
parenteral (inyección de medicamentos, picaduras de insectos) y cutáneo-mucosa, en
consecuencia, la vía de acceso implicada determinará las principales manifestaciones
clínicas.

ü Activación celular y liberación de mediadores químicos.

Mastocitos
Derivan de células madre pluripotenciales (stem cells) presentes en la médula ósea
(CD34+). Normalmente los mastocitos no se encuentran en la circulación, los progenitores
migran a los tejidos periféricos como células inmaduras y se diferencian in situ. Los
mastocitos se distribuyen a través de todo el tejido conectivo, donde generalmente se
encuentran adyacentes a los vasos sanguíneos y linfáticos, cerca o dentro de los nervios y
debajo de las superficies epiteliales que constituyen la puerta de entrada de alergenos al
organismo (aparato respiratorio, gastrointestinal y piel). Presentan gránulos citoplasmáticos
en los cuales se almacenan mediadores químicos preformados.
Los mastocitos expresan constitutivamente FceRI en su superficie y se activan cuando el
antígeno se une al menos a dos IgE contiguas determinando el entrecruzamiento de sus
receptores. La activación, desencadena en segundos, la liberación de diferentes mediadores
que se distinguen por la forma en que son generados y liberados durante este proceso.

Basófilos
Los basófilos son granulocitos sanguíneos que presentan semejanzas estructurales y
funcionales con los mastocitos. Al igual que éstos, derivan de células madre
pluripotenciales (stem cells) de la médula ósea (CD34+). Se diferencian y maduran en la
médula ósea y luego circulan en la sangre. En condiciones normales no residen en los
tejidos periféricos pero son capaces de infiltrar sitios donde ocurren procesos inflamatorios
o inmunológicos. Al igual que los mastocitos almacenan mediadores preformados en
gránulos citoplasmáticos. Los basófilos expresan FceRI, por lo que son capaces de fijar IgE
y activarse por la unión del antígeno a esta IgE de membrana. Por lo tanto los basófilos que
migran a los tejidos donde está presente el antígeno contribuyen a las reacciones de
hipersensibilidad inmediata.

Eosinófilos
Son granulocitos procedentes de la médula ósea, que tras su maduración circulan en la
sangre. En condiciones normales se encuentran en los tejidos periféricos, sobre todo en las
mucosas de los aparatos respiratorio, digestivo y urinario, y su número puede aumentar en
un contexto inflamatorio. Las citoquinas producidas por los linfocitos TH2 estimulan la
activación de los eosinófilos y los atraen hacia los focos de inflamación. La IL5 es una
citoquina activadora potente de eosinófilos: estimula la maduración de ellos a partir de sus
precursores medulares, y mejora su capacidad para liberar el contenido de los gránulos. La
infiltración de los eosinófilos a los focos de reacción tardía y a los sitios donde existe una
infección por helmintos depende de la combinación de interacciones con moléculas de
adhesión y quimioquinas. A su vez algunos de los mediadores lipídicos liberados por los
mastocitos también son quimiotácticos para los eosinófilos. De esta forma los eosinófilos
llegan al foco inflamatorio en la fase tardía, liberan el contenido de sus gránulos lo que
determina la amplificación de la respuesta. Como ya mencionamos la principal función
protectora de estas células es reconocer y eliminar a los parásitos recubiertos por IgE. Las
proteínas liberadas de los gránulos de los eosinófilos son tóxicas para los parásitos y
pueden dañar los tejidos normales. Dentro de los mediadores producidos por los eosinófilos
se encuentran, la síntesis de mediadores lipídicos (PAF, prostaglandinas y leucotrienos)
y citoquinas, además dentro de sus gránulos específicos contienen hidrolasas
lisosómicas como la proteína básica mayor (MBP), la proteína catiónica del eosinófilo
(ECP) y la peroxidasa del eosinófilo. La MBP es toxica para helmintos, células tumorales y
células del huésped. Aumenta directamente la reactividad del músculo liso por disfunción
vagal. También desencadena la degranulación de mastocitos y basófilos. La ECP tiene
actividad bactericida y antihelmíntica y al igual que la MBP es toxica para las células del
huésped. La peroxidasa del eosinófilo es toxica para helmintos, protozoarios, bacterias,
células tumorales y células del huésped. La proteína básica mayor, la peroxidasa y la
proteína catiónica del eosinófilo tienen efectos citotóxicos en el epitelio respiratorio.

ü Acción de los mediadores sobre los diferentes tejidos.

En la fase inicial, los mediadores preformados que se liberan son de vida media corta y por
tanto sus potentes efectos se limitan a las inmediaciones donde ocurrió la activación del
mastocito. Los efectos de la fase tardía también ocurren inicialmente en el sitio de
activación, pero en este caso, las células reclutadas que intensifican y amplifican la
respuesta, determinarán la rapidez con la que se resolverá la inflamación y por ende las
consecuencias que producirá en el individuo.

Mediadores preformados

Estos mediadores se encuentran ya sintetizados y almacenados dentro de los gránulos de los


mastocitos y basófilos, prontos para ser liberados una vez que ocurre la activación. La
liberación ocurre por exocitosis se denomina muchas veces degranulación, proceso que
asegura que los mediadores preformados rápidamente se encuentren en el sitio de lesión, lo
que permite diferenciarlos de los mediadores que deben ser sintetizados de novo. Los
principales mediadores preformados son: las aminas biógenas, los proteoglucanos y las
proteasas neutras.
Aminas biógenas

La histamina, es la principal amina vasoactiva humana y constituye el principal


componente de los gránulos. Los mastocitos contienen prácticamente el total de la
histamina almacenada en los tejidos normales con la excepción de las glándulas gástricas y
del sistema nervioso central. Los basófilos son la fuente principal de la histamina de la
sangre. Esta amina se une a diversos tipos celulares que expresan diferentes clases de
receptores histamina (H1, H2, H3). La unión de este mediador a su receptor en la superficie
de la célula diana desencadena una cascada de señalización intracelular que da lugar a
diferentes modificaciones, según el tipo celular.

Los efectos de la histamina son:

v Contracción de células endoteliales vasculares, lo que permite el paso de plasma a


los tejidos, aumento de permeabilidad vascular.

v Síntesis de prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico por parte de las células endoteliales
lo que produce vasodilatación.

v Contracción del músculo liso intestinal y bronquial, aumento de la peristalsis y


broncoespasmo.

v Estimulo de las células parietales gástricas, aumento de la secreción de ácido


gástrico.

Otra amina vasoactiva es la adenosina, que estimula la liberación de mediadores por parte
de los mastocitos, provocando broncoconstricción e inhibición de la agregación plaquetaria.
Proteoglucanos (heparina y condroitin-sulfato)

Actúan como matrices para el almacenamiento de las aminas biógenas, las proteasas y otros
mediadores preformados dentro de los gránulos, reteniéndolos y evitando su acceso al resto
de la célula. Tras la exocitosis del gránulo, los mediadores se liberan de los proteoglucanos
a diferentes velocidades, siendo las aminas biógenas las que se liberan con mayor rapidez
que el resto. De esta forma, los proteoglucanos pueden controlar la cinética de las
reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Proteasas Neutras (triptasa y quimasa)

Son el mayor componente proteico de los gránulos secretorios de los mastocitos. El


mecanismo exacto por el cual actúan se desconoce, no obstante in vitro se han podido
demostrar, por ejemplo, que la triptasa degrada el fibrinógeno y activa la colagenasa, y que
la quimasa puede degradar la membrana basal de la epidermis y estimular la secreción de
moco. Lo antes mencionado contribuye a la producción de las lesiones hísticas en algunos
tejidos a consecuencia de las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Factores quimiotácticos

Estos factores tienen gran importancia en la generación de una respuesta tardía al atraer
células inflamatorias al foco de degranulación. Dentro de este grupo se encuentran el factor
quimiotáctico de eosinófilos (ECF) y el factor quimiotáctico de neutrófilos (NCF).

Mediadores sintetizados de novo


Son de dos tipos: lipídicos y citoquinas.

Mediadores lipídicos
Los más importantes son derivados del ácido araquidónico, por la vía de la lipooxigenasa y
de la ciclooxigenasa. Ejercen efectos sobre los vasos sanguíneos, el músculo liso de los
bronquios, y los leucocitos.

En la vía de la ciclooxigenasa el principal mediador es la prostaglandina D2(PGD2). Esta


se une a receptores de las células musculares lisas y produce vasodilatación y
broncoconstricción, estimula la quimiotaxis de neutrófilos y su acumulación en los focos de
inflamación. Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs) bloquean la vía de la enzima
ciclooxigenasa, determinando un desvío hacia la vía de la lipooxigenasa. En la vía de la
lipooxigenasa los principales mediadores son los leucotrienos (LT) C4 y sus productos de
desintegración: D4 y E4. En su conjunto los LT C4, D4 y E4 se denominan sustancias de
reacción lenta de la anafilaxia, y son fundamentales en la patogenia del asma. Los
leucotrienos producidos por los mastocitos se unen a receptores específicos de las células
musculares lisas y provocan broncoconstricción.

Citoquinas
Los mastocitos y los basófilos producen diversas citoquinas que pueden contribuir a la
inflamación alérgica. Entre estas citoquinas se destacan: TNF-a , IL-1, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1a, y varios factores estimulantes de colonias como GM-CSF e IL-
3. Vale destacar que las designaciones de estas y otras citoquinas muchas veces hacen
referencia al lugar o la función en las cuales fueron identificadas en primera instancia, estas
designaciones se mantienen por su valor histórico, no presentando siempre una correlación
estricta con su función. Estas citoquinas juegan un rol importante en el cambio de isotipo
(IgM a IgE), contribuyen con la supervivencia de los eosinófilos, y estimulan la
proliferación de los mastocitos. La activación del mastocito induce la síntesis de novo de
las mismas. A esto se suma TNF-a preformado que puede almacenarse en los gránulos para
ser liberado con rapidez. El TNF-a activa la expresión endotelial de moléculas de adhesión
que permitirán que ocurra infiltración de polimorfonucleares y monocitos. Los linfocitos
TH2 que migran a los focos de las reacciones alérgicas también sintetizan algunas de estas
citoquinas.

La hipersensibilidad ocurre cuando una exposición subsecuente al antígeno induce la


producción de IgE a gran escala, la cual se une a los receptores de Fcε de los mastocitos y
basófilos. La interacción de la IgE unida a mastocitos con su antígeno, induce
desgranulación (los gránulos de los mastocitos contienen histamina) Cuando se
desgranulan, la liberación de histamina causa aumento de la permeabilidad vascular y
vasodilatación, lo que contribuye a los efectos inmediatos observados en la
hipersensibilidad tipo I. Otros factores liberados por la desgranulación son los factores los
quimiotácticos (mediadores inflamatorios), responsables de atraer eosinófilos y basófilos
circulantes, así como factor activador de plaquetas lo cual contribuye aún más a los
cambios vasculares observados en estas reacciones .

Los gránulos de los mastocitos contienen histamina. Cuando se degranulan, la liberación de


histamina causa aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación, lo que contribuye a
los efectos inmediatos observados en la hipersensibilidad tipo I. Otros factores liberados
por la degranulación son factores quimiotácticos, responsables de atraer eosinófilos y
basófilos circulantes, así como factor activador de plaquetas lo cual contribuye aún más a
los cambios vasculares observados en estas reacciones.

La hipersensibilidad de tipo I puede afectar un solo órgano o provocar efectos sistémicos,


entre las enfermedades que se caracterizan por presentar este tipo de hipersensibilidad se
encuentra: asma alérgica, conjuntivitis alérgica, alergia a alimentos, a fármacos, a picadura
de insectos, al látex, rinitis alérgica entre otras. (3)

Una persona puede estar en contacto con numerosas partículas, potencialmente alergénicas
(pasto, pólenes, polvo); pero existe siempre la probabilidad de que ninguna de ellas
desencadene los síntomas y signos de la hipersensibilidad tipo I. Pues sólo aquella partícula
que desencadene las reacciones de hipersensibilidad tipo I en una persona se considera
como «alergeno».

Los medicamentos son partículas pequeñas que también pueden causar reacciones de
hipersensibilidad, pero no se les puede denominar alergenos, ya que frecuentemente actúan
mediante el mecanismo de hipersensibilidad tipo IV (un medicamento se denomina
alergeno sólo cuando se demuestra que activa el mecanismo de hipersensibilidad tipo I).

A pesar de la importancia que se le ha dado a la IgE en el mecanismo de hipersensibilidad


tipo I, las manifestaciones clínicas de este mecanismo se deben a la activación de las
células degranulantes (mastocitos, eosinófilos, basófilos).5

De acuerdo con la clasificación de Gell y Coombs, esta respuesta corresponde a un


mecanismo de daño mediado por linfocitos TH2 e inmunoglobulina E (IgE), también
conocida como respuesta de hipersensibilidad inmediata. Durante la fase de sensibilización,
se sintetiza IgE contra alérgenos, la cual se adosará a sus receptores en la superficie de
mastocitos (fase silente). Cuando el nivel de IgE en los mastocitos alcance un nivel crítico,
la siguiente exposición al alérgeno originará un entrecruzamiento de los receptores de IgE
(FcεRI), que llevará a su degranulación. Son las sustancias liberadas durante este proceso,
las responsables de síntomas y signos como el broncoespasmo, los estornudos, la rinorrea,
la congestión nasal, urticaria y angioedema, cólicos abdominales, diarrea, hipotensión y en
los casos más graves, shock anafiláctico.
Esta facilidad anormal de sintetizar IgE frente a alérgenos ambientales, se denomina atopia.
Esta condición viene determinada genéticamente, y se observa en aproximadamente un
20% de la población

1- Jessica Salinas, L. (2012, 1 julio). Mecanismos de daño inmunológico | Revista


Médica Clínica Las Condes. Recuperado 29 mayo, 2019, de
https://www.elsevier.es/es-revista-revista-medica-clinica-las-condes-202-articulo-
mecanismos-dano-inmunologico-S071686401270336X
2- Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Enfermedades producidas por respuestas
inmunitarias: hipersensibilidad y autoinmunidad. En: Abbas AK, Lichtman AH,
Pillai S editors. Cellular and molecular immunology. 6th edition. Saunders; 2009:
pp. 441-461
3- Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, et al: Second symposium on the
definition of anaphylaxis: a summary report—Second National Institute of Allergy
and Infectious Diseases/Food Allergy and Anaphylaxis Network Symposium. J
Allergy Clin Immunol 117: pp. 391, 2006
4- Minguela A, Moya-Quiles MR. Tipos de reacciones de hipersensibilidad. En: Negro
JM. Rinitis Alérgica – Mecanismo y tratamiento. Barcelona: MRA Ediciones; 2004.
pp. 79 – 88.
5- Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Enfermedades producidas por respuestas
inmunitarias: hipersensibilidad y autoinmunidad. En: Abbas AK, Lichtman AH,
Pillai S editors. Cellular and molecular immunology. 6th edition. Saunders; 2009:
pp. 321-48.

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