CURS 1 INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

Conceptia si productia unui medicament

In viata unui medicament exista doua perioade distincte formate din mai multe
etape:

I – perioada de conceptie, productie si comercializare, este perioada verificarii

activitatii farmaceutice a unui medicament si in special a subst medicamentoase,
perioada de formulare si de alegere a formei farmaceutice adecvate

Perioada de conceptie conduce la realizarea unui lot riguros denumit prototip

ale carei unitati sunt supuse studiilor clinice. Aceste studii permit precizarea
actiunii terapeutice, a efectelor secundare, a RA si CI terminandu-se cu obtinerea
avizului de fabricatie de la ANM.

Med urmeaza a fi obtinut in prima faza intr-o statie pilot, dupa care are loc
transpunerea in mediul industrial. Productia industriala se realizeaza conform cu
calitatea lotului pilot care a servit la realizarea studiilor clinice.

II – perioada care debuteaza din momentul utilizarii med de catre pacient pt

exercitarea efectului terapeutic. Etapele principale a conceperii si productiei unu
med in faza industriala:

1) Cercetarea si dezvoltarea
2) Realizarea in faza de pilot
3) Realizarea produselor industriale

1) Cercetarea si dezvoltarea

Calitatea unui med are un rol primordial. Un rol imp il are cercetarea
bibliografica care permite studiul reactiilor fizico-chimice, activitatea terapeutica
cu scopul de a defini un nou profil si de orientare a cercetarii in scopul obtinerii de
noi substante prin sinteza, semi-sinteza, extragere sau biotehnologie.

Dupa descoperirea unei subst noi, urmeaza dezvoltarea acesteia, realizandu-se

astfel a doua faza din conceptia viitorului medicament, faza care cuprinde
dezvoltarea preclinica si dezvoltarea clinica. Dezvoltarea preclinica se traduce prin
1
diferite modalitati si anume, analitic – subst medicamentoasa trebuie sa fie
realizata dpdv chimic sa fie realizate si identificate impuritatile care la randul lor
trebuie sa fie caracterizate si cuantificate.

Dpdv cinetic se analizeaza BD subst care trebuie bine cunoscuta cat si a

formei farmaceutice in care este inglobata s.a.

Dpdv economic med trebuie obtinut la un pret de cost corespunzator la care sa

poata fi comercializat.

Dpdv industrial trebuie avut in vedere ca prototipurile si seriile mici de

produse care servesc la dezvoltarea unor studii preclinice si clinice sa poata fi
transpuse cu usurinta la starea industriala.

Dpdv international med obtinut astazi cat si cel de maine trebuie sa permita
abordarea a numeroase piese si trebuie sa se conformeze diferitelor exigente
reglementate prin natura productiei.

Dpdv al marketingului med trebuie sa corespunda la nevoile si sperantele

pacientului dar trebuie avut in vedere ca utilizarea medicamentelor depinde atat de
pacient cat si de natura med respectiv.

Dpdv medical med trebuie sa fie eficient, sa raspunda la obiectivele

terapeutice pt care a fost dezvoltat.

Dpdv farmaceutic med trebuie sa pastreze pe toata durata perioadei de

valabilitate caracteristicile fizico-chimice si sa corespunda dosarului farmaceutic.

Dpdv toxicologic toxicologia unui med trebuie sa fie cunoscuta si verificata

atat ca subst activa cat si ca forma farmaceutica in care este inglobata subst activa.

Etapele dezvoltarii preclinice

 Preformularea
 Formularea si Optimizarea

Preformularea este etapa care furnizeaza caracteristicile fizice si chimice ale

unei subst si care servesc unei bune formulari. In timpul preformularii se
concretizeaza si se caracterizeaza o serie de propr ale subst active a med respective.
Propr fizice se refera la identificare, puritate, dozare, stabilitate, propr care sunt
2
cuprinde in FR. Important este cunoasterea solubilitatii in apa, acest fenomen
avand importanta in stabilirea BD. Marimea particulelor poate sa influenteze
toleranta med, stabilirea dimensiunilor particulelor este imp si sub aspect tehnic si
in mod special pt suspensii, unguente, comprimate, supozitoare, pulberi.

Prop ch sunt esentiale pt studiul stabilitatii subst, pt stabilirea rezistentei la

variatiile de temp si umiditate si trebuiesc cunoscuti diversi produsi care se pot
obtine prin degradarea subst respective in cazul in care nu sunt respectate in
totalitate diferite procese din realizarea prod respectiv. In acest scop subst active
sunt supuse unor procese de imbatranire accelerata in vederea stabilirii duratei si a
limitei de utilizare a med respectiv. Un studiul chimic complet va permite
prevenirea interactiunilor subst active cu alti componenti si cu materialul
recipientilor de conditionare.

Prop toxicologice

Toxicitatea unei s med este studiata prin determinari aprofundate, aceste studii
au in vedere stabilirea dozelor terapeutice, a dozelor toxice si a dozelor letale.
Studiile toxicologice a unei subst med pun in evidenta efectele secundare ale med,
durata acestor studii toxicologice poate fi de ani de zile. Propr farmacologice se
refera la diverse studii care in general se efectueaza pe doua specii de animale
stabilindu-se activitatea terap a subst respective, a locului de actiune a subst, a
mecanismelor de actiune, a efectelor secundare si a BD.

Formularea si Optimizarea

Formularea reprez procedeul prin care una sau mai multe med sunt asociate cu
o serie de subst auxiliare in vederea realizarii unui preparat dozat ce poate fi
administrat la pacienti. Un medicament formulat modern trebuie sa reprezinte o
forma farm eleganta, stabila, acceptata de pacient dar sa furnizeze in acelasi timp o
doza de subst corecta intr-o forma farmaceutica activa dpdv terapeutic si sa asigure
BD.

Pt a fi acceptat de pacient med trebuie sa corespunda unor criterii:

- formularea nu trebuie sa modifice senzatiile vizuale, gustative,tactile, mirosul

pacientului, preparatul trebuie sa corespunda organoleptic evitandu-se pe cat
posibil gustul neplacut de la adm. Formele lichide adm pe cale orala trebuie sa

3
curga usor, sa fie placute la gust, usor de inghitit. Capsulele si comprimatele nu
trebuie sa aiba dimensiuni mari. Prep pt uz extern trebuie sa fie neiritante,
nealergizante si sa produca o senzatie placuta la nivelul pielii sau mucoase, sa nu
pateze pielea sau lenjeria. Un produs ideal formulat trebuie sa curga usor, sa fie
lipsit de toxicitate, neiritant, stabil, sa nu constitue un mediu favorabil cresterii
microorganismelor si pe cat posibil lipsit de efecte secundare. Cunoasterea
formulei med permite definirea modului de fabricare si alegerea modului de
conservare a viitorului med.

Factori care intervin in formularea med

Formularea unui med depinde de urm factori:

1. subst med

2. calea de adm

3. forma farmaceutica

4. natura subst auxiliare folosite in formulare

5. procedeul de fabricare si de control

6. materiale si articole de conditionare

1. Subst med determina metoda terapeutica, doza si modul de adm a med

respectiv.

2. Alegerea caii de adm depinde de BD subst active,de durata de actiune

dorita si de durata tratamentului, de nr de doze folosite pe zi si de tipul de boala si
tipul de bolnav. In general, calea de adm normala a unui med este calea orala fiind
folosita pt cea mai mare parte a subst active, ¾ din medicatie face referire la calea
orala.

3. Forma farmaceutica este dictata de calea de adm a noului med si de propr

tehnologice ale subst med. In general, forma farmaceutica este dictata de calea de
adm a unui med si de propr tehnologice ale subst med. Forma farmaceutica a med

4
determina alegerea subst auxiliare, astfel in functie de forma farmaceutica se pot
intalni 3 cazuri:

- forme cu eliberare imediata cand forma medicamentului dipare imediat dupa

administrare, subst aux utilizate trebuie sa fie inerte

- forme cu eliberare controlata, forma med se mentine in timpul trecerii prin tractul
g-i sau numai intr-o parte a lui, subst aux trebuie sa fie compatibile cu relatia forma
farmaceutica – tract g-i

- forme ultradispersate, forma med traverseaza cant mici mucoasa intestinala, subst
aux trebuie sa fie biocompatibile, biodegradabile in relatia forma - tract g-i

4. Natura subst auxiliare folosite in formulare

Promotori de absorbtie sunt subst auxiliare care maresc disponibilitatea unei

subst active. Pentru cresterea BD formulatorul va actiona fie asupra dizolvarii
subst active ( in cazul unei subst lipofile) fie asupra absorbtiei ( in cazul unei subst
solide).

Numeroase subst auxiliare sunt active pe plan clinic la nivel biologic,

farmacologic, imunologic, psihologic. La nivel biologic excipienti sunt toxici
expemplu solventi anhidri, diferiti acizi, baze. La nivel farmacologic rolul activ al
unei subst se manifesta prin doza si nr de doze pe zi. La nivel imunologic sulfiti,
lactoza isi manifesta un rol activ asupra starii generale a organismului. La nivel
psihologic subst auxiliare concura la efectul placebo cu mentiunea particulara pt
colornti si diverse arome.

Activitatea pe plan tehnologic

Diferite subst auxiliare constitue la realizarea formei farm dorite. La nivel

comercial alegerea subst aux se realizeaza astfel incat sa se simplifice procedeele
de fabricare pt a putea obtine produse la niveluri de costuri cat mai scazute.

La activitatea pe plan legal autoritatile competente impun din ce in ce mai

mult lista cu excipienti care intra in formularea noilor med s-au a celor aflate deja
in fabricare dar toate trebuie sa apara pe eticheta flaconului pt a fi cunoscuta
actiunea toxica, clinica a acestor subst auxiliare.

5
5. Procedeu de fabricare

Prima etapa consta in studiul de preparare realizat la scara de laborator (1kg

produs) utilizand conditii de fabricare pe cat posibil apropiate de conditiile
industriale. In prima faza sunt fabricate 3 loturi dupa o formula optima. Daca
calitatea produsului finit nu este cea corespunzatoare trebuiesc corectate cantitatile
respective iar pt modificare va fi utilizat un studiu folosindu-se aceleasi conditii ca
si pt cele 3 loturi initiale. Daca cele 3 loturi conduc la o calitate satisfacatoare,
acceasi formula cantitativa va fi pusa in fabricare la o scara superioara de 7 kg.

Procedeul de fabricare este factorul de cea mai mare importanta pt realizarea la

scara industriala a unui med. S-a constatat ca modificari nesemnificative ale
coonditiilor de lucru determina realizarea de produse preparate cu actiuni diferite,
de aceea, fiecare etapa a procesului de fabricare este controlata riguros. Deoarece
scopul final il constitue realizatea unui med cu o BD optima, pt cercetarea acestui
parametru s-au propus diferite teste care dau indicatii asupra comportarii med in
anumite conditii in vitro si in vivo, rezultate care vor fi scrise in dosarul noului
med.

6. Materiale si articole

Natura materialului care va fi in contact direct cu med are un rol imp.

Recipientul de conditionare are rol de protectie, izoleaza, protejeaza med in timp,
are rol de identificare si informare. Pe fiecare recipient este indicat nr lotului de
fabricare, indicatiile de utilizare si diferite precautii.

Un recipient ideal ar trebui sa reziste intr-un domeniu larg de temp si

umiditate, la influenta luminii, la imbatranire. Sa prezinte o rezistenta mecanica
adecvata, sa impiedice trecerea lichidelor si a gazelor, sa prezinte o rezistenta la
microorganisme, sa nu reactioneze fizic sau chimic cu continutul med, astfel
unitatea, calitatea si continutul de subst med sa nu fie alterate de recipient.

Optimizarea formularii

Modularea propr biofarmaceutice se bazeaza pe diferite variante iar de-a

lungul timpului s-au impus 3 tipuri de subst medicamentoase:

6
- derivati bioreversibili ce se obtin prin modificari de schelet sau prin
introducerea sau eliminarea unei molecule a subst med. din diferiti substituenti fara
modificarea efectului biologic. Analogii prezinta acelasi tip specific de actiune ca
si subst de baza dar avand comportament farmacocinetic diferit.

- prodrogurile sunt subst inactive dpdv biologic, la aceste subst activitatea

biologica se manifesta numai in vivo pe cale enzimatica sau neenzimatica.
Aceastea au fost obtinute cu scopul de a inlatura unele propr nedorite ale subst de
baza cum ar fi: gust amar, iritabilitate, solubilitate redusa, BD redusa.

- derivatii hibrizi reprez un grup intermediari intre derivati analogi si prodroguri

cuprinzand subst medicamentoase mai putin active a caror activitate este potentata
prin metabolizare in vivo.

Optimizarea formularii farmaceutice proiectate se poate efectua intervenind in

principal la 3 niveluri: la nivelul subst med prin modularea proprietatilor fizico-
chimice, la nivelul subst aux si la nivelul procesului de productie prin alegerea unei
tehnologii corespunzatoare. Limitarea BD unui med poate fi cauzata si de barierele
biologice: eliminarea insuficienta a subst active din forma farm administrata,
instabilitatea subst active in mediul casnic, sensibilitatea marita fata de efectele
primului pasaj, absorbtie redusa prin bariera g-i.

Optimizarea BD poate fi realizata pe cale tehnologica si chimica prin

modularea structurii molecule, a subst bioactive sau a comportamentului
organismului. Optimizarea absorbtiei subst med se poate realiza prin cresterea
solubilitatii subst in sucurile gastrice, avand in vedere reducerea marimii particulei
de subst activa medicamentoasa. Utilizarea de forme polimorfe metastabile,
cresterea constantei de disociere, cresterea transportorului prin membranele
biologice, optimizarea coef de repartitie si prin sinteza de derivati analogi sau
prodroguri. Rezultatele cercetarii de dezvoltare preclinic sunt reunite in 3 dosare:

Dosarul farmaceutic

Dosarul farmacologic preclinic

Dosarul toxicologic preclinic

7
Dosarul farmaceutic cuprinde date chimice, analitice si farmaceutice privind
compozitia si propr subst med si a formelor farmaceutice.

Compozitia produsului finit (date calitative si cantitative complete)

- DCI

- denumirea chimica

- alte denumiri ale produsului respective cuprinse in farmacopee

Subst medicamentoase si auxiliare inclusive cantitatile pt fiecare component.

Specificatiile relative la fiecare subst med si auxiliara, specificatii relative la
fiecare forma farmaceutica cu descrierea procesului tehnologic de fabricare, cu
descrierea controlului materiilor prime, controlul produsului finit (norma de
calitate a noului med), descrierea conditiilor de depozitare si transport, descrierea
recipientilor de conditionare, stabilitatea med, cercetarea si BD pt subst active sip t
forma farm respective si interactiunile.

Dosarul farmacologic preclinic cuprinde date de farmacocinetica si

farmacodinamie ale subst active si a formei farm. Farmacocinetica face referire la
absorbtie, conc sanguine, conc plasmatica, legarea de proteinele plasmatice,
distributie, biotransformare, eliminare, cinetica la doze repetate, la modul de adm
la om si la T1/2. Farmacodinamia cuprinde efecte asupra animalelor sanatoase,
efecte farmacologice importante, pe organe intregi sau pe organe izolate, metodele
utilizarii pe animalele de experienta, metodele utilizarii pe animalele de experienta,
efecte farmacologice pt indicatii prevazute sau efecte adverse, info asupra dozei
letale si comparatii calitative cu produse care au acelasi efect.

Dosarul toxico preclinic cuprinde studii de toxicitate acute si cronice cu

toleranta locala, cercetari de toxicologie speciale. Aceste studii se executa pe
animale de experienta sanatoase alimentate cu o dieta constanta, mentinuta in
conditii optime de temp, umiditate si iluminare. Inafara contactului cu insecticide
in urma acestor studii se determina toxicitatea acuta si cronica.

Aceste 3 dosare sunt supuse aprobarii autoritatilor sanitare care decide daca noul
medicament prezentat justifica ca activitatea si toleranta ii permit sa fie mai
departe testat la om.

8
CURS 2 INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

DOSARUL TOXICOLOGIC PRECLINIC

Cuprinde:

- studii de toxicitate acuta si cronica

- studii de toleranta locala

- cercetari toxicologice special

Studiile se efectueaza pe animale de experienta sanatoase, alimentate cu o

dieta speciala, constanta, mentinuta in conditii optime de temp, umiditate,
iluminare. Inafara contactului cu insecticide. In cadrul acestui studio se determina
toxicitatea acuta si toxicitatea cronica, diverse efecte asupra reproducerii: efectul
cancerigen, toleranta locala. Aceste 3 dosare sunt supuse autoritatii sanitare care
decide daca noul medicament prezentat justifica eficienta si ca activitatea si
toleranta ii permit sa fie mai departe testat la oameni sanatosi.

Dezvoltarea clinica

Dupa epuizarea testelor preclinice se trece la studierea activitatii

farmacologice pe om. Etapele de studiu ale unui nou med sunt numeroase si
cuprinde diverse faze de dezvoltare clinica.

Faza 1 : cuprinde studii pe voluntari sanatosi, in aceasta faza se studiaza problem

legate de farmacocinetica produsului respective. Experimentarile se realizeaza pe
20-80 voluntari sanatosi.

Faza 2 : cuprinde studii clinice pt stabilirea eficacitatii noului med si a posologiei

pe voluntari bolnavi mai multi de 100.

Faza 3 : studii de eficienta si acceptabilitate a noului med. La un nr mai mare de

bolnavi 500-5000.

Faza 4 : studii privind continuarea diferitelor stadii clinice si studiul comparativ al

acestora. Acest studiu are loc dupa obtinerea avizului de fabricatie si introducerea
noului med in terapeutica. In general, se realizeaza pe un nr mare de bolnavi.

9
Faza 1 de studiu cuprinde loturi clinice formate din voluntari sanatosi. Scopul
principal al acestor cercetari este de a stabili toleranta umana fata de dozele mereu
crescatoare. Determinarea timpului pana la eliminarea subst din organism in
vederea definirii lotului si a mecanismelor de actiune, adica stabilirea domeniului
intre doza terapeutica si doza la care apar efecte secundare sau efecte toxice
evaluandu-se BD.

Faza 2 se stabileste daca noua subst este activa in medicatia cercetata si se cauta sa
se precizeze schema posologiei noului med. Aceste faze 2 si 3 sunt reunite sub
numele de farmacologie clinica si creeaza conditiile largirii acestor studii.

Faza 3 si 4 au scopul de a confirma valoarea terapeutica a noului med testat. Se

testeaza cazurile de utilizare particulara a subst respective. La pacienti in varsta,
copii, la pacientii cu insuficienta renala si hepatica va fi investigate administrarea
simultana a subst respective cu alte medicamente pt a descoperi eventualele
interactiuni.

Studiile clinice necesita mii de pacienti si se intind pe mai multi ani. Testele
clinice permit in finalul studiilor precizarea valorii farmaceutice, posologia med,
indicatii de utilizare, fenomene secundare si CI, elemente care apar in prospectul
viitorului med. Rezultatele testelor clinice sunt reunite in dosarul clinic.
Documentatia clinica va cuprinde efectele terapeutice, mecanismul de actiune,
testele farmacocinetice, efectele adverse ale med.

Cele 4 dosare cuprind datele esentiale ale cercetarii anterioare.

Patentarea noilor medicamente

De regula, patentarea se realizeaza dupa ce testele preclinice si Faza 1 din

stadiul clinic s-au incheiat. Va trebui demonstrate siguranta si eficacitatea
produsului in teste clinice ulterioare si apoi va fi aprobat med pt utilizare in scop
medical. Nu orice produs patentat va ajunge med cu drept de punere pe piata.
Guvernul trebuie sa garanteze inventatorului drepturi exclusive pt noile produse si
noile tehnologii in vederea stimularii companiilor sa investeasca in cercetare. Toate
acestea sunt drepturi de proprietate intelectuala si include secrete de fabricatie care
contin info despre procedure tehnologice secrete pe care compania doreste sa le
protejeze.

10
 Marcile inregistrate cu diverse simboluri ce indentifica un produs, proces sau
tehnologie a unei companii. Patentul este doc legat ce ofera detinatorului drepturi
exclusive pt implementarea comerciala a inventiei descrise in patent. Patentul este
un document public ce trebuie sa contina descrierea detaliata a inventiei pt a
informa sip e alti cu privire la natura inventiei si a limitelor sale.

Patentul poate fi garantat de stat, un inventator in asa fel incat numai

inventatorul sa il poata exploata pe o perioada de 15-20 de ani. In schimb
inventatorul detaliaza descrierea in asa fel incat dupa scurgerea timpului de
protejare orice alt producator sa poata fabrica produsul respectiv. Patentul ofera
protectie in tara in care a fost obtinut.

Pt ca un produs, un proces sau o tehnologie sa fie patentabil trebuie sa

indeplineasca cateva criterii:

 sa prezinte un caracter de noutate

 sa prezinte un caracter de utilitate
 sa nu reprezinte ceva evident pt specialistii din domeniu, aplicatia sa descrie
suficiente date in asa fel incat un specialist din domeniu sa o poata
implementa
 patentul nu poate fi aprobat pt produse ale naturii ce apartin publicului larg.
De regula, se obtin patente in urma operatiilor de purificare, de imbogatire,
de modificare a subst natural ce revin in felul acesta disponibile pe viata.

Documentatia pt obtinerea patentului se intocmeste de experti si trebuie sa

contina titlul explicit, autorii sau inventatorii, rezumatul inventiei ce reprezinta
descrierea succinda a naturii inventiei. O descriere a stadiului de cunoastere in
domeniul respective, o descriere detaliata a inventiei cu explicatii, tipuri
reprezentate sub forma de grafice si o lista cu pretentiile inventatorului.

Aceasta documentatie se transmite la oficiul de stat pt inventii si marci

inregistrate. Acest document este studiat si examinat de specialist iar daca acestia
sunt de accord si apliactia indeplineste toate criteriile se poate acorda patentul.
Patentul trebuie obtinut inainte de punerea pe piata a producului respectiv.
Avantajele unei companii care are produsul protejat prin patent sunt immense,
compania avand exclusivitate in obtinerea si valorificarea acestui produs pe o
perioada oferita de patent.

11
Autorizarea si inregistrarea unui nou patent

Farmacistul detine un rol central in dezvoltarea unui med. Responsabilitatea

farmacistului consta in obligatia de a construe si a intocmi dosarele oficiale
plecand de la rapoartele generale ale serviciilor de dezvlotare si cercetare. Pt
utilizarea terapeutica orice med trebuie sa fie autorizat si inregistrat de MS prin
intermediul ANMDM. Cererea de autorizare si inregistrarea a unui M este adresata
departamentului de evaluare si autorizare din cadrul ANM-ului de persoana sau de
institutia responsabila cu introducerea in terapeutica a med respectiv.

Autorizarea este actul prin care ANM-ul acorda autoritatii producatoare

dreptul de a fabrica med. Inregistrarea este operatia pe baza careia ANM-ul emite
actul prin care se permite mentinerea si eliberarea med de catre farmacisti si
depozite precum si recomandarea si folosirea de catre medici.

Cererea de autorizare si inregistrare cuprinde numele si adresa solicitantului,

DCI a med, froma farm, compozitia chimica a med, formula chimica a subst active
si subst auxiliare.

Pt autorizarea unui med sunt necesare 2 etp:

I etapa are loc intocmirea cererii solicitantului, se depun pt autorizare cele 3

dosare: farmaceutic, toxicologic,farmacologic.

II etapa daca se obtin rezultate favorabile ANM-ul acorda avizul terapeutic care se
comunica producatorilor. Solicitatul (producatorul ) impreuna cu unitatea unde se
produce med, prezinta ANM-ului probe din seria 0, proiectul de prospect si
proiectul de norma interna. Dupa studiul acestora ANM-ul aproba trecerea la
cercetarea clinica, indica si autorizeaza clinicile care fac cercetarea respective.
Cercetarea clinica se desfasoara in cel putin 3 servicii de specialitate.

Dupa ce rezultatele cercetarii s-au confirmat prin protocolul intocmit si

prezinta rezultatele scontate, ANM-ul se pronunta asupra autorizarii med
respective si trimite toata documentatia MS care elibereaza autorizatia de fabricatie
si certificatul de inreg in care se mentioneaza modul de eliberarea a med (cu/fara
prescriptive medicala) daca se elibereaza exclusive prin farmacii sau si prin alte
unitati.

12
 Inregistrarea unui med este valabila 5 ani. O noua inreg poate avea loc siin
cazul in care s-au adus modificari calitative si cantitative unei subst med, subst aux
pot folosi metodelor de analiza, termenelor de valabilitate, efectelor adverse sau
CI.

In vederea introducerii in terapeutica a unor M fabricate in strainatate

inregistrate in tara de origine, ANM-ul solicita firmelor straine documentatia pt
produsele noi, de asemenea solicita monstre de medicament pt verificari clinice si
verificari de laborator. Pt aceste medicamente ANM-ul trimite documentatia MS in
vederea eliberarii certificatului de inregistrare.

In cazul existentei unui M sub mai multe forme farmaceutice, se elibereaza

certificate de inregistrare pt fiecare forma farmaceutica. Pt produsele care se obtin
la mai multe unitati producatoare se elibereaza certificate pt fiecare firma
producatoare.

Realizarea in faza de pilot a medicamentelor

Este etapa imediat urmatoare avizarii si inregistrarii med, dupa care se trece la
cercetarea de laborator intr-o statie pilot care de regula functioneaza pe langa o
sectie tehnologica. Pilotul apare ca o legatura intre compartimentul de cercetare si
dezvoltare si departamentul de productie prin intermediul departamentului tehnic, a
departamentului de control si a serviciului de personal. Rolul pilotului este de a
culege informatii de la serviciul de cercetare, de a studia si a asigura o conformitate
a noului produs cu normele de calitate stabilite anterior.

Pt aceasta in statia pilot se analizeaza critic tehnologia propusa de serviciul de

cercetare. In concluzie, pilotul trebuie sa dovedeasca ca med propus de
compartimentul de cercetare este realizabil la scara industrial, respectand toate
normele de calitate. Structura pilotului poate fi variabila , ea depinde de
organizarea generala a intreprinderii, geografic pilotul poate fi instalat in diverse
locuri. Poate fi amplasat in localuri proprii sau in localuri de apartin procesului de
fabricatie.

13
Spatiile si echipamentele statiilor pilot

Localurile pilotului trebuiesc dispuse rational pentru a permite efectuarea

manevrelor de materiale in cele mai bune conditii de curatenie si securitate. Fiecare
compartiment va dispune caii de acces pt materii prime, personal si produse
intermediare. La construirea spatiilor se va tine seama de climatizare, filtrarea
aerului, curatenie, surse de energies i fluide, de diferite materiale pt amenajarea
spatiilor, de starea peretilor, de securitate antifoc, de natura pozitionarii med pt
desfasurarea proceselor tehnologice.

Organizarea statiilor pilot depinde de diversitatea formelor farmaceutice care

intra in fabricatie si de marimea intreprinderii. Pt fiecare forma farmaceutica
trebuie sa fie experimentate diferite tehnologii de fabricatie pe aparate industriale.
Marimea studiului in statia pilot depinde de natura formei farmaceutice si de
volumul productiei. In numeroase cazuri in intreprinderile industriale nu exista
aparatura de laborator astfel incat studiile de laborator se realizeaza pe instalatii
industriale in spatiile de productie si in mod special atunci cand se definesc
caracteristicile tehnologice de fabricatie.

Personalul serviciului pilot este format din echipa de tehnologi care au sarcina
de a pune la punct prepararea unui med la nivel de pilot si trebuie sa fie format din
personal cu o mare experienta in toate fazele incepand cu formularea pana la
procedeele industriale.

Acesti tehnologi trebuie sa prezinte un simt observator deosebit sa poata lua

decizii adecvate, sa lucreze in legatura cu farmacistii de la serviciul de dezvoltare
dar si cu personalul din productie. In cursul acestor studii si in faza finala acest
personal trebuie sa faca adaptarile tehnice necesare unor masini si echipamente,
din acest motiv in aceasta echipa trebuie sa fie inclus si un inginer. Serviciile de
inginerie pot participa la proiectarea si realizarea tuturor instalatiilor care nu se
gasesc in comert.

Organizarea fazelor pilot

In cazul fazei pilot se planifica urmatoarele:

 contractele de utilizare de materii prime si instalatii

 comenzi de materii prime

14
  definirea productiei
 planificarea laturilor de fabricare
 redactarea actelor

Responsabilul echipei pilot va coordona activitatea, va asigura legaturi cu

diverse fabrici de med si serviciile acestora. Daca unele studii trebuiesc sa fie
effectuate direct in atelierele de productie, ele vor fi incluse in finalul prog de
productie pt a nu perturba procesul.

Etapa finala a unui pilot consta in lansarea med in productie, pilotul avand ca
scop urmatoarele:

1. sa verifice daca toate fazele tehnologice sunt adaptate la materialele de

productie
2. sa stabileasca eventualele modificari tehnologice propuse
3. sa transmita procedeul de fabricatie echipelor care vor lucre in sectiile
industriale

In general, nr de loturi fabricate de echipa de dezvoltare este in jur de 5. In

functie de problemele care apar in aceasta perioada nr loturilor poate fi marit pana
la eliminarea totala a problemelor observabile. In aceasta perioada personalul din
statiile pilot vor lucra in colaborare cu personalul industrial.

Fabricarea primelor loturi de medicamente

Primele loturi se realizeaza in cantitati mici in sectia pilot. Sectia de formulare

va incepe studiile formularii med pt a permite primele studii clinice esentiale in
urmarirea comportamentului noului med la om si pentru stabilirea dozei
terapeutice active.

Se va alege rapid un test de stabilitate care sa permita evaluarea produsului

respective dpdv al stabilitatii. Se recomanda in aceasta perioada selectia de posibile
subst auxiliare. Testele rapide de stabilitate se deruleaza pe circa 2 luni pt a
permite verificare formei farmaceutice a noului med, pt o perioada minima de timp
dar suficienta ca perioada de studiu. Perspectiva celui care se ocupa de formulare
este indreptata in mai multe directii tinand seama de calitatea produsului,
responsabilitatea tehnologiilor si a materiilor prime, stabilitatea farmaceutica si de
posibilitatile de realizare pe scara industriala.

15
 Serviciul pilot prezinta un rol important in modificarea tehnologiilor existente.
Inafara implicarii in lansarea unui produs, serviciul pilot va catona diferite
posibilitati de a propune solutii pt inlaturarea eventualelor incidente de fabricare:
modificarea formei farm, modificarea aparaturii utilizate in fabricatie, aparitia
uneia sau mai multor modificari aduse tehnologiei de fabricare.

Ca surse frecvente de dificultati se considera schimbarea tehnologiei de

fabricare, modificarea caracteristicilor uneor materii prime, modificarea
materialelor de fabricare in special fara studii in prealabil acest inconvenient este
cel mai des intalnit. Serviciului pilot ii revine sarcina de a efectua o serie de studii
privind fabricarea med tinand seama de toti factorii care intervin in procesul de
productie. Rezultatele obtinute in urma verificarii caracteristicilor materiilor prime
vor fi inreg in caietele de sarja care se mentin pe toata perioada existentei statiei
pilot.

CURS 3 INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

PRODUCTIA LA SCARA INDUSTRIALA

Companiile farma sunt structurate in :

- companii care produs materii prime sub forma de vrac

- companii ce produc subst auxiliare utilizate in ind farma

- companii ce realizeaza conditionarea si amabalarea in forme farmaceutice

plecandu-se de la subst aflate in vrac

Intreprinderea farmaceutica reprezinta spatiul unde o companie prepara med,

produse parafarmaceutice. Ea trebuie sa detina un sistem de asigurare a calitatii, iar
med trebuiesc preparate conform autorizatiei de fabricatie. Farmacistul este
responsabil de productia realizata, de calitatea med. , adica trebuie sa de-a
asigurarea ca intr-o cutie de med luata la intamplare dintr-o unitate de productie
farmaceutica continutul corespunde in totalitate compozitiei care figureaza pe
eticheta chiar daca farmacistul nu a vazut produsul niciodata.

16
 Calitatea M este asigurata prin procedee de validare. Validarea confera un grad
inalt de siguranta produsului farmaceutic si demonstreaza ca procedeele de
fabricare permit realizarea unui med ce indeplineste specificatiile stabilite in
autorizatia de fabricatie.

Elementele care genereaza calitatea unui med :

- personalul, materialele, echipamentele, instalatiile si utilajele folosite in procesul

de fabricare si tehnologia de fabricare.

Personalul angajat al unei intreprinderi farma are rol important in mentinerea

produsului la calitate superioara. Trebuie sa aiba calificarea corespunzatoare
locului de munca, sa fie periodic instruit in asa fel incat sa poata indeplini sarcinile
de productie cu promptitudine si corectitudine. Intr-o fabrica de med, farmacistul
are rol important putand lucre conform calificarii in sectoarele cheie ale productiei,
a controlului, a cercetarii si dezvoltarii M si in distributia medicamentului.

Materiile prime constau in subst active, subst auxiliare, material de

conditionare, aer, apa toate definesc caracteristicile unui med. Aceste material
trebuie sa corespunda exigentelor de calitate specificate in caietul de sarja.
Miscarea de materiale se inregistreaza in orice moment pe fisele de stoc zilnice.
Fluxul parcurs de materiile prime poate fi schematizat in 3 etape:

 Etapa I: Etapa de punere in stoc farmaceutic – are loc trecerea din carantina
in depozitele unitatilor de productie

 Etapa II: Etapa de introducere si transformare – materiile prime sunt

introduce in procesul de fabricatie si transformate in produse finite

 Etapa III: Etapa de eliberare – in loturile de med sunt trecute din depozitul
de produse finite in cel de expeditie

Echipamentele de productie: utilajele, instalatiile, echipamentele de lucru se

aleg in functie de subst medicamentoase sau in functie de forma farma. Toate
utilajele sunt dispuse in spatii ce asigura o instalare logica si ordonata in asa fel
incat sa se evite confuziile, contaminarile sis a fie eliminate manevrele

17
defectuoase. Toate echipamentele de productie, toate ansamblurile si instalatiile
trebuie sa demonstreze ca permit obtinerea unui M de calitate prin executia
riguroasa a procedeului de fabricare.

Procesul de productie reprezinta o succesiune de operatii. Operatia este o faza

distincta a unui proces tehnologic si reprezinta o activitate efectuata asupra unei
subst med ce este asociata cu subst auxiliare pt a fi transformata in M.

Operatia poate fi de natura chimica, fizico-chimic, fizica. Fiecare faza

nechimica a unui proc tehnolog se numeste operatie unitara. In procesul tehnologic
de obt a unui M, operatiile unitare pot fi:

 operatii de natura mecanica – operatii de depozitare, transport, divizare,

clasare, filtrare
 operatii hidro si aerodinamice – gazele, operatiile de sedimentare
 operatii termice – incalzirea, racirea, distilarea, uscarea, evaporarea
 operatii de difuziune – extractiile, cristalizarea, concentrarea

Aceste operatii unitare se realizeaza de regula inaintea procesului principal si

sunt operatii preliminare sau dupa incheierea procesului principal si se numesc
operatii finale. Intr-un proces tehnologic de la inceput pana la sfarsit functioneaza
fisa de fabricatie care este documentul prin care se inregistreaza orice informatie
despre produsul respectiv, despre fazele procesului tehnologic cu descrierea
fiecarei operatii si ordinea lor cronologica.

Productia industriala a unui M se realizeaza in cant mari divizate de serii de

fabricatii. Seria unui produs reprezinta cant din produsul farmaceutic obtinut din
aceleasi conditii intr-un singur ciclu de fabricare si a carei calitate o reprezinta
omogenitatea. Lotul reprezinta cant de materie prima presupusa a fi unitara din
care se obtin una sau mai multe serii de produse.

Dosarul seriei de fabricatie reprezinta un set de documente care pot permite

reconstituirea istorica a unei serii. El este consultat in caz de reclamatii si este
pastrat un timp egal cu termenul de valabilitate al produsului.

Numarul seriei de fabricatie se inscriptioneaza pe fiecare unitate de M (cutie

sau blister) pt a putea reface etapele parcurse de serie.

18
 Dosarul tehnic al produsului garanteaza realizarea M cu o calitate superioara.
Este un element al sistemului de asigurare a calitatii prin procedura de calificare si
validare. Procedura de calificare consta in verificarea fiecarui ansamblu sau
subansamblu al unui aparat sau a unei instalatii. Se verifica functionarea lor corecta
pt realizarea operatiilor conform specificatiilor din caietul de sarja. Caietul de
sarja cuprinde destinatia echipamentului, exigente particulare, specificari
functionale (aspect ale securitatii farmaceutice, securitatii de personal), aspect de
temp si pres, conditii de intretinere.

Caietul contine limite de prestare, nivel tolerat de uzura, conditii de montare,

transport, punere in functiune, conditii de punere in aplicare a procedurii de
verificare, termen de exploatare, exigente de aprovizionare cu piese de schimb.
Procedura de validare este operatia ce demonstreaza ca toate procesele si
procedeele pentru utilizare, fabricare, conditionare si controlul prod farma conduc
la un rezultat definit si omogen pt un anumit produs desemnat. Organizarea unei
fabrici de M se realizeaza stiintific si vizeaza mai multe aspect generale.

Organizarea productiei se refera la stabilirea structurii organizatorice ale

intreprinderilor farmaceutice. Organizarea productiei se realizeaza pe baza unui
studiu prin care capacitatile de productie creeaza posibilitati de rationalizare a
fluxurilor tehnologice, determinarea surselor de pierdere, programarea productiei si
dezvoltarea in perspectiva intreprinderii.

Organizarea si normarea muncii stabileste normele tehnice pt toate locurile de

munca, urmareste aplicarea corecta a normelor tehnice, imbunatateste normele
existente si elaboreaza noi norme. Fabricile de M sunt organizate pe sectii si
subsectii si sunt utilate conform specificului. Personalul angajat are calificarea
necesara locului de munca iar sarcinile fiecaruia sunt cuprinse in fisa postului fiind
insusite de fiecare persoana. Personalul de specialitate trebuie sa beneficieze de o
instruire continua pt a putea indeplini sarcinile zilnice.

Caracteristicile industriei de medicament

Productia de M este comparabila cu industria nucleara si cu cea spatiala dpdva

criteriilor de puritate si complexitate. Industria farma impune preparare de med,
seruri, vaccinuri, pansamente conform FR si inregistrarii si autorizarii acestor

19
produse de MS sau dupa caz de Ministerul Muncii, Industriei, Mediului si
Agriculturii.

Materiile prime utlizate in ind farma sunt de natura animala, vegetala, subst
ch minerale si subst ch de sinteza.

Forma farmaceutica sub care se prezinta un M trebuie sa asigure o compozitie

uniforma si constanta si o stabilitate ridicata dpdv al presiunii si al temp.

Subst auxiliare utilizate la prepararea M influenteaza calitatea produsului,

efectul terapeutic, BD si de cele mai multe ori metoda de fabricare. Materialele de
conditionare trebuie sa asigure stabilitatea, conservarea, eficacitateape toata
perioada de valabilitate a M respectiv.

Sectoarele de activitate ale unei institutii farmaceutice:

Serviciul de contabilitate - efectueaza evidenta, calculul, analiza si controlul

rapoartelor deschis intre alocare si finantare.

Serviciul de logistica este format din sectia de aprovizionare si sectia de

depozitare sii desfacere. Aprovizionarea se ocupa cu procurarea materiilor prime si
a articolelor de conditionare. Sectia de depozitare livreaza materia prima prin
cantarire, completeaza fisa de cantarire si executa a II a cantarire in sectorul de
productie.

Serviciul de productie este format din 2 zone: zona de productie propriu-zis

si zona de conditionare.

Zona de productie este specific formei farma si in intregime este automatizat.

Atelierul de conditionare este separat de zona de fabricatie pt evitarea erorilor
datorate operatiilor diverse si nr mare de produse. Anexele unei intreprinderi farma
: cladirile pt intretinere, vestiarele, laboratoarele de control, birourile.

Circuitul materiilor prime

In zona de descarcare a materiilor prime se executa operatia de control cu

prelevarea probelor. Materiile prime intra in boxa de cantarire si de acolo in boxa
de stocare in vederea asteptarii analizelor de intrare. Acelasi traseu il au si

20
articolele de conditionare: pe un culoar separate paralel cu cel de intrare circula
produsele finite care intra in stoc de unde se pregatesc si se expediaza comenzile.

Serviciul de asigurare a calitatii – asigura nivelul calitativ al produselor in

diverse stadii. Controlul final al unui produs se realizeaza pe un esantion de
produse care se pastreaza pe toata durata termenului de valabilitate. Controlul
materiilor prime se executa in toate stadiile: la sosirea in institutie, la intrarea in
procesul tehnologic, pe fluxul procesului tehnologic si la lotul final. Prelevarea
probelor se executa de 3 persoane atat la materiile prime, la produsele in curs de
fabricare si la articolele de conditionare.

Etichetele pt etichetarea produselor au culori diferite in functie de stadiul

controlului respective:

oranj – semnifica control in curs, produs in carantina

verde – produs acceptat care corespunde analizei
rosu – produs respins

Numerotarea seriilor respective se face astfel: o litera indica lotul, doua cifre
indica ultimile doua cifre ale anului de fabricatie si 5 cifre este un nr de control.
Aparatura de control se allege in functie de natura M si de forma farm controlata.
La fiecare verificare se intocmesc documente prin care fabricantul justifica atat
calitatea materiei prime cat si a produsului finit aflate in curs de livrare.

CURS 4 INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

Serviciul de expeditie se ocupa de produsul finit conditionat, controlat si

depozitat in intreprinderea respectiva.

Serviciul de reclamatii se ocupa cu retragerea si returnari de M.

Serviciul metodic are rol consultativ privind metoda de lucru si mijloacele de

comunicare interna.

Serviciul tehnic are ca atributii rezolvarea tuturor prb legate de intretinerea si

depozitarea materialelor, starea utilajelor si a masinilor.
21
 Servicii generale: Serviciul social si Serviciul de resurse umane. Au ca
problematica aspecte privind retributia, asistenta medicala si concediile.

Materiale utilizate in constructia utilajelor farmaceutice

Alegerea materialelor pt constructia aparatelor si utilajelor farmaceutice

depinde de subst care se prelucreaza si de caracteristicile acesteia:

- de natura fizica si chimica

- de conc subst
- de puritatea subst
- de conditiile de lucru ( temp, presiune)

Alegerea materialelor pt mijloacele fixe se face in functie de procesele ce se

desfasoara pe instalatiile electrice avand in vedere uzura la care sunt supuse de
materialul medicamentului respectiv. Materialele pt constructia instalatiilor in
industria medicamentelor pot fi: metalice sau nemetalice.

Trebuie sa indeplineasca o serie de conditii: caracteristici fizice, rezistenta la

temp, sa prezinte o buna conductibilitate sau mai putin buna, sa fie usor
prelucrabile dpdv chimic, sa fie rezistente la actiunea diversilor compusi folositi in
formula medicamentelor, sa prezinte o inertie fata de procesele chimice care au loc
si sa aiba un pret de cost corespunzator.

Aliajele sunt combinatii intre 2 sau mai multe metale si nemetale omogene in
stare topita si in produse solidificate. Atunci cand metalele se dizolva intre ele in
stare topita dau nastere unor solutii care la solidificare devin solutii solide
omogene.

Propr aliajelor metalice depind in cea mai mare parte de compozitia chimica si
de eventualele tratamente termice aplicate in timpul solidificarii sau dupa
solidificare. De preferat ar fi ca greutatea specifica a aliajelor utilizate in ind farma
sa fie cat mai mica.

Duritatea materialelor utilizate depinde de natura aliajului, de natura

compusilor care se formeaza in timpul solidificarii. Atunci cand in structura unui
material feros apar compusi intermetalici, duritatea este mult mai mare. Temp de
topire a aliajelor utilizate in ind farma trebuie sa fie cat mai mare pt a nu ingreuna

22
diferite reactii care au loc in timpul procesului tehnologic. Prop mecanice si de
exploatare a unui aliaj sunt influentate de structura metalografica. In functie de
structura aliajelor se pot intalni 4 cat de materiale:

I : materiale nemiscibile dupa solidificare – sunt cele care formeaza amestecuri

metalice si aliajele eutectice. Formeaza asemenea structuri: Stibiu, Pb, aliajele Pb-
Staniu, aliajele Staniu- Zn.

II: materiale partial miscibile dupa solidificare formeaza aliajele: Cu-Ag, Pb-
Bi, Pb-Cu, Zn-Staniu

III: materiale miscibile dupa solidificare in orice proportie formeaza aliajele:

Cu-Nichel, Cu-Au, Fe-Nichel, Fe-Co

IV: materiale ce formeaza combinatii intermetalice contin: Cr, Wo, Titan,

Molibden. Aceasta cat de materiale este considerata cat aliajelor dure in care se
incadreaza otelurile speciale.

Aliaje feroase utilizate in ind farma

Otelurile si Fontele

Sunt aliaje ale Fe-C cu un continut de pana la 1,7% C pt otel si 1,7-6,67% C pt

fonte.

Aliajele feroase pot fi aliate sau nealiate.

Aliajele feroase aliate au in compozitie pe langa Fe si C : Siliciu, Mangan, Cr,

Nichel, Molibden, Wo, Vanadiu

Aliajele feroase nealiate au in compozitie pe langa Fe si C : cant mici de

S,P,Siliciu si Mangan.

Otelurile prezinta unele propr specifice: tenacitate, maleabilitate, pot fi prelucrate

la cald si in general au un pret de cost mic.

23
Fontele sunt nemalebile, fragile, nu pot fi prelucrate la cald deoarece crapa, nu pot
fi supuse operatiilor de calire. Prezenta carbonului in cant mare determina o
rezistenta mare la agenti chimici si in special la acizi. Temp de turnare a fontelor si
a otelurilor care este destul de mare poate asigura o fluiditate corespunzatoare. In
functie de temp la care are loc topirea minereurilor de Fe fontele pot fi:

 Fonte albe – sunt folosite la obtinerea otelurilor, sunt dure si fragile

 Fonte cenusii – au temp de topire mai mari, sunt mai moi, au culoare
apropiata de culoarea gri sau alb spre cenusiu murdar. Se folosesc pt
obtinerea diferitelor piese de schimb la diferite organe de masini.

Fontele sunt atacate de HCl, H2SO4 dil, de sol de KOH, NaOH. Rezista la
vapori de HCl, prezenta Cr, Nichelului, Molibdenului, Vanadiului determina
cresterea rezistentei mecanice iar in cant mari genereaza o rezistenta superioara la
coroziune. Prezenta siliciului 10-17% determina o friabilitate si o duritate ridicata
conferind o rezistenta mai mare la H2SO4 dil, HNO3, ac acetic. Cr este prezent in
fontele aliate in 25-30% ce determina o rezistenta crescuta la acele fonte care
lucreaza la temp ridicate in prezenta acizilor conc.

Otelurile se caracterizeaza prin cant mici de C, S, P, Siliciu, Mangan si se

clasifica in:

 Oteluri carbon sau oteluri obisnuite – sunt aliaje ale Fe cu C la care se

adauga cant mici de mangan, siliciu, S, P. Aceste aliaje se folosesc pt
obtinerea carcaselor la aparatele care lucreaza in conditii normale si
constitue suportul pt diverse captuseli, placi sau chiar emailuri . Sunt
rezistente in medii gazoase, uscate, in medii create de H2SO4. Prezenta O2 si
a umiditatii corodeaza usor suprafetele pieselor din otel carbon.

 Oteluri speciale – contin pe langa Fe si C, cant mari de siliciu, mangan, Cr,

molibden, vanadiu, Wo, cobalt si beriliu. Prezenta Cr in otel determina
formarea carburilor de Cr de duritati mari ce rezista la atacul cu ac azotic.
Otelurile care au in compozitia lor Cr si Niobiu in diferite proportii sunt
otelurile inoxidabile sau inoxurile. Prezenta Cr determina cresterea
rezistentei mecanice a sol solide formand o pelicula protectoare de Cr ce
prez o afinitate fata de O2. Otelurile inoxidabile prezinta calitati superioare

24
 in ceea ce priveste coroziunea. Inoxurile nu rezista la actiunea clorului uscat,
la cloruri si fluoruri. Titanul determina crestere efectelor anticorozive la
temp ridicate si imbunatatirea prop mecanice.

CURS 5 INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

METALE SI ALIAJE NEFEROASE FOLOSITE IN INDUSTRIA FARMA

Cupru – prezinta o conductibilitate termica si electrica crescuta, se utilizeaza

sub diferite forme: bare, table. Este folosit la obtinerea aparatelor de distilare a
apei pt constructia serpentinelor si a diferitelor conducte. Are o tenacitate buna,
rezista la medii corozive, este maleabil si usor de lucrat. Principalul dezavantaj al
folosirii cuprului in ind farm il reprezinta pretul. Produsele, instalatiile obtinute din
cupru sunt atacate de agenti oxigenati, de halogen, de bioxidul de sulf, este
rezistent la actiunea agentilor atmosferici, la actiunea compusilor organici fiind
mult utilizat la obtinerea aparatelor utilizate in industria solventilor.

Cupru formeaza 2 tipuri de aliaje: bronzurile si alamele.

Bronzurile sunt aliaje ale Cu+Staniu si dupa nr elm de aliere sunt de 2 feluri :

 Bronzuri simple- care au in compozitie Cu+Staniu

 Bronzuri complexe- care au in compozitie pe langa Cu+Staniu, Pb, Zn,
Nichel

In functie de compozitie bronzurile rezistente la actiunea agentilor chimici sunt

bronzuri complexe cu Nichel in compozitie si rareori cate un procent de Zn.

Bronzurile se caracterizeaza printr-o buna conductibilitate termica, electrica. Pot fi

prelucrate usor prin turnare si prin prelucrare plastic. Prezinta o rezistenta buna la
coroziune, rezista la actiunea diferitelor medii corozive.

Alamele sunt aliajele Cu+Zn si dupa nr elm de aliere pot fi:

 Alame simple- au in compozitie Cu+Zn

 Alame complexe- au in compozitie pe langa Cu+Zn, Mangan, Fe, Al, Nichel

25
In general, alamele nu rezista la actiunea coroziva , cele complexe rezista la
actiunea acizilor organici. Alamele sunt de culoare galbena se folosesc la
acoperisul bisericilor in general.

Plumblul – asigura o rezistenta la coroziune a aliajelor din care fac parte,

aceste aliaje prezinta propr mecanice slab. Se pot gasi 2 variante de Pb:

 Pb ordinar aliat
 Pb moale - are o puritate de 99,9% , rezista la actiunea apelor dure,
rezistenta fiind proportionala cu puritatea, rezista la actiunea H2SO4 datorita
formarii unei pelicule de sulfat de plumb, aceasta pelicula nu protejeaza
impotriva actiunii HCl si a HNO3 dil. Pb nu rezista la actiunea subst alcaline,
amoniac, saruri anorg. Folosit sub diferite forme: teava, bare, tabla este
utilizat pt captusirea rezervoarelor de apa, a conductelor prin combinatie cu
Stibiu poate da o serie de aliaje utilizate la executarea etanseitatilor.

Aluminiu – in stare pura are o rezistenta buna la actiunea diferitelor subst

chimice, nu se aliaza intotdeauna cu Fe si cu Siliciu. Are o buna rezistenta la
coroziune.

Aluminiu formeaza pe suprafata un strat protector de oxid de Al , este ductil,

laminabil, netoxic, este mult utilizat in ind alimentara, farma, cosmetica. Are o
buna rezistenta la actiunea apei reci,calde. Rezista la actiunea H2SO4 conc. Este
atacat de HCl conc sau dil. Se foloseste la construirea aparatelor de distilare,
refrigerente, la reactoarele de obtinere a vit C. Se foloseste la acoperirea pieselor
din otel prin operatiile de cimentare, este folosit la instalatiile de sinteza a subst
organice.

Aliajele de Al au o duritate scazuta. Aliate cu :

 Cu determina o crestere a rezistentei la rupere

 Mg determina o crestere a rezistentei la coroziune, la actiunea agentilor
alcalini si a apei de mare

Nichelul – prezinta proprietati mecanice si tehnice superioare, este ductil si

maleabil. Rezista la actiunea agentilor atmosferici si la actiune mecanica. Este
atacat de actiunea acizilor dil. Este folosit la nichelarea obiectelor de otel si alama
ce au un continut scazut de C. Este rezistent la actiunea bazelor in conditii de cald

26
sau rece. Nichelul este folosit la obtinerea inoxurilor speciale. Aliajele de nichel au
un pret ridicat si variaza in functie de continutul de nichel.

Alierea nichelului cu 60% Cu formeaza aliaje cu o rezistenta ridicata la coroziune.

Alierea cu Fe determina o rezistenta la presiuni mari, la actiunea agentilor
atmosferici, a apei de mare, a solutiilor bazice, a HCl, a ac. florhidric.

Zincul – este atacat de acizi, are o rezistenta care ii permite sa fie folosit la
acoperirea Fe avand un rol protector si un rol secundar la construirea de instalatii.

Staniu – este moale si ductil, nu este atacat de agenti atmosferici la

temperatura normala. Este atacat de HCl si HNO3 la temp scazute. Este utilizat ca
aliaj antifrictiune la obtinerea lagarelor.

Stibiu – se foloseste in ind farma sub forma de aliaj numit antimoniu, rezista
la actiunea HCl rece si la temp usor crescut. Poate fi utilizat si sub forma de aliaj in
combinatie cu Pb.

Tantalul – rezista la actiunea acizilor cu temp pana la 3000, la medii puternic

oxidate, la actiunea compusilor organici si la actiunea HNO3. Este atacat de H2SO4,
are prop asem sticlei, prop mecanice f bune, nu se sparge, se prelucreaza usor,
poate fi folosit in medii f corozive, in medii cu temp si pres f mari. Este utilizat la
repararea defectelor de email sau ca anod in unele procese chimice. Tantalul este
conncurat de titan.

Niobiu – are o buna rezistenta la coroziune si dpdv a prop tehnologice este

asem cu tantalul.

Zirconiu – rezista la actiunea unor acizi: HCl, H2SO4 , la actiunea unor medii
reducatoare, oxidante, fara cloruri si la actiunea solutiilor alcaline puternice.

Beriliu – rezista la actiunea HNO3 conc, este atacat de HNO3 dil de H2SO4
si de sol de hidroxizi alcalini.

Titanul – se caracterizeaza prin greutate specifica mica, maleabil, sudabil,

prezinta prop mecanice bune. Se topeste greu, rezista la actiunea mediilor corozive
datorita formarii unui strat de protectie de titan. Prezinta o rezistenta mecanica
buna la temp= 200-6500 , rezista la actiunea aburilor acidului lactic, cloruri,
hipoclorati si la actiunea apei de mare. Rezista la actiunea atmosferei poluante
27
urbane sau industrial, are o buna rezistenta la coroziune. Este utilizat in operatiile
de vitalizare si de clasare. Se folosesc foi mai subtiri de 1mm la constructia
diferitelor aparate de masura si control care au un pret de cost ridicat dar o durata
de functionare mult mai lunga fata de a altor aparate.

Molibdenul – rezista la actiunea sol acide, este utilizat ca aliaj pt medii

clorhidrice. Se foloseste la obtinerea tevilor de la schimbatoarele de caldura.

MATERIALE NEMETALICE UTILIZATE IN INDUSTRIA FARMA

Sunt caracterizate printr-o rezistenta chimica buna si un pret de cost scazut.

Prezinta o duritate crescuta, pct de topire mare, rezistenta mare la medii acide
(oxidate), nu prezinta coroziune. Sunt utilizate ca materiale de constructii a unor
aparate sau instalatii ca strat de protectie.

Carbonul poate fi folosit sub forma de grafit, carbune, cox. Ca materiale

utilizate pt umplerea unor turnuri de reactie sau filtre de absorbtie. Rezista la
actiunea halogenilor, a sol alcaline fiind caracterizat printr-o rezistenta crescuta
dpdv chimic. Este utilizat ca material refractar. Poate fi folosit sub forma de placi
pt captusirea unor rezervoare antiacide sau sub forma de caramizi refractare.

CURS 6-INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

Compusii anorganici ai siliciului

Se folosesc in general silicatii. Materialul ce contine acesti compusi este

cuartul cristalin, transparent in conditiile in care puritatea este crescuta, prezinta o
stabilitate termica crescuta , caracterizata prin coefficient de dilatare mic, rezistent
la actiunea acizilor: acid formic, acid boric, acid fluorhidric este atacat de alcool.
Cuartul se foloseste la obtinerea de conducte si ca material de izolatie pt diferite
zone.

Silicatii naturali

-Se foloseste azbest care este un silicat dublu de calciu si magneziu; cancerigen si
nu arde; rezista la actiunea acizilor si bazelor; se utilizeaza ca termoizolant si ca

28
panza de filtrare a acizilor si a bazelor. Cu ajutorul azbestului se obtine un mortal
special in compozitia caruia intravarul si cimentul.

Mica contine in jur de 100 alumino-silicati, cei mai importanti fiind cei de
potasiu, magneziu si fier. Rezista la temperaturi crescute, in general in functie de
puritate, mica este transparenta, se utilizeaza la realizarea ferestrelor de vizitare sau
ca material de izolare.

Produsele ceramice

Se folosesc silatii din care fac parte argila si caolin, ce se caracterizeaza prin
plasticitate crescuta. Se folosesc ca materiale de constructie si protectie.

Polistirenul are duritatea mai mare decat sticla; reszista la actiunea acizilor si
mai putin la substante cu caracter alcalin. Poate fi utilizat la realizarea palniilor, a
morilor cu bile, filtre,balturi,diferite bai si la obtinerea unor vase de laborator.

Gresia se aseamana ca si compozitie cu polistirenul de regula de culoare

cenusie, iar cand este impurificata cu fier este cafenie. Este un smalt dublu de
silicat de sodiu, are aspect estic, o rezistenta chimica asemanatoare portelanului.

Se utilizeaza la obtinerea de tuburi de condensare , diferite conducte. In

mediile corozive este folosit ca filtre. Se foloseste la captusirea suprafetelor cu
pori, a suprafetelor de otel si beton si ca pardoseala. Este atacata ca portelanul de
substantele alkaline. Nu rezista la soc termic si mechanic. Se utilizeaza la obtinerea
vaselor cu peretii grosi, smaltuiti.

Caramizile speciale rezista la temperaturi crescute si la actiunea angetilor

chimici. Se folosesc in specila caramizile speciale de samota sau preparate din
argila refracta si samota. Prezinta o rezistenta crescuta la actiunea chimica. Rezista
la temperaturi crescute si prezinta o rezistenta mecanica crescuta. Se folosesc la
captusirea unor suprafete care pot lucre pana la 1750 grade.

Caramizile antiacide contin dioxid de siliciu in proportie…….. Rezista la

actiunea acizilor . Prezinta soc termic crescut.

Caramizile semiacide contine dioxid de siliciu in proportie de pana la 65 %.

Rezistenta mai scazuta la soc termic.

29
 Caramizile refractare bazice pot lucra pe medii puternice bazice. Materialele
prime folosite pentru obtinerea acestor caramizi sunt talc si oxid de magneziu.
Pentru inlaturarea tendintelor de fisurare se foloseste cromitul.

Produse pe baza de silicati

Se folosesc in industria farmaceutica diferite roci topite (basalt). Se utilizeaza

la obtinerea sticlelor pe baza de silicati, sticle de cuart si email. Prezinta o
rezistenta anticoroziva ridicata. Rezista la actiunea acizilor,bazelor si saruri mai
putin la actiunea acidului fluorhidric.

Sticla este obtinuta din dioxid de siliciu si silicati. Sticla obisnuita este opaca,
rezista la actiunea agentilor chimici. Se utlizeaza la obtinerea aoaratelor industriale
in general din statiile pilot.

Sticla de cuart se obtine din dioxid de siliciu topit. Rezista la socuri termice,
rezista pana la 800 grade. Prezenta dioxidului de bor in compozitia sticlei
imbunatateste stabilitatea chimica si termica. Se foloseste pentru obtinerea vaselor
de laborator, aparate,vizuare,diferite filtre si la obtinerea fibrelor din sticla. Are
rezistenta mare la actiunea acizlor. Se utilizeaza la fabricarea tesaturilor, prin
obtinere de fibre din care se realizeaza filtre pentru acizi si substante corozive.

Emailul se produce ca o glazura opaca si reprezinta un amestec topit de

dioxid de siliciu, carbonat de sodiu,carbonat de potasiu,oxid de plumb si alti oxizi
metalici in functie de utilizarea vaselor respective. Emailurile pot fi folosite la
acoperirea aparatelor metalice si a preselor.

Emailul de grund se foloseste la acoperirea vaselor din fonta si otel,are o

buna aderenta. Compenseaza …… termice si mecanice, creaza un strat propriu de
protective fata de mediul abraziv. Grundurile au in compozitie cuart,
felsbati,cobalti.

Emailuri antiacide au in composite oxizi ,acizi de siliciu si titan. Calitatile

mecanice sunt asemanatoare cu ale otelurilor, iar rezistenta chimica cu a sticlei.
Sunt atacati de acizii anorganici cu o concentratie de 20%.

Emailurile rezistente la medii alkaline au in compozitie oxid de bariu si oxid

de magneziu.

30
 Emailurile refractare contin oxid de aluminiu, oxid de zirconiu si oxid de
crom.

Defectele vaselor de email pot fi indepartate de pe suprafete, iar atunci cand

defectul are un diamentru pana la 10 mm poate fi reparat prin plombare cu chituri
pe baza de resini furanice. Daca defectul are un diametru pana la 5 mm poate fi
acoperit cu dopuri filetante din tantal si pot fi remediate prin aplicarea unui strat
subtire de aur.

Coroziunea si metodele de protectie impotriva coroziunii

Coroziunea este distrugerea superficiala sau in adancime a suprafetelor

metalelor si aliajelor datorita reactiilor chimice, reactiilor electrochimice,dizolvarii
fizice dintre metal si mediu inconjurator.

Coroziunea reprezinta principalul factor care trebuie luat in considerare la

alegerea materialelor utilizate la obtinerea diferitelor subansamble folosite in
industria farmaceutica.

Coroziunea este un proces eterogen avand loc la suprafata de separatie a

fazelor metal-mediu. Este influentata de calitatea metalului respectiv de compozitia
chimica, prezenta impuritatilor (zgura sau rugina) in functie de transportul de
sarcini electrice.

Exista 2 tipuri de corozine :chimica si electrochimica.

Dupa punctul de atac exista mai multe tipuri de coroziune:

1. Coroziune uniforma se manifesta pe toata suprafata metalului .
2. Coroziune neuniforma sau locala cand procesul de atac decurge cu
viteze diferite in diferite zone ale materialului. Acest tip de corozine este
foarte periculoasa datorita acestor manisfestari locale diferite.
3. Coroziune atmosferica se produce datorita reactiilor care au loc intre
materialul metalic si factorii naturali de mediu.
4. Coroziuni in pete se manifesta pe suprafete mari cu adancime relativ
mica.
5. Coroziune in plagi produc distrugeri mai adanci decat petele localizate
pe suprafete relativ mari.

31
 6. Coroziunea perforanta este neuniforma ,apare sub forma de cratere,
ciupituri sau pitinguri.
7. Coroziune intercristalina apare la limita cristalelor metalului in zonele
mai slabe unde se gasesc diferiti compusi mai sensibili la diferite atacuri.
Acestea apar in general la aliajele supuse unor operatii de tratament termic
in care fenomenului de cristalizare a fost perturat.
8. Coroziune selectiva apare asupra unui element dintr-un aliaj care are o
stabilitate diferita (ex: fenomenul de dezincare a alamei apare ca urmare a
actiunii factorilor corozivi asupra granulelor de zinc neatacand cuprul.
9. Coroziune fisuranta apare la unele oteluri care lucreaza in medii de
cloruri.
10. Coroziune biologica se datoreaza umiditatii si infiltratiilor de solutii
chimice in sol. In general coroziunea chimica este uscata, produsa prin
actiunea gazelor uscate asupra metalelor.

Factorii care determina evolutia coroziunii in diferite materiale sunt:

-natura mediului agresiv

-concentratia mediului agresiv
-timpul de contact.

Mecanismul fenomenului de coroziune se bazeaza pe reactiile chimice ale

metalului cu mediul agresiv.

Produsii de coroziune rezultati in urma reactiilor raman de regula pe

suprafata metalului la locul de contact metal-mediu agresiv sau formeaza pelicule
relative protectoare care cresc in functie de posibilitatea diferitilor agenti agresivi
prin pelicula.

Grosimea peliculei corozive este in functie de natura materialului, a mediului

si de temperature la are se formeaza.

Pelicula coroziva protejeaza restul materialului deoarece este compacta ,

continua, nu se dizolva , are o buna aderenta si coeficient de dilatare termica
apropiata de a fierului. In urma procesului de coreziune poate aparea compusul de
aluminiu-fier (rugina) poroasa , aderenta slaba, usor atacata de substante chimice si
nu are actiune protectoare . O coroziune electrochimica este coroziune galbanica-

32
apar curentii electrici. Acesta apare cand in sistem avem un anod si un catod.
Coroziunea electrochimica apare datorita diferentei de potential intre 2 metale ,
cand un metal contine diferite inpuritati si cand exista diferente de concentratii.

Corozinea umeda apare in prezenta ionului si a electrolitului in urma

procesului chimic datorita curentului electric. Se initiaza in momentul introducerii
metalului in mediul coroziv (apa, diferiti electroliti).

Exita 2 tipuri de coroziune electrochimica :

-coroziune cu degajare de hidrogen
-coroziune cu depozitare de hidrogen in mediu acid,alcalin,apa

CURS 7. INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

Mijloacele de protectie impotriva coroziunii

Alegerea adecvata a materialului din care sa rezulte aliaje nobile fara efecte
corozive, cu rezistenta la socuri termice si metalice, posibilitatea limitarii
diferitelor efecte prin aplicarea de tratamente termice, mecanice si de aliere.

Protectia straturilor de baza prin aplicarea de straturi superficiale pe diferite

materiale, aceasta fiind cea mai folosita metoda de protectie a suprafetelor. Aceasta
metoda se realizeaza prin captusirea diferitelor suprafete, materiale de natura
organica, anorganica, cu dimensiuni si grosimi mici. Aceste materiale sunt formate
dintr-un component, din mai multi componenti, din diferite materiale, oxizi, fosfati
sau silicate.

Structurile metalice se aplica pe suprafetele metalice pt a fi protejate prin

diferite procedee cum ar fi: galvanizarea, difuziunea, scufundarea in metalul topit
sau placarea diferitelor suprafete.

Straturile anorganice se aplica in straturi de oxizi, fosfati, prin metode de

oxidare sau fosfatare. Stratul de oxid se depune pe stratul de baza sub actiunea
aerului astfel se obtin suprafete rezistente la coroziunea atmosferica si la acizii
slabi. Aceste straturi nu resista la actiunea acizilor puternici si alcalini.

Depunerea de straturi protectoare pe anumite suprafete prin scufundare in

hidroxizi alcalini, se realizeaza la temperature de 140-150 grade Celsius.

33
Rezistenta materialelor metalice special obtinute se imbunatateste prin tratarea sau
aplicarea de ceara sau ulei.

Emailarea este o metoda de protejare a suprafetelor metalice prin aplicarea

unor straturi vitrificate la temperature crescute. Aceste straturi sunt opace.
Coeficientul de dilatare a stratului opac este apropiat de coeficientul de dilatare a
materialului de baza pe care se depune stratul astfel se elimina eventualele fisuri
care pot aparea. Aceste materiale emailate se utilizeaza in general pt instalatii
folosite in sinteza organica.

Utilizarea straturilor organice: acestea trebuie sa fie uniforme, impermeabile,

trebuie sa aiba o aderenta buna la stratul de baza, sa fie indiferent la actiuni
chimice, temperatura, umiditate si la actiunea oxigenului. Aceste straturi se obtin
prin aplicarea de lacuri, vopsele, cauciucuri, mase plastic, frasini fenolice si
polietilenice.

Coroziunea metalelor in diferite medii

In functie de mediul in care se lucreaza exista mai multe tipuri de coroziune:

1) Coroziune la imersie totala = metalul este complet scufundat in lichid.

2) Coroziunea atmosferica se datoreaza atmosferei bogate in oxigen,
vapori de apa, in CO2. Acest tip de coroziune se datoreaza si actiunii
poluantilor microclimatului din regiunile industrial datorita actiunii
hidrogenului sulfurat si a SO2.
3) Coroziunea de aerare este coroziunea electrochimica datorita aerarii
neuniforme a suprafetei metalului pe care s-a aplicat stratul.
4) Coroziunea biologica se datoreaza actiunii actiunii produsilor de
dezasimilatie a unor microorganisme.
5) Coroziunea in sol datorata umiditatii, actiunii oxigenului si infiltrarii
de solutii chimice.
6) Coroziunea chimica este coroziunea uscata produsa prin actiunea
asupra metalelor, a gazelor uscate si a neelectrolitilor. Acest tip de coroziune
are ca efect distrugerea suprafetei metalelor, formarea unui strat de oxid pe
suprafata metalica. Aceasta operatie nu este insotita de aparitia de current
electric.

34
 Conditiile pt realizarea acestui tip de coroziune sunt: existenta la temperature
ridicate a oxigenului, hidrogenului sulfurat, crom, HCl in stare gazoasa si a CO2.
Aceste gaze aflate in stare de solutie produc coroziunea electrochimica, iar la
contactul cu gazele industriale aflate la temperaturi crescute determina corodarea
suprafetelor metalice.

In solutii de substante organica sau compusi anorganici aflati in solventi organici

nu conduc curentul electric.

Coroziunea electrochimica se poate produce si in prezenta unui oxidant:

oxigenul atmoferic. Acest tip de coroziune este direct influentata de cresterea
temperaturii. Efectul coroziunii electrochimice este proportional cu cresterea
temperaturii. Prezinta actiune coroziva : Clorul la peste 200 grade, HCl gazos la
peste 300 grade, SO2 si CO2 la peste 500 grade.

Factorii care influenteaza mecanismul de corodare electrochimica sunt:

-natura materialului
-natura mediului agresiv
-concentratia
-presiunea
-tipul de contact.

Mecanismul fenomenului de corodare chimica are la baza reactia directa a

metalului cu oxigenul, dand nastere unui fenomen de oxidare, astfel metalele
cedeaza electroni deci se oxideaza si devin cation; nemetalele capteza electroni
deci se reduc si devin anioni.

Exista 2 modalitati de manifestare a fenomenului de oxidare:

-cand oxigenul capteaza 2 electroni din reteaua metalului absorbit pe

suprafata acestuia prin fortele Van der Walls si se formeaza un strat
monoatomic de oxygen care formeaza o pelicula protectoare;
-cand oxigenul poate forma cu metalele diversi oxizi dand nastere unor
straturi monomoleculare, impermeabile, continue, aderente, conferind
conferind metalului de baza protectie contra coroziunii.

35
 In cazul coroziunii chimice produsele de coroziune pot ramane pe suprafata
metalului, pe locul de contact intre metal si agentul agresiv formand pelicule
relativ protectoare care cresc in dimensiune in functie de posibilitatea difuzarii
agentului coroziv prin pelicula respective.

Unele metale formeaza pelicule foarte subtiri din oxizii metalului in prezenta
oxigenului din aer la temperatura obisnuita. Grosimea peliculei formata depinde de
natura metalului, natura mediului coroziv si de temperatura la care se produce
fenomenul.

Pelicula formata in urma procesului initial de coroziune protejeaza restul

metalului pt ca este continua, nu e poroasa, nu se dizolva, prezinta o buna aderenta
la metalul de baza; prezinta un coeficient termic de dilatare apropiat de a metalului
de baza. In urma reactiei dintre Al si Fe apare rugina ce formeaza ce formeaza un
strat poros cu o aderenta slaba, usor atacabil si nu prezinta actiune protectoare.

Coroziunea galvanica se formeaza in cazul pilelor galvanice locale determina

coroziune prin transportul ionilor de metal ca urmare aparitiei curentilor electrici.

Pentru formarea unei pile galvanice este necesar un anod, un catod, un

electrolit, un conductor.

Coroziunea electrochimica poate sa apara datorita unei diferente de potential

intre 2 metale, atunci cand un metal contine impuritati si cand exista o diferenta de
concentratie.

Coroziunea umeda apare in prezenta existentei ionilor si a electrolitilor. Se

datoreaza unor procese electrochimice in cazul aparitiei unui curent electric. In
momentul introducerii metalului intr-un mediu coroziv apa sau electroliti, se
formeaza elemente galvanice diferite ca arie, pot sa apara fenomene locale sau
repartizate pe zone mari, zone formate din suprafete de sarcina negativa- domeniu
catodic si suprafata de sarcina pozitiva-domeniu anodic.

Elementele galvanice se formeaza la diferentelor de tensiune dintre

electroliti aparand fenomene diferite de potential sau cand forta electromotoare a
elementului galvanic este mai mica decat diferenta de potential al electrolitilor in
momentul inchiderii circuitului.

36
 Polarizarea determina intensitatea fenomenului de coroziune si se datoreaza
unui eefect electrochimic numit polarizare chimica si diferenta de concentratii intre
spatial anodic si cel catodic numita polarizare de concentratie.

Exista 3 tipuri de coroziune electrochimica:

1) Coroziune cu degajare de hidrogen , cu depolarizare de hidrogen –

acest tip de coroziune se gaseste intr-un mediu acid-apa.

Mecanismul coroziunii consta in reactia metalului cu mediul apa-acid sau

mediu alcalin, trece in stare hidroxil si elibereaza hidrogen. Cand un metal trece in
solutie elibereaza ioni, pastreaza electronii ramasi liberi in structura, metalul
devenind electrod, aceasta este intotdeauna o reactie anodica, se intampla mereu la
anod, este o reactie de depolarizare care incetineste coroziunea. Depolarizarea
continua procesul de coroziune cu o intensitate mult mai mica. Depolarizarea se
produce la catod ca urmare a scufundarii suprafetelor in solutie ce corodeaza mai
incet decat suprafata aflata in contact cu oxigenul. In timpul procesului de
depolarizare ionii ferici sunt redusi la ioni ferosi.

Reactiile de depolarizare nu se produc separate, aceste reactii au loc simultan

la ambii electrozi ai micropilei.

Viteza procesului de depolarizare este rezultanta vitezelor celor 2 reactii. Se

exprima prin greutatea de metal dizolvata pe unitatea de suprafata intr-o anumita
perioada de timp, se exprima in gram/matru patrat/an.

Coroziunea electrochimica se prezinta sub 2 procese: este un sistem redox, un

proces de oxidare cand are loc dizolvarea metalului, si un proces de reducere cand
are loc degajarea hidrogenului, reducerea oxigenului si separarea metalului din
solutie.

Procesul de coroziune electrochimica semnifica si trecerea unui current

electric care insoteste dizolvarea metalului, permite determinarea vitezei procesului
de coroziune prin masurarea intensitatii curentului electric raportata la marimea
suprafetelor corodate.

37
 Exista 2 procese paralele:

- Un proces anodic de oxidare, de distrugere propriu-zisa. Acest process face

legatura intre Fe si sulfat de Fe, permite trecerea metalului in solutie sub forma de
ioni. Este un proces de oxidare si de distrugere.

- Proces catodic un proces de reducere, de depolarizare ce face legatura intre

acidul sulfuric si hidrogenul care se degaja.

Produsii de coroziune sunt depusi intotdeauna intr-un alt loc fata de locul de
distrugere, motiv pt care nu pot avea un rol protector ca in cazul coroziunii

CURS 8 INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

Pasivitatea metalelor

Pasivitatea metalelor este proprietatea metalelor de a-si mentine stabilitatea

fata de unii agenti chimici. Aceasta proprietate se poate capata in urma unor
tratamente ce constau in introducerea metalelor in medii oxidabile, in felul acesta
metalele nu se mai corodeaza acoperindu-se cu o pelicula la suprafata.

Pasivitatea se instaleaza de exemplu prin tratarea cuprului cu acid azotic la 11

grade; Pb prin tratarea cu acid sulfuric formandu-se pe suprafata o pelicula subtire
de sulfat de Pb. Pelicula este sticloasa, buna conducatoare de electricitate si
protejeaza metalul de actiunea mediului extern.

Natura metalului determina structura peliculei depuse si grosimea stratului, iar

pt a fi o pelicula protectoare, aceasta trebuie sa fie omogena, continua, fara pori,
indepartarea ei putand fi facuta prin operatii de depasivare a metalelor respective si
trecerea acestuia in stare active.

Metodele folosite pt prevenirea sau limitarea efectelor coroziunii constau in

alegerea adecvata a materialelor din care se obtin aliajele oferite. Pt obtinerea
aliajelor folosite in industria farmaceutica se folosesc metale nobile, metale pure,
Al pur, Fe electrolytic, o serie de feroaliaje care de regula au un pret de cost scazut,

38
se procura usor, au o tehnologie de prelucrare bine pusa la punct, rezistenta la
socuri termice si mecanice.

Limitarea efectelor corozive se poate face prin aplicarea unor tratamente care
pot fi tratamente termice, mecanice, de aliere, in scopul formarii unor constituienti
cu rezistenta buna la coroziune.

O metoda de protectie a materialelor folosite in industria farmaceutica consta

in aplicarea de straturi protectoare, este cea mai folosita metoda. Aceasta metoda
permite ca solicitarile mecanice sa poata fi prelucrate de materialul de baza, iar
solicitarile de natura chimica sa fie preluate de stratul protector.

Ca metode de aplicare a straturilor protectoare sunt: captusirea reactoarelor

aplicandu-se un strat protector cu metal si aliaje cu o buna rezistenta mecanica.
Stratul protector acopera aceste suprafete uniform, este adherent si lipsit de pori.
Aceste straturi pot fi de natura anorganica sau organica, au o grosime foarte mica
stratul fiind format dintr-un singur component sau mai multe componente din
metale, fosfati, silicate, oxizi.

Ca material de protectie de formarea acestor straturi se foloseste: Pb, Cu, Al,

placi de policlorura de vinil dura, straturi de cauciuc, de caramizi antiacide. In
general spatiul dintre metalul de baza (otel) si captuseala poate fi umplut sau inchis
cu niste inhibitori de carbon, care protejeaza stratul de baza (otelul) in caz de fisuri
ale captuselii.

Metalul de baza poate fi protejat cu un strat subtire de pelicule de smalt

antiacid ce se folosesc in general reactoarele fara socuri termice sau mecanice.
Adaugarea de inhibitori de carbon in masa peliculogena creste eficienta metodei.

Pt protectie pot fi folosite si o serie de straturi metalice ce pot fi applicate prin

diverse procedee cum ar fi: galvanizarea, metalizarea, difuziunea, cufundarea in
metalul topic si prin placare.

Galvanizarea consta in depunerea unui strat mechanic foarte dur, de grosime

uniforma prin electroliza la temperature normala sau putin crescuta, pt a nu se
forma structure cu metalul de baza.

39
 Metalizarea consta in aplicarea metalului in stare topita pe metalul de baza
prin pulverizare. Aceasta operatie se realizeaza cu ajutorul procedeului de
oxiacetilenizare in care se topeste o sarma din metal care se depune pe metalul de
baza. Dintre materialele care pot fi depuse sunt: bronzurile, St, Zn, Al, Fe, Pb.
Avantajul acestei metode este ca se aplica pe instalatia gata montata, grosimea
stratului depus poate varia dupa necesitatile locale, iar piesele deteriorate pot fi
completate cu metalul depus prin metalizare.

Difuziunea consta in tratarea suprafetelor unui metal cu un alt metal de

protectie. Aceasta operatie are loc la temperaturi crescute,constand in formarea
unui strat protector dintr-un amestec de solutii solide a 2 metale. Se foloseste
acesta operatie pt acoperirea straturilor de Fe pur, fonta si otel, Al in proportie 20-
30%. Operatia de acoperire a suprafetelor metalice cu Al se numeste alitare,
acoperirea cu Cr se numeste termocromare, si acoperirea cu Si se numeste siliciere.

Cufundarea in bai de metale topite se foloseste pt acoperirea Fe cu un metal

ce are pct de topire mai mic. Acoperirea cu Pb se numeste plumbare, cu St se
numeste cositorie, si acoperirea cu Zn se numeste zincare.

Placarea este operatia de presare sau laminare la cald a 2 metale diferite( ex:
otel cu Ni sau otel-Cr-Ni). Se pot suprapune straturi de aliaje de Al cu Al pur sau
Al pe Zn sau Al pe Fe.

Pt acoperire se pot folosi straturi anorganice aplicandu-se straturi de oxizi,

fosfati prin metode de oxidare, fosfatare. Aceste straturi se pot obtine prin oxidare
sub actiunea aerului; Al de exemplu formeaza un strat de oxid cu metalul care il
acopera, strat ce rezista la coroziunea atmosferica si la actiunea acizilor slabi.
Acest strat nu rezista la acizi puternici si la actiunea bazelor.

Fosfatarea este operatia prin care se obtine fosfatul metalului de baza, pt

aceasta se folosesc solutii acide de fosfat, Fe, Zn, Mn.

Emailarea consta in aplicarea unor straturi ditrificate, opace. Emailul are un

coeficient de dilatarea apropiat de a metalului de baza pe care se depune, are o
buna aderenta. In general stratul depus nu fisureaza la schimbari bruste de
temperature si la diverse lovituri. Aceste emailuri sunt utilizate pt instalatii folosite
in sinteza organica. Straturile organice folosite la acoperirea straturilor de baza

40
trebuie sa fie adezive, uniforme, impermeabile indiferent din punct de vedere
chmic, al temperaturii, lumina, umiditate si oxigen.

Cele mai reprezentative straturi se formeaza din aplicarea lacurilor, vopselelor,

cauciucuri, rasine ferovice.

Prin conditioanarea mediului agresiv se poate realiza o protectie a suprafetelor

se realizeaza prin mijloace fizice si chimice sau masuri tehnico-administrative ca
urmare a proiectarii gresite sau neglijenta de exploatare putand raspandi in
atmosfera agenti corozivi, Cl si HCl sau apa sarata.

In general in aceste instalatii se lucreaza in vid, iar ca mijloace chimice se pot

folosi: tratarea cu SO2, cu sulfit de Na, cu carbonat de Na. Apele reziduale acide
trebuiesc neutralizate inainte de a fi trecute prin conducte de otel.

Se pot folosi o serie de inhibitori ce sunt substante adaugate in cantitati mici in

mediu agresiv. Acesti inhibitori au rolul de a incetini sau opri procesul de
corodare; sunt eficienti si au un pret de cost de scazut; permit folosirea vagoanelor
cisterna din otel-carbon sau cauciucate. Inhibitorii se absorb la suprafata metalului
formand o pelicula protectoare, maresc proprietatea de protectie ale peliculei de
oxid, iar dupa modul de actiune a acestor inhibitori pot fi anodici sau catodici.

Inhibitorii anodici micsoreaza sau opresc trecerea in solutie a ionilor metalici;

formeaza pe suprafetele anodice o serie de pelicule protectoare, insolubile. Anionii
formeaza cu metalul o serie de ioni ce trec in solutia pe care ei o protejeaza de
sarurile greu solubile. Se folosesc o serie de aminoacizi, amestec de nitriti, borati,
amine alifatice.

Inhibitorii catodici opresc actiunea electronilor desprinsi din metalul corodat,

ajunsi in zona catodica. Sarurile solubile a caror cationi formeaza hidroxizi greu
solubili cu hidroxizii rezultati pe partile catodice impiedica difuzarea oxigenului in
vederea oxidarii. In continuare se foloseste hidroxid de Fe, hidroxid de Al,
aminoacizi, o serie de inhibitori de absorbtie ce pot fi anodici sau catodici, iar din
punct de vedere chimic se folosesc combinatii anorganice care inhiba corodarea
(combinatii pe baza de Fe, o serie de fosfati, hidroxizi, carbonate, otelul, Mg, Zn,
Ni, si foarte rar borati si azotiti) si o serie de combinatii organice formate din una
sau mai multe substante avand unul sau mai multi inhibitori propriu-zis astfel se

41
folosesc :amine primare, secundare, tertiare, compusi cuaternari de amoniu,
aminoacizi. Mediile de activare sunt medii alkaline sau neutre.

Pasivatorii maresc pasivitatea metalului prin modificarea potentialului fata de

Solutia in care se introduc, determina o marire anticoroziva a metalului, iar
protectia catodica dirijeaza fluxul de electroni in sens invers fluxului de corodare.
Astfel se creaza in mod artificial un cuplu galvanic special.

CURS 9 INDUSTRIA MEDICAMENTULUI

Asigurarea calitatii

Fabricarea unui medicament trebuie sa se faca in conformitate cu exigentele

dosarului de autorizatie de punere pe piata pt a asigura eficienta terapeutica si
siguranta clinica la utilizarea de catre pacienti.

Compania producatoare de medicamente trebuie sa dispuna de un sistem de

asigurare a calitatii bine pus la punct, corect si un control efectiv care include
conceptul regulilor de buna practica de fabricare. Acest sistem trebuie sa permita o
gestionare a calitatii sau managementului calitatii, sa confere calitate
medicamentului in toate fazele procesului tehnologic si sa pastreze calitatea
medicamentului pe toata perioada de valabilitate a acestuia.

Asigurarea calitatii este un concept larg care se refera la tot cee ace poate sa
influenteze calitatea unui medicament. Reprezinta un ansamblu de masuri luate de
catre producatorul medicamentului pt a se asigura ca medicamentele au calitatea
ceruta scopului pt are s-au realizat. Principiile si liniile directoare ale acestui
concept de asigurare a calitatii au fost elaborate de mecanisme de reglementare din
intreaga lume si la noi ANM. Aceste ghiduri privind calitatea medicamentului sunt
susceptibile de schimbare odata cu progresele sau exigentele din domeniu de aceea
trebuie sa se tina seama exigentele curente.

42
 Principiile de baza ale asigurarii calitati se regasesc in regulile de buna
practica farmaceutica si in controlul calitatii. Produsul farmaceutic trebuie
conceput si realizat ca fiind sigur si eficient.

Calitatea unui medicament nu poate fi asigurata doar prin inspectarea sau

testarea produsului finit. Deficientele in formularea si preapararea medicamentului
cat si controlul calitatii unui medicament, nu pot fi corectate prin inspectare sau
testare. Calitatea unui medicament depinde de numerosi factori dar pot stabili 4
categorii de baza care pot fi surse de eroare sau variatii in procesul de preparare.

1. Materiile prime si recipientele de ambalare ( diferiti furnizori, loturi

diferite de la furnizori, diferente ce apar in loturile fabricate).
2. Aparatura sau echipamentele si facilitatile oferite (diferite masini
folosite pt un singur procedeu, diferente ce apar intre masini, produsul de
uzura al masinilor, intretinere preventiva necorespunzatoare conditiilor de
lucru necorespunzatoare).
3. Procesele de preparare si de control diferite; diferente intre fabricile
producatoare de medicamente, neglijenta, lucrul facut la intamplare.
4. Vizeaza personalul, insufienta pregatire a personalului si intelegere
sau motivatie lipsa de interes, neatentie, oboseala, slaba comunicare si
cooperare.

Fiecare etapa a procesului tehnologic trebuie controlata in timpul derularii

fluxului tehnologic (control interfazic) si sa existe asigurarea ca produsul finit va
intruni toate conditiile de calitate preventiva in autorizatia de punere pe piata.
Acest obiectiv justifica necesitatea validarii procedeelor.

Obiectivul este de a monitoriza la fiecare serie sau lot procesul de fabricare pt

a fi siguri ca se urmareste o cale corecta.

Rezultatul va consta in uniformitatea si reproductibilitatea la toate seriile de

fabricatie la fiecare unitate dozata care asigura eficienta si siguranta clinica a
produsului. Rezultatele testarilor unui lot de medicamente trebuie sa exprime data
precise specific si nu prin admis sau respins, atat procedurile de preparare cat si
cele de control trebuie validate.

43
 Validarea dovedeste prin documentare stiintifica faptul ca procedeul este sub
control neputand fi perturbat de mici schimbari ce pot interveni pe parcursul
desfasurarii.

Sistemul de asigurare a calitatii trebuie sa poata garanta ca medicamentele sunt

proiectate si produse tinand cont de exigentele regulilor de buna practica de
fabricatie si a regulilor de buna practica de laborator.

Ca operatii ce alcatuiesc fluxul tehnologic de productie ca regulile de buna

practica de fabricatie si controlul calitatii in timpul procesului de productie si al
produsului finit sunt descries clar ca reglementarile privind fabricarea,
aproviziovarea si utilizarea materialelor prime si a materialelor de ambalare sunt
corecte.

Efectuarea controalelor necesare pt produsele intermediare a controalelor

interfazice si a validarilor proceselor, fabricarea si controlarea produselor finite
conform proceselor stabilite, interdictia distribuirii produselor medicamentoase
fara certificatul dat de persoana autorizata din care sa reiasa ca fiecare serie de
produse a fost fabricate si controlata conform cerintelor din autorizatia de punere
pe piata si a altor reglementari privind productia, ca au fost luate masurile
necesare de manipulare, expediere, productie a produselor medicamentoase in
conditii care asigura mentinerea calitatii pe toata perioada de valabilitate a
produsului respectiv.

Regulile de buna practica farmaceutica constituie unul din elementele

sistemului de asigurare a calitatii, ele garanteaza ca produsele sunt fabricate si
controlate dupa standard de calitate corespunzatoare utilizarii lor si cerute prin
autorizatia de punere pe piata sau specificatia produsului.

Regulile de buna practica de fabricatie nu stabilesc prevederi obligatorii in

farmacopee, ci recomandari pt companiile de medicamente sa indeplineasca
obiectivele lor printr-o serie de mijloace adaptate specificului unitatii si productiei
lor.

44
Cerintele de baza ale regulilor de buna practica de fabricatie sunt:

- definirea clara a procedeului de fabricatie si revizuirea lui sistematica pe baza

experientei dobandite pt a asigura reproductibilitatea tuturor caracteristicelor
produsului.

- validarea etapelor critice ale procedeului de fabricatie si a schimbarilor

semnificative ale acestuia asigura tuturor mijloacelor necesare pt aplicarea
regulilor de buna practica de fabricatie, asigura personal calificat si instruit
corespunzator; locul si spatiul adecvat, echipamente, instalatii si servicii adecvate,
materiale prime, recipient de ambalare, etichete corespunzatoare, proceduri si
instructiuni adecvate depozitarii si transportului corespunzator; redactarea clara
fara ambiguitati a proceselor si instructiunilor, instruirea personalului corecta pt
efectuarea corecta a procedurilor.

Documentele de fabricatie si distributie trebuie sa oglindeasca fidel istoricul

complet al seriei, sa fie exprimate clar sis a se pastreze.

Distributia produselor medicmentoase nu trebuie sa prezidicieze calitatile lor.

Reclamatiile asupra produselor medicamentoase comercializate trebuie examinate,
se vor investiga cauzele efectelor semnalate si se vor lua masuri atat privitoare la
produsul reclamat cat si pt prevenirea repetarii deficientei.

45