SINDROMUL MIELOPROLIFERATIV CRONIC/ NEOPLAZII MIELOPROLIFERATIVE

CRONICE

Sindromul mieloproliferativ cronic (SMPC) se caracterizeaza printr-o proliferare clonala a unei celule ce
apartine unui compartiment celular stem, proliferare ce poate sa imbrace caracter particular, în functie de linia
de diferentiere. Atunci cand procesul oncologic afecteaza o celula orientata pe una din liniile hematopoetice, ano-
maliile sunt strict localizate la nivelul progenitorilor si precursorilor respectivei linii celulare (eritrocitoza pura).
SMPC cuprinde (in raport de linia celulara care predomina):
- policitemia vera (PV), cand cresterea Ht si Hb sunt pe primul plan;
- trombocitemia esentiala (TE), cand domina cresterea numarului de plachete sanguine;
- leucemia granulocitara cronica (LGC), cand proliferarea excesiva este focalizata pe linia
granulocitara;
- metaplazia mieloida cu mieloscleroza (MMM), a-IV-a entitate a SMPC, caracterizata de fibroza
medulara si hematopoeza extramedulara.
Caracterul clonal in SMPC este relevat de;
- prezenta aceleiasi anomalii cromozomiale in toate cele 3 linii hematopoetice:
- identificarea aceleiasi izoenzimei G-6-P dehidrogenaza in precursorii eritroizi granulocitari si
megacariocitari.
Incadrarea in boala de celula stem a unui numar considerabil de afectiuni cu biologie, clinica si evolutie atat
de diferita este justificata nu numai de faptul ca aceste afectiuni se leaga de un grup celular stem, ci si de afectarea
simultana sau succesiva a mai multor linii celulare in LGC proliferarea predomina pe linie granulocitara, dar poate sa
existe supraproductie la nivel eritroid sau megakariocitar. In faza cronica a LGC clona maligna prolifereaza la nivelul
liniilor hematopoetice, dar in faza blastica in 25% din cazuri proliferarea imbraca aspecte de leucemie acuta
limfoblastica (LAL).

Transformarea maligna

Procesul de transformare maligna este un proces multistep, ce determina anomalii genetice cu caracter
nonletal. Aceste anomalii se focalizeaza in majoritatea cazurilor la nivelul genelor ce controleaza proliferarea,
diferentierea si maturarea celulara.
O gena poate fi afectata prin:
1). modificari structurale; acestea pot fi punctiforme sau pot rezulta din fuziunea a 2 gene diferite. Impactul
functional al acestei anomalii poate fi:
- absenta expresiei respectivei gene sau expresia unei proteine anormale cu caracter nefunctional;
- expresia unei proteine cu proprietati functionale diferite fata de proteina normala.
2). modificarile in expresia cantitativa a unei oncogene pot fi generate de:
- rearanjamentele de gena, deletii sau trisomii;
- anomalii in transductia semnalului;
- anomalii in transcriptia semnalului;
- anomalii in procesul de translatie.
Expresia anormala a unei oncogene sau expresia acesteia intr-o celula in care ea nu este normal exprimata,
determina anomalii biologice ce pot fi responsabile de initierea sau/si progresia fenotipului malign (oncogena c-myc).

Schema generala de activare a unei celule cuprinde un stimul, un receptor specific la nivelul membranei
celulare, mecanisme transductionale specifice ce conduc informatia de la membrana la nucleu si mecanisme
transcriptionale ce permit formarea ARN mesager, care la randul lui va sta la baza obtinerii unor proteine.
Genele care favorizeaza fenotipul malign poarta numele de oncogene si ele pot fi de origine celulara -
protooncogene (c-onc) si de natura virala (v-onc).
Oncogenele au caracter dominant, fiind suficienta alterarea unei singure alele pentru expresia fenotipului
malign. Ele ocupa puncte cheie in mecanismul activarii celulare, putand fi:
- factori de proliferare (c-sis);
- receptori pentru factorii de proliferare (c-fms, erb);
- enzime (c-abr, c-src, fes) si factori implicati in procesul transductional (proteina G, K-ras, N-ras si H-ras);
- factori reglatori ai transcriptiei (c-myc, c-fos, c-jun, c-myb).
Antioncogenele sau genele supresoare ale fenotipului malign sunt gene care se opun fenomenului de
transformare maligna. Ele actioneaza de maniera autosomal recesiva, consecinta acestui fapt fiind aceea ca pentru a
permite expresia fenotipului malign este necesara alterarea sau deletarea ambelor alele ale genei respective.
 Exponentul clasic al acestui grup de oncogene este oncogena p53. Proteina codificata de aceasta gena are
capacitatea de a bloca ciclul celular in celule ce prezinta leziuni genetice.
Daca celula este capabila sa repare leziunile genetice, proteina p53 va permite reluarea ciclului celular, in caz
contrar, aceeasi proteina va determina initierea procesului de moarte celulara programata (apoptoza).
Desi s-au facut progrese semnificative in intelegerea procesului de transformare maligna, lucrurile in
ansamblu, dar si la nivel molecular sunt departe de a fi clarificate. Se spera ca o data cu aprofundarea cunostintelor in
acest domeniu, vor fi identificate mecanisme ce sa permita o abordare terapeutica cu caracter strict individualizat
pentru celula maligna.

LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA

Leucemia granulocitara cronica (LGC) este o boala de celula stem, fiind cea mai frecventa forma de
leucemie granulocitara. Proliferarea in LGC este predominant pe linia mieloida, caracterizata fiind de un marker
cromozomial (cr. Ph1) si unul enzimatic, scaderea marcata a fosfatazei alcaline leucocitare (FAL).

EPIDEMOLOGIE
LGC reprezinta 15% din totalitatea cazurilor de leucemie si 20-30% din leucemiile adultului. Incidenta in
populatia americana este constanta in ultimele decenii, fiind situata intre 1-2 O/OOOOO locuitori/pe an. Frecventa LGC
creste odata cu v`rsta, iar varsta medie a acestor bolnavi fiind de 49 ani. 60% din bolnavi sunt de sex masculin.
Etiologie
Etiopatogenia LGC este necunoscuta. Factorii leucemogeni incriminati sunt:
1. radiatiile io nizante:
- incidenta crescuta a LGC la persoanele expuse bombardamentului atomic de la Hiroshima si
Nagasaki;
- incidenta crescuta la pacientii iradiati pentru spondilita anchilopoetica si la femeile cu cancer
uterin;
- incidenta crescuta la medicii radiologi de la inceputul acestui secol.
2. substante chimice variate (solventi organici, insecticide, medicamente);
3. factori predispozanti genetici (mai frecvent la cei cu antigene HLA CW 3 si CW4).
LGC este rezultatul transformarii maligne a unei singure celule stem hematopoetice pluripotente, ce
evolueaza in 3 faze mai mult sau mai putin distincte (faza cronica, accelerata si blastica).
Cromozomul Ph1 este rezultatul unei translocatii reciproce de material genetic intre bratul lung al cr 22 si
cel al cr 9, t (9; 22) (q34; q11). Anomalia este int`lnita in precursorii granulocitari eritroizi si megakariocitari si uneori
chiar in cei limfoizi B. Sunt interesate doua oncogene celulare:
- oncogena c-abl, omologul celular uman al genei transformatoare a virusului leucemiei murine Abelson este
localizata pe cr 9. In celulele normale, oncogena c-abl codifica o proteina cu activitate de tirozinkinaza cu greutate
moleculara de 145 kd. In LGC, oncogena c-abl este translocata in zona bcr (“breakpoint cluster region“), de pe cr 22q.
Se formeaza astfel o gena hibrida bcr-abl ce produce ARN mesager anormal (8,5kd) ce codifica o proteina hibrida de
210 kd, denumita P210 bcr-abl. Aceasta proteina are o activitate tirozinkinazica mai intensa decat P145kd ,
- oncogena c-sis, omologul uman al genei transformatate a virusului sarcomului simian, este localizata pe cr
22 (22q) si este translocata pe cr 9.
Mecanismele ce ofera avantaj de proliferare clonei Ph 1 nu sunt precizate, dar cercetari recente sugereaza
anumite anomalii in aderenta celulelor leucemice la stroma medulara. Modificari induse de procesul neoplazic in
moleculele de adeziune celulara de la nivelul clonei maligne, fac ca relatia acesteia cu celulele stromale sa fie mai
scurta dec`t in cazul celulelor normale. Asociat, apar anomalii ale interrelaţiei celulă malignă-celulă stromală, ambele
mecanisme determinând o reducere a gradului de maturare, permiţând proliferarea în exces.
Din punct de vedere citogenetic, cazurile de LGC pot fi impartite in 2 mari grupe:
- Ph1+, abl/bcr+ p210+ = LGC forma clasica;
- Ph1-, abl/bcr+ p210+ = LGC cu evolutie similara cu cea clasica;
 BCR-ABL MAJOR – P210 – LGC B2A2, B3A2
BCR-ABL MINOR – P190 – LAL E1A2
BCR-ABL MICRO – P230 – FORMA CU NEUTROFILE A LGC E19A2

Manifestari Clinice

Debutul clinic este nespecific (fatigabilitate, astenie, scadere in greutate, anorexie, transpiratii abundente) sau
cu disconfort abdominal (senzatie de apasare in hipocondrul stang, balonari). Mai rar, debutul poate fi prin :
infarct splenic cu dureri intense in hipocondrul stang si umarul stang;
- hipermetabolism sever (transpiratii nocturne, scadere in greutate, intoleranta la caldura);
- artrita gutoasa (consecinta a hiperuricemiei);
Priapismul, manifestari nervoase acute de tip delir, stupoare, diplopie, tinitus sau respirator (tahipnee,
dispnee, cianoza) sugereaza sindromul de leucostaza (>250000 leucocite/mm 3).
10-15% din bolnavii cu LGC sunt asimptomatici, diagnosticul fiind stabilit in urma unei HLG de rutina.
Splenomegalia este evidentiata in 90-95% din cazuri, ea fiind prezenta de la diagnostic daca leucocitoza
depaseste 50000/mm3. Volumul acestui organ se coreleaza cu gradul leucocitozei.
Hepatomegalia moderata (50% din cazuri), paloarea tegumentara usoara, durerile sternale la palpare,
micropoliadenopatia (numai10% din cazuri depaseste 1 cm) sunt relativ frecvente.
Asocierea cu ulcerul duodenal este citata la 15% din bolnavii cu LGC.

PARACLINIC
Leucocitoza este prezenta de la debut in 50% din cazuri, depasind 100000/mm 3. Unii bolnavi prezinta variatii
ciclice semnificative ale numarului de leucocite.
Formula leucocitara este deviata la stanga, fiind prezente elemente ale liniei granulocitare in toate stadiile de
maturatie (mieloblast - Mbl, promielocit - Pro, mielocit - Mi, metamielocit -Mt, nesegmentat - NS, segmentat - S);
procentul de Mbl este in general <3%, cu limite cuprinse intre 0,5-10%. Exista doua varfuri, unul la nivelul Mi si Mt
(aprox. 40%), al doilea la nivelul S (aprox. 35%).
Bazofilia absoluta este intalnita in toate cazurile. Prezenta a peste 40% bazofile in sangele periferic, in absenta
fazei accelerate sau blastice sugereaza o forma particulara de boala (LGC cu bazofile). Bazofilia se accentueaza in faza
accelerata si in puseul blastic al bolii.
 Eozinofilia absoluta este constanta. Cand eozinofilia domina tabloul sanguin periferic poate fi luata in discutie
varianta de LGC cu eozinofile.
Anemia este normocroma, in general moderata (severitatea anemiei este proportionala cu gradul leucocitozei).
In evolutie, anizocitoza si poikilocitoza se accentueaza, cu aparitia frecventa a hematiilor “in lacrima“. Cresterea
numarului de eritroblasti (Ebl) in periferie, sugereaza evolutia spre mielofibroza.
Trombocitoza apare in aprox. 50% din cazuri. Frecvent apare anizocitoza trombocitara moderata.
Complicatiile hemoragice si trombozele sunt rare. Trombocitopenia este rar intalnita la diagnostic, de obicei ea
semnaleaza trecerea spre faza accelerata.
Hiperuricemia si hiperuricozuria pot apare ca urmare o degradarii nucleoproteinelor eliberate din distructia
celulara, necesitand masuri suplimentare de precautie la initierea terapiei.
Vitamina B12 si capacitatea de legare a vitaminei B 12 au nivele serice crescute, datorita producerii in exces de
transcobalamina I si III de catre granulocite. LDH -ul seric este crescut.
FAL este scazuta sau absenta la >90% din cazuri. Ea este crescuta sau normala in inflamatii sau infectii severe,
in remisiunea bolii (sub tratament), in evolutia spre mielofibroza, in faza accelerata sau acuta. Valoarea acestui
parametru nu se coreleaza cu prezenta cromozomului Ph 1.
Examenul morfologic al MO aduce putine informatii pentru diagnosticul de LGC, dar preleveaza material
necesar studiilor citogenetice si de biologie moleculara.
Maduva osoasa este hiperplazica. Seria granulocitara predomina, raportul G/E=15-20/1 (fata de 2-4/1
normal), cu procent de elemente imature mai mare decat in sangele periferic.
Seria eritroblastica este redusa procentual, domina Ebl bazofili, in unele cazuri fiind prezenta deviatia
megaloblastica. Seria megakariocitara este normala sau crescuta.
Fibroza medulara semnificativa apare in 20% din cazuri, asociind splenomegalie importanta, anemia marcata
si cresterea procentului de blasti in MO si in s`ngele periferic.
Asocierea la debut si a altei anomalii cromozomiale sau a unei variante complexe ce implica Ph 1 nu are
valoare prognostica, in schimb aparitia in evolutie a unei noi leziuni genetice are impact negativ.

Diagnostic
Diagnosticul de LGC se bazeaza pe:
- splenomegalie semnificativa;
- hiperleucocitoza cu devierea la stanga pana la Mb a formulei leucocitare;
- Ph1 sau o varianta a sa (95%);
- gena hibrida bcr-abl
Faza accelerata
Clinic, bolnavii ce intra in faza accelerata prezinta splenomegalie progresiva, neinfluentata de tratamentul
clasic; febra de etiologie nedeterminata; scadere in greutate; transpiratii nocturne; astenie fizica; anemie semnificativa;
sindrom hemoragic legat de trom¬bocitopenie;.
Criterii faza accelerate
Kantarjian
- Mbl>15% SP sau MO
- Mbl+Pr>30% SP sau MO
- Ba>20% SP
- T<100.000/mm3
- Anemie
- Leucocitoza si splenomegalie progresiva nonresponsiva la tratament
- Anomalii citogenetice aditionale: dublu cr Ph1+, izo17q, trisomie 8, trisomie 19
WHO
- Blasti 10-19% SP/MO
- Ba>20%
- T<100 000/mm3 neindusa de tratament/ trombocitoza > 1 000 000/mm3 nonresponsiva la tratament
- Leucocitoza si splenomegalie progresive, nonresponsive la tratament
- Evolutie clonala citogenetica (anomalii noi neevidentiate in momentul diagnosticarii fazei cronice)
Faza acuta (puseul blastic)
Clinic, bolnavul prezinta un tablou ce sugereaza clar agresivitatea bolii ce poate cuprinde: splenomegalie
masiva progresiva sub tratament; anemie severa; hemoragii cutaneo-mucoase, digestive, cerebrale; infectii
repetate; dureri osoase; adenopatii voluminoase sau blastoame extramedulare (piele, tesut subcutanat, oase,
seroase, s`n, tract gastro-intestinal, SNC, etc); sindrom de leucostaza; febra de etiologie neprecizata (peste
380C, timp de peste 7 zile); scadere semnificativa in greutate.
 Criterii de faza blastica
WHO
- Blasti>20% MO
- Prezenta unor infiltrate blastice extramedulare
- Kartanjian
- Mbl+Pr > 50% SP sau MO
- Evolutie clonala

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL

Diagnosticul diferential are in vedere:

1. Reactiile leucemoide (infectii variate, neoplasme, etc) se caracterizeaza prin leucocitoza moderata cu
devierea la stanga a formulei leucocitare mai putin exprimata; absenta splenomegaliei (sau de volum redus) si a
bazofiliei; FAL normala sau crescuta; absenta Ph 1 si/sau a genei de fuziune bcr-abl.
2. Celelalte boli mieloproliferative cronice:
- MMM (metaplazie mieloida cu mieloscleroza)- splenomegalie giganta ce asociaza tablou leucoeritroblastic
(leucocitoza moderata, hematii “in picatura“, eritroblasti si/sau fragmentelor de megacariocite), fibroza medulara
marcata si Ph1 absent.
- TE (trobocitemia esentiala) - trombocitemie marcata (de regula peste 1.000.000/mm 3) cu splenomegalie
prezenta la mai putin de 50% din bolnavi. Complicatiile hemoragice si/sau trombotice sunt frecvente, iar examenul
citogenetic negativ.
- PV (policitemia vera) - cresterea masei eritroide totale, FAL crescuta, absenta Ph 1, nivel seric al
eritropoetinei scazut.
3. Diferentierea LGC prezentat direct in puseu blastic de LA (leucemia acuta) ‘’de novo’’ este dificila, cu atat
mai mult cu cat 5% din LAM si 20-30% din LAL ale adultului sunt Ph1. Pentru LA pledeaza debutul acut,
splenomegalia absenta sau minima. Gena hibrida bcr/abl codifica o proteina de 190 kd.

EVOLUTIE. COMPLICATII. PROGNOSTIC

LGC evolueaza in principiu in trei faze:
- faza cronica are o durata medie de 2-5 ani (rareori dureaza peste 10 ani);
- faza accelerata, mai mult sau mai putin conturata, in care afectiunea capata caracter agresiv;
- faza acuta (blastica) caracterizata prin blastoza periferica si medulara rezistenta la terapie si durata medie de
supravietuire redusa (cateva luni). Trecerea la faza acuta se poate face fie brusc, fie treptat prin faza accelerata.
Supravietuirea la 5 ani este de 25-35% din cazuri.
Identificarea factorilor de prognostic negativ este utila pentru luarea deciziilor terapeutice:
- varsta  60 ani;
- splenomegalie semnificativa (  10 cm sub rebordul costal);
- procent crescut de blasti (blasti  3% in sangele periferic sau MO);
- bazofilia (> 7% in s`ngele periferic sau > 3% in MO);
- trombocitoza (  700000/mm3).
Evaluarea prognostica a bolnavilor cu LGC poate fi efectuata si dupa formula lui Sokal: RT =e 0,0116(varsta-43,40)+
0,0345 x (spl-7,51) +0,188x ((nr.pl/700)2-0,563) + 0,0887 x (% blasti -2,1)
Stratificarea oferita de indice Sokal are in vedere:
-un prognostic favorabil cand valoarea sa se situeaza sub 0,8
-un prognostic mediu pentru valori cuprinse intre 0,8 si 1,2
-un prognostic grav atunci cand este depasita valoarea de 1,2.
Scorul EUTOS:
 Cauze de deces:
- boala progresiva ce finalizeaza in criza blastica (principala cauza), decesul fiind datorat infectiilor sistemice
si/sau manifestarilor hemoragice survenite în perioada de pancitopenie;
- faza cronica - determinata de boala si/sau terapie; sindrom de leucostaza, aplazie medulara postterapeutica;
- nelegate de boala si/sau terapie; afectiuni cardiace, metabolice etc.

Principii de Tratament

Progresele obtinute in ultimele decenii in biologia moleculara a LGC sunt considerabile. Terapia LGC ramane
in continuare incurabila, singura metoda curative fiind reprezentata de allotransplantul medular, care nu este insa
indicatie de prima linie in tratamentul LGC.
LGC are cel mai sensibil sistem de evaluare a raspunsului la terapie din intreaga hematologie.
Remisiunea hematologica (RH) completa necesita indeplinirea urmatoarelor conditii:
- hemoleucograma fara forme imature si mielograma procentuala normala.
- disparitia splenomegaliei
R H partiala semnifica fie:
- diminuarea cu mai mult de 50% a leucocitozei, sau persistenta unor valori cuprinse intre 10-20.000/mm3
- hemoleucograma si mielograma normala cu persistenta splenomegaliei.
Raspuns citogenetic este stratificat astfel:
minimal = Ph1 prezent in peste 95% din metafaze;
minor = Ph1 prezent in 35-94% din metafaze;
major = Ph1 prezent in 1-34% din metafaze;
complet = Ph1 absent in toate metafazele;
Raspuns molecular
Se evalueaza prin determinarea raportului intre gena Abl care este normala in celula stem sanatoasa si gena de
fuziune bcr/abl prezenta in clona maligna
MR3 – raspuns molecular major – detectarea bolii la un nivel < 0,1% si corespunde la o reducere de 3 log –
101 2 – 109 celule maligne
MR4 - < 0,01% reducere cu 4 log, 108 celule. Test suficient de sensibil incat poate detecta prezenta unui
trascripr bcr-abl la 10 000 de gene abl
MR 4,5 < 0,0032 reducere cu 4,5 log sau test suficient de sensibil pentru a detecta un trascript la 32 000 gene
abl
 TERAPIA DE FOND
Alotransplantul (aloTM) reprezinta singura modalitate cu caracter curativ. Restrictiile impuse de acesta
sunt legate de: varsta <45 ani, donor compatibil, de preferinta familial. Rata mortalitatii legata de procedura
terapeutica se situeaza intre 20-30%, iar supravietuirea in remisiune completa (RC) hematologica sau citogenetica este
de 50-60% dupa 3-5 ani. Aceste rezultate sunt obtinute la bolnavii in faza cronica la mai putin de un an de la
diagnostic, in timp ce transplantarea in faza accelerata sau blastica determina supravietuiri de lunga durata numai in
10-15% din cazuri.
Factorii favorabili de prognostic sunt: varsta <30 ani, transplantul efectuat in primul an de la diagnostic si
o reactie de grefa contra gazda usoara sau medie.
Se considera ca majoritatea bolnavilor transplantati au sansa de a fi vindecati (50-60%), dar se spera in
ameliorarea in timp a rezultatelor.
Inhibitorii de tirozinkinaza – reprezinta terapia standard la momenttul actual, desi au intentie paleativa
si nu vindeca boala, dar au capacitatea de a induce remisiuni de lunga durata. Tratamentul trebuie administrat
continuu, dar datorita costurilor extreme de ridicate se incearca in trialuri clinice, ca la pacientii aflati in raspuns
molecular complet de minim 2 ani sa se intrerupa tratamentul. Conditia necesara este insa o monitorizare foarte
riguroasa a transcriptului BCR-ABL, lunar, astfel incat la cea mai mica crestere a acestuia terapia sa fie reluata.
Glivec100 mg, gen I, 400 mg/zi faza cronica, 600 mg/zi faza accelerate, 800 mg/zi faza blastica
Dasatinib 50 mg sau 70 mg, 100 mg/zi faza cronica, 140 mg/zi faza blastica
Nilotinib 150 mg sau 200 mg, 600 mg/zi faza cronica, 800 mg/zi faza blastica
Criterii de raspuns la tratament
 Interferonul 2 alfa (IFN 2) reprezinta primul tratament care a reusit inducerea unei remisiuni citogenetice
complete in LGC, din pacate tranzitorie. Initierea terapiei se face de preferinta in primele 6 luni de la diagnostic, doza
variind intre 3-9mil. UI/m2/zi sau 3-5 mil.UI/zi x 3/saptam`na. Initial scopul terapiei este obtinerea remisiunii
hematologice (75-80%), rezultate superioare fiind obtinute cu asocierea Hidroxiuree IFN 2 (se considera ca
Hidroxiureea creste numarul receptorilor pentru IFN). Dupa obtinerea RC hematologice, asocierea IFN 2 x
3/saptamana cu Citozinarabinozida (Ara C) 20 mg/zi x10 zile/luna, poate determina o rata de 40-50% a raspunsurilor
citogenetice majore, din care aprox. 20% sunt raspunsuri citogenetice complete. Durata terapiei cu IFN 2 nu este inca
definitiv stabilita. Se considera ca aceasta trebuie sa continue inca aprox. 2 ani de la obtinerea raspunsului citogenetic.
Terapia cu IFN 2, desi poate determina disparitia cromozomului Ph1 nu are tenta curativa, scopul ei fiind prelungirea
duratei de supravietuire a bolnavului. Mai multe studii au relevat superioritatea terapiei cu IFN 2 in ceea ce priveste
durata de supravietuire in raport cu terapia cu hidroxiuree sau busulfan. Supravietuirea este superioara la bolnavii
carora li se administreaza doze mai mari de IFN si la cei ce obtin cel putin raspuns citogenetic major, in comparatie cu
restul bolnavilor. Nu trebuie uitate multiplele efecte adverse ale terapiei cu IFN 2: febra, trombocitopenie, mialgii,
precum si tendinta la suicid prezenta la unii bolnavi.

Hidroxiureea prezinta indicatie la bolnavii cu hiperleucocitoza, doza zilnica variind intre 2-8 g, in raport
de gradul leucocitozei. Hidroxiureea are actiune rapida, efectele sale fiind superioare in ceea ce priveste durata de
supravietuire, terapiei cu Busulfan. Ca terapie de mentinere doza variaza intre 0,5-3 g/zi, administrata continuu, avand
in vedere durata scurta de actiune a acestui drog.
Busulfanul a fost ani de-a randul terapia de electie a fazei cronice a LGC. Face parte din grupa
alkilantelor, raspunsul la terapie se instituie lent, dar persista inca 10-14 zile de la intreruperea terapiei. Practic, terapia
este initiata cu 8-12 mg/zi, se reduce la jumatate cand leucocitoza ajunge la 30-50000/mm 3, si se intrerupe la valori ale
leucocitelor cuprinse intre 10-15000/mm3. Terapia intermitenta cu Busulfan presupune reluarea administrarii drogului
cand bolnavul redevine simptomatic (leucocite >50000/mm 3). Administrarea Busulfanului este indicata la bolnavii
care nu adera la terapia cu Hidroxiuree (ce necesita supraveghere continua). Efectele adverse se leaga de citopenia
severa la supradozarea drogului, de aparitia fibrozei pulmonare, a hiperpigmentarilor cutanate etc.
In faza accelerata se recurge la polichimioterapie ce poate cuprinde Vincristin, 6 Mercaptopurina,
Hidroxiuree, derivati antraciclinici etc., avand drept scop revenirea in faza cronica.
Terapia fazei blastice este diferita in raport de linia pe care are loc transformarea:
- Vincristin + Prednison + Antraciclina + Asparaginaza, pentru transformarea de tip limfoblastic. Rata
de obtinere a RC este de 50-60%;
- Protocoale agresive de tip 3/7 pentru transformarea in una din variantele LAM. Numai 25% din acesti
bolnavi obtin RC.
10-15% din bolnavii in faza blastica supravietuiesc >1an. AloTM reprezinta o alternativa terapeutica a fazei
blastice, avand in vedere ca, desi rata mortalitatii este deosebit de mare, un procent redus de bolnavi supravietuiesc >5
ani.
TERAPIA DE SUSTINERE
Sindromul de liza tumorala poate apare la initierea terapiei, la bolnavii cu forme hiperleucocitare sau la cei
aflati in faza blastica. Acest sindrom se caracterizeraza prin hiperpotasemie, hiperfosfatemie, hiperuricemie si
hipocalcemie. Este necesara o hidratare abundenta at`t per os c`t si intravenos, cu asociere de Allopurinol pana la
900mg/zi. Sindromul de leucostaza necesita aplicarea unei terapii de reductie tumorala rapida (Hidroxiuree,
leucafereza), cu respectarea protocolului privind prevenirea hiperuricemia.

Sindroame mieloproliferative BCR-ABL negative – criteria de diagnostic

Criterii de diagnostic in policitemia vera

CRITERII MAJORE
1. Hb > 18,5 g/dl la barbati, 16,5 g/dl femei sau Hb > 17 g/dl la barbat si Hb > 15 g/dl la femei, daca
cresterea cu > 2 g/dl nu poate fi atribuita deficitului de fier si/sau cresterea cu 25% a masei eritroide fata
de valoarea medie normala
2. JAK2V617F sau o mutatie similara
CRITERII MINORE
1. Mieloproliferare triliniara
2. Epo serica scazuta
3. Formarea de colonii eritroide endogene spontan

2 criterii majore + 1 minor

 1 criteriu major + 2 minore

Criterii de diagnostic in trombocitemia esentiala

Excluderea trombocitoze reactive:
deficitul de fier, splenectomie, infecţii, inflamaţii, boli de ţesut conjunctiv, cancere şi boli limfoproliferative,
sângerări.

1. TROMBOCITOZA persistentă > 450 000/mm3

2. PBO: proliferarea megacariocitelor mari şi mature. Absenţa sau uşoara proliferare granulocitară sau
eritroidă
3. ABSENŢA criteriilor WHO de dg. al LMC (absenta transcriptului bcr-abl), PV, MMM (Absenţa fibrozei
reticulinice sau colagene relevante, a MO hipercelulare, asociată cu morfologia Mgk tipică MCI (Mgk
dispuse în clustere, cu dimensiuni mici şi mari, cu raport nucleo-citoplasmatic aberant, cu nuclei
hipercromatici şi bulbosi sau neregulat conturaţi) sau a leucoeritroblastozei din sângele periferic, SMD
(Absenţa diseritropoiezei şi a disgranulocitopoiezei)
4. DEMONSTRAREA prezenţei mutaţiei Jak2V617F sau a altor markeri clonali

Criterii de diagnostic in metaplasia mieloida cu mielofibroza

CRITERII MAJORE
1. Proliferare megakariocitară atipică acompaniată fie de fibroză reticulinică sau / şi colagenică sau în
absenţa fibrozei reticulinice schimbările mgk trebuie să fie acompaniate de creşterea celularităţii
medulare, proliferare granulocitară şi adesea scăderea eritropoiezei (ex. stadiul prefibrotic al MMM)
2. Absenţa criteriilor WHO ptr. LMC, PV, SMD sau a altor neoplazii mieloide
3. Prezenţa JAK 2V617F sau a altui marker clonal sau absenţa fibrozei medulare reactive
CRITERII MINORE
1. Tablou leucoeritroblastic
2. Creşterea LDH seric
3. Anemie
4. Splenomegalie

3 criterii majore + 2 minore