Methods:

Study Design
A double-blind, double-dummy, parallel-group, noninferiority RCT was carried out at the outpatient palliative care clinic
of the Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori–Milan. The protocol was registered in the EudraCT database and
received institutional review board approval (INT 123/13).

Study Population
Outpatients who reported a severe pain episode at the time of the visit were eligible for the study if they fulfilled the
following criteria: pain due to advanced cancer; current pain $ 6 on a 0 to 10 numerical rating scale (NRS); average PI
score # 4 of 10 in the previous 24 hours; stable opioid treatment in the previous 3 days; daily opioid consumption within a
range of 20 to 120 mg oral morphine equivalent daily dose (OMEDD).1 Main exclusion criteria were cognitive failure,
previous therapy with TFs, and severe hepatic and/or renal impairment. Patients could participate in the trial only once. All
patients enrolled provided written informed consent.

Study Procedures, Randomization, and Masking

Patients were screened for eligibility by a physician who also performed data collection. They were stratified into two
groups according to their daily opioid dose assumption (OMEDD = 20-60 mg v 60-120 mg) and then were randomly
assigned to receive either FST plus placebo or SCM plus placebo with a 1:1 allocation ratio. Randomization sequence was
created using Nquery Advisor 6.0 software (Statsols, Cork, Ireland), using random block sizes of four. Sequentially
numbered, opaque, sealed envelopes were used to blind the sequence to all those involved in the study. Envelopes were
handled by the nurse who pre- pared the drugs. This nurse was not blinded to treatment allocation and did not
communicate with either the patients or the physician screening and assessing them. This nurse delivered the appropriate
drug kit (FST plus placebo or SCM plus placebo) to a second nurse who administered the drug. Then the physician
performed subsequent assessments. Treatment allocation was blinded to all those dealing with patients, the data analyst,
and other investigators, and was unveiled only at the end of data analysis.

Assessment
The Italian version of the Brief Pain Inventory29 was used to assess PI right now and on average in the previous 24 hours on a
0-to-10 NRS, where 0 indicated no pain and 10 indicated the worst pain imaginable. Pain right now was assessed once at
enrollment, again immediately before study drug administration, and thereafter at 10, 20, 30, and 60 min after therapy.
Typical opioid-associated adverse events (AEs; somnolence, difficulty concentrating, nausea, vomiting, dry mouth,
confusion, muscle spasms, stomachache, difficulty urinating, dyspnea, and itching) were assessed at 30 and 60 min on a
four-point verbal rating scale (No, A Little, Much, and Very Much) using a subset of items from the Therapy Impact Ques-
tionnaire.30 At 30 min, patients also evaluated pain relief on a five-point verbal scale (None, Slight, Moderate, Lots, and
Complete).31 At 60 min, adverse cutaneous reactions were checked and reported, and patients were asked about preference
for drug administration route.

Treatments
All study participants were administered a sublingual disintegrating tablet (fentanyl 100 mg or placebo) and a subcutaneous
injection (morphine 5 mg or placebo). The 5-mg SCM dose for the control group was chosen considering that previous
opioid exposure could be , 60 mg OMEDD. The suggested opioid prn dose, according to guidelines and clinical practice,1 is
20% of the total daily dose, and in the case of 60 mg OMEDD, this would account for a 4-mg SCM prn dose (= 12 mg oral
dose). The study conditions were therefore balancing the risk of overdosing (patients with , 60 mg OMEDD) and under
dosing (patients with 60-120 mg OMEDD). The dose of 100 mg FST was chosen on the basis of data showing it was
equianalgesic to the 4.5-mg dose of intravenous morphine in a humane experimental pain model 32 and because it is the
initial dose recommended by the registered prescription requirements. Placebo was 1 mL of saline solution or a sub-
lingual tablet exactly reproducing the fentanyl preparation. Remedication was possible after 30 min for patients who
reported pain reduction of less than two points or pain relief less than or equal to moderate.

End Point Definition, Noninferiority Margin, and Sample Size Calculation

The average of pain right now scores at 10, 20, and 30 min (AVP_30) was identified as the main outcome measure. Analysis
of covariance (ANCOVA) of AVP_30 adjusted by the average of pretreatment scores was the main analysis.33-35 For sample
size calculation, the formula proposed by Frison and Pocock33 was applied and adapted for noninferiority trials as suggested
by Julious et al.36 The noninferiority margin (NIm) was set at one third of the minimum clinically important difference
(MCID).36 Because two points difference in PI on a 0 to 10 NRS is considered the MCID in cancer pain,37,38 NIm was
defined as 0.6. Data from the medical charts of 16 patients previously treated with SCM (eight patients) and FST (eight
patients) for BTP were used to estimate sample size calculation parameters (outcome variability and correlation). A
sample size of 56 patients in each of the two arms was calculated to guarantee a power of 90% to reject the inferiority null
hypothesis, with a one-sided 97.5% CI (a= 0.025), assuming that variability of the AVP_30 was 1.0 and 2.4 in the FST and
SCM arms, respectively, and that the correlations between re- peated measurements were 0.7 and 0.65 among the
pretreatment and post- treatment score sets, respectively; correlation between pretreatment and post-treatment scores was
set at 0.6. The conservative choice of a nominal a of 0.025 was aimed at further limiting the chance of erroneously de-
claring FST noninferior to SCM. Secondary end points were analgesic efficacy at 60 min, proportion of patients needing a
second dose of opioid, proportion of patients who expressed a preference for each of the two administration routes, AEs,
and serious AEs.

Statistical Analysis
Primary end point noninferiority analysis was carried on the per- protocol (PP) population and repeated, for sensitivity
reasons, on the modified intention-to-treat (mITT) population. All other secondary end points were tested for superiority of
FST to SCM, and the analyses were carried out on the mITT population. The two-sided 95% CI for the between-treatment
difference (SCM-FST) in the main end point (AVP_30) was calculated using ANCOVA, with average of pretreatment PI
scores as the covariate. Because the lower bound of a two-sided 95% CI is equivalent to the lower bound of a one-sided
97.5% CI, according to CONSORT recommendations, 39 results were reported in terms of two-sided CIs, which provide
additional information with respect to the corresponding one-sided CIs. The criterion for declaring FST noninferior to
SCM was a lower bound of the two-sided 95% CI above the NIm of 20.6 (the negative sign is due to the direction of the
group difference definition). An ANCOVA model adjusted also for previous 24-hour opioid OMEDD was estimated. More
detail on mITT and PP population definitions, as well as on statistical analyses for secondary outcomes, are reported in the
Ap- pendix (online only).

Metode:

Desain Studi
RCT non-buta ganda, dummy ganda, kelompok paralel, noninferioritas dilakukan di klinik
perawatan paliatif rawat jalan Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori-Milan. Protokol
telah terdaftar dalam basis data EudraCT dan menerima persetujuan dewan peninjau
kelembagaan (INT 123/13).

Populasi Studi
Pasien rawat jalan yang melaporkan episodik nyeri yang bersifat parah pada saat kunjungan
memenuhi syarat untuk penelitian jika mereka memenuhi kriteria berikut: nyeri akibat kanker
stadium lanjut; nyeri saat ini $ 6 pada skala rating numerik (NRS) 0 hingga 10; skor PI rata-rata
# 4 dari 10 dalam 24 jam sebelumnya; pengobatan opioid yang stabil dalam 3 hari sebelumnya;
konsumsi opioid harian dalam kisaran 20 hingga 120 mg dosis oral setara morfin oral (OMEDD).
Kriteria eksklusi utama adalah kegagalan kognitif, terapi sebelumnya dengan TF, dan gangguan
hati dan / atau ginjal yang parah. Pasien dapat berpartisipasi dalam uji coba hanya sekali.
Semua pasien yang terdaftar memberikan persetujuan tertulis.

Prosedur Studi, Pengacakan, dan Masking

Pasien disaring agar memenuhi kelayakan oleh dokter yang juga melakukan pengumpulan data.
Mereka dikelompokkan menjadi dua kelompok sesuai dengan asumsi dosis opioid harian mereka
(OMEDD = 20-60 mg v 60-120 mg) dan kemudian secara acak ditugaskan untuk menerima FST
plus plasebo atau SCM plus plasebo dengan alokasi rasio 1: 1. Urutan pengacakan dibuat
menggunakan perangkat lunak Nquery Advisor 6.0 (Statsols, Cork, Irlandia), menggunakan
ukuran empat blok acak. Penomoran yang berurutan, buram, dan amplop tertutup digunakan
untuk merahasiakan semua identitas yang terlibat dalam penelitian ini. Amplop ditangani oleh
perawat yang menyiapkan obat-obatan. Perawat ini memiliki permahaman terhadap alokasi
pengobatan dan berkomunikasi dengan pasien atau skrining dokter yang menilai mereka.
Perawat ini memberikan kit obat yang sesuai (FST plus plasebo atau SCM plus plasebo) kepada
perawat kedua yang memberikan obat. Kemudian dokter melakukan penilaian selanjutnya.
Alokasi pengobatan dirahasiakan untuk semua orang yang berurusan dengan pasien, analis data,
dan peneliti lainnya, dan hanya diungkapkan pada akhir analisis data.

Penilaian
Versi Italia dari Brief Pain Inventory, sekarang digunakan untuk menilai PI dan rata-rata dalam
24 jam sebelumnya dari 0 hingga 10 NRS, di mana 0 menunjukkan tidak ada rasa sakit dan 10
menunjukkan rasa sakit terburuk yang bisa dibayangkan. Nyeri yang dirasakan saat itu dinilai
satu kali saat pendaftaran, sekali sebelum pemberian obat, dan setelah itu pada 10, 20, 30, dan
60 menit setelah terapi. Efek samping terkait opioid yang khas (AE; mengantuk, sulit
berkonsentrasi, mual, muntah, mulut kering, kebingungan, kejang otot, sakit perut, sulit buang
air kecil, dispnea, dan gatal-gatal) dinilai pada 30 dan 60 menit dengan penilaian verbal empat
poin skala (Tidak, Sedikit, Banyak, dan Sangat Banyak) menggunakan subset item dari
kuesioner Dampak Terapi. Pada 30 menit, pasien juga mengevaluasi penghilang rasa sakit pada
skala verbal lima titik (Tidak Ada, Sedikit, Sedang, Banyak, dan Lengkap). Pada 60 menit, reaksi
kulit yang merugikan diperiksa dan dilaporkan, dan pasien ditanya tentang preferensi untuk rute
pemberian obat.

Perawatan
Semua peserta penelitian diberikan tablet disintegrasi sublingual (fentanyl 100 mg atau plasebo)
dan injeksi subkutan (morfin 5 mg atau plasebo). Dosis SCM 5 mg untuk kelompok kontrol dipilih
mengingat bahwa paparan opioid sebelumnya bisa, 60 mg OMEDD. Dosis opioid prn yang
disarankan, sesuai dengan pedoman dan praktik klinis, 1 adalah 20% dari total dosis harian, dan
dalam kasus 60 mg OMEDD, ini akan menjelaskan dosis prn SCM 4 mg (= 12 mg dosis oral) .
Oleh karena itu kondisi penelitian menyeimbangkan risiko overdosis (pasien dengan, 60 mg
OMEDD) dan di bawah dosis (pasien dengan 60-120 mg OMEDD). Dosis 100 mg FST dipilih
berdasarkan data yang menunjukkan bahwa hal tersebut sama dengan dosis 4,5 mg morfin
intravena dalam model nyeri eksperimental yang manusiawi dan ini merupakan dosis awal yang
direkomendasikan. Plasebo, 1 mL larutan saline atau tablet sub-bahasa yang secara tepat
mereproduksi persiapan fentanil. Remedikasi dimungkinkan setelah 30 menit untuk pasien yang
melaporkan pengurangan rasa sakit kurang dari dua poin atau penghilang rasa sakit kurang dari
atau sama dengan ‘sedang’.

Definisi Titik Akhir, Margin Noninferioritas, dan Perhitungan Ukuran Sampel

Rata-rata skor nyeri yang dirasakan pada saat itu berada pada 10, 20, dan 30 menit (AVP_30)
yang diidentifikasi sebagai ukuran hasil utama. Analisis kovarians (ANCOVA) dari AVP_30
disesuaikan dengan rata-rata skor pretreatment yang merupakan analisis utama. Untuk
perhitungan ukuran sampel, formula yang diusulkan oleh Frison dan Pocock diterapkan dan
diadaptasi untuk diuji coba non-inferioritas seperti yang disarankan oleh Julious et al. Margin
noninferioritas (NIm) ditetapkan pada sepertiga dari perbedaan klinis penting minimum (MCID).
Karena perbedaan kedua poin dalam PI berada pada 0 hingga 10 NRS dianggap sebagai MCID
pada nyeri kanker, NIm didefinisikan sebagai 0,6 . Data grafik medis dari 16 pasien yang
sebelumnya dirawat dengan SCM (delapan pasien) dan FST (delapan pasien) untuk BTP
digunakan untuk memperkirakan parameter perhitungan ukuran sampel (variabilitas hasil dan
korelasi). Ukuran sampel dari 56 pasien di masing-masing dua kelompok dihitung untuk
menjamin kekuatan 90% sehingga menolak hipotesis nol inferioritas, dengan 97,5% CI satu sisi
(a = 0,025), dengan asumsi bahwa variabilitas AVP_30 adalah 1,0 dan 2,4 dalam kelompok FST
dan SCM, dan bahwa korelasi antara pengukuran berulang adalah 0,7 dan 0,65 di antara set
skor masing-masing pretreatment dan post-treatment; korelasi antara skor pretreatment dan
post-treatment ditetapkan 0,6. Pilihan konservatif dari nominal a 0,025 bertujuan untuk lebih
lanjut membatasi kemungkinan keliru mendelegasikan FST noninferior ke SCM. Titik akhir
sekunder adalah efikasi analgesik pada 60 menit, proporsi pasien yang membutuhkan dosis
kedua opioid, proporsi pasien yang menyatakan preferensi untuk masing-masing dari dua rute
administrasi, AE, dan AE yang serius.

Analisis statistik
Analisis non-inferioritas titik akhir primer dilakukan pada populasi per-protokol (PP) dan diulangi,
untuk alasan sensitivitas pada populasi yang dimodifikasi niat-untuk-mengobati (mITT). Semua
titik akhir sekunder lainnya diuji untuk keunggulan FST ke SCM, dan analisis dilakukan pada
populasi mITT. CI dua sisi 95% untuk perbedaan antara pengobatan (SCM-FST) pada titik akhir
utama (AVP_30) dihitung menggunakan ANCOVA, dengan rata-rata skor PI pretreatment sebagai
kovariat. Karena batas bawah CI dua sisi 95% setara dengan batas bawah CI satu sisi 97,5%,
menurut rekomendasi CONSORT, hasil dilaporkan dalam hal CI dua sisi, yang memberikan
informasi tambahan dengan hormat ke CI satu sisi yang sesuai. Kriteria untuk menyatakan FST
non-inferior terhadap SCM adalah batas bawah dari 95% CI dua sisi di atas NIm 20,6 (tanda
negatif adalah karena arah definisi perbedaan kelompok). Suatu model ANCOVA yang
disesuaikan juga dengan OMEDD opioid yang diperkirakan 24 jam sebelumnya. Rincian lebih
lanjut tentang definisi populasi mITT dan PP, serta analisis statistik untuk hasil sekunder,
dilaporkan dalam Apendiks (online).