Prezentare de caz J.M.B. nr.

2- 2017

Patologie digestivĂ asociatĂ în Fibroza chisticĂ: un hazard

genetic?

Affective Digestive Pathology in Cystic Fibrosis: A Genetic Risk?

Laura Larisa Dracea 1,2,Ioana Alexandra Cristeiu2

1
Facultatea de Medicină, Universitatea Transilvania Brașov
2
Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Brașov
Autor corespondent: Laura Larisa Dracea, e-mail: dracea.laura@yahoo.com

Abstract:
Cystic fibrosis (CF) is a chronic multisystemic autosomal recessive genetic disease, with pancreatic
insufficiency in 90% of patients. Specific gastrointestinal (GI) symptoms of CF can sometimes mimic
clinical expression of other GI illnesses. CF and celiac disease (CD) share features of malabsorbtion
syndrome, steatorrhea and failure to thrive. It is difficult to diagnose CD in CF patients and vice versa. Other
chronic gastrointestinal problems may hide the features of CF. A case series report is presented, where GI
symptoms associated to CF, made diagnosis difficult: two children with delayed CF diagnosis because
lactase insufficiency; one CF patient who’s celiac disease was discovered following a GI infection with poor
resolution. Having a chronic gastrointestinal illness does not exclude another one: persistent digestive
malfunction after correct diagnosis and treatment of one GI disease is often a challenge for the clinician in
order to make the diagnosis of the associated disease

Key-words: cystic fibrosis, celiac disease, lactase insufficiency

Introducere excluderea altor boli digestive, acute sau

Fibroza chistică (FC) este o boală genetică
multisistemică, transmisă autozomal recesiv.
Aceasta este asociată cu boală pulmonară
cronică progresivă datorată infecției cronice
endobronșice cu patogeni specifici. Funcția
pulmonară este markerul pentru evoluție și
speranță de viață.
În 90% din cazurile de FC există
insuficiență pancreatică, determinate de defectul
genetic și aceasta necesită substituție enzi-
matică. În absența tratamentului, simptomele
digestive sunt reprezentate de un sindrom de
malabsorbție a grăsimilor cu steatoree, deficit
ponderal, carențe proteice și de vitamine
liposolubile, sindroame subocluzive cu
meteorism. Suportul nutrițional cu alimentație
hipercalorică și suplimente de vitamine
liposolubile este foarte important pentru
evoluția afectării pulmonare cât și pentru
evoluția bolii în ansamblu.
Persistența simptomelor digestive în
fibroza chistică după stabilirea diagnosticului și
inițierea tratamentului cu doze corespunzătoare
de enzime pancreatice trebuie investigată
suplimentar. În această situație este necesară
cronice: alergia la proteinele laptelui de vacă,
boala celiacă, parazitoze intestinale ca giardiaza,
boala Crohn, tumori abdominale. [4]
Boala celiacă (BC) este o afecțiune cu
determinism genetic în care există un răspuns
imun T-mediat la proteina glutenică din grâu,
orz și secară. La expunerea la gluten a
persoanelor predispuse, proteinele din sistemul
major de histocompatibilitate (MHC) de clasă 1
sunt exprimate pe suprafața enterocitelor, ceea
ce duce la apoptoza acestora. Prevalența în SUA
este estimată la 1:100 [3]. Manifestările
digestive sunt diaree cronică, distensie abdo-
minală, vărsături, anorexie, scădere ponderală,
și mai rar constipație, invaginație intestinală,
prolaps rectal. Netratată, boala celiacă poate
determina manifestări extradigestive nespe-
cifice: anemie, osteoporoză, dermatită herpeti-
formă, alopecie, calcificări intracraniene etc. [3,
6] Diagnosticul se stabilește pe evidențierea
anticorpilor antitransglutaminază (Ac ATG) IgA
si IgG, care sunt cei mai specifici și sensibili.
Deși biopsia vilozitară este gold-standardul
diagnostic, aceasta nu mai este necesară atunci
când pozitivarea anticorpilor ATG se corelează
109
Prezentare de caz
cu sindromul clinic sugestiv, iar anticorpii
antiendomisium sunt pozitivi sau pacientul
prezintă HLA de risc.[2]
Intoleranța primară la lactoză (IPL) este
determinată de declinul fiziologic al activității
lactazei, ce apare la mamifere după înțărcare.
Această scădere a activității enzimei este depen-
dentă de etnie: prevalența este de 15% la adulții
de rasă alba, iar la nivel global este de 75%.
Simptomatologia IPL este reprezentată de
meteorism, dureri abdominale, distensie
abdominală, scaune acide, flatulență.
Tratamentul este cel de excludere din
dietă a lactatelor sau de suplimentare cu lactază
exogenă. Unii pacienți au activitate restantă a
enzimei, fapt care le permite să consume totuși
cantități mici de lactate fără a prezenta
simptome (mai ales brânzeturi maturate și
iaurturi cu fermenți vii. [3]
Prezentare de cazuri
Cazul 1 este al unui copil în vârstă de 1 an
și 5 luni, diagnosticat cu fibroză chistică de la
naștere, homozigot delF08, cu ileus meconial
tratat conservator prin dezobstrucție
nechirurgicală. După stabilirea diagnosticului de
FC, s-au dovedit necesare nevoi crescute de
enzime pancreatice de substituție. Evoluția
nutrițională a fost dificilă inițial cu o curbă
ponderală deficitară, deși s-a asigurat o
alimentație corectă ce a fost mixtă, cu lapte
matern și cu formule de lapte praf hipercaloric.
Din acest motiv, diversificarea s-a efectuat în
jurul vârstei de 7-8 luni, cu alimente
corespunzătoare, menținându-se constant un
deficit ponderal discret.
La vârsta de 1 an și 1 lună, copilul a
prezentat o infecție intestinală cu Adenovirus,
însoțită de sindrom de deshidratare refractar, ce
a necesitat o spitalizare prelungită, de peste 2
săptămâni.
După externare, rezoluția simptomatolo-
giei digestive a fost incompletă, cu meteorism
abdominal accentuat, scaune steatoreice și
scădere în greutate. Aceste simptome nu s-au
ameliorat, în ciuda suplimentării dozelor de
enzime pancreatice.
Datorită faptului că pacientul prezenta
un sindrom persistent de malabsorbție, s-au luat
în considerare alte posibilități clinice:
intoleranța secundară la lactoză cât și alte boli
J.M.B. nr. 2- 2017
digestive cronice care asociază steatoree. S-a
efectuat serologia specifică pentru boala celiacă
anticorpii antitransglutaminază IgA au avut
valori >200 U/ml, iar cei IgG au fost 74.4 U/ml,
Aceste valori crescute au stabilit diagnosticul
pozitiv de boală celiacă.
S-a considerat că episodul infecțios cu
Adenovirus a fost un factor agravant pentru
debutul și evoluția bolii celiace la vârsta când
pacientul deja începuse să primească alimente
cu conținut de gluten.
După stabilirea diagnosticului de BC, s-a
recomandat o alimentație de excludere a
glutenului, însă în evoluție a persistat
meteorismul, intermitent și scaunele steatoreice,
creșterea ponderală a fost în continuare
nesatisfăcătoare, iar proba de digestie din scaun
a obiectivat prezența grăsimilor. La 8 luni de la
instituirea regimului fără gluten, anticorpii IgA
ATG au rămas la aceleași valori ridicate, iar IgG
au scăzut la 21.3 U/ml, dar încă peste valorile
normale.
În contextul bolii celiace necontrolate
clinic, s-a pus problema atât a unei complianțe
scăzute la regimul alimentar, cât și a unor surse
ascunse de gluten în alimentația așa-zis
restrictivă. După eliminarea alimentelor cu
conținut scăzut și ascuns de gluten situația
clinică a pacientului s-a ameliorat net, s-a
obținut o curbă ponderală ascendentă,
simptomele digestive au diminuat.
Cazul 2 este al unei fetițe diagnosticate
cu FC la vârsta de 3 ani și 4 luni. În primul an
de viață, copilul a prezentat creștere deficitară în
greutate și scaune acide numeroase, aproximativ
10-12/zi atât înainte, cât și după diversificare
fiind alimentată inițial cu lapte matern, ulterior
mixt, cu formula de lapte praf. După vârsta de 1
an și 10 luni, mama începe să observe
schimbarea pattern-ului scaunelor în aspect
steatoreic. S-a pus problema unei boli celiace
pentru care s-au făcut investigații specifice.
Anticorpii antitransglutaminază au fost negativi,
și în ciuda faptului că dieta restrictivă în gluten
a ameliorat parțial simptomatologia digestivă,
aceste modificări nu au putut fi atribuite bolii
celiace.
La vârsta de 2 ani și 1 lună, pentru
investigarea sindromului persistent de
malabsorbție se efectuează test genetic de
110
Prezentare de caz
intoleranță la lactoză, care este homozigot
pentru serotipul specific (13910C/C, 2218G/G),
stabilindu-se astfel, diagnosticul de intoleranță
primară la lactoză.
Restricționarea alimentelor cu lactoză a
ameliorat numărul și consistența scaunelor, însă
acestea au persistat în a fi steatoreice în
continuare, mai accentuate după unele alimente.
A fost luată în considerare și o sensibilizare
alimentară Ig G mediate care a fost pozitivă la
testul Imupro, cu sensibilizare la cartof, ou și
lapte. La excluderea acestor alimente,
simptomatologia digestivă s-a ameliorat parțial
(meteorismul a diminuat, scaunele au fost mai
puțin acide și mai persistent steatoreice),
menținându-se un deficit ponderal. La acest
tablou clinic s-au asociat câteva infecții
respiratorii cu tuse persistentă care a determinat
efectuarea testului sudorii pentru excluderea
diagnosticului de FC.
În urma rezultatului pozitiv, s-a efectuat
și testul genetic pentru determinarea mutațiilor
specifice și care a certificat diagnosticul de
fibroză chistică, forma homozigotă de lF508.
La această pacientă cu intoleranță
primară severă la lactoză, intoleranțe alimentare
mediate IgG și fibroză chistică cu insuficiență
pancreatică, diagnosticul bolii principale a fost
mascat de diareea cronică cu scaune acide.
Evoluția clinică s-a ameliorat după instituirea
tratamentului de substituție enzimatică și
alimentație cu regim hipercaloric și eliminarea
alimentelor la care s-au dovedit intoleranțe Ig G
mediate, și, bineînțeles, a lactatelor.
Cazul 3 este al unui băiețel în vârstă de
3 ani și 5 luni, cu falimentul creșterii, scaune
steatoreice, intermitent acide și distensie
abdominală impresionantă. Copilul a fost
investigat inițial pentru celiachie, însă anticorpii
ATG IgA și IgG au fost negativi. Ulterior s-a
stabilit diagnosticul de intoleranță primară la
lactoză pe baza testului genetic la care copilul
este homozigot pentru mutațiile specifice.
Pacientul a rămas în continuare suspect
de fibroză chistică datorită persistenței
steatoreei, în ciuda faptului că nu a prezentat și
simptome respiratorii recurente/persistente. S-a
efectuat dozarea elastazei pancreatice fecale
pentru evidențierea insuficienței pancreatice,
care a fost scăzută, cu o valoare sub 15
J.M.B. nr. 2- 2017
micrograme/g. Testul sudorii a fost pozitiv la
două determinări consecutive (105mEq/L).
Genotiparea a evidențiat prezența unei mutații
delF08, cealaltă mutație neputând a fi
determinată cu panelul folosit de laboratorul de
genetică (29 mutații).
Evoluția clinică a acestui copil cu
intoleranță primară la lactoză și fibroză chistică
forma heterozigotă, a fost satisfăcătoare după
tratament de substituție enzimatică, nutriție
hipercalorică și aport exogen de lactază la
fiecare masă cu lactate.
Discuții
Simptomele digestive din fibroza
chistică pot masca uneori alte afecțiuni
digestive, cât și intoleranțe sau alergii
alimentare.
Atât boala celiacă, cât și FC, sunt
caracterizate de un sindrom de malabsorbție al
lipidelor, care, cât timp nu este corectat va avea
ca și consecință stagnarea ponderală.
Datorită faptului că în literatura de
specialitate sunt citate asocieri frecvente ale
celiachiei cu fibroza chistică, se pune întrebarea
dacă este vorba de o coincidență sau există
factori predispozanți, posibil genetici, care
intercondiționează asocierea acestora.
În sistemul de histocompatibilitate,
complexul HLA DQ2/DQ8 este un factor de risc
pentru apariția bolii celiace, iar fibroza chistică
ar putea fi un factor de risc în plus pentru
pacienții cu HLA de risc pentru boala celiacă.
[8] Prevalența bolii celiace la pacienții cu
fibroză chistică pare să fie mai mare decât în
populația generală. [1]
Un studiu american din 2006 a
descoperit o legătură între infecția cu Rotavirus
și dezvoltarea autoimunității din boala celiacă la
persoanele cu predispoziție genetică. [7]
În primul dintre cazurile descrise în
această prezentare, diagnosticul bolii celiace a
urmat unei infecții digestive cu Adenovirus,
ceea ce ar putea reprezenta un determinism în
declanșarea bolii celiace pe un teren genetic
predispus și deja sensibilizat la gluten prin
aportul alimentar. Autoimunitatea s-a dovedit a
fi un proces complex, greu de înțeles și care
încă are multe necunoscute legate de factorii
declanșatori în anumite afecțiuni.
S-a dovedit că boala celiacă poate fi
111
Prezentare de caz
tratată complet prin excluderea glutenului din
alimentație, fapt dovedit prin scăderea rapidă a
anticorpilor ATG, atât IgA cat si IgG. [5]
Cu toate acestea, o dietă exclusiv fără
gluten nu este deloc ușor de realizat în condițiile
vieții moderne. Există numeroase surse ascunse
de gluten, care pot scăpa atenției familiei și
pacienților chiar bine instruiți și care pot
întreține simptomatologia și duce astfel la
dificultăți în abordarea diagnostică și
terapeutică. În acest caz, foarte importantă este
anamneza, cât și atenționarea pacientului și
familiei sale despre sursele mai puțin evidente
de gluten. Câteva dintre acestea sunt: excipienții
din medicamente, iaurtul cu fructe, ketchup-ul,
muștarul, guma de mestecat.
Intoleranța primară la lactoză este
determinată de un polimorfism T/C al genei
MCM6 și are o prevalență globală de 75%.
Severitatea este dată de genotipul homozigot
13910 C/C.
Se poate pune întrebarea dacă asocierea
intoleranței primare la lactoză și a fibrozei
chistice la unii pacienți este o coincidență sau
există o condiționare genetică. Studiile
epidemiologice au dovedit că frecvența
genotipului homozigot C/C pentru intoleranța la
lactoză la pacienții cu fibroză chistică este
aceeași ca în populația generală.
La unul dintre pacienții prezentați,
simptomele acestei afecțiuni au fost ameliorate
până la dispariție prin suplimentarea exogenă de
lactază în condițiile re-introducerii alimentației
lactate, care este importantă pentru dezvoltarea
copilului și asigurarea unui aport caloric crescut
necesar in FC.
Concluzii
Patologia digestivă cronică asociată
fibrozei chistice poate duce la dificultăți de
diagnostic, sindromul de malabsorbție al
grăsimilor prezente în cele două boli, fiind
similar. De asemenea, simptomatologia
digestivă asociată poate duce la întârzierea
diagnosticului de fibroză chistică, ceea ce este
de cele mai multe ori în detrimentul evoluției
clinice ulterioare a pacienților.
Am considerat necesară expunerea
acestor cazuri, întrucât ele au reprezentat reale
probleme de diagnostic și intervenție
J.M.B. nr. 2- 2017
terapeutică, în condițiile în care FC este o
afecțiune foarte polimorfă, multisistemică, în
care fiecare pacient are caracteristici indivi-
duale, atât în cadrul bolii digestive cât și în a
celei pulmonare.
Clinicianul trebuie să aibă în vedere că
în situația în care o boală digestivă cronică nu
are evoluția estimată în condițiile unui tratament
corect și a unei bune complianțe din partea
pacientului, trebuie să se gândească la existența
altor factori/afecțiuni care pot interfera cu
răspunsul clinic nefavorabil și să nu exclude
niciodată din start o astfel de posibilitate!.
Este cu atât mai important de realizat un
diagnostic rapid, cu cât prezența și persistența a
doua boli cu afectare digestivă poate agrava
malnutriția pacienților, ceea ce va duce la o
recuperare mult mai dificilă și va avea un
impact general asupra evoluției bolii cu
prognostic mai sever.
Bibliografie
[1.] Fluge G, Olesen H et al. Co-morbidity of
cystic fibrosis and celiac disease in
Scandinavian cystic fibrosis patients. J of
Cyst Fibros 2009, 8, 198-202.
[2.] Husby S, Koletzko S et al. European Society
for Pediatric Gastroenterology, Hepatology
and Nutrition Guidelines for the diagnosis of
Celiac Disease. JPGN 2012. 54.1.
[3.] Kliegman R, Stanton B. Nelson Textbook of
Pediatrics. Elsevier 2016, 1835-1840.
[4.] Littlewood JM. Cystic fibrosis:
gastrointestinal complications. Br Med Bull,
1992 Oct; 48(4):847-59.
[5.] Pagola M, Ortiz-Paranza L et al. Two year
follow-up of antitransglutaminase auto-
antibodies among celiac children on gluten-
free diet: comparison of IgG and IgA. J of
Autoimmunity 2007 Mar; 40 (2): 117-21.
[6.] Pohl J, Judkins J et al. Cystic fibrosis and
Celiac disease: both can occur together. Clin
Ped. 2010, XX(X), 1-3
[7.] Stene L, Honeman M, Hoffenberg E et al.
Rotavirus infection Frequency and risk of
celiac disease autoimmunity in early
childhood: a longitudinal study. Amer. J
Gastroenterol 2006, 101: 2333-2340.
[8.] Walkowiak J, Blask-Osipa A. et al. Cystic
fibrosis is a risk factor for celiac disease.
Acta Biochim Pol. 2010; 57(1):115-8.
112