UNIVERSITATEA “ALEXANDRU IOAN CUZA” din IAŞI

Facultatea de Biologie
Specializare Genetica moleculară

GENETICA BOLII CANCEROASE

OVARIENE

Coordonator ştiinţific :
Profesor dr. TUDOSE CRISTIAN

Candidat:
ANDREI ADELINA

IAŞI
2019
 CUPRINS
CAPITOLUL I. CANCERUL OVARIAN ............................................................................. 3
I.1. Definiția cancerului ovarian ............................................................................................ 3

I.2.Epidemiologia cancerului ovarian .................................................................................... 3

I.3.1. Istoricul familial ........................................................................................................ 5

I.3.2. Predispoziția genetică ................................................................................................ 5
I.3.3. Istoricul medical personal .......................................................................................... 6
I.3.4. Factori reproducători ................................................................................................. 7
I.3.5. Controlul sarcinilor și metodele contraceptive .......................................................... 7
I.3.6. Alăptarea .................................................................................................................... 7
I.3.7. Menopauza................................................................................................................. 8
I.3.8. Greutate corporală excesivă ....................................................................................... 8
I.3.9.Fumatul ....................................................................................................................... 8
I.3.10. Dieta și obiceiurile personale .................................................................................. 8
CAPITOLUL II. GENETICA BOLII CANCEROASE OVARIENE ............................... 10
II.1. Mutațiile genice asociate cu cancerul ovarian .............................................................. 10

II.1.1. Expresia genei BRCA1 ............................................................................................. 13

II.1.2. Expresia genei BRCA2 .............................................................................................. 15

BIBLIOGRAFIE .................................................................................................................... 17
Webografie .............................................................................................................................. 18

2
 CAPITOLUL I. CANCERUL OVARIAN

I.1. Definiția cancerului ovarian

Carcinogeneza ovariană este o patologie ce
se formează în țesuturile ovarului (Fig.I.1.)
Ovarele reprezintă organele de reproducere
feminine, loc în care se formează celulele sexuale
(ovulele), împreună cu hormonii sexuali feminini.
Tumora ovariană se dezvoltă în proporție de 80-
90% la nivelul celulelor de suprafață ale ovarului
(din țesut de tip epitelial), formă denumită cancer
ovarian epitelial (numită și carcinom ovarian), sau
poate avea originea la nivelul altor țesuturi din
cadrul ovarului (Tîrnovanu, 2014)..

Figura 1.Formarea cancerului ovarian

(http://www.explodyfull.com/wp-
content/uploads/2018/04/ovarian-cancer1.jpg)

În ceea ce privește cancerele ovariene de tip epitelial, 75% sunt de tip seros, 20%
mucinos, 2% endometrioid, mai putin de 1% cu celule clare, mai puțin de 1% tip tumoră Brenner.
Carcinomul ovarian este cel mai frecvent diagnosticat la femeile cu vârste cuprinse între 55 și 95
de ani (Tîrnovanu, 2014).

I.2.Epidemiologia cancerului ovarian

Cancerul ovarian reprezintă a cincea cauza de deces prin cancer, fiind principala cauză de
deces prin malignități ginecologice, dar și a doua afecțiune ginecologică cea mai frecvent
diagnosticată. Majoritatea tumorilor avansate sunt de origine epiteliană și pot apărea din celule
seroase, mucinoase sau endometrioide pe epiteliul de suprafață al ovarului sau la nivelul tubului
uterin.

3
 Riscul de dezvoltare a cancerul
ovarian este rar înainte de vârsta de 40 de
ani. Datele statistice ne arată că vârsta
medie de diagnostic al cancerului ovarian
este de 63 de ani, însă incidenta crește
odata cu vârsta.
Un studiu realizat în perioada 2010-2014,
ne arată ratele generale de incidență a
cancerului ovarian în funcție de rasă și
etnie. Rata de incidență cea mai mare a fost
identificată la femeile non-hispanice albe,
iar cea mai mica rată de incidentă al
cancerului ovarian a fost identificata la
femeile asiatice (Fig.I.2.) (Pearce și colab.,
2012).

Figura 2. Rata incidenței și mortalitatea cancerului ovarian

în funcție de rasă și etnie(2010-2014)
(Pearce și colab.,2012)

La nivel global, în fiecare an, în întreaga lume sunt diagnosticate aproximativ 238.719 cazuri
noi de cancer ovarian, incidenţa fiind de 6,1 la 100.000 de locuitori, fiind înregistrate anual
151.905 cazuri de decese, mortalitatea fiind de 3,8 cazuri la 100.000 de locuitori.
Tratamentul cancerului ovarian necesită intervenții chirurgicale intensive și alte
chimioterapii complementare. În ciuda numeroaselor tratamente, pacientele diagnosticate cu
cancer ovarian avansat prezinta de cele mai multe ori recidivă și rezistența la aceste metode.
Deși in ultimele decenii s-au remarcat numeroase progrese semnificative, atat chirurgicale
cat si în schemele hemoterapeutice și dezvoltarea terapiilor, din păcate la ora actuala mai puțin
de 40% dintre femeile cu cancer ovarian ating pragul de vindecare.
În prezent, malignitatea ovariană reprezintă una dintre cele mai mari provocări clinice, fiind
necesare noi strategii terapeutice.

4
 Particularitățile carcinogenezei ovariene nu a fost pe deplin elucidate. Patologia
cancerului ovarian se referă la un grup foarte divers de tumori ovariene maligne, însă sunt
cunoscute putine lucruri cu privire la cauzele diferitelor tipuri de tumori. Studiile realizate au
reusit să identifice un numar de factori de risc în cancerul ovarian, iar în același timp s-a încercat
asocierea foctorilor de risc cu anumite subtipuri de cancer ovarian. Totuși, este de remarcat faptul
că în unele cazuri de cancer niciunul dintre factori nu pare a fi prezent.
Factorii de risc pot crește probabilitatea apariției cancerului ovarian, însă acesti factori nu
este nici obligatorii nici suficienti pentru a dezvolta cancer
Potrivit majoritătii studiilor efectuate, cel mai important factor de risc la cancerul ovarian
este reprezentat de antecedentele familiale ale cancerului mamar sau ovarian. (Jones și alți colab.,
2017). Există și alți factori asociați cu un risc crescut, cum ar fi utilizarea terapiei hormonale de
substitutie la menopauza, sau excesul de greutate corporală (Pearce și colab., 2012).

I.3.1. Istoricul familial

Istoricul familial al pacientei este relevant pentru riscul de aparitie a bolii. Acest risc este
de aproximativ patru ori mai mare în rândul femeilor cu o rudă de gradul întâi cu antecedente de
boală, și de aproximativ de două ori mai mare pentru cele cu o rudă de gradul II afectata,
comparativ cu femeile ce nu au nicio ruda afectata de cancere ginecologice (Alsop și colab.,
2012).
Riscul da a dezvolta boala la femeile cu o rudă de gradul întâi cu antecedente de cancer
mamar este de aproximativ 70% ( Tung și alți colab.,2004; Nguyet și colab., 1994).
Aproape 40% din cazurile de cancer ovarian la femeile cu antecedente familiale se datorează
mutațiilor în genele de susceptibilitate la cancer BRCA1 și BRCA2 ( Alsop și colab., 2012).

I.3.2. Predispoziția genetică

Numeroase studii au demostrat că aproximativ 20% din cazurile de cancer ovarian, în
mod special tumori seroase de grad înalt, se datorează mutațiilor moștenite care conferă un risc
crescut, majoritatea la n ivelul genelor BRCA1 și BRCA2 (Norquist și colab., 2016).

5
 În timp ce mutațiile BRCA1 și BRCA2 sunt rare în populația generală, ele apar mai des
în anumite grupuri izolate etnice sau geografice, cum ar fi cele de origine evreiască Ashkenazi
(Kuchenbaecker și colab., 2017). Riscul de a dezvolta cancer ovarian până la vârsta de 80 de ani
este estimat la 44% și 17% la purtătorii mutațiilor BRCA1 și BRCA2.
Operațiile profilactice de ovariectomie si anexectomie, pentru indepartarea ovarelor și a
trompelor uterine, reduc riscul de cancer la purtatorii de mutatii cu aproximativ 80%. (Finch și
colab., 2014). Cu toate acestea, este important de menționat că nu toate femeile cu aceste mutații
dezvoltă cancer. La nivelul altor gene, unele mutații prezinta un risc moderat de aparitie a
cancerului (de exemplu, BRIP1, MSH6 sau RAD15C). (Ramus și colab., 2015).
Există de asemenea, și alte mutații genetice sau polimorfisme mai frecvente in populatie,
care afecteaza riscul de boala foarte puțin, dar pot reprezenta un număr substanțial de cazuri de
cancer din cauza prevalenței lor în populație.
Întelegerea și descoperirea acestor tipuri de mutatii/polimorfisme genetice și utilitatea lor
potentială într-un cadru clinic, atât pentru anticiparea riscurilor dar și de prevenire a cancerului,
sunt subiecte în continua dezvoltare. Sindromul Lynch este o afecțiune ereditară rară, asociată cu
un risc crescut de apariție a mai multor cancere, inclusiv ovarian. Femeile cu sindrom Lynch au
aproximativ 8% risc de a dezvolta cancer ovarian după vârsta de 70 de ani. Cancerul ovarian
legat de sindromul Lynch este de obicei asociat cu tumori epiteliale non-seroase (Ramus și
colab., 2015).

I.3.3. Istoricul medical personal

Alte studii constată că femeile cu o istorie personală a cancerului de sân au cu
aproximativ 30% un risc mai mare de a dezvolta cancer ovarian decât o femeie fără acest istoric,
și de aproape cinci ori mai probabil dacă diagnosticul este înaintea varstei de 40 de ani. O mare
parte din riscul mare de cancer ovarian la femei cu o istorie personală a cancerului mamar este
reprezentată de mutații la nivelul genelor BRCA1 și BRCA2.
De asemenea, mai multe studii au propus un factor de risc în asociere cu sindromul
ovarului polichistic, endometrioza și anumite cancere ovariane de mai multe subtipuri, însă toate
aceste relatări sunt încă contradictorii, nestiindu-se cu exactitate dacă relația este cauzală (Walsh
și colab., 2011).

6
I.3.4. Factori reproducători
S-a stabilit în mod clar că femeile care au în istoricul lor personal un număr de sarcini mai
mare prezintă un risc mai scăzut de apariție a cancerului ovarian (Whittemore și colab., 1992).
Riscul este redus cu aproximativ 40% pentru prima naștere și cu 14% pentru fiecare naștere
suplimentară.
Unele studii sugerează că nașterea dupa varsta de 30 de ani ar reduce riscul de apariție al
cancerului ovarian (Walsh și colab., 2011).

I.3.5. Controlul sarcinilor și metodele contraceptive

Se presupune că, utilizarea contraceptivelor orale este asociată cu o reducere substanțială
a riscului de cancer ovarian, cu un beneficiu mai mare pentru o durată mai lungă. În cazul
femeilor care utilizează contraceptive orale de la cinci până la nouă ani, riscul este redus cu
aproximativ 35% .
S-a constat că utilizatorii de contraceptive orale din anii 1960 au prezentat un efect de
protecție mai mare, probabil datorită formării în doze mai mari de hormoni estrogeni, însă
studiile sunt inconsistente .
Utilizarea metodelor contraceptive permanente, cum este ligarea trompelor uterine, este
asociată cu o reducere a riscului de cancer cu aproximativ 30%.
Această constatare este încă pusă sub semnul întrebării, momentan nu se cunoaște clar
dacă ligaturarea tubală reduce riscul apariției tuturor cancerelor ovariene epiteliale sau doar a
anumitor subtipuri (Walsh și colab., 2011).

I.3.6. Alăptarea
Numeroase studii au demonstrate că alăptarea reprezintă un factor care reduce apariția
cancerului ovarian. Aceste studii au constatat o asociere intre femeile care au alăptat pe o durată
mai lungă de timp și reducerea riscului apariției cancerului ovarian (Walsh și colab., 2011).

7
I.3.7. Menopauza
Femeile care au folosit terapia hormonală în timpul menopauzei, folosindu hormoni
estrogeni în monoterapie și hormoni estrogeni combinați cu progesteron, prezintă un risc cu
40% mai mare de a dezvolta cancer ovarian, comparativ cu femeile care nu care nu au recurs
niciodată la astfel de terapii.
Riscul este crescut chiar și pentru o durată scurtă de utilizare a hormonilor și rămâne ridicat timp
de cel puțin 10 ani după întreruperea tratamentului. Asocierea pare să se limiteze la carcinomul
seros și endometrioid, cele două subtipuri epiteliale cele mai frecvente(Walsh și colab., 2011).

I.3.8. Greutate corporală excesivă

Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului a concluzionat recent că excesul de
greutate corporală crește considerabil riscul apariției cancerului ovarian epitelial, deși asocierea
este limitată la femeile care nu au recurs la terapia cu hormoni în timpul menopauzei.
La majoritatea femeilor care nu au utilizat terapia cu hormoni, riscul de cancer ovarian
crește cu aproximativ 10% pentru fiecare unitate de index de masă corporală. Mai multe rezultate
ale unor studii care evaluează dacă această relație variază în funcție de subtipul epitelial sunt incă
insuficiente ( Dixon și colab., 2016).

I.3.9.Fumatul
Studiile ne demostrează că fumatul crește riscul de cancer ovarian mucinos și scade riscul
carcinomului endometrioid și cu celule clare. La fumătorii activi, incidența de cancer ovarian
mucinos este crescut cu pană la aproximativ 80%, în principal pentru tumori maligne la limită
( Dixon și colab., 2016).

I.3.10. Dieta și obiceiurile personale

Mai multe studii au cercetat relația dintre riscul de apariție a cancerului ovarian și diferite
alimente și modele alimentare, rezultatele fiind deseori inconsistente ori contradictorii.
Sedentarismul sau inactivitatea fizică este corelat un risc de cancer ovarian epitelial de
aproximativ 30%.

8
 Alte studii elaboreaza ipoteza că utilizarea analgezicelor, cum ar fi aspirina sau alte
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, ar fi asociate cu un factor de risc ușor scăzut de
apariție a cancerului ovarian, însă sunt necesare mai multe studii pentru a confirma această
relație.
Studiile relatate de Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului au concluzionat
că există dovezi limitate în ceea ce privește utilizarea perineală a pulberii corporale pe bază de
talc, ar crește riscul de apariție a cancerului ovarian. Majoritatea informațiilor actuale privind
această relație se bazează pe mai multe studii diferite cu păreri împarțite.
Dintre studiile previzibile mari, s-a constatat un risc ușor crescut de carcinom seros și
invaziv în rândul consumatorilor de pulbere talc, în timp ce alt studii nu a identificat nicio relație
între utilizatorii de pulbere.
Cercetările efectuate de această asociație, este constransă de dificultatea de a defini
măsura în care prezintă un risc de cancer ovarian la femeile expunerea la pulbere corporală cu sau
femeile care nu au fost expuse la pudra de talc ( Dixon și colab., 2016).

9
 CAPITOLUL II. GENETICA BOLII CANCEROASE OVARIENE

II.1. Mutațiile genice asociate cu cancerul ovarian

În cancerul ovarian, genele cu risc crescut de mutaţii contribuie la diagnosticarea a cel
puţin 15 %, cazuri în care au fost asociate frecvent cu o istorie familiară puternică şi debutul
precoce al bolii.

Cancerul ovarian este un sindrom autozomal dominan, care este determinat de o mutaţie
germinală a doua gene: gena 1 denumită BRCA1 descrisă pentru prima dată în 1994, şi gena 2
numită şi BRCA2, care a fost descoperită un an mai târziu. Inţelegerea mecanismului de
predispoţie poate ajuta la alegerea tratamentului cu scopul de a îmbunătăţi răspunsul şi
supravietuirea pacienţilor.

Numeroase cercetări translaţionale au confirmat dovezile biologice şi periclinice, făcând

din ce în ce mai evindet că mutaţiile BRACA1 şi BRCA2 sunt biomarkeri care pot prezice
răspunsul clinic al pacienţilor cu cancer ovarian la sarurile de platină şi inhibitorii poli (ADP-
ribză) polimerază (PARP). Prin urmare statutul mutaţional devine din ce în ce mai important
pentru managementul cancerelor asociate cu BRCA, deoarece inhibitorii polimerazei şi vizarea
mutaţiilor BRCA1 şi respectiv BRCA2, par a fi o abordare plina de speranţă pentru acest grup de
pacienţi (Antoniou, A.; Pharoah și alți colab., 2003).

După trei decenii de cercetare, au fost identificate mai multe alte gene de susceptibilitate
la cancerul ovarian, dar cu o putere mai mică de risc. Gena BRCA1 codifică o proteină nucleara
de 1863 de aminoacizi. Această proteină conţine un domeniu RING în regiunea N-terminală şi
două domeniii BRCT în regiunea C-terminală, prin care interacţionează cu mai mulţi parteneri,
relizând o varietate de funcţii celularecare sunt legate în mod special la repararea daunelor ADN.
Gena BRCA2 codifică, de asemenea, o proteină nucleară care este compusă din 3418 de
aminoacizi. BRCA2 ca şi BRCA1, este implicată în repararea ADN-ului prin recombinare ADN-
ului prin recombinare omoloagă şi interacţionând cu diferite gene (cum ar fi RAD51 şi PALB2)
cu scopul de a menţine stabilitatea genomului.

10
 Până în prezent s-au descoperit trei regiuni BRCA2, care au fost descriseca fiind deosebit
de importante pentru funcţia de recombinare omoloagă: având situsul de legare PALB2 N-
terminal, repetiţiile BRC( este loalizată in regiunea centrală a proteilei şi constituie principalul
situs de interacţiune RAD51) şi regiunea C-terminală (compusă din trei pliuri de legare
oligozaharidică, un domeniu elicoidal şi un domeniu de varf care impreună formează regiunea de
legare a ADN-ului şi conţin un domeniu RAD51). Deși secvențierea acestor gene de înaltă
penetrare BRCA1/2 a fost disponibilă după 20 de ani, după două decenii de cercetare intense, o
varintă patogenă este identificată în aproximativ 10% din familiile testate. În ciuda progreselor
remarcabile observate în ultimii ani, totuși se ințelege puțin despre mecanismele moleculare
subiacente ale sensililitatii la cancer (Antoniou, A.; Pharoah și alți colab., 2003).

Încercarile suplimentare de a identifica gene de risc pentru cancerul ovarian au descoperit un

număr mare de loci cu risc scazut care, în general, se referă la regiuni de reglare a genei. Prin
urmare restul riscului este probabil să fie o combinație de variante cu risc ridicat, moderat sau cu
risc scazut, localizate în regiunile necodificate ale diferitelor gene sau în locurile de risc pentru
cancerul de ovar, fiind în prezent neidentificate.

Este de remarcat faptul că screeningul curent de rutină BRCA1/2 este limitat la regiunea
de codificare și limitele intron/ exon. Cu toate acestea mutațiile de inactivare a proteinelor nu pot
fi singurele mecanisme prin care funcția lor este modificată. Reducerea expresiei genei prin
miscări prin schimbari în factorii trans-acționari sau în regiunile necodificate BRCA1/2,
majoritatea variantelor care au fost identificate în aceste regiuni raman neclasificate. Prin urmare,
aproximativ 80% din screening-ul genei BRCA1/2 ramane negativ, în timp ce intronurile și
regiunile netranslatate proximale raman relativ neexplorate. Cu toate acestea, evidențierea
variantelor non-codare are un impact asupra riscului de cancer și începe să apară raspunsul de
tratament (Antoniou, A.; Pharoah și alți colab., 2003).

Progresele actuale de secvențiere tehnologică și dezvoltarea instrumentelor de

bioinformatică au permis explorarea și elucidarea structurii genomului și a regiunilor ADN
necodificate. Descrierea elementelor funcționale ale genomului uman de catre enciclopedia
eelementelor ADN, a oferit o mai bună înțelegere a reglementării expresiei genomului uman și a
modului în care sunt codificate datele de reglementare. Acest efort a demonstrat că cea mai mare
parte a genomului uman este implicată în exprimare genelor, în timp ce o mică parte a

11
nucleotidelor (1,2%) codifică proteinele în cadrul oamenilor (Santana dos Santos E., Lallemand
F., 2018).

Proiectul ENCOD a descris de asemenea mii de regiuni active de reglementare și arătat

că 90% din variantele comune se încadrează în afara regiunilor de codare a genelor. Cu toate
acestea, majoritatea studiilor de până acum s-au concentrat asupra regiunilor de codificare ale
genelor legate de cancer. Până în prezent, puține studii au analizat regiunile necodificatoare
BRCA1 și respectiv BRCA2 (Figura 3) (Santana dos Santos E., Lallemand F., 2018).

Figura 3. Regiunile necodificate ale genelor BRCA1 și BRCA2 (Santana dos Santos E., Lallemand
F., 2018)

Expresile BRCA1 și BRCA2 sunt controlate la nivelurile transcripționale și post-

transcripționale. Elementele cheie de reglementare transcripțională sunt adăpostite în promoterii
genetici, introni și elemntele cu rază lungă de acțiune, în timp ce elementele de control post-
transcripționale cheie sunt localizate predominant în 50 și 30 de regiuni netranslatate. Ambele
gene sunt exprimate într-un mod regulat al ciclului celular, cu niveluri scazute de proteine
obsrvate în fazele G0 și G1 timpurii înainte de intrarea în fazele S, iar nivelurile ridicate sunt
menținute prin fazele S și G2 ale ciclului celular (Santana dos Santos E., Lallemand F., 2018).

12
II.1.1. Expresia genei BRCA1

BRCA1 este o genă supresoare tumorală care este localizată pe cromozomul 17q21, fiind
implicată în repararea erorilor ADN prin recombinare omoloagă (Figura 4).

Promotorul de bază al BRCA1 include exonul 1 necodificat și o

parte din intronul 1 al BRCA1, precum și exonul 1 și o parte din
intronuul 1 al genei vecine NBR2. Expresia BRCA1 este
complexă cu transcripția controlată de acești doi promoteri
diferiți, α și β, localizați în primul exon alternativ 1A (121pb) și
respectiv, 1B(378pb)(Sobczak, K.; Krzyzosiak, W.J., 2002).

F
i
g
u
ra 4. Localizarea genei BRCA1.
(http://woodlandsapbio.blogspot.c
om/2014/11/brca1-breast-cancer-
gene.html)
Acești doi promoteri codifică 50 de regiuni netranslatate A și 50 de regiuni
netranslatate B (exonul1) și ele sunt exprimate intr-o manieră specifică țesutului: exonul 1B este
exprimat în cancerul de ovar dar și în cancerul de san, în timp ce transcripțiile exonului A1 sunt
prezente atât în țesutul normal, cât și în cel al tumorii. Menținerea raportului corect între cele
două transcripții, ale potențialului a de fi important pentru reglarea și funcția normală . In vitro
studiile arată că această diferență structurală este legată de o eficineță mai mică a traducerii a 50
de regiuni necodificate A în comparație cu 50 de regiuni necodificate B.

Ce mai eficient promoter BRCA1 constă dintr-o regiune cu 200 de perechi de baze, care
funcționează ca un element transcripționa bidirecționar, capabil să direcționeze expresia fie în
direcția BRCA1 fie în BRCA 2. Există unele dovezi care sugerează că eceste două gene separate
cu puțin peste 200 pb, sunt reciproc reglementate și prezintă o transcriere divergentă. Cu toate
acestea, datele despre exprimarea genei din TCGA confirmă regula de coexpresie pentru
carcinoamele seroase ovariene, dar nu și setul de date ovariene (Sobczak, K.; Krzyzosiak, W.J.,
2002).

13
 Promoterul BRCA1 conține: un element RIBS care acționează ca un activator și posedă
multiple situsuri de legare a proteinelor de legare la EtsGA, un situs de legare CREB care este un
elemnt puternic transcripțional pozitiv, o cutie CAAT și un situs de legare E2F. De oarece nu a
fost identificat niciun element care să răspundă la estrogen în promoterul BRCA1, stimularea
BRCA1 de catre estrogen pare să provină dintr-un efect indirect al estrogenului. În contrast, un
ERE a fost descris în promoterul β BRCA1, deci, în acest caz, efectul de stimulare a estrogenului
se datorează legării estrogenului la ADN și o interacțiune ulterioară cu mecanismul de
transcripție pentru a stimula transcripția. În plus față de elementele de promotor, elementele de
represiune, au fost descrise în regiunile de inceput al transcripției și translației (Sobczak, K.;
Krzyzosiak, W.J., 2002).

Metilarea promotorului genei, a fost propusă ca un mecanism alternativ pentru tacerea

transcripțională a genelor asociate cancerului. Ca un exemplu tipic, ameliorarea epigenetică a
MLH1 care este asociată cu variante de moștenite care conduc la metilarea promoterului a fost
descrisă în cancerele colorectale familiale. Metilarea promoterului BRCA1 pare să fie mai
relevantă pentru cancerele sporadice decat pentru cancerele ovariene ereditare. Există informații
limitate despre elemntelede reglementare în afra promoterului BRCA1.

Wardrop și Brown au descris ulterior două regiune conservate evolutiv bogate în

situsurile de legare TF în al doilea intron BRCA1, care mediază atât activarea, cât și reprimarea
genei BRCA1. În plus, am raportat recent proprietatea de amplificare a unei secvențe intronice
care este localizată în intronul 12 al BRCA1. Regiunea BRCA1 30 netranslatată s-a dovedit a fi
importantă pentru reglarea post-transcripțională și aceasta a fost exemplificată de o largă varietate
de variante, care reglează negativ translația ARNm, probabil prin intreruperea sau crearea de
situsuri complementare de legare a MicroARNs (Sobczak, K.; Krzyzosiak, W.J., 2002).

14
II.1.2. Expresia genei BRCA2

BRCA2 este o genă supresoare tumorală care este localizată pe cromozomul 13ql2.3
(Figura 5).Promotorul său principal a fost descris pentru patru ani după clonarea genei BRCA2.

Aceasta este localizat între -66 și +129 de la locul de

start transcripțional și corespunde unei regiuni bogate în
nucleotide CG și câteva situsuri legate F, incluzând E-BOX,
Ets/ E2F și SP1. Promotorul BRCA2 este indus de NFkB și Elf1,
în timp ce este suprimat de P53, PARP1, și SLUG (Santana dos
Santos E., Lallemand F., 2018).

F
i
gura 5. Localizarea genei BRCA2.
(http://woodlandsapbio.blogspot.c
om/2014/11/brca2-breast-cancer-
gene.html)

Recent studiile funcționalecare s-au bazat pe micro deleții au cartografiat alte regiuni
promotor de reglementare cu elemnte de reglare în sus și în jos. Gena BRCA2 este explimată într-
un mod regulat de ciclul celular, iar inducerea estrogenului este, de asemenea, un efect al
activității mitogene, Nivelurile scăzute de proteine sunt observate în fazele G0 și G1 , în timp ce
nivelurile de vârf sunt atinse în fazele G1, S și G2 tarzii ale ciclului celular.

Misra și alți colaboratori au descris activitatea bidirecțională a promoterului

BRCA2, similară cu cea a BRCA1. Interesant este, ca în timpul fazelor G0 și G1 ale ciclului
celular, acest promotor este de 8-20 de ori mai activ în orientarea inversă, crescând producția de
proteină ZAR2 care se leagă la promotor și apoi exprimarea BRCA2. În timpul fazelor de
predivizare (S/G2), anterior activitatea este de 5 pana la 8 ori mai mare și ZAR2 este prinsă în
citoplasmă. Cu toate acestea, datele de exprimare a genei TCGA nu confirmă această
reglementare a coexpresiei, fără a exista date disponibile pentru carcinoamele seroase
ovariene(Santana dos Santos E., Lallemand F., 2018).

15
 Dovezile sugerează ca hipermetilarea promotorului nu controbuie la evidențierea
cancerului ovarian asociat cu BRCA2. În prezent există foarte puține informații despre regiunile
de non-codare BRCA2.

Totuși, a fost descrise câteva polimorfisme intronice cis, care modifică legarea factorilor
de transcripție la punctele de reglementare, precum și o variantă de 30UTR BRCA2c. *172˃A),
dar fără dovezi clare ale patogenității (Santana dos Santos E., Lallemand F., 2018).

16
 BIBLIOGRAFIE

1. Alsop K., Fereday S., Meldrum C., et al.”BRCA mutation frequency and patterns of
treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from
the Australian Ovarian Cancer Study Group”, J Clin Oncol.,(30), 2654-2663, 2012.
2. Dixon S.C., Nagle C.M., Thrift A.P., et al. ”Adult body mass index and risk of ovarian
cancer by subtype: a Mendelian randomization study”Int J Epidemiol., (45), 884-895,
2016.
3. Norquist B.M., Harrell M.I., Brady M.F., et al.,” Inherited mutations in women with
ovarian carcinoma”, JAMA Oncol.,(2), 482-490, 2016.
4. Pearce CL, Templeman C, Rossing MA, Lee A, Near AM, Webb PM, et
al.”Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian
cancer: a pooled analysis of case-control studies”, Lancet Oncol., (13), 385–94, 2012.
5. Ramus S.J., Song H., Dicks E., et al.”Germline mutations in the BRIP1, BARD1,
PALB2, and NBN genes in women with ovarian cancer”,J. Natl. Cancer Inst., 107, 2015.
6. Tîrnovanu M.C., Tîrnovanu S.D.,”Cancerul ovarian. O provocare clinică”, ed.
Demiurg, Iași, 2014, p. 9-12.
7. Walsh T, Casadei S, Lee MK, et al.,”Mutations in 12 genes for inherited ovarian,
fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing”,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., (108) 18032-18037, 2011.
8. Santana dos Santos E., Lallemand F., Burke L., Stoppa-Lyonnet D., și alți colab. ”
Non-Coding Variants in BRCA1 and BRCA2 Genes: Potential Impact on Breast and
Ovarian. Cancer Predisposition”, Cancers (10), 453, 1-21, 2018.
9. Antoniou, A.; Pharoah, P.D.P.; Narod, S.; Risch, H.A.; Eyfjord, J.E.; Hopper, J.L.;
Loman, N.; Olsson, H.;Johannsson, O.; Borg, A.; și alți colab.,”Average risks of
breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case
Series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies”, Am. J.Hum.
Genet., 72, 1117–1130, 2003.

17
 Webografie
1. http://www.explodyfull.com/wp-content/uploads/2018/04/ovarian-cancer1.jpg
2. http://woodlandsapbio.blogspot.com/2014/11/brca1-breast-cancer-gene.html
3. http://woodlandsapbio.blogspot.com/2014/11/brca2-breast-cancer-gene.html

18