ANTICONVULSIVANTES

Carlota Rangel Yagui

corangel@usp.br
 EPILEPSIA: descarga eletroencefalográfica anormal e
excessiva, com comprometimento ou perda de
consciência

Acesso → descarga elétrica ocasional, súbita, excessiva,

rápida e localizada da matéria cinzenta

ANTICONVULSIVANTES

Deprimem seletivamente o SNC

Uso: supressão de crises, acessos ou ataques epiléticos

Danos à medula óssea, fígado e rins, discrasias, tonturas,

alopécia, distúrbios gastrintestinais

Potenciação com fármacos como barbitúricos, inibidores MAO

CONVULSÕES - EPILEPSIA

Sintomas iniciais dependem

do foco de origem
IMPULSO NERVOSO
IMPULSO NERVOSO
IMPULSO NERVOSO
 FATORES QUE CONTRIBUEM PARA
EPILEPSIA
■ Dano cerebral relacionado ao nascimento

■ Anomalia cerebral congênita

■ Predisposição genética, hereditariedade

■ Infecções, tumores, lesões cerebrais

■ Anomalias no vasos sanguíneos cerebrais

■ Uso de drogas de abuso, álcool

■ Exposição a gases tóxicos

■ Hipoglicemia
 TIPOS DE EPILEPSIA

EPILEPSIA PARCIAL EPILEPSIA GENERALIZADA

PARCIAL SIMPLES CRISE DE AUSÊNCIA

PARCIAL COMPLEXA ATAQUE MIOCLÔNICO

PARCIAL COM ATAQUES

SECUNDÁRIOS TÔNICO- ATAQUE TÔNICO-CLÔNICO
CLÔNICOS GENERALIZADOS
 HISTÓRICO

■ Epilepsia → mencionada no código de Hamurabi

(~2000 a.C.)
Evangelho → cura de epiléticos por Cristo

■ 1os fármacos = brometos (1857)

■ 1903 – barbitúricos (atividade hipnótica e sedativa)

1941 – nirvanol (1a hidantoína análoga ao fenobarbital)
fenitoína - introduzida em 1938
 HISTÓRICO
■ 1944 – trimetadiona (desenvolvida como analgésico
potencial)

■ 1953 – fensuximida (succinimidas)

■ 1963 – atividade anticonvulsivante do nitrazepam

■ 1967 – introdução do valproato sódico

(sintetizado em 1896)

■ Fármacos de nova geração: felbamato, gabapentina,

lamotrigina, oxcarbazepina, levetiracetam, tiagabina,
topiramato, zonisamida, vigabatrim
 BROMETOS
 Crença de que epilepsia era ligada à masturbação masculina

uso de brometos que eram tidos como anafrodisíacos

 brometo de sódio, brometo de potássio

 Podem causar BROMISMO – intoxicação por brometo

tratamento: NaCl + NH4Cl + salurético tiazídico

CLASSIFICAÇÃO – Fármacos tradicionais
 BARBITÚRICOS
■ Poucos têm atividade anticonvulsivante

■ Muitos causam convulsões em doses altas

■ FENOBARBITAL

• controle da maioria das formas de epilepsia

• Fármaco de escolha em bebês < 2 meses
O O
• Menos efetivo que fenitoína e carbamazepina
• causa sedação (posterior tolerância) N N

• ↑ biotransformação de vários fármacos O

(potente indutor de enzimas hepáticas – CYP3A4)
 BARBITÚRICOS
■ MEFOBARBITAL
• Metabolizado a fenobarbital
• Menos sedação que fenobarbital em crianças

■ PRIMIDONA

• Uso em associação com outros anticonvulsivantes

• Menos efetivo que fenitoína e carbamazepina
 BARBITÚRICOS
Receptor GABA tipo A

Localizado na sinapse inibitória na célula piramidal

 HIDANTOÍNAS
■ tratamento de acessos tônico-clônicos generalizados e acessos
focais

■ Ligam em canais de Na+ e estabilizam estado inativo – inibição do

espalhamento da atividade convulsivante

■ Hiperplasia gengival: fenitoína > etotoína

■ Outros efeitos colaterais: hirsutismo e hiperatividade

 HIDANTOÍNAS
fenitoína
■ ↓ hidrossoulbilidade
↓ índice terapêutico

■ ↑eficácia e ↓incidência de efeitos colaterais

uso em monoterapia inicial

■ Pró-fármaco – uso I.M. e I.V. devido aos fosfenitoína

problemas de solubilidade e pH da fenitoína

etotoína
O
■ Menos tóxico, menos efetivo, mais sedação
N CH3
N
■ “add-on” drug (uso combinado)
O
 OXAZOLIDINODIONAS
■ Inefetivas contra “grande mal”, uso em ausências

■ TRIMETADIONA (dimetadiona) O
• Melhor absorção do pró-fármaco
O N O
• pode causar nefrose, anemia aplástica e
depressão da medula óssea

• fotofobia, sonolência, mal-formação fetal

• Uso em pacientes com intolerância a O

succinimidas ou ác. valpróico
O N O
H
 SUCCINIMIDAS
■ busca por fármacos menos tóxicos que as oxazolidinodionas

■ Decréscimo na atividade de canais de Ca+2

■ ETOSUCCIMIDA
• Mais efetiva e menos tóxica no tratamento
de ataques de ausências

• Pode causar sonolência, ataxia, rashes, O N O

disfunção renal ou hepática H
etosuccimida

O N O
O N O
CH3
fensuccimida metosuccimida CH3
 CARBOXAMIDAS
■ Carbamazepina + hidantoína = fármacos
tradicionais mais seguros

■ Terapia inicial ou suplementar – monoterapia

■ Atua em canais de Na+ voltagem-dependentes

previnindo a dispersão das ondas elétricas
(ataque)

■ Metabolismo inibido por antibióticos

macrolídicos, forma metabólito epóxido
mais ativo porém tóxico

■ Efeitos colaterais no SNC

carbamazepina
 CARBOXAMIDAS
■ Menos potente que a carbamezepina, melhor
absorção P.O.

■ Sofre menos metabolismo hepático

(não forma epóxido)

■ Efeitos colaterais no SNC

■ Atividade antipsicótica (benzazepinas)

oxicarbazepina
 BENZODIAZEPINAS
■ Agentes ansiolíticos, sedativos

■ Atuam potencializando o efeito inibidor do GABA nos

receptores GABAA tipo canal de Cl-

■ diazepam I.V. ou I.M– fármaco de escolha

em status epileticus

■ Uso oral – desenvolvimento de tolerância

■ I.V. → entra no SNC rapidamente poré porém é

redistribuí
redistribuído e o status epileticus pode voltar

administraç
administração subseqü
subseqüente de outros fármacos
(fenitoí
fenitoína,
na, fenobarbital,
fenobarbital, etosuccimida)
etosuccimida) diazepam
 BENZODIAZEPINAS
H O
N
■ Alta potência

O2N N ■ Alta incidência de efeitos colaterais e

Cl
tolerância
■ Fármaco de 3a linha (após etosuccimida,
valproato ou lamotrigina)
clonazepam

H O
N
■ Semelhante ao diazepam - +
COO K
■ Uso oral Cl N

■ Descarboxilado a desmetildiazepam Cl
(principal metabólito do diazepam)

clorazepato
 BENZODIAZEPINAS

H O H O
N N
OH
Cl N
O2N N
Cl

H3C N
lorazepam
N nitrazepam

Cl N

midazolam
 ÁCIDO VALPRÓICO
■ Fármaco de 1ª escolha em ausência

■ Baixa toxicidade: irritação gástrica

■ Descoberto por acaso – us como solvente em estudos de

novos anticonvulsivantes

■ Mecanismo de ação: inibição do espalhamento da atividade

convulsivante

COOR

R=H á c id o v a lp r ó ic o
R=Na v a lp ro a to s ó d ic o
FÁRMACOS MAIS
RECENTES
 GABAPENTINA
■ Aminoácido – desenvolvido como Gaba-mimético, p/ SNC

■ Mecanismo desconhecido
↑ GABA

hipótese atual: ligação alostérica a canais Ca+2

■ Efeitos adversos leves no SNC – sedação, fadiga, diplopia

■ Terapia adjunta em epilepsia parcial, alívio da dor, transtorno

bipolar (“off-label”)

■ Eliminação renal sem metabolismo

HOOC NH2

HOOC NH2
GABA gabapentina
 PREGABALINA

■ Epilepsia parcial, dor neuropática, distúrbio de ansiedade.

■ Precursor da gabapentina, mais potente.

■ Deselvolvida na Northwestern University.

■ Atua como gabapentina, bloqueando canais de Ca+2

pregabalina – Lyrica®
(Pfizer , 2004)
 TIAGABINA
 Anticonvulsivante, síndrome do pânico

 Inibidor seletivo da recaptação de GABA

 Desenvolvimento racional : o ác. nipecótico inibe captação de

GABA pelas células gliais

 Efeitos adversos no SNC pronunciados

 VIGABATRIN
 Anticonvulsivante

 Inibe catabolismo do GABA - inibidor irreversível da GABA

transaminase (GABA-T)

 Efeitos adversos no SNC e danos visuais

 Não aprovado pelo FDA, uso no Canadá, México e UK.

 LAMOTRIGINA
■ Monoterapia ou terapia adjunta em epilepsia
parcial, transtorno bipolar

■ Liga em canais de Na+ e estabiliza estado

inativo – inibição do espalhamento da onda
convulsivante

■ Redução da transmissão excitatória

glutaminérgica

■ Erupções cutâneas graves

↑ na presença de valproato)
(↑

■ inibe dihidrofolato redutase

(suplemento de ác. fólico p/ gestantes)
 TOPIRAMATO
■ Monossacarídio derivado de frutose sulfamato-substituído

■ Anticonvulssivante de amplo espectro

■ Uso em enxaqueca, transtorno bipolar

■ Potencializa canais de Cl- GABA-ativados,

inibe neurotransmissão excitatória
 ZONISAMIDA
■ Sulfonamida

■ Terapia adjunta – epilepsia parcial quando os fármacos de 1a

linha não funcionam

■ Bloqueio de canais de sódio e cálcio

TIPOS DE EPILEPSIA E FÁRMACOS EMPREGADOS