Fisiología y Función Gastrointestinales

Beverley Greenwood-Van Meerveld, Anthony C. Johnson,

y David Grundy
Contenido
1. Introducción
2 Anatomía básica del tracto gastrointestinal
2.1 Funciones básicas del tracto GI: motilidad GI
2.2 Funciones básicas del tracto gastrointestinal: secreción y absorción gastrointestinal
2.3 Funciones básicas del tracto GI: función de barrera GI
3 Control neuronal del tracto gastrointestinal
3.1 Sistema nervioso entérico
3.2 Inervación extrínseca del tracto gastrointestinal
3.3 Sensibilización aferente visceral
3.4 Sensibilización central
4 Fisiopatología gastrointestinal
4.1 Estrés y el tracto gastrointestinal
4.2 Sistema inmunitario intestinal
4.3 Efecto del envejecimiento en el tracto gastrointestinal
5 Resumen y conclusión
Referencias
Abstracto
El sistema gastrointestinal (GI) es responsable de la digestión y la absorción.
ción de alimentos y líquidos ingeridos. Debido a la complejidad del tracto gastrointestinal y la
B. Greenwood-Van Meerveld (*)
Universidad de Oklahoma y VA Medical Center, Oklahoma City, OK, EE. UU.
correo electrónico: Beverley-Greenwood@ouhsc.edu
AC Johnson
Universidad de Oklahoma, Oklahoma City, OK, EE. UU.
correo electrónico: Anthony-Johnson@ouhsc.edu
D. Grundy
Universidad de Sheffield, Sheffield, Reino Unido.
correo electrónico: D.Grundy@sheffield.ac.uk
© Springer International Publishing AG 2017
Manual de farmacología experimental, DOI 10.1007 / 164_2016_118

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volumen sustancial de material que podría estar cubierto bajo el alcance de IG
fisiología, este capítulo revisa brevemente la función general del tracto gastrointestinal,
y discute los principales factores que afectan la fisiología y la función GI, incluyendo
ing la microbiota intestinal, el estrés crónico, la inflamación y el envejecimiento con un
centrarse en la regulación neural del tracto gastrointestinal y un énfasis en el cerebro básico
Interacciones intestinales que sirven para modular el tracto gastrointestinal. Las enfermedades gastrointestinales se
refieren a
enfermedades del esófago, estómago, intestino delgado, colon y recto. los
Los principales síntomas de los trastornos gastrointestinales comunes incluyen dolor abdominal recurrente
e hinchazón, acidez estomacal, indigestión / dispepsia, náuseas y vómitos, diarrea
Rea y estreñimiento. Los trastornos gastrointestinales se encuentran entre los trastornos más prevalentes,
con los más comunes incluyendo trastornos esofágicos y de deglución, gases
enfermedad ulcerosa trípica y péptica, gastroparesia o vaciamiento gástrico tardío,
síndrome del intestino irritable (SII) y enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Muchos trastornos gastrointestinales son difíciles de diagnosticar y sus síntomas no lo son.
gestionado de manera efectiva. Por lo tanto, se requiere investigación básica para impulsar el desarrollo.
ment de nuevas terapias que se necesitan con urgencia. Un enfoque es
Mejorar nuestra comprensión de la fisiología intestinal y la fisiopatología especialmente
en lo que se refiere a las comunicaciones intestino-cerebro ya que tienen relevancia clínica para
una serie de quejas gastrointestinales y representan un objetivo terapéutico para el tratamiento
de afecciones que incluyen enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal como la EII y
trastornos intestinales funcionales como el SII.
Palabras clave
Absorción • Función de barrera • Sistema nervioso central (SNC) • Colon •
Estreñimiento • Diarrea • Digestión • Sistema nervioso entérico (ENS) •
Barrera epitelial • Microbioma intestinal • Inflamación • Intestino inflamatorio
enfermedad (EII) • Permeabilidad intestinal • Síndrome del intestino irritable (SII) •
Mucosa • Secreción • Intestino delgado • Músculo liso • Estrés • Dolor visceral
1
Introducción
La función general del tracto gastrointestinal es digerir los nutrientes ingeridos a través de complejos
procesos de secreción de enzimas digestivas y absorción de nutrientes. Contenido luminal
moverse a lo largo del tracto gastrointestinal a través del peristaltismo del músculo liso, mientras que el músculo liso
La segmentación asegura un tiempo de contacto adecuado y la exposición al efecto de absorción.
superficie mucosa thelial. El intestino es capaz de manejar aproximadamente 9 L de líquido por día,
que es absorbido principalmente por el intestino delgado. Este movimiento fluido puede ocurrir
a través de rutas paracelulares o transcelulares. La vía anterior involucra agua
movimientos acoplados a la absorción de nutrientes a través de alteraciones en la unión estrecha
sion, mientras que la ruta transcelular implica el paso de agua a través de apical y
membranas basolaterales de células epiteliales por difusión pasiva, cotransporte con iones
y nutrientes, o a través de aquaporinas. Durante la absorción intestinal, el epitelio
barrera está específicamente diseñada para proteger contra el movimiento de potencialmente
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material antigénico, tóxico o infeccioso dañino a través de la superficie de la mucosa gastrointestinal
(Camilleri et al. 2012)
Para asegurar una digestión efectiva y una salud adecuada del tracto gastrointestinal se requiere
serie de eventos neuronales coordinados logrados por el sistema nervioso central
(CNS), la red nerviosa dentro del intestino mismo conocida como el sistema nervioso entérico
(ENS) y una gran cantidad de péptidos endocrinos GI que se dirigen a células específicas y
tejidos que forman el tracto gastrointestinal. Células epiteliales especializadas derivadas de endodermo.
denominadas células enteroendocrinas (EEC) forman el órgano endocrino más grande del cuerpo
y están ampliamente distribuidos en todo el tracto gastrointestinal. Las CEE juegan un papel clave en el
control de la función gastrointestinal, incluida la secreción, la motilidad y la regulación de la ingesta de alimentos,
los niveles postprandiales de glucosa, y el metabolismo (Latorre et al. 2016) El intestino también
realiza importantes funciones inmunes y una amplia gama de mediadores inflamatorios
puede influir en el reclutamiento de linfocitos y otras células inmunes a la pared intestinal
incluidos los mastocitos, y al mismo tiempo modulan la actividad de los nervios intestinales
redes (O'Malley 2015; Wouters y col. 2016) Además, la abundancia de
microbiota que reside en el intestino humano estimada en 10 14 juegos de microorganismos
un papel fundamental en el desarrollo de la ENS, la salud general no solo de la IG
tracto, sino también todo el cuerpo humano a través de mecanismos que incluyen la activación de la
sistema inmune y producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFA) para promover
salud de las células del colon, así como interacciones cerebro-intestino (Patterson et al. 2014; Kabouridis
y Pachnis 2015 ; Moloney y col. 2016 ; Obata y Pachnis 2016; Sandhu y col.
2016)
2
Anatomía básica del tracto gastrointestinal
El tracto gastrointestinal humano está compuesto de múltiples órganos diferentes y puede dividirse
en el tracto gastrointestinal superior e inferior. El tracto gastrointestinal superior se refiere a la boca, el esófago,
estómago, duodeno, yeyuno e íleon, mientras que el colon, el recto y el ano forman
El tracto gastrointestinal inferior. El esófago impulsa los alimentos ingeridos desde la faringe hacia el
estómago a través de una ola de peristaltismo esofágico altamente coordinado. Una vez en el
estómago, el bolo alimenticio se mezcla con ácido gástrico y enzimas digestivas y es
desglosado para permitir que el material digerido, ahora llamado quimo, pase a través del
esfínter pilórico en el duodeno. Una vez en el intestino delgado (duodeno,
yeyuno, y finalmente íleon) el proceso digestivo descompone proteínas, grasas y
carbohidratos a componentes más pequeños para permitir la absorción de nutrientes. Accesorio
Los órganos que ayudan en el proceso digestivo incluyen las glándulas salivales, el páncreas, el hígado,
y vesícula biliar. Una vez que el contenido luminal alcanza el intestino grueso, el contenido
ahora se llaman heces y están preparados para la expulsión a través del recto y el canal anal.
Para lograr los procesos digestivos de manera coordinada, el tracto gastrointestinal tiene
Una anatomía funcional que en términos generales se compone de una serie de capas.
incluyendo la capa interna de la mucosa del tracto gastrointestinal compuesta de absorción y
células epiteliales secretoras. Las capas restantes del tracto GI incluyen el sub-
capa mucosa que contiene nervios, vasos linfáticos y tejido conectivo; el suave
capa muscular compuesta de músculo liso longitudinal y circular; y el
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capa serosa externa. ECC especializados que están dispersos difusamente en la mucosa gastrointestinal
posee la capacidad de detectar el contenido luminal y, a su vez, liberar la señalización
moléculas que entran en la circulación para actuar como hormonas clásicas en objetivos distantes,
y actúan localmente de forma paracrina en células vecinas y en distintas neuronas
vías que incluyen neuronas entéricas y extrínsecas. Cada tipo de CEE tiene una característica
distribución terística a lo largo del tracto gastrointestinal. Entre los mediadores liberados, colecisto-
la cinina (CCK) y el péptido similar al glucagón (GLP-1) juegan un papel importante en el reflejo
control de la función gastrointestinal y en la regulación de la ingesta de alimentos. Los EEC se dividen en "abiertos
tipo "con forma de cuello de botella y una prolongación apical con microvellosidades
hacia la luz intestinal o "tipo cerrado" que se encuentran cerca de la basal
membrana, no alcanzan la luz del intestino, y carecen de microvellosidades. El tipo abierto
Los EEC detectan directamente el contenido luminal a través de las microvellosidades que alcanzan la luz,
mientras que los tipos cerrados se consideran activados indirectamente por el contenido luminal
ya sea a través de vías neurales o humorales (Gribble y Reimann 2016 ; Latorre
et al. 2016) Esta conexión de neuronas sensoriales de la CEE ha abierto así una nueva y emocionante
prospectiva sobre las CEE y su papel en la comunicación con ENS y CNS y
arroja nueva luz sobre nuestra comprensión de la complejidad de lo bidireccional
comunicación entre el cerebro y el intestino. El potencial terapéutico de
Los compuestos que funcionan mediante la función EEC son altos. En apoyo, un agonista GLP-1R es
Se utiliza para tratar la diabetes mellitus tipo 2, en función de su capacidad para estimular la insulina.
la secreción de las células beta pancreáticas (van Raalte et al. 2016 ). Además, en pacientes
que tienen un bypass gástrico el papel beneficioso de la secreción de GLP-1 y PYY 3-36 en el
la reducción de la ingesta de alimentos puede tener un potencial terapéutico adicional para tratar la obesidad
(Svane et al. 2016 ). Las drogas que actúan para alterar las funciones de la CEE también pueden participar en el
control de la depresión, la ansiedad y la hipersensibilidad visceral, que son clave
componentes de trastornos funcionales gastrointestinales.
2.1
Funciones básicas del tracto GI: motilidad GI
Las principales funciones del tracto gastrointestinal son la motilidad, la secreción y la absorción. Suave
El tono muscular y la contractilidad son modulados por las células intersticiales de Cajal (ICC),
que sirven como marcapasos creando ondas eléctricas lentas espontáneas que
propagarse desde el ICC al músculo liso en presencia de un estímulo como un
neurotransmisor que conduce a la contracción del músculo liso gastrointestinal. El lector es
se refirió a excelentes revisiones del tema (Ward y Sanders 2001 ; Sanders et al.
2016 ) La motilidad intestinal pequeña y grande está bajo múltiples niveles de control
incluyendo ENS y CNS, así como hormonas gastrointestinales y agentes paracrinos. En
en general, hay dos patrones distintos de motilidad del intestino delgado (1) después de un
comida cuando la luz intestinal contiene quimo y (2) durante el tracto digestivo
período. Durante la fase digestiva, el músculo liso longitudinal y circular de
el tracto gastrointestinal genera patrones coordinados de contractilidad llamados peristaltismo y
segmentación. El peristaltismo ocurre en oleadas de contracción y relajación.
delante del bolo luminal, y viaja por el tracto gastrointestinal en distancias cortas.
La segmentación es un patrón de mezcla de contractilidad que es más irregular y permite
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para que el contenido luminal y las enzimas digestivas tengan un contacto adecuado con el
epitelio absorbente. Durante la fase interdigestiva, un patrón complejo de motilidad.
llamado el complejo motor migratorio (MMC) barre todo el intestino delgado para
despeje el tracto gastrointestinal de cualquier resto luminal restante. Patrones de motilidad intestinal grande
Sirven para impedir el movimiento general de los contenidos luminales, lo que facilita la absorción de agua.
ción Los patrones de contractilidad del colon son predominantemente no peristálticos y mezclan
contenido colónico de un lado a otro para mejorar el contacto con la mucosa absorbente. Una menos
El patrón frecuente de motilidad colónica que ocurre de 6 a 8 veces al día es la gran amplitud
contracciones de propagación (HAPC) que barren el colon y a menudo provocan la necesidad de
defecar.
2.2 2.2
Funciones básicas del tracto gastrointestinal: secreción y absorción gastrointestinal
El tracto gastrointestinal secreta hasta 9 L de líquido / día que contiene enzimas digestivas, bilis, iones,
agua y moco. Importante para la secreción y absorción de fluidos, electrolitos y
los solutos son las células epiteliales que difieren en estructura y función dependiendo de
su ubicación en el tracto gastrointestinal. El estómago es un órgano glandular. Células parietales gástricas
en las glándulas dentro del cuerpo gástrico son importantes para la secreción de ácido gástrico y
factor intrínseco, el pepsinógeno es secretado por las células principales también dentro de la gástrica
cuerpo, mientras se liberan hormonas (gastrina, histamina, serotonina y somatostatina)
de EEC en todo el estómago. La mayor parte del proceso digestivo y intestinal
La absorción de alimentos y electrolitos ocurre en el duodeno, el yeyuno y el íleon.
Las proteínas, grasas y carbohidratos se descomponen a través de la acción del aparato digestivo.
enzimas en unidades más pequeñas en preparación para la absorción en la red de
capilares y vasos linfáticos (lácteos) por las células epiteliales del intestino delgado
ubicado en las vellosidades del intestino delgado. Cualquier material restante que no sea absorbido por
el intestino delgado pasa a través de la válvula ileocecal hacia el colon. El grande
La mucosa intestinal es responsable de la absorción de agua, la solidificación de la
contenido colónico en heces, y luego almacenamiento de las heces antes de la expulsión.
2.3
Funciones básicas del tracto GI: función de barrera GI
El soluto y las partículas se mueven a través del epitelio intestinal en un ambiente regulado.
manera ya sea entre las células epiteliales o a través de la membrana apical del epitelio
Células. Las rutas de transporte a través del epitelio incluyen permeabilidad pasiva
(relevante para el paso de compuestos hidrofílicos más grandes), transporte transcelular
de compuestos lipofílicos y pequeños hidrofílicos, vía transcelular por vía acuosa
poros de pequeños compuestos hidrófilos y absorción activa mediada por portadores de
nutrientes y electrolitos, y endocitosis, seguidos de transcitosis y exo-
citosis de péptidos, proteínas y partículas más grandes. Transporte entre células epiteliales.
se produce a través de la región de unión cerrada. Lejos de ser estáticos, las uniones estrechas son
continuamente siendo monitoreado y regulado por señales intra y extracelulares.
Varios tipos de proteínas contribuyen al desarrollo de uniones estrechas que incluyen
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La familia claudina de proteínas que forman el poro paracelular real dentro del estrecho
unión y están asociados con otras proteínas transmembrana llamadas occludinas.
Zonula occludens (ZO) -1 y otras proteínas citoplasmáticas, como ZO-2 y ZO-3,
se unen y sirven como proteínas complejas de unión. También relevante para la barrera
las propiedades son adherentes, uniones que se definen como una unión celular donde el cito-
La cara plasmática está unida al citoesqueleto de actina. En el polo basal de la intercelular.
espacio, los desmosomas están formados por interacciones entre desmogleína, desmocolina,
desmoplakin y filamentos de queratina (Camilleri et al. 2012; Volynets y col. 2016) Un
La función importante del epitelio intestinal es su papel protector, que funciona como una barrera.
entre el ambiente externo y el medio interno. Varios componentes forman
la barrera intestinal multicapa que es específica de la región; en el tracto gastrointestinal superior, gástrico
el ácido, el jugo pancreático y la producción de sustancias antimicrobianas sirven como primera línea
de defensa A continuación, el microambiente cercano al epitelio consiste en
capa de agua no agitada, glucocalix y capa de moco, y debajo están las células epiteliales
separados por uniones estrechas. Bajo condiciones fisiopatológicas, aumentos en epi-
La permeabilidad lineal permite que los productos transloquen la barrera epitelial, incluyendo
antígenos luminales, toxinas y fermentación microbiana. Estos productos son capaces de
Activar las terminaciones nerviosas aferentes que conducen a la sensibilización aferente visceral, que es
importante ya que varias enfermedades humanas diferentes, incluyendo EII, enfermedad celíaca
(CD) e IBS se han asociado con aumentos en la permeabilidad intestinal y anormalidad
función de barrera defectuosa (Camilleri et al. 2012 ; Ohman et al. 2015 ).
3
Control neuronal del tracto gastrointestinal
La inervación neural del tracto gastrointestinal permite el movimiento de los contenidos a lo largo
el tracto gastrointestinal, la secreción de enzimas digestivas y la absorción de contenidos luminales y
se asegura de que la información del tracto gastrointestinal se integre cuidadosamente y que
Se generan respuestas reflejas apropiadas para garantizar que todas las partes del aparato digestivo
Función del sistema en concierto.
3.1
Sistema nervioso entérico
Dentro de la pared intestinal está el ENS, que es una subdivisión de lo autonómico
sistema nervioso (SNA) y es capaz de actividad autónoma. El ENS contiene
Muchos de los transmisores y neuromoduladores se encuentran en el SNC y están organizados
en circuitos específicos que controlan el músculo liso y la función de la mucosa. Estas
Los circuitos dentro de la ENS permiten que los mecanismos rutinarios de digestión procedan
sin la participación del SNC. El ENS contiene neuronas sensoriales, motoras
neuronas y un número complejo de interneuronas que permiten la información de
El tracto gastrointestinal se integrará cuidadosamente. Dentro de la ENS, aferente primaria intrínseca
Las neuronas están conectadas sinápticamente a las interneuronas que controlan la actividad de
B. Greenwood-Van Meerveld y col.

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neuronas motoras que regulan la musculatura gastrointestinal y neuronas secretomotoras internas
Vaciado de células secretoras.
3.2
Inervación extrínseca del tracto gastrointestinal
El intestino también tiene una inervación aferente extrínseca densa que transmite sensorialmente.
información al cerebro y la médula espinal y se utiliza como base de reflejos a través de
nervios parasimpáticos y simpáticos. La información sensorial se transmite desde el
Tracto gastrointestinal al tronco encefálico y la médula espinal a través de vagal y espinal (esplácnica y
pélvico) aferentes, respectivamente. Las aferentes intestinales también están involucradas en náuseas y
vómitos, alimentación y saciedad, y además generan sensaciones particularmente
bajo circunstancias fisiopatológicas cuando el intestino puede volverse hipersensible
Tive que conduce al dolor visceral. Dentro del tracto gastrointestinal, los nociceptores extrínsecos pueden responder
a estímulos multimodales, dependiendo de la expresión del receptor, incluyendo estiramiento, pH,
Productos bacterianos, sustancias liberadas por las células inmunes y neurotransmisores.
liberado de ENS o ECC. Los nociceptores tienen terminaciones nerviosas en todo el
capas del tracto gastrointestinal (mucosa, submucosa, muscular) y sus cuerpos celulares
ubicado en el ganglio de la raíz dorsal (DRG). La primera sinapsis está en lo superficial.
capas del asta dorsal de la médula espinal. La señal nociceptiva se transmite entonces
conectado a la médula espinal y las señales de dolor llegan al cerebro a través del tracto espinotalámico y
columna dorsal Dentro del cerebro, la señal se transmite a las áreas corticales para
localización y áreas límbicas para el componente emocional de la respuesta al dolor.
Salida de las regiones cortical y límbica en respuesta al dolor de origen gastrointestinal
activa los circuitos inhibitorios descendentes dentro del tronco encefálico que provocan la liberación de
neurotransmisores inhibitorios dentro del asta dorsal de la médula espinal. A pesar de que
aferentes vagales no se pensaba que estaban involucrados en la mediación de
dolor visceral, la evidencia sugiere un papel para la transmisión vagal de anti / pro-
señales nociceptivas, que omiten la médula espinal.
3,3
Sensibilización visceral aferente
La sensibilización periférica normalmente se desarrolla rápidamente y es relativamente de corta duración.
La sensibilización visceral aferente puede ocurrir en respuesta a aumentos en el epitelio
permeabilidad que permite antígenos luminales, toxinas y fermentación microbiana
productos para translocar la barrera epitelial para activar las terminaciones nerviosas aferentes.
Además, inflamación intestinal y liberación de mediadores inmunes en el sitio.
de lesión puede producir alteraciones a largo plazo en la fisiología del término aferente
Nals. Mediadores como citocinas, prostaglandinas, histamina, proteasas y / o baja
El pH en el sitio de una lesión aguda activa los receptores en las terminales aferentes para
aumentar los segundos mensajeros intracelulares que causan la liberación de neurotransmisores,
tales como la sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y / u óxido nítrico, que puede
sensibilizar aún más aferentes viscerales. El segundo sistema de mensajería (proteína
quinasa A, proteína quinasa C) también conducen a cambios en la expresión génica que induce
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plasticidad neuronal para alterar la expresión de los receptores (receptor 1 de neuroquinina, tiro-
receptor de seno quinasa A, receptor de prostaglandina, receptores activados por proteasa, etc.)
eso conduce a cambios persistentes en la excitabilidad de la neurona, a través de la modificación
La expresión o función de los canales iónicos (sodio, calcio y potasio).
3.4
Sensibilización central
En presencia de lesión o inflamación mantenida, sensibilización aferente visceral
puede prolongarse por cambios en la expresión génica. Estos genes pueden alterar el
expresión de canales, receptores o mediadores en la neurona sensorial. Que puede
También modifique la cantidad y el patrón de neurotransmisores liberados por el nervio central
terminales en el cerebro y la médula espinal. Esto altera la forma en que las señales sensoriales son
procesado dentro del SNC y contribuye a la "sensibilización central" que implica
remodelación neuronal dentro del asta dorsal de la médula espinal y el cerebro. Tal espinal
y los cambios neuroplásticos supraespinales probablemente contribuyen al dolor crónico. Dentro de
asta dorsal de la médula espinal, hay dos mecanismos que aumentan las señales de dolor
llegar al cerebro: (1) aumento de la transmisión sináptica y / o (2) disminución del diseño
modulación inhibitoria pendiente. Por lo tanto, una combinación de aumento de la excitación y
la desinhibición puede producir un estado hiperexcitable persistente en el segundo orden
neurona y señalización nociceptiva crónica. La transmisión sináptica aumentada
se produce a través del glutamato para activar una neurona de segundo orden, lo que provoca la activación de
ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico permeable al sodio
(AMPA) receptores seguidos de la activación posterior de sodio y calcio
receptores permeables de N-metil- D- aspartato (NMDA). Los aferentes primarios también liberan
mediadores algésicos, como la sustancia P, que activa la señalización del segundo mensajero
que inicia la remodelación de la neurona de segundo orden por el nociceptor primario
conducen a cambios en las propiedades de los receptores presentes en la dendrítica
estructura de la neurona de segundo orden (Woolf y Salter 2000 ). Descenso disminuido
cesar la modulación inhibitoria a nivel de las interneuronas espinales conduce a
hipersensibilidad dentro del asta dorsal de la médula espinal a través de la liberación de
neurotransmisores del primario nociceptivo aferente activador presináptico
receptores en la interneurona inhibidora, causando hiperpolarización de la inhibición
interneurona y una disminución de la liberación de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y / o
glicina en la neurona de segundo orden. En el cerebro, un mecanismo similar para producir
El dolor visceral crónico se puede invocar dentro de la matriz central del dolor en el cerebro mediante
que la información aferente ascendente de las neuronas espinales de segundo orden conduce a
hiperexcitabilidad dentro de la matriz central del dolor al aumentar las señales sensoriales
llegando a las neuronas terciarias dentro del tálamo, el rafe o el núcleo parabraquial,
que luego mejora la señalización a las estructuras corticales y límbicas secundarias.
La remodelación de los núcleos de integración (amígdala, ACC / MCC, ínsula) puede hacer que
percepción del estímulo nocivo más desagradable, produciendo un aumento negativo
respuesta emocional positiva (Staud 2012) Los estudios de imagen han demostrado que en
pacientes con dolor visceral crónico, hay una mayor activación de las regiones cerebrales que
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integrar señales de dolor y producir afecto negativo, como la amígdala y la ínsula,
junto con una disminución de la actividad en los núcleos afectivos inhibidores / positivos del dolor, como el
corteza prefrontal (PFC) y cingulado. En particular, la amígdala es un núcleo clave.
que integra señales viscerales nocivas con comportamientos de ansiedad / miedo e hiper-
la activación podría influir no solo en múltiples núcleos en la matriz central del dolor, sino también en
también núcleos cerebrales descendentes que modulan la función GI. Además, el
señalización alterada dentro de la matriz central del dolor interrumpe la dorsal descendente
vía inhibitoria de la columna modulando la actividad en el gris periacueductal
(PAG) y médula rostroventral (RVM). Recientemente, una cantidad significativa de atención
se ha administrado un subgrupo de EEC que secretan 5-HT y su papel en visceral
percepción. 5-HT es un neurotransmisor clave en el control de las respuestas nociceptivas
y estado de ánimo, con receptores ubicados tanto en la periferia como en el SNC. Mucha evidencia
sugiere que la activación de los receptores 5-HT, específicamente 5-HT 3 y 5-HT 4 , envía
señales del intestino al SNC a través de fibras aferentes vagales, que activan
múltiples vías, incluidas las involucradas en la nocicepción (Chen et al. 2009 ;
Zhang y col. 2011 ; Browning 2015)
44
Fisiopatología GI
El funcionamiento adecuado del tracto gastrointestinal es esencial para mantener la vida; sin embargo trastornos
del tracto gastrointestinal son comunes, desagradables y complejos y afectan la mucosa,
musculatura e inervación neural desde el esófago hasta el colon, y
infectado como ulceración, inflamación, obstrucción, diarrea, estreñimiento y abdomen
dolor final Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que los defectos en la barrera intestinal
función están asociadas con enfermedades del tracto gastrointestinal. Anormalidades en la función GI
puede conducir a enfermedades potencialmente mortales como la EII o afecciones que afectan gravemente
calidad de vida como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y el SII. los
Los síntomas de los trastornos gastrointestinales comunes empeoran durante los períodos de estrés y
emociones negativas. El estrés tiene efectos profundos en el tracto gastrointestinal con ambas enfermedades crónicas.
el estrés en adultos y el estrés en la vida temprana son capaces de modificar los circuitos de dolor central,
además de causar cambios en la motilidad y permeabilidad en todo el tracto gastrointestinal. UNA
La hipótesis generalmente aceptada es que la disfunción de la comunicación bidireccional
La acción entre el cerebro y el intestino en respuesta al estrés crónico activa el
eje hipotalámico hipofisario (HPA) y sistema nervioso autónomo y juega un
papel en la sintomatología de los trastornos gastrointestinales funcionales como el SII. Inflamación
de la superficie de la mucosa intestinal tiene efectos sustanciales en aferente entérico y extrínseco
función neuronal a través de cambios complejos en la interacción neuroinmune. En roedor
modelos, la colitis aguda altera la función neuronal entérica y la evidencia sugiere que
Estos cambios son persistentes a pesar de la recuperación de la inflamación intestinal. A pesar de que
los efectos de una inflamación intestinal en el SNC se entienden con menos claridad,
los pacientes con EII presentan comorbilidades mediadas centralmente, incluida la ansiedad,
depresión y fatiga, lo que sugiere una alteración de la función cerebral en respuesta
a la inflamación periférica quizás a través de alteraciones en el sistema inmunitario central
mecanismos. La evidencia que respalda este concepto se ha derivado de experimentos
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modelos de colitis aguda en los que la inflamación transitoria conduce a visceral a largo plazo
dolor y expresión alterada a largo plazo de IRC en el núcleo paraventricular
del hipotálamo (PVN) (Greenwood-Van Meerveld et al. 2006 ). Evi- recientes
La deficiencia apunta a cambios en la microbiota intestinal que juegan un papel clave en los trastornos
gastrointestinales.
Específicamente, los trastornos que afectan directamente el tracto gastrointestinal, como el SII y la EC, han sido
demostrado exhibir disbiosis microbiana. La inflamación intestinal causa alteraciones marcadas
en las poblaciones de microbiota intestinal y pueden desempeñar un papel en la falta de comunicación entre el
intestino y el cerebro
catión. Otro factor importante que altera la fisiología del tracto gastrointestinal es la edad. los
El funcionamiento normal del intestino se ve comprometido a medida que envejecemos, con los ancianos a menudo
quejándose de estreñimiento, hemorroides, acidez estomacal, disminución de energía y alimentos
alergias En modelos de primates no humanos, se demostró que el envejecimiento tiene profundos efectos.
en la barrera epitelial intestinal y el control neural de la contracción del músculo liso
tility (Tran y Greenwood-Van Meerveld 2013, 2014) El impacto del envejecimiento en el
La barrera intestinal y el sistema inmune se revisaron recientemente (Man et al. 2014)
También hay numerosos estudios en animales que demuestran que el envejecimiento tiene efectos significativos.
sobre la inervación neural entérica y extrínseca del tracto gastrointestinal (revisado por Bitar
et al. 2011) Comprender los efectos del envejecimiento en el intestino es crecer y
profunda importancia a la luz de los datos demográficos que demuestran un aumento constante
en el envejecimiento de la población.
4.1
El estrés y el tracto gastrointestinal
Hay una cantidad sustancial de evidencia convincente de que psicológica y física
Los factores estresantes juegan un papel importante en la aparición y la modulación de los trastornos
gastrointestinales. Es un
hipótesis generalmente aceptada de que la disfunción de la comunicación bidireccional
entre el cerebro y el intestino, en parte a través de la activación del neuroendo principal
El sistema de estrés crino, a saber, el eje HPA, desempeña un papel en la sintomatología del SII.
El eje HPA se activa por estrés que provoca la liberación de CRF desde el paraventricular
núcleo del hipotálamo (PVN) en la circulación portal hipofisaria para unirse
La hipófisis anterior. La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se libera del
pituitaria en la circulación sistémica para causar la síntesis y liberación del gluco-
cortisol corticoide (corticosterona en ratas) de la corteza suprarrenal. Múltiples líneas de
La evidencia ha demostrado que la activación de los mecanismos centrales por estrés produce coloración.
hipersensibilidad rectal, e implica la facilitación descendente del cerebro para inducir
remodelación de la capacidad de respuesta colorrectal a través de la sensibilización de las neuronas de la espina
dorsal dorsal.
Regiones del tronco encefálico responsables de la modulación de las señales de dolor inhibitorias descendentes
están modulados por el dolor y el estrés. El gris periacueductal (PAG) recibe
señalización excitatoria desde la corteza prefrontal (PFC) y señalización inhibitoria desde
la amígdala La médula rostroventral (RVM) recibe no solo nociceptivo directo
información de la vía espinorreticular pero también señales integradas de dolor y estrés
de la amígdala y PAG. Además, el locus coeruleus (LC) y la amígdala
forman un circuito que puede potenciar las respuestas al estrés endocrino y autónomo.
Estructuras centrales que regulan los procesos afectivos y sensoriales, incluida la amígdala,
la ínsula, el cíngulo y la corteza prefrontal muestran una activación mejorada en pacientes con SII.
B. Greenwood-Van Meerveld y col.

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En modelos animales con hipersensibilidad visceral y en pacientes con SII, estudios de imagen
han demostrado que las regiones límbicas regulan el procesamiento sensorial y la emoción, incluidas
La amígdala, muestra una mayor capacidad de respuesta en respuesta a la estimulación visceral. los
la amígdala es una estructura límbica importante involucrada en la potenciación del eje HPA
con conexiones difusas a redes moduladoras del dolor, y ha sido implicado para
influir en la sensibilidad visceral y puede contribuir a la actividad aberrante de HPA observada
en pacientes con SII. La amígdala es sensible a los corticosteroides pero en contraste con la
hipocampo y corteza prefrontal, la amígdala facilita el comportamiento, neuro-
Respuestas endocrinas y autónomas al estrés. Por lo tanto, este equilibrio alterado en el módulo de estrés
La inducción inducida por la hiperactividad de la amígdala puede representar un aspecto esencial de
alteraciones en la función motora gastrointestinal, permeabilidad colónica y aparición de sensibilidad colorrectal
ent en IBS. En apoyo, elevar la corticosterona de la amígdala en ratas mediante estereotaxia
La implantación de micropellets de corticosterona en el CeA provoca un aumento persistente en el
sensibilidad a los estímulos viscerales, así como induce un comportamiento similar a la ansiedad (Greenwood-Van
Meerveld y col. 2001 ). Estos hallazgos sugieren que en pacientes con SII expuestos a enfermedades crónicas.
El estrés aumenta la activación de la amígdala desregula el eje HPA y puede ser particularmente
relevante para la etiología y fisiopatología del SII. La evidencia también sugiere que
La remodelación del epigenoma por estrés crónico puede provocar cambios a largo plazo en
la expresion genica. Estudios recientes también han demostrado la importancia de la histona.
acetilación en el dolor inducido por estrés de origen gastrointestinal al mostrar que la administración directa
en el cerebro de un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) revertido hipersensibilidad visceral
La actividad inducida por el estrés o la activación de la amígdala con corticosterona (Tran et al.
2013, 2015 ). En otro estudio, la exposición al estrés en la vida temprana (ELS) se asoció con
La hipometilación del promotor de CRF y un aumento en las respuestas transcripcionales de CRF a
estrés en la edad adulta, lo que sugiere que el estrés neonatal es capaz de causar una larga duración
cambios epigenéticos en la expresión de CRF dentro del eje HPA (Chen et al. 2012)
Durante el estrés y la inflamación, mediadores de mastocitos como TNF-α, triptasa [vía
receptor activado por proteasa tipo 2 (PAR-2)], factor de crecimiento nervioso (NGF) e inter
las leucinas pueden afectar la permeabilidad paracelular (al alterar la expresión de claudinas en el
uniones estrechas) o ruta de absorción transcelular (al aumentar la macro-pinocitosis), por lo tanto
interrumpiendo la barrera a los antígenos y bacterias. La liberación de serina proteasas del mástil
las células dan como resultado la activación de PAR-2 en células epiteliales; Además, la activación de PAR-2
se ha relacionado con un desmontaje de unión apretada y una mayor permeabilidad. Es
pensó que este aumento en la permeabilidad en respuesta al estrés se activa y sensibiliza
nervios sensoriales dentro del intestino y este aluvión de información aferente conduce a peri-
sensibilización feral y central para producir hipersensibilidad visceral.
4.2 4.2
Sistema inmunitario intestinal
El tracto gastrointestinal tiene un sistema inmune mucoso innato y adaptativo complejo que es
capaz de monitorear el contenido luminal para una variedad diversa de antígenos inocuos
incluyendo microbiota comensal y antígenos alimentarios (tolerancia oral) versus invasión
del huésped por patógenos potencialmente tóxicos. Las células inmunes que residen en el
La mucosa intestinal, los ganglios linfáticos mesentéricos y los parches de Peyer forman el
Fisiología y Función Gastrointestinales

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tejido linfoide asociado al intestino (GALT). Células de la GALT, célula dendrítica,
los macrófagos y las células B forman las células presentadoras de antígeno y dan forma a
respuestas de una población heterogénea de células T Tal respuesta puede ser tolerante.
genico contra antígenos bacterianos comensales o inmunogénico contra invasores
patógenos Juntas, las células del GALT juegan un papel tanto en lo innato como en lo adaptativo.
inmunidad y son fundamentales para mantener la homeostasis inmune en el intestino. los
mantenimiento de un delicado equilibrio entre tolerancia y activación del sistema inmune.
es clave para la salud intestinal en general con anormalidades en este equilibrio que conducen a patología
Logias del intestino incluyendo EII, CD e intolerancias alimentarias. La complejidad de la
el sistema inmunitario intestinal está más allá del alcance de este capítulo; sin embargo, el lector es
se refirió a excelentes críticas de Mann y Li (2014 ); Reboldi y Cyster (2016 );
y Vitale et al. ( 2016)
4.3 4.3
Efecto del envejecimiento en el tracto gastrointestinal
Los trastornos del tracto gastrointestinal son comunes en los ancianos; Sin embargo, los rasgos precisos del
envejecimiento
que contribuyen a la vulnerabilidad del tracto gastrointestinal son poco conocidos. A pesar de la necesidad
para comprender mejor los factores asociados con la edad que aumentan la susceptibilidad a la enfermedad
gastrointestinal
función, hay una escasez de estudios que investigan los factores clave en el envejecimiento que afectan el
Tracto gastrointestinal. Hasta ahora, los estudios en roedores han demostrado que el envejecimiento altera el
intestino.
contractilidad del músculo liso (O'Mahony et al. 2002), así como las inervaciones neurales
de la musculatura del tracto gastrointestinal (Phillips y Powley 2007 ) y la señalización sensorial (Keating
et al. 2016) Varios estudios en roedores también han reportado un aumento en el intestino
permeabilidad a las macromoléculas con la edad (Hollander y Tarnawski 1985 ; Katz et al.
1987; Ma y col. 1992; Annaert y col. 2010) Específicamente, se demostró que la edad avanzada
correlacionar con una permeabilidad transepitelial mejorada de D -mannitol, lo que indica que
puede haber una disminución asociada con la edad en la función de barrera (Mullin et al. 2002 ). Nuestro último
Los resultados mostraron que un factor contribuyente fundamental a la vulnerabilidad geriátrica a IG
la disfunción puede aumentar la permeabilidad del colon a través de la remodelación asociada a la edad de
proteínas de unión apretada epitelial intestinal. Encontramos que la permeabilidad epitelial era
mayor en biopsias de colon aisladas de babuinos más viejos (Tran y Greenwood-Van
Meerveld 2013) Apoyando esta observación, descubrimos que hay
remodelación de la unión apretada que incluye una disminución de las proteínas ZO-1, occludina y JAM-A,
y un aumento en la expresión de claudina-2 en colon de babuino viejo en comparación con jóvenes. Sobre
Investigación de los posibles mecanismos que pueden ser responsables de la edad.
cambios en la expresión de la proteína de unión estrecha, encontramos un aumento en miR-29a, pero no
diferencias observables en la expresión GLUL. También medimos un nivel elevado de
citocinas proinflamatorias, en ausencia de inflamación manifiesta según lo evaluado mediante
histología de rutina y actividad MPO, apoyando la afirmación de que las citocinas inflamatorias
modular la permeabilidad intestinal a través de la regulación de la expresión de proteínas de unión estrecha
y tráfico de personas. La edad avanzada se asocia con un contenido reducido de neurotransmisores y
expresión. Se ha demostrado que los niveles espinales del péptido relacionado con el gen de calcitonina
(CGRP) y la sustancia P (SP) disminuyen en ratas envejecidas en comparación con animales más jóvenes,
como es la expresión de los receptores de dopamina y serotonina. Los datos disponibles sugieren que
B. Greenwood-Van Meerveld y col.

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la edad avanzada probablemente tiene efectos diferenciales en las subpoblaciones de neuronas en la ENS
que demuestran diferencias regionales y específicas de especie. En resumen, el envejecimiento tiene
efectos profundos en el tracto gastrointestinal y se requieren investigaciones futuras en modelos animales relevantes
para delinear los mecanismos responsables de las patologías relacionadas con la edad del tracto gastrointestinal.
55
Resumen y conclusión
El tracto gastrointestinal es un órgano complejo y es responsable de la digestión efectiva y
absorción de nutrientes Para lograr esta tarea, el tracto gastrointestinal se ha especializado y
Diversidades anatómicas, histológicas y funcionales específicas de la región que son con-
controlado por una compleja interacción entre neuronal, hormonal y paracrina ele-
ments. En condiciones fisiopatológicas, los trastornos pueden ser patológicos.
daño al tracto gastrointestinal como aparente en la EII donde el tracto gastrointestinal se inflama y
dañado, lo que provoca dolor abdominal, diarrea e incluso sangrado rectal. A diferencia de,
otros trastornos gastrointestinales, como el SII, carecen de un trastorno estructural o bioquímicamente definido
maldad y se denominan trastornos "funcionales". Actualmente, hay un número limitado.
de medicamentos disponibles para tratar trastornos gastrointestinales, en parte debido a la falta de conocimiento de
Los mecanismos exactos subyacentes a la fisiología compleja de la motilidad GI, la absorción
ción, secreción, inflamación y sensación. Aunque estas brechas significativas en el
La comprensión de los trastornos gastrointestinales existe hoy en día, es probable que surjan nuevas terapias
de la investigación básica y traslacional actual. Desde alteraciones en el bidireccional
La comunicación entre el cerebro y el intestino está probablemente asociada con un deterioro
Mente de las funciones intestinales, enfoques que han surgido para tratar la dismotilidad gastrointestinal,
dolor abdominal e IBS incluyen mecanismos que vinculan el sistema nervioso en el
Tracto GI al SNC. Otra área de investigación activa es el microbioma intestinal, y
aunque nuestra comprensión de la microbiota dentro del intestino permanece en su infancia,
Es probable que los principales avances que relacionen el microbioma intestinal con el eje cerebro-intestino
Ofrecer nuevos objetivos terapéuticos para el desarrollo de nuevos fármacos para tratar la enfermedad
gastrointestinal.
pedidos. Otro enfoque será centrarse en la disfunción de la barrera intestinal que
se ha asociado con muchos trastornos gastrointestinales. Receptores EEC en el lado luminal
también podría ser un objetivo potencial de nuevos medicamentos para activar hormonal y neuronal
vías que proporcionan un enfoque novedoso para tratar enfermedades como la diabetes y la obesidad.
Agradecimientos BGVM desea agradecer a los Departamentos de Asuntos de Veteranos por su
apoyo de su Científico de Carrera Senior VA y fondos para apoyar el estudio de su Mérito VA
conceder. El VA no tuvo influencia sobre la preparación, revisión o aprobación de este capítulo