CRISTIAN TUDOSE MARILENA MANIU

CĂLIN MANIU

GENETICĂ
UMANĂ
2000
Referenţi ştiinţifici
PROF. DR. I. GH . TUDOSE
PROF. DR. ION I. BĂRA

Tehnoredactare computerizată
MANIU CĂLIN LUCIAN
Grafica computerizată
MANIU CĂLIN LUCIAN
Coperta
MANIU CĂLIN LUCIAN

La realizarea capitolelor III şi IV a colaborat

CERCETĂTOR ŞT. MIHAELA IONELA TUDOSE
 Cândva realizarea unui curs de Geneticã
Umanã a fost un vis al tatei...
Acum acest vis a devenit o realitate dedicatã
memoriei sale.

Autorii
 INTRODUCERE ÎN
GENETICA UMANĂ

1.1. Genetica umană în contextul actual şi importanţa

cercetărilor de genetică umană

Genetica este ştiinţa care studiază ereditatea, adică posibilitatea

fiinţelor vii de a transmite la descendenţi, toate caracterele şi însuşirile lor,
referitoare la morfologia, anatomia, fiziologia, biochimia şi comportamentul
ascendenţilor şi variabilitatea.
Ereditatea este procesul de realizare şi transmitere a similitudinii
biologice în succesiunea generaţiilor.
Variabilitatea este procesul de realizare a diferenţelor genetice dintre
indivizi, precum şi a diversităţii genetice a populaţiilor.
Genetica umană, ca ramură a geneticii generale, studiază materialul
genetic (compoziţia şi structura lui), mecanismele şi legile de bază care
asigură funcţia genetică la om, adică realizarea caracterelor ereditare
normale şi anormale în ontogenie şi transmiterea lor la generaţiile celulare şi
 6
_____________________________________________________________
individuale, precum şi cauzele şi mecanismele care determină variabilitatea
ereditară. Genetica umană permite explicarea şi înţelegerea modului în care
se realizează polimorfismul biologic în populaţia umană, şi în acest context,
individualitatea (unicitatea) genetică a fiecărui individ în parte.
Genetica umană studiază omul ca rezultat al evoluţiei, structura sa
normală şi patologică, variabilitatea individuală şi a populaţiei umane luată
ca întreg. Succesele înregistrate de genetică, şi de genetica umană în special,
sunt folosite în etapa actuală în primul rând în medicină, care a constatat că
singura realitate biologică este individul, că nu există boli, ci numai bolnavi,
după cum afirma Ambroise Parré (cf. Covic, 1981). S-a precizat că, din
punct de vedere genetic, fiecare individ este un unicat. Datorită
particularităţilor ereditare şi condiţiilor de mediu în care trăieşte, el se va
dezvolta într-un anumit fel, va reacţiona caracteristic la jocul factorilor de
mediu, va da o coloratură specifică bolilor sale.
Genetica a arătat că o bună parte din patologia umană este de origine
ereditară şi, de aceea, boala îşi pierde caracterul individual devenind o
problema care interesează generaţii şi, uneori, populaţii întregi.
Genetica umană urmăreşte nu numai destinul individual, ci şi destinul
societăţii umane; apărând individul, ea apără şi generaţiile următoare. Din
perspectiva geneticii umane moderne, conform afirmaţiei lui Gedda (1967)
nu există boli, ci familii de bolnavi (Maximilian, 1982).
Genetica, în general, şi genetica umană, în special, ne-a apropiat de
înţelegerea istoriei individului - naşterea, îmbătrânirea, moartea - care sunt
marile probleme ale biologiei şi filozofiei. De exemplu, geneticienii au
precizat faptul că îmbătrânirea se datorează, în esenţă, inactivării genelor din
celulele somatice; dar modul în care are loc această inactivare nu este încă
cunoscut. Durata vieţii fiecăruia dintre noi ca individ, poate şi ca specie, este
condiţionată genetic, fiind rezultatul selecţiei naturale.
Ştim că psihicul uman, viaţa mentală, raportul dintre sexe,
fecunditatea, precum şi moartea sunt condiţionate ereditar, cu alte cuvinte,
genetica a pătruns în toate domeniile existenţei umane.
Prin munca asiduă de cercetare depusă în domeniul geneticii umane, s-
au descoperit câteva mii de maladii ereditare, s-a standardizat cariotipul
uman normal şi s-au făcut mari progrese în elaborarea hărţii genetice la om
(în luna iunie 2000 a fost anunţată finalizarea secvenţierii genomului uman,
realizându-se astfel Proiectul Genomul Uman).

_____________________________________________________________
 7
_____________________________________________________________
1.2. Omul - obiect de studiu al geneticii umane

Cercetările de genetică la om prezintă o serie de dificultăţi în

comparaţie cu cele întreprinse la plante, animale şi microorganisme. Aceste
dificultăţi constau în:
a. La om, din motive etice şi morale, nu se pot efectua experienţe
de încrucişare dirijată, în vederea efectuării analizei genetice şi studiului
statistic al descendenţei. Cu mare regret, trebuie să amintim totuşi că
fascismul, prin "medicii" nazişti, în lagărele de concentrare, având ca bază
teoria neştiinţifică a rasismului şi a darwinismului social, au încălcat aceste
norme strict umane, efectuând încrucişări dirijate între indivizi umani în
vederea unor studii genetice. Din fericire, nu au avut la dispoziţie un timp
mai îndelungat. După cum ştim, fascismul a fost învins la sfârşitul celui de-
al doilea război mondial, şi astfel de experienţe au fost oprite; ele nu vor mai
fi reluate, credem noi, niciodată.
b. La om nu se poate realiza o consangvinizare strictă şi
îndelungată în vederea obţinerii liniilor pure, homozigote, necesare în
analiza genotipului
c. La om se nasc, în mod normal, în condiţiile actuale doar unul
sau câţiva copii în fiecare familie şi aceasta abia începând cu vârsta de 18
ani la bărbaţi si de 16 ani la femei (vârsta legală a căsătoriei). De asemenea,
diferenţa dintre generaţii este destul de mare - aproximativ 30 de ani. La om
se poate obţine numai F1, deoarece toţi copiii unei familii, indiferent de
numărul lor, sunt de generaţie F1. La om F2, FB şi FT nu se pot obţine,
deoarece ar presupune căsătoria între fraţi pentru obţinerea lui F2, sau între
copii şi părinţi pentru obţinerea lui FB şi FT, generaţii absolut necesare în
analiza genetică, şi care, la plante, animale şi microorganisme se obţin uşor
fiind folosite în mod curent pentru analiza genotipului. Totuşi, dacă ne
raportăm la un anumit caracter, prin căsătorii naturale între indivizi
heterozigoţi sau între heterozigoţi şi homozigoţi dominanţi sau recesivi se
obţin generaţii F1 care corespund lui F2, FB sau FT.
d. Tot din motive etice, dar am adăuga noi, şi din necunoaştere
datorată unui nivel scăzut de cultură, la om nu pot fi încă opriţi de la
reproducere indivizii care prezintă diferite maladii ereditare, care în acest
mod răspândesc boala în populaţia umană. Prin aceste căsătorii între indivizi
purtători sau bolnavi de maladii ereditare, se pot obţine copii bolnavi şi/sau
_____________________________________________________________
 8
_____________________________________________________________
copii sănătoşi, caz în care geneticianul poate judeca modul de transmitere a
maladiei ereditare date, poate localiza gena pe autosomi sau pe heterosomi,
şi deci poate îmbogăţi cunoştinţele de genetica umană. Cu toate acestea,
decizia acestor familii de a lăsa urmaşi nu este de dorit atât pentru familia în
cauză cât şi pentru societate, deoarece în acest caz, frecvenţa maladiilor
ereditare creşte mult în populaţia umană, conducând la o degradare genetică,
care este voit sporită. Din contră, dacă indivizii taraţi genetic nu ar lăsa
urmaşi, populaţia umană s-ar însănătoşi ereditar în mod evident. În acest
caz, indivizii taraţi şi-ar duce tara până la dispariţia lor prin moarte naturală
si odată cu ei ar dispare gena mutantă provocatoare de maladii ereditare.
Aceasta este tocmai eugenia ştiinţifică pozitivă, care, credem, se va instala
în mod conştient în populaţia umană în secolul XXI, când ştiinţa şi cultura
tuturor membrilor societăţii umane vor ajunge la un înalt grad, încât să
permită fiecărui om să decidă singur şi conştient dacă poate lăsa urmaşi
sănătoşi genetic, caz în care va dori şi va avea copii, sau dacă nu poate lăsa
urmaşi cu o ereditate normală, caz în care nu va mai procrea.
Cu toate aceste dificultăţi, în genetica umană s-au elaborat metode
specifice de studiu a fenomenului ereditar şi de analiză a genotipului. Aceste
metode se bazează şi pe unele avantaje pe care le oferă fiinţa umană ca
obiect de studiu: omul este cel mai aprofundat studiat organism atât în ceea
ce priveşte caracterele normale cât şi cele anormale; studiile populaţionale
contrabalansează inconvenientele cauzate de numărul mic de membri ai unei
familii; mutaţiile spontane apărute în populaţia umană ajută la cercetarea
variabilităţii genetice; gemenii au permis studierea mai bună a caracterelor
ereditare, iar limbajul este un mare avantaj pentru realizarea anamnezei
familiale.

1.3. Metode de cercetare în genetica umană

1.3.1. Metoda genealogică (a pedigriului)

Această metodă se bazează pe cercetarea modului de transmitere la

descendenţi a unor însuşiri si caractere şi a unor maladii ereditare, pe
parcursul mai multor generaţii, plecând de la individul depistat, care se
numeşte proband şi studiindu-i fraţii, părinţii, bunicii, străbunicii etc.(fig.
1). În felul acesta se alcătuiesc arbori genealogici referitori la transmiterea
_____________________________________________________________
 9
_____________________________________________________________
caracterului sau a maladiei date de la proband pe parcursul mai multor
generaţii.

II

III

IV

Fig. 1. Pedigriul unei familii, la care străbunica a avut o genă recesivă a hemofiliei,
X-înlănţuită - Xh, în stare heterozigotă, deci purtătoare, dar nemanifestată (sănătoasă) -
Xh+Xh. Numai băieţii hemizigoţi - X hY vor fi bolnavi. I - străbunici; II - bunici; III - părinţi;
IV - copii.

Pentru scrierea grafică prescurtată a arborilor genealogici (a

pedigriului) se folosesc o serie de simboluri (fig. 2).
Prin metoda pedigriului se pot studia maladii monogenice dominante,
cum ar fi: icterul hemolitic ereditar, hemeralopia, prognatismul, polidactilia,
brahidactilia, sindactilia etc., dar şi maladii ereditare recesive, cum sunt:
hemofilia, daltonismul, albinismul, ihtioza (piele îngroşată cu aspect de solzi
de peşte), fenilcetonuria, etc. Astfel au fost studiate, prin metoda
pedigriului, familii care au intrat în analele geneticii; iată câteva exemple:
Hemeralopia, o maladie ereditară dominantă, care se transmite
dominant şi care constă într-o diminuare a capacităţii vizuale, în special în
timpul nopţii, a fost studiată în Franţa în familia NOUGARET, la care în
anul 1637 s-a născut primul copil hemeralop. Familia a fost studiată pe
parcursul a nouă generaţii până în secolul XIX, înregistrându-se 134 de
cazuri, conchizându-se că maladia este dominantă.

_____________________________________________________________
 10
_____________________________________________________________
b ă rb a t s ă n ă to s n o u n ă s c u t m o rt

f e m e ie s ă n ă t o a s ă s a r c in ă în e v o lu ţie
( lu n a a d o u a )
b ă rb a t a fe c ta t
c u p lu f ă r ă c o p ii
f e m e ie a f e c t a t ă

b ă r b a t ş i f e m e ie n o r m a li, d e c e d a ţi p ro b a n d
P
b ă r b a t ş i f e m e ie a f e c t a ţ i, d e c e d a ţ i h e te r o z ig o ţi p e n tr u
c a r a c te r u l s tu d ia t
c ă s ă t o r ie ( c u p lu )
I, II, III ... g e n e r a ţii
r e la ţ ie ile g it im ă
1 , 2 , 3 ... in d iv iz ii u n e i g e n e r a ţ ii
c ă s ă to r ie c o n s a n g v in ă

g e m e n i d iz ig o ţ i c o p il a d o p ta t

g e m e n i m o n o z ig o ţi 31 b ă rb a t s ă n ă to s ;
v â rs ta - 3 1 a n i
d iv o r ţ ş i o n o u ă c ă s ă to r ie
LA 22 b ă rb a t s ă n ă to s ;
in iţia le le ş i v â r s ta
d e s c e n d e n ţi

h e r m a fr o d it
2 3
d e s c e n d e n ţ i m u lt ip li
( d o i f ii ş i t r e i f iic e )

in d iv id c u s e x n e c u n o s c u t ? lip s a in f o r m a ţiilo r

a v o rt s p o n ta n

Fig. 2. Simboluri folosite la întocmirea arborilor genealogici.

Prognatismul, o malformaţie ereditara dominantă, care constă într-o

mărire anormală a nasului şi a maxilarului inferior, cu aplatizarea
transversală a craniului, a fost remarcată prima dată la împăratul CAROL V
de HABSBOURG, fiind urmărită pe parcursul a trei secole (nouă generaţii).
_____________________________________________________________
 11
_____________________________________________________________
Culoarea roşie a părului este un caracter recesiv, determinat de gena
r şi se transmite la descendenţi mendelian ca în monohibridare; culoarea
neagră este determinată de gena R. Totuşi, dată fiind marea varietate de
nuanţe pe care le poate avea părul la om - de la negru la galben şi roşu -, cu
siguranţă acesta este un caracter polialelic; alelele aceleiaşi gene fiind
localizate pe o pereche de cromosomi la acelaşi locus, dar la indivizi diferiţi.
Culoarea ochilor este tot un caracter complex cu mari variaţii, de la
negru intens la albastru pur intens, de aceea acest caracter este poligenic şi
polialelic, determinat de două gene cu mai multe alele, localizate în
cromosomi diferiţi.
Trebuie să remarcăm şi faptul că la determinarea culorii ochilor la om
intervine şi o interacţiune între genele alele, fenomen care poate explica
observaţiile făcute în Danemarca de către WINGE şi citate în 1962 de
C.O.CARTER care a constatat că prin căsătoria unor parteneri cu ochi
albaştri, se nasc copii cu ochi albaştri în majoritate, dar şi 2% cu ochi negri
şi 1% cu ochi de culori intermediare, de la negru la albastru. Deci, în acest
caz, dominanţa şi recesivitatea nu au un caractere absolut, ci intervine o
interacţiune între polialele.
S-a descoperit în cele din urmă, că asupra culorii ochilor la om are
influenţă o genă localizată pe cromosomul X, genă care intensifică
pigmentaţia ochilor mai mult la femei, care au doi cromosomi X şi la care
gena se află în stare homozigotă sau heterozigotă, pe când la bărbaţi, care au
un singur cromosom X, gena se află în stare hemizigotă.

1.3.2. Metoda studiului gemenilor monozigoţi

Încă din 1876, F. GALTON a elaborat teoria studiului gemenilor

monozigoţi, cu scopul de a stabili influenţa mediului asupra unor indivizi
identici din punct de vedere ereditar.
Gemenii pot fi de două feluri:
a. monozigoţi, proveniţi din segmentarea unui singur ou (zigot),
obţinut din fecundarea unui singur ovul cu un singur spermatozoid, fiind
identici din punct de vedere genetic. Dacă din primele două blastomere ale
zigotului se naşte câte un copil, atunci ei pot fi numai două fetiţe sau numai
doi băieţi. teoretic şi practic, din fecundarea unui ovul cu un singur
spermatozoid, pot lua naştere doi, trei si mai mulţi gemeni monozigoţi, toţi
obligatoriu de acelaşi sex, după cum se formează gemenii din primele două
_____________________________________________________________
 12
_____________________________________________________________
sau din trei, patru sau mai multe blastomere ale oului (zigotului) segmentat
în blastomere prin diviziuni mitotice succesive.
b. dizigoţi, proveniţi din două sau mai multe ovule fecundate fiecare
cu câte un singur spermatozoid, care dau două sau mai multe ouă (zigoţi),
din care apoi se nasc fie numai fete, fie numai băieţi, fie şi băieţi şi fete
(fig.3).

A B
Fig.3. Un exemplu de provenienţă a gemenilor: A - dizigoţi; B - monozigoţi.
Deosebirea între gemenii monozigoţi şi dizigoţi este foarte mare,
deoarece gemenii monozigoţi au acelaşi genotip, de aceea ei sunt foarte
asemănători anatomo-morfologic, fiziologic şi comportamental, deosebirile
fiind date în special de acţiunea diferită a mediului. Gemenii dizigoţi au
genotipuri diferite şi se aseamănă între ei tot aşa cum se aseamănă între ei
fraţii şi surorile născuţi la diferenţă de unul sau mai mulţi ani.
Trebuie să precizăm faptul că atunci când se nasc mai mult de doi
copii odată, de exemplu trei - aceştia pot fi doi monozigotici şi al treilea
_____________________________________________________________
 13
_____________________________________________________________
dizigotic faţă de primii doi (în acest caz cei monozigotici s-au dezvoltat
dintr-un ovul fecundat care s-a segmentat în două blastomere, din fiecare
dezvoltându-se un copil, iar din alt ovul fecundat separat de un alt
spermatozoid s-a dezvoltat un alt copil, care este dizigotic faţă de primii doi,
monozigotici între ei); toţi dizigotici sau, foarte rar toţi monozigotici.
În studiile care se efectuează asupra gemenilor, în primul rând trebuie
precizat dacă gemenii analizaţi sunt monozigotici sau dizigotici. Separarea
gemenilor în mono- sau dizigotici se face clasic pe baza unor caractere
determinate genetic (metoda polisimptomatică): sexul, grupele sangvine,
particularităţi serice şi tisulare, culoarea şi forma părului, culoarea ochilor,
înălţimea şi alte măsurători antropometrice; mai nou separarea gemenilor se
poate face prin analiza ADN-ului.
În concluzie, prin studiul gemenilor se poate preciza în ce măsura un
caracter este determinat genetic şi în ce măsura depinde de condiţiile de
mediu. Dacă un caracter este ereditar, el va apare cu o mare frecvenţă la
gemenii monozigoţi.

1.3.3. Metoda studiului familiilor consangvinizate şi a populaţiilor

izolate endogame

Se ştie, că din punct de vedere genetic, prin căsătorii între rude mai
mult sau mai puţin apropiate ( veri primari, unchi - nepoată, mătuşă - nepot
etc.) genele recesive existente în genotipuri heterozigote, unde nu se
manifestă fenotipic, pot ajunge la descendenţi în stare homozigotă
determinând fenotipizarea caracterului recesiv dat (normal sau anormal).
Prin observaţii îndelungate omul a ajuns la interzicerea prin lege (cu
diferenţe de la stat la stat) a căsătoriilor consangvine între rude de gradul I şi
II, la început din motive religioase, iar apoi pe baze ştiinţifice.
În populaţiile mici, separate de alte populaţii umane prin bariere
geografice, religioase, sociale, rasiale, etc. are loc frecvent endogamia
(încrucişarea între indivizii aceleiaşi mici grupări) care conduce la
consangvinizare puternică. În populaţiile endogame, spre deosebire de cele
exogame (încrucişarea se face la întâmplare între indivizi din populaţii sau
chiar din rase diferite), maladiile şi malformaţiile ereditare prezintă o
frecvenţă mult mai mare, datorită gradului înalt de consangvinizare.
Astăzi, în lumea modernă, izolatele sunt pe cale de dispariţie; în
populaţiile umane are loc tot mai frecvent panmixia (încrucişarea la
_____________________________________________________________
 14
_____________________________________________________________
întâmplare, pe bază de probabilitate a indivizilor care fac parte din populaţii
diferite).
Prin studiul izolatelor s-a descoperit că, de exemplu, albinismul are în
general frecvenţă redusă (1:20.000), dar printre amerindienii Caribe-Cuna
din Panama şi din unele state din SUA, albinismul apare cu o frecvenţa de
1:400, deoarece populaţiile sunt relativ închise.
În societatea modernă, prin eliminare barierelor de ordin geografic,
social, economic şi religios, izolatele aproape au dispărut, crescând foarte
mult gradul de heterozigoţie, iar datorită recombinării genetice, în populaţia
umană care actualmente depăşeşte cinci miliarde de oameni, nu există doi
indivizi identici genetic (în afara cazului gemenilor monozigoţi).
La om există 450.000 - 500.000 de gene, de aceea probabilitatea ca
două genomuri de la doi indivizi oarecare să aibă aceeaşi structură genetică
este practic imposibilă.

1.3.4. Metode care aparţin geneticii generale

În afară de aceste metode specifice geneticii umane, în studiul

eredităţii la om se folosesc şi alte metode, comune şi altor organisme, ca de
exemplu:
- metoda citogenetică, folosită pentru studiul cromosomilor mitotici
şi meiotici, a cromatinei sexuale etc.;
- metoda biochimică, pentru identificarea mutaţiilor la nivelul
acizilor nucleici, pentru studiul unor maladii metabolice ereditare, etc.;
- metoda hibridării somatice şi moleculare, pentru localizarea
genelor pe cromosomi şi alcătuirea hărţii genetice la om;
- metoda matematică, pentru determinarea frecvenţei unor gene
normale sau mutante în populaţia umană.
Ca urmare a folosirii acestor metode moderne de cercetare s-au
descoperit peste 4.000 de maladii ereditare la om. Cunoaşterea
mecanismului de producere a acestor maladii, precum şi a modului lor de
transmitere la descendenţi, are o mare importanţă pentru luarea de măsuri
medicale profilactice şi terapeutice.

1.4. Scurt istoric

_____________________________________________________________
 15
_____________________________________________________________
Încă din antichitate, medicul şi filosoful grec Hipocrate (460-377
î.Hr.), întemeietorul medicinii, a făcut primele observaţii cu privire la
transmiterea ereditară a unor maladii şi malformaţii umane, remarcând că în
unele familii acestea se întâlnesc cu o frecvenţă mai mare. În anul 400 î.Hr.,
în lucrarea "Corpus Hippocraticum" prezintă unele date referitoare la
procesul eredităţii (copii cu ochii albaştri se nasc din părinţi cu ochii
albaştri, bărbaţii cu alopecie au taţi cu alopecie etc.). Considerat cel mai
mare medic al antichităţii este, totodată autorul "teoriei pangenezei" sau
"panspermiei", după care în ereditate intervin particule (germeni) existente
în toate celulele organismului şi care, în momentul concepţiei, se detaşează
din corpul părinţilor. Teoria pangenezei va fi acceptată şi de Darwin, în
secolul al XIX-lea.
Pentru biologie, figura cea mai importantă a vechii Grecii rămâne
Aristotel (384-322 î.Hr.). În 360 î. Hr., în lucrarea "Historia Animalium"
prezintă observaţii asupra eredităţii, afirmând că, în general, copiii
moştenesc ceea ce este particular la părinţii lor. Astfel, Aristotel arată că
“din părinţi deformaţi se nasc copii deformaţi, ologi din ologi, orbi din orbi
şi în general copiii moştenesc adesea ceea ce este particular la părinţii lor şi
se nasc cu aceleaşi semne... Asemenea lucruri au fost văzute la trei generaţii;
de pildă, un anumit om are un semn pe braţ pe care fiul său nu-l are, dar
nepotul lui îl are în acelaşi loc, chiar dacă nu este foarte clar”(cf. Milcu şi
Maximilian, 1966). Aristotel admite, de asemenea, că unele malformaţii
sunt ereditare, dar pot fi determinate şi de factorii de mediu, în care caz însă
nu se moştenesc. A emis teoria hematogenă a spermei, după care sperma s-
ar naşte din sânge ca rezultat al hrănirii, bărbatul jucând rol esenţial în
ereditate, fiind oarecum sculptorul care modelează substanţa "marmora"
oferită de femeie.
Dintre învăţaţii romani, filosoful materialist Lucreţiu (99-55 î.Hr.) s-a
preocupat şi de problemele eredităţii. La el întâlnim, ca şi la învăţaţii greci,
idea asemănării dintre părinţi şi copii şi părerea că asemănarea mai mare cu
tatăl sau cu mama se datorează seminţei mai puternice a unuia sau altuia
dintre părinţi.
Primele secole ale erei noastre sunt ilustrate de Galen (130-200);
experimentator şi observator atent, el a studiat legătura dintre constituţie şi
boală, a făcut numeroase disecţii pe animale şi a descris câteva malformaţii
congenitale.

_____________________________________________________________
 16
_____________________________________________________________
Evul Mediu nu a adus contribuţii importante în cunoaşterea eredităţii.
Singurele cercetări valoroase sunt cele ale lui Albert Magnus (1193-1280).
El deosebeşte la om o parte ereditară şi o parte influenţată de mediu. Partea
ereditară asigură asemănarea cu ceilalţi membri ai speciei - ad naturam, şi
asemănarea cu ceilalţi membri ai rasei şi cu părinţii - ad personam.
Caracterele ereditare provin astfel de la părinţi, de la ascendenţii apropiaţi şi
de la strămoşii îndepărtaţi filogenetic. Dar, Magnus susţine şi transmiterea
ereditară a caracterelor dobândite şi remarcă moştenirea unor boli. (cf.
Milcu şi Maximilian, 1966).
W. Harvey, descoperitorul circulaţiei sângelui, în 1651, afirmă că
toate vieţuitoarele, inclusiv omul, se nasc din ouă fecundate, concepţie
cristalizată în aforismul "omne vivum ex ovo".
În 1665 apare la Londra cartea lui Edmund de Meara, De Morbis
Hereditariis. Noţiunea de boală ereditară nu era încă lămurită; se considerau
ca ereditare toate bolile care se transmiteau copiilor, inclusiv bolile
infecţioase.
În 1667, A.Van Leuwenhoch descoperă spermatozoizii la om, apoi la
câine şi la iepurele de casă.
În secolul al XVIII-lea, lumea medicală este preocupată de felul cum
se transmit bolile ereditare. În anul 1748, Academia din Dijon, reflectând
interesul pentru problemele de eredopatologie, instituie un premiu pentru
cea mai bună lucrare despre felul cum se transmit bolile ereditare. Medicul
P. Maupertius observă că polidactilia are caracter familial.
La începutul secolului al XIX-lea s-au pus bazele geneticii medicale.
În 1814 Joseph Adams publică lucrarea "A treatise on the suposse
hereditary properties of diseases based clinical observations". El deosebeşte
bolile familiale (recesive) de bolile ereditare (dominante). Una dintre cele
mai importante observaţii este aceea că aceleaşi tulburări clinice pot fi
determinate de tulburări genetice diferite.
În 1820, C.F.Nasse publică un studiu asupra hemofiliei şi confirmă
ipoteza că boala este transmisă numai de femei, manifestându-se însă
exclusiv la bărbaţi. (cf. Milcu şi Maximilian, 1966).
Gregor Mendel (1822-1884) reuşeşte să explice procesele
fundamentale ale eredităţii, prin celebrele sale experimente la plante.
În 1863 F.Galton, văr cu Darwin, publică prima lucrare de genetică
umană "Hereditary talent and character" în care susţine transmiterea
însuşirilor intelectuale valoroase de la părinţii dotaţi la copiii acestora. În
_____________________________________________________________
 17
_____________________________________________________________
anul 1869, publica "Hereditary genius" în care, fundamentând studiul
eredităţii umane şi propunând practicarea unei ameliorări conştiente a
calităţii oamenilor introduce noţiunea de eugenie. În 1876, publică lucrarea
"The history of twins as a criterium of the relative powers of nature and
nurture" în care arată pentru prima dată însemnătatea studiului gemenilor
pentru genetica umană, elaborând metoda studiului gemenilor monozigoţi,
pentru a deosebi maladiile ereditare de cele infecţioase, precum şi pentru
decelarea influenţei eredităţii şi mediului asupra dezvoltării organismului
uman. Deoarece a efectuat ample cercetări statistice asupra frecvenţei unor
caractere normale, malformaţii şi maladii ereditare in populaţia umană.
Galton este unul dintre fondatorii geneticii populaţiilor.
În 1879, W.Fleming descoperă fenomenele diviziunii longitudinale a
cromosomilor şi separarea nucleelor rezultate în urma diviziunii nucleului
iniţial în cele două celule fiice, rezultate prin diviziunea celulei mame.
În 1883, E.van Beneden semnalează pentru prima dată că în celulele
germinale are loc reducerea la jumătate a numărului de cromosomi.
Landsteiner, în 1900, descoperă sistemul ABO al grupelor de sânge şi
arată că tipurile respective sunt ereditare. Mai târziu, prin lucrările lui
Landsteiner, Wiener şi ale altor cercetători, s-a descoperit factorul sangvin
Rh, precum şi faptul că boala hemolitică a nou-născutului se datorează
incompatibilităţii imunologice dintre mamă şi făt.
Prin redescoperirea legităţilor lui Mendel, de transmitere a caracterelor
ereditare, la începutul secolului XX, cercetările de genetică umană s-au
intensificat evident, dovedindu-se că legile mendeliene sunt valabile şi
pentru multe caractere ereditare umane. În ceea ce priveşte maladiile
metabolice ereditare o contribuţie remarcabilă a fost adusă de A. E. Garrod
(1909), care a arătat că maladiile ereditare ca alcaptonuria şi albinismul nu
au caracter infecţios , ci se datorează unor erori înnăscute de metabolism, a
căii metabolice a aminoacizilor fenilalanina şi tirozina. Cercetările sale stau
la baza geneticii biochimice.
În prima decadă a secolului XX, se dezvoltă idea eugeniei în Europa şi
SUA, prin care se consideră că trebuie încurajate căsătoriile între persoane
cu caractere utile (eugenie pozitivă) şi descurajate cele între persoane
bolnave, întârziate mintal (eugenie negativă). În Germania, teoria a luat
denumirea de Rassenhygiene, provenind de la cartea cu acest titlu publicată
în 1895 de către Ploetz (concepţia referitoare la superioritatea rasei nordice,
ce a dus la grave manifestări xenofobe şi antisemite) (Raicu, 1997).
_____________________________________________________________
 18
_____________________________________________________________
În 1921, R. B. Painter, cercetând celulele germinale umane, obţinute
prin biopsii testiculare, a descoperit cromosomul Y, stabilind formula
cromosomială 48 + X + Y. Deşi acest număr de cromosomi stabilit de
Painter era eronat, cercetările sale au avut un rol deosebit în dezvoltarea
citogeneticii umane.
În 1949, M. L. Barr şi E. G. Bertram au descris deosebirea
morfologică între nucleii celulelor nervoase provenite de la pisica femelă şi
de la mascul. Diferenţa constă în prezenţa la sexul femel a unui corpuscul
mic, care se colorează cu coloranţi nucleari. Acest corpuscul s-a numit
corpuscul Barr sau cromatină sexuală.
În 1953, R. Gates relevă că, în determinarea culorii pielii la om, sunt
implicate trei perechi de gene nealele. Tot în acest an, K. L. Moore, M. A.
Graham şi M. L. Barr evidenţiază cromatina sexuală în preparate de piele
umană. Din acest an, testul cromatinei sexuale a devenit o metodă de
cercetare în citogenetica umană, fiind aplicat în depistarea anomaliilor de
sex.
În 1954, R. G. Davidson şi D. R. Smith au observat că în frotiurile de
sânge, colorate prin tehnica May-Grundwald-Giemsa, că leucocitele PMN
neutrofile de la femele prezintă un corpuscul, cu diametrul de 1,5
micrometri, care este ataşat de un lob nuclear, printr-un filament de
cromatină, de o lungime variabilă. Datorită formei sale, acest corpuscul a
fost numit "drumstick" (băţ de tobă). Autorii afirmă că, acest corpuscul are
aceeaşi semnificaţie cu a corpusculului Barr.
În 1955, K. L. Moore şi M. L. Barr au introdus în cadrul
metodologiei de studiere a cromatinei sexuale tehnica frotiului bucal,
facilitând analiza genetică în anomaliile de sexualizare.
Dezvoltarea citogeneticii a condus la studiul detaliat al cariotipului
uman. În 1956, J. H. Tjio şi A. Levan, în Suedia, utilizând o cultură
celulară de embrioni umani şi recurgând la tehnica şocului hipotonic, au
stabilit că celulele somatice umane conţin 46 de cromosomi. Ei aduc astfel o
rectificare definitivă unei erori ştiinţifice care durase mai mult de 30 de ani.
În Anglia, C. E. Ford şi J. Z. Hammerton, în urma efectuării unui
tratament hipotonic al materialului obţinut din biopsii testiculare, au stabilit
că la om sunt 23 de bivalenţi, confirmând astfel observaţiile lui Tjio şi
Levan.
În 1959, I. Lejeune, M. Gautier şi R. Turpin au descris la om prima
aberaţie cromosomică numerică, trisomia 21, cunoscută şi sub numele de
_____________________________________________________________
 19
_____________________________________________________________
sindrom Down sau mongolism. Prima descriere clinică fusese făcută de
Seguin în 1846, apoi de Langdon Down în 1866, care o descrie sub numele
de "idioţie mongoloidă". Din acest moment citogenetica umană a devenit o
disciplina medicală de diagnostic.
În acelaşi an, 1959, C. E. Ford, K. W. Jones, P. E. Polani, I. C. de
Almeida şi I. H. Briggs au descris la om sindromul Turner (XO), iar P. A.
Jacobs şi J. A. Strong au descris sindromul Klinefelter (XXY).
Anul 1960 este un an cu multiple realizări în domeniul geneticii
umane. P. C. Nowell, împreună cu D. A. Hungerford, Donnelly şi Beck,
menţionează pentru prima dată că limfocitele umane din sângele periferic al
indivizilor normali sunt capabile de diviziune celulară în cultură, după
adăugarea unei substanţe obţinută prin extracţie salină din Phaseolus
vulgaris, numită fitohemaglutinină. P. H. Moorhead, P. C. Nowell, W. J.
Meliman, D. A. Battips şi D. A. Hungerford au descris tehnica preparării
cromosomilor din culturi de limfocite umane, metodă care a stat la baza
dezvoltării Citogeneticii umane. Din acest moment s-a trecut la culturi de
sânge periferic, metodă rapidă şi eficientă pentru studiul cromosomilor
umani.
În acelaşi an, la Denver (Colorado) a avut loc prima Conferinţă
Internaţională la care s-a propus un sistem standard al nomenclaturii
cromosomilor mitotici umani. P. C. Nowell şi D. A. Hungerford au descris,
în limfocitele de la doi bolnavi de leucemie granulocitară cronică, un
cromosom acrocentric foarte mic, iar A. G. Baikie, G. Court Brown şi K.
E. Buckton au confirmat existenţa markerului şi au propus să fie denumit
Philadelphia (Ph1), după numele oraşului în care a fost descoperit.
Cromosomul marker Ph1 este rezultatul unei translocaţii 22-9 şi este
specific leucemiei umane.
C. Stern, analizând matematic transmiterea culorii pielii la om, afirmă
că în acest proces sunt implicate 2-20 de gene.
În 1961, L. S. Penrose şi J. D. A. Delhanty au semnalat, pentru prima
dată, un cariotip anormal la un fetus avortat. Aceşti autori au inaugurat şi
stimulat investigarea citogenetică în avorturile spontane. M. Gautier a
observat cromatina sexuală în nucleul celulelor fibroblastice de femeie,
cultivate in vitro. Această constatare a condus la concluzia că există o
corelaţie între prezenţa corpusculului Barr şi garnitura gonosomică a
cariotipului. Mary F. Lyon a formulat ipoteza inactivării unui cromosom X
de la femelele mamiferelor şi transformarea lui în cromatină sexuală.
_____________________________________________________________
 20
_____________________________________________________________
Ipoteza a fost dezvoltată în anii 1962 şi 1963 şi cuprinde trei părţi: 1.
Postulează că genele ce se găsesc în cromosomul X condensat sunt inactive;
2. Postulează că inactivarea unuia din cei doi cromosomi X se face timpuriu,
în cursul dezvoltării embrionare, iar toţi cromosomii X care derivă din
cromosomul inactivat vor fi la fel ca cel parental; 3. Inactivarea unui
cromosom X se face la întâmplare, în unele celule fiind inactiv X matern, pe
când în altele, X patern. Afirmaţia a constituit punctul de plecare pentru
conturarea ipotezei mecanismului "compensaţiei de doză", dezvoltată în
1963 şi numită şi "ipoteza lionizării".
În 1963, la Londra, a avut loc a II-a Conferinţă Internaţională
consacrată cariotipului uman normal, în cadrul căreia au fost aduse
îmbunătăţiri sistemului de caracterizare a grupelor de cromosomi, acesta
fiind completat cu noi caractere morfologice (constricţiile secundare din
regiunea proximală a braţului lung la cromosomii 1, 9 şi 16, care se pot
observa în anumite tipuri de preparate). Se remarcă polimorfismul ereditar
al cromosomilor Y şi 16, precum şi al sateliţilor; prin metodele
autoradiografice s-a stabilit timpul de încorporare al timidinei tritiate în
diferiţi cromosomi şi regiuni din complementul cromosomial uman.
În 1965, D. H. Carr, efectuând cercetări citogenetice asupra
avorturilor spontane, relevă rolul aberaţiilor cromosomice în avorturi,
afirmaţie pe care o confirmă în anul 1967, în urma unui studiu mai amplu.
K. Patau elaborează o metodă de reprezentare grafică a cariotipului care a
fost numită cariogramă.
În 1966, la Chicago a avut loc a III-a Conferinţă Internaţională de
standardizare în citogenetica umană. Raportul conferinţei a prezentat
simbolurile care desemnează complementul cromosomal normal cât şi
pentru anomaliile de număr şi structură. Sunt remarcate variaţiile braţului
scurt al cromosomilor din grupele D şi G, precum şi ale braţului lung al
cromosomilor 16 şi Y la indivizi normali. La Geneva a avut loc "Conferinţa
Internaţională pentru standardizarea metodelor de cercetare a
cromosomilor în avorturi şi în citogenetică" (Mohan et al.,1996).
În 1968, J. L. Hamerton a elaborat un model al determinismului
genetic al sexelor la om, care se rezumă astfel: pe cromosomul X
heterocromatic de la femeie se găsesc gene reglatoare care comandă
activitatea genei structurale feminizante de pe cromosomul X eucromatic şi
blochează gena masculinizării. La bărbaţi, pe cromosomul Y, se află gene
reglatoare care comandă activitatea genei structurale masculinizante,
_____________________________________________________________
 21
_____________________________________________________________
blocând în acelaşi timp activitatea genei structurale feminizante (Mohan et
al., 1996).
În perioada 1968-1970 se pun bazele tehnicilor de bandare
cromosomială, devenind posibilă identificarea precisă a fiecărei perechi de
cromosomi umani, precum şi a eventualelor restructurări cromosomiale care
sunt cauza unor maladii ereditare şi malformaţii congenitale.
În 1969, H. L. Nadler relevă necesitatea diagnosticului prenatal al
bolilor genetice, iar mai târziu (1970), împreună cu A. B. Gerble,
recomandă ca prelevarea lichidului amniotic, prin tehnica numită
"amniocenteză", să se efectueze între a 13-a şi a 18-a săptămână de gestaţie.
Lucrările lor stau la baza diagnosticului prenatal. Tot în anul 1969, Ursula
Mittwoch a elaborat o ipoteză referitoare la determinismul genetic al
sexelor la om, în care afirmă că nu există gene sexuale propriu-zise. Pe
cromosomul X eucromatic, la ambele sexe, se află gene care dirijează
dezvoltarea gonadei primordiale nediferenţiate. R. I. Huebner şi G. L.
Todaro enunţă ipoteza oncogenei, după care toate celulele conţin în ADN-ul
lor informaţia necesară spre a specifica partea din genomul virusului
oncogen (virogena) responsabilă de malignizare şi care, în mod normal este
represată. Când represia este deblocată, se exprimă această informaţie şi se
determină malignizarea.
În 1970, T. Caspersson, G. Gahrton, I. Linsten şi L. Zech, utilizând
tehnica de bandare Q şi P. Felix, J. Egosche, F. Forteza, F. Marco,
utilizând tahnica autohistoradiografiei, au stabilit că markerul Ph, depistat
în leucemia granulocitară cronică, este un cromosom 22 care a pierdut o
parte din braţul lung (22 q-) ce a fost translocat pe braţul scurt al
cromosomului 9 (p+). P. L. Pearson, M. Bobrow şi G. C. Vosa au descris
un corpuscul fluorescent în nucleele interfazice la bărbat, în urma tehnicii de
colorare cu quinacrină. Acest corpuscul, cu diametrul de 0,2-1 mm,
corespunde celor 2/3 distale ale braţului lung al cromosomului Y şi a fost
numit corpuscul F, datorită afinităţii sale pentru substanţele fluorescente.
În 1971, A. T. Sumner, J. A. Robinson şi H. J. Evans au identificat,
pentru prima oară, cromosomul Y în spermatozoizi, în urma colorării cu
fluorocromi. F. E. Arrighi şi T. C. Hsu au adaptat la cromosomii umani
tehnica colorării heterocromatinei centromerice ("bandare C"). În acelaşi an,
la Paris, a avut loc a IV-a Conferinţă Internaţională de standardizare în
citogenetica umană, în cadrul căreia s-a adoptat modelul de benzi
cromosomale. Introducerea tehnicilor de marcaj în benzi a marcat un
_____________________________________________________________
 22
_____________________________________________________________
moment important în dezvoltarea citogeneticii umane, ca şi a citogeneticii
generale.
În 1973, J. D. Rawley, cu ajutorul tehnicilor de bandare, confirmă că
segmentul terminal al braţului q de la cromosomul 22 este translocat (22 q-)
pe braţul lung al unui cromosom 9 (9 p+). I. Cervenka şi L. Koulischer au
realizat o sinteză a rezultatelor cercetărilor citogenetice privind modificările
cromosomiale în cancer. W. Wray introduce o tehnică eficace de izolare şi
purificare a cromosomilor metafazici prin ultracentrifugare în gradient de
sucroză.
În ultimele decenii ale secolului XX, s-au dezvoltat rapid cercetările
de genetică moleculară privind genomul uman şi cele peste 4500 de maladii
genetice. A fost elaborat un proiect pentru studierea completă a genomului
uman, adică determinarea secvenţei a cca. 3 miliarde de nucleotide din
ADN, precum şi a celor cca. 50000 de gene plasate pe cei 23 de cromosomi
umani. Determinarea exactă a secvenţei celor cca. 3 miliarde de nucleotide
ale genomului uman este o problemă extrem de dificilă, dar de mare
importanţă teoretică şi aplicativă. În SUA, din 1986, a fost elaborat un astfel
de proiect, costul său fiind de cca. 3 miliarde de dolari, deci, aproximativ un
dolar per nucleotidă. Cu ajutorul enzimelor de restricţie se poate segmenta
ADN-ul şi se poate determina polimorfismul diferitelor segmente în
populaţia umană prin metoda RFLPs (Restriction Fragment Length
Polymorphism). Pentru studiul fragmentelor de ADN a căror mărime este de
ordinul sutelor sau miilor de kb, s-a folosit metoda electroforezei în câmp
electric pulsat (1984); metoda amplificării enzimatice a ADN cu ajutorul
polimerazei prin tehnica PCR (Polymerase Chain Reaction) a făcut posibilă
multiplicarea rapidă a unui segment de ADN în milioane de exemplare
(Raicu, 1997).
În 1990, E. J. Stanbridge, de la Universitatea California, analizează
genele supresoare de tumori la om, aducând argumentele citogenetice şi
moleculare pentru fenomenul de pierdere de gene în cancerul uman. El
susţine că genele supresoare de tumori nu sunt antioncogene şi pune
întrebarea dacă genele supresoare de tumori sunt responsabile pentru
egalarea expresiei unei clase noi de oncogene.
În 1992, Mary F. Lyon descrie câteva momente cruciale în istoria
studierii inactivării cromosomului X, citând anul 1980, când tehnologia
ADN recombinant permite stabilirea implicării metilării în procesul
inactivării. După Riggs, Gartler, Grant şi Chapmann, metilarea ADN ar
_____________________________________________________________
 23
_____________________________________________________________
putea reprezenta mecanismul molecular care asigură întinderea procesului
de inactivare de-a lungul cromosomului X, pornind dintr-un centru de
inactivare; în anul 1990, se reuşeşte clonarea centrului de inactivare atât la
om, cât şi la şoarece. Acest centru de inactivare reprezintă o genă desemnată
XIST, localizată la om la banda X13. În 1992, Jeremy Nathans şi
colaboratorii, de la Johns Hopkins University School of Meidine (SUA),
pun bazele geneticii moleculare a pigmenţilor vederii la om.
În 1994, E. T. Stuart şi colaboratorii de la Max Planck Institut,
Gotingen-Germania, stabilesc modul de organizare genomică a genelor pax
ce constituie o familie de gene înrudite, înalt conservate în evoluţie şi foarte
importante în dezvoltarea mamiferelor; mutaţia lor determină sindroame
grave la mamifere şi om, incluzând transformări maligne. F. H. Ruddle şi
coloaboratorii săi de la Yale University S.U.A., elaborează lucrarea
"Evolution of Hox genes" în care analizează distribuţia genelor din această
familie de gene homeotice - Homeobox - care codifică factori de transcrpţie
ce reglează "pattern - urile" de formare şi diferitele aspecte de reglare
celulară şi diferenţiere în lumea animală, stabilind pe baza secvenţierii lor
relaţii filogenetice (Mohan et al., 1996).
În România, primele lucrări de genetică au apărut în deceniile al
doilea şi al treilea al secolului XX.
După 1930, genetica pătrunde din ce în ce mai mult în medicină. În
1934, la Cluj are loc un Congres de neurologie consacrat geneticii. O
contribuţie importantă la dezvoltarea geneticii umane a avut-o Societatea de
genetică, creată în anul 1936, din iniţiativa lui Gh. Marinescu. În literatura
medicală apar numeroase lucrări de genetică scrise de C. I. Parhon, Gh.
Marinescu, Şt. Milcu, Ionescu-Siseşti şi Al. Caratzali.
Înainte de cel de-al doilea război mondial au început şi primele
cercetări ample de antropologie contemporană. În cadrul acestor cercetări s-
a urmărit frecvenţa şi distribuţia câtorva caractere normale, cu mod de
transmitere cunoscut, cum sunt grupele sanguine (Rainer).
Datorită lui Şt. Milcu, în antropologie au început să fie folosite
metodele moderne ale geneticii populaţiilor.
În 1964 are loc primul Congres Naţional de Genetică, condus de Şt.
Milcu; se dezvoltă genetica populaţiilor şi au loc numeroase cercetări în
izolate care subliniază importanţa endogamiei pentru patologie (Milcu,
1966).S-au înfiinţat laboratoare specializate la Institutele Academiei de

_____________________________________________________________
 24
_____________________________________________________________
Ştiinţe Medicale şi în centrele universitare efectuându-se studii de
citogenetică umană, diagnoză prenatală, maladii genetice etc.

1.5. Ramurile geneticii umane

Principalele ramuri ale geneticii umane sunt:

- Genetica biochimică (genetica moleculară)umană
- Citogenetica umană
- Genetica dezvoltării umane
- Imunogenetica
- Farmacogenetica
- Genetica comportamentului uman
- Genetica populaţională
- Genetica celulelor somatice
- Genetica formelor, a caracterelor
- Genetica medicală.

_____________________________________________________________