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ET
GRANULATION
Granulés
:
forme
pharmaceutique
ou
forme
intermédiaire
(pour
fabriquer
plus
facilement
une
nouvelle
forme
;
ex
:
granules
dans
gélules/cpés)
1
• Cas
des
granulés
destinés
à
la
préparation
de
«
liquides
pour
usage
oral
»
-‐ Granulés
pour
solutions
ou
suspensions
buvables
-‐ Granulés
pour
sirops
Préparations
qui
permettent
de
résoudre
l’instabilité
des
PA
en
milieu
aqueux,
l’instabilité
des
suspensions
lors
de
leur
conservation
Formulation
avec
des
excipients
qui
favorisent
la
dissolution/dispersion
b) Granulés
–
forme
intermédiaire
Agrégats
de
particules
de
poudres
±
résistants
et
±
poreux
Présence
d’une
substance
active/non
(substance
auxiliaire
granulée)
2. Intérêt
de
cette
forme
• Au
niveau
de
l’administration
Intérêt
au
niveau
du
confort
par
rapport
à
des
poudres
fines
(sensation
en
bouche,
déglutition…)
• Au
niveau
de
la
qualité
pharmaceutique
Stabilisation
physique
du
produit
chimique
(éviter
les
problèmes
de
ségrégation,
dissémination).
Intérêt
sur
le
plan
de
la
solubilisation
(formulation
avec
des
excipients
hydrophiles)
et
sur
le
plan
de
la
conservation
(formes
sèches)
• Au
niveau
technologique
Caractéristique
rhéologique
(écoulement,
tassement)
Minimise
l’électricité
statique
;
présence
d’une
porosité
contrôlée
au
sein
des
granulés
2
-‐
dérivés
amylacés
(amidon
sous
forme
d’empois,
amidon
pré
g
é
prégélatinisé,
maltodextrines)
-‐
les
gommes
arabiques
et
adragantes
(exsudats
de
plantes)
-‐ les
protéines
:
la
gélatine
(issue
du
collagène)
-‐ les
dérivés
cellulosiques
:
méthylcellulose,
carboxyméthylcellulose
sodique
-‐ les
produits
de
synthèse
:
la
povidone=PVP
(polyvinylpyrrolidone)
Kollidin©
b) par
voie
sèche
-‐ les
dérivés
cellulosiques
=
cellules
microcristallines
-‐ les
produits
de
synthèse
:
les
macrogols=polyoxyéthylène-‐glycols
(PEG)
2. Formules
qualitatives
Un
PA,
un
diluant
(lactose,
phosphate
de
Ca…),
un
liant,
aromatisants,
colorants
ex
:
Exomuc©
(acétylcystéine)
:
aspartam,
sorbitol,
arôme,
βcarotène
(=colorant)
Motilium©
effervescent
:
saccharose,
aspartam,
povidone
K30,
acide
tartrique,
bicarbonate
de
Na
Formocarbine©
à
croquer
:
povidone,
saccharose,
essence
d’anis
Limite
Limite
de
hygroscopique
liquidité
3
Il
faut
être
entre
ces
2
limites.
Il
faut
former
des
ménisques
capillaires
avec
des
ponts
liquides
(entre
les
particules)
et
créer
des
forces
capillaires
Paramètres
influençant
l’étape
de
mouillage/malaxage
:
-‐ quantité
de
liquides
de
mouillage
:
ratio
S/L
-‐ mode
d’introduction
du
liquide
de
mouillage
débit,
mode
……………………………
-‐ nature
des
liquides
de
mouillage
-‐
les
solvants
:
obtention
de
granulés
dits
«
en
croûte
»
obtenus
par
dissolution
d’une
petite
quantité
de
poudre
eau,
solution
hydroalcoolique
±
diluée,
solvant
organique
le
liquide
retenu
ne
doit
dissoudre
que
légèrement
la
poudre,
la
petite
fraction
dissoute
forme
le
ciment,
après
séchage
(ponts
solides)
-‐
les
agglutinants
(liants
de
granulation).
Obtention
de
«
granulés
agglutinés
»
Les
liants
sont
introduits
sous
forme
de
:
-‐
solution
ou
suspension
en
phase
aqueuse
-‐
ajoutés
à
sec
dans
le
milieu
pulvérulent,
le
mouillage
se
faisant
alors
à
l’eau
Après
séchage,
le
liant
sera
responsable
de
la
cohésion
entre
les
particules
et
de
la
structure
des
granulés
-‐ les
appareils
utilisés
2
types
:
mélange
à
faible/haute
vitesse
de
cisaillement
-‐
low
shear
mixer=mélangeurs-‐malaxeurs
planétaires
-‐
mélangeurs
à
haute
vitesse
>
1000
rpm
(cisaillement
élevé)
4
Configurations
variables=mélangeurs
à
cuve
mobile,
à
cuve
mixe…
-‐ les
paramètres
opératoires
:
-‐
vitesse
rotation
pale
ou
cuve
-‐
forme
pale/cuve
-‐
durée
(temps
de
mouillage,
malaxage)
-‐
charge
malaxeur
Nombreux
paramètres
opératoires
à
ajuster
par
plans
d’expérience
• phase
de
granulation
proprement
dite
(division)
grille
poudre
et
liquide
=>
mouillage
des
poudres
(mélangeur)
grille
Granulation
proprement
dite
Rôle
:
soumettre
la
masse
humide
à
un
granulateur
Pression
mécanique
et
passage
en
force
au
travers
du
granulateur
il
existe
différents
granulateurs
:
le
plus
fréquent
:
granulateur
oscillant
paramètres
opératoires
:
grille
de
diamètre
variable,
mobile
céramique
ou
inox,
vitesse
des
oscillations
;
granulés
plutôt
courts
et
poreux
Granulateur
rotatif
:
passage
au
travers
d’une
plaque
perforée
=
granulés
+
denses
• Paramètres
de
séchage
Rôle
:
éliminer
eau
pour
obtenir
un
produit
sec
Granulation
proprement
dite
-‐>
séchage
-‐>
grains,
granulés
Différents
modes
de
séchage
:
-‐ Etuves
à
plateaux
(ventilées,
sous
vide)
Séchage
statique
-‐ Séchage
à
lit
fluidisé
Formulation
convenable
:
minimisant
friabilité
• Phase
de
démottage,
tamisage
Démottage
:
indispensable
en
particulier
lors
du
séchage
à
l’étuve
(statique)
Croûtage
Tamisage
:
permet
de
sélectionner
la
fraction
granulométrique
recherchée
Filière
classique
polyphasique
:
Mouillage
des
poudres
=>
granulation
=>
séchage
=>
démottage,
tamisage
5
Autre
procédé
polyphasique
:
extrusion/sphéronisation
Elaboration
des
sphéroïdes
médicamenteux
:
Mouillage
des
poudres
=>
extrusion
(par
l’extrudeuse
mono/bivis
;
former
des
«
petites
vermicelles
»)
=>
sphéronisation
(«
vermicelles
»-‐>billes)
=>
séchage
=>
tamisage
b) procédé
monophasique
-‐ Mélangeur-‐granulateur-‐sécheur
(«
one
pot
»)
=
une
seule
enceinte
-‐ Lit
d’air
fluidisé
c) La
thermorégulation
Opération
réalisée
à
chaud
avec
un
excipient
fusible
(excipient
fondu
qui
crée
le
pont
liquide,
puis
l’excipient
va
se
solubiliser).
Emploi
de
mélangeur-‐malaxeur
à
double
paroi.
2-‐
Granulation
par
voie
sèche
6
3)
Etape
de
calibrage
Les agrégats obtenus sont tamisés et sélectionnés sur le plan granulométrique.
De
nombreux
essais
peuvent
être
réalisés,
certains
ne
le
sont
que
lors
des
essais
de
recherche
et
de
développement.
Par
la
suite,
des
essais
de
routine
seront
retenus.
1-‐Contrôles granulométriques
Particule
Sphère
de
plus
petit
diamètre
Le
rapport
des
2
renseigne
sur
la
Sphère
de
plus
grand
diamètre
spécificité
En général, le traitement est réalisé à l’aide d’un logiciel d’analyse d’image.
Facteur
important
qui
influence
certaines
propriétés
(cohésion,
électricité
statique…)
mais
aussi
la
stabilité
du
PA
donc
sa
conservation.
• Mesure
du
taux
d’humidité
par
perte
à
la
dessiccation
(perte
de
masse
à
l’étuve)
ou
à
l’aide
d’une
balance
IR
(faible
PE
soumise
à
la
chaleur
rapidité
de
la
réponse)
:
Taux
d’humidité
souhaité
:
extrêmement
variable
en
fonction
des
produits
et
pas
d’intérêt
à
trop
sécher
le
produit
car
si
il
est
trop
sec
il
redeviendra
rapidement
humide
(sauf
s’il
est
totalement
hydrophobe).
7
3-‐
Caractéristiques
rhéologiques
• Ecoulement
:
Mesure
directe
:
temps
d’écoulement
d’une
quantité
donnée
de
poudre
ou
de
grains
au
travers
d’un
orifice.
Essai
destiné
à
déterminer
des
conditions
définies,
l’aptitude
de
solides
divisés
(poudre,
granulé)
à
s’écouler
verticalement.
Ordre
de
grandeur
≈
PE
100g,
temps
d’écoulement
souhaité
<
10s
• Tassement
:
Mesure des volumes apparents et calcul des masses volumiques apparentes.
Détermination
du
volume
vrac
(volume
occupé
par
la
poudre
sans
tassement)
et
des
volumes
apparents
:
V0,
V10,
V500,
V1250,
V2500
Aptitude
au
tassement
:
ordre
de
grandeur
à
respecter
V10
–
V500
<
20ml
pour
100g
Masse
volumique
apparente
:
calculée
par
les
différents
volumes
apparents
Calcul
de
l’indice
de
compressibilité
(%)
et
l’indice
de
HAUSNER.
Les
valeurs
sont
reliées
à
la
qualité
de
l’écoulement
:
Pore inter-‐granulaire
Pore intra-‐granulaire
8
• m/v
particulaire
:
pycnomètre
à
comparaison
d’air
ou
de
gaz
(hélium)
He
pénètre
dans
toute
la
porosité
ouverte.
Pour
une
PE
donne
:
mesure
du
volume
occupé
par
les
particules
(grains)
m/v
particulaire
=
• m/v
vraie
:
après
broyage
poussé
des
grains
et
suppression
des
pores
internes
ou
inter-‐granulaires
m/v vraie =
5-‐
Friabilité
des
granulés
et
sphéroïdes
L’essai
décrit
la
réduction
de
masse
quand
les
granulés
sont
soumis
à
des
sollicitations
mécaniques
(chutes,
vibrations,
fluidisation…)
2
types
d’appareils
:
-‐
appareil
à
lit
fluidisé
-‐
appareil
à
oscillation
Mode
opératoire
:
granulés
sont
pesés
avant
et
après
agitation
dans
l’un
des
appareil
;
la
perte
de
masse
rapportée
à
la
masse
initiale
permet
de
déterminer
la
friabilité
exprimée
en
%
Essai
généralement
réalisé
durant
la
période
de
développement.
6-‐
Mouillabilité,
désagrégation,
dissolution
En
fonction
e
l’application,
l’analyse
du
comportement
dans
l’eau
sera
plus
ou
moins
importante.
Essais
à
adapter
en
fonction
du
type
de
granulé
développé.
9
Ex
:
cas
des
granulés
pour
suspensions
buvables
ou
sirops
:
doivent
se
désagréger
et
libérer
le
PA
dans
le
liquide
ajouté
au
moment
de
la
reconstitution.
Dissolution
:
essai
à
réaliser
pour
démontrer
que
la
dissolution
du
PA
est
satisfaisante.
7-‐
Aptitude
à
la
compression
Cas
des
granulés
destinés
à
être
comprimés,
à
remplir
des
gélules.
Intérêt
des
propriétés
rhéologiques
(écoulement,
tassement).
Autres
qualités
des
granulés
destinés
à
la
compression
:
-‐ capacité
à
se
déformer
-‐ capacité
à
développer
de
la
cohésion
8-‐
Uniformité
des
préparations
unidoses
Apprécier
le
degré
d’uniformité,
sur
l’ensemble
des
unités,
de
la
quantité
des
substances
actives.
Les
granulés
conditionnés
en
récipients
unidoses
doivent
satisfaire
à
cet
essai.
Pour
les
granulés
multicomposants
le
test
d’uniformité
de
teneur
UT
doit
être
réalisé.
Il
implique
un
dosage
individuel
de(s)
substance(s)
active(s).
méthode
la
plus
stricte
9-‐
Uniformité
de
masse
de
la
dose
délivrée
pour
les
récipients
multidoses
Essai
destiné
aux
formes
pharmaceutiques
orales
suivantes
:
-‐ granulés
-‐ poudres
orales
conditionnés
en
récipients
multidoses
auxquels
le
-‐ liquides
pour
usage
oral
fabricant
adjoint
un
dispositif
doseur
Essai
réalisé
sur
20
doses
prélevées
au
hasard
dans
un
ou
plusieurs
flacons
à
l’aide
du
dispositif
doseur
(détermination
de
la
masse
individuelle
et
de
la
masse
moyenne).
10