Por qué la metástasis ya no parece invencible

Hace 15 años, era un problema que la ciencia apenas se atrevía a afrontar. En los últimos
años, se vislumbra la posibilidad de convertirla en algo crónico, pero no letal
DANIEL MEDIAVILLA

25 ENE 2020 - 08:53 CET

Escáner en la sección de medicina nuclear del hospital Provincial de Castellón. ANGEL SANCHEZ

Todos los años, millones de personas sienten que los avances contra el cáncer son demasiado lentos y
esperan la noticia del triunfo definitivo sobre la enfermedad. La realidad es que el progreso de la
investigación es continuo y cada vez más rápido, pero el final no se anunciará como cuando acaba una
guerra. Los éxitos son normalmente paulatinos, en ocasiones espectaculares contra algunos tipos de
tumor, pero muchas veces la aspiración más razonable es conseguir que la enfermedad se mantenga
controlada, como ahora sucede con el VIH, aunque no desaparezca. El gran enemigo en esta guerra no son
los tumores principales, que ya matan a pocos pacientes. Más del 90% de las muertes por cáncer las
provoca la metástasis, la fase de la dolencia en la que células del tumor principal viajan a otros órganos
para colonizarlos y destruir el organismo. Hasta hace poco más de 15 años ese enemigo parecía tan
formidable que ni siquiera se le confrontaba. Pioneros como Joan Massagué decidieron comenzar a
hacerlo.
En los últimos 15 años se ha averiguado que el cáncer y en
particular la metástasis son incluso más complejos de lo que se En ratones se ha
pensaba. Cuenta Salvador Aznar Benitah, jefe del Laboratorio de observado que el
Células Madre y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica consumo de grasas
(IRB Barcelona), que cuando comenzó a estudiar “se pensaba facilita la proliferación de
que todas las células tumorales eran iguales”. Hoy, se sabe que las metástasis
los tumores son tremendamente heterogéneos, y tomar dos
biopsias separadas por milímetros de un mismo tumor puede
suponer encontrar células muy diferentes. Las diferencias entre
tipos de cáncer también pueden ser importantes. “Hay tumores como el melanoma en el que la
metástasis se puede producir a partir de tumores de poco más de un milímetro de grosor y otros tumores
que pueden tener centímetros y ser aún benignos”, añade Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma
del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid.

Si los tumores ya son complejos, las células que son capaces de viajar a otros órganos lo son aún más.
Tienen la habilidad de abandonar su entorno, introducirse en la circulación sanguínea y sobrevivir en un
ambiente donde no hay nada a lo que aferrarse. Y después deben colonizar un territorio distinto del que
las vio nacer. “Las células metastásicas vienen de un tumor primario, han sobrevivido a varias barreras y
tienen más tiempo de evolución. Eso significa que han podido acumular más alteraciones. Por eso, es muy
poco probable que encontremos un solo fármaco que inhiba todas esas células tan heterogéneas. Puedes
diseñar un fármaco que elimine muchas, pero todas es muy difícil”, apunta Manuel Valiente, jefe del Grupo
de Metástasis Cerebral del CNIO. Esto hace que, aunque algunos medicamentos hagan recular a la
metástasis momentáneamente, las células supervivientes puedan producir tiempo después una recaída.
Muchos medicamentos, además, están diseñados para atacar a las células que están activas o
proliferando y algunas de las metastásicas sobreviven al ataque farmacológico en estado durmiente.
Tiempo después, cuando ya parecía que la proliferación de células malignas estaba controlada, se
reactivan y vuelven a poner en peligro la vida del paciente.

Por estos motivos, al menos de momento, es imposible hablar de un tratamiento único para la metástasis,
porque casi siempre, incluso dentro de los mismos tipos de tumor, se suelen necesitar varios. “Cuando se
usa, por ejemplo, un inhibidor de la tirosina quinasa, que detiene la proliferación de las células, sabemos
que al cabo de un tiempo aparecerá una resistencia. Hay tipos de cáncer de pulmón en los que hay cuatro
líneas de tratamiento que se dan de manera consecutiva y así se va cronificando el cáncer”, explica
Valiente. “A mí me gustaría que se tomase una pastilla y el cáncer desapareciese, pero por ahora, a lo que
podemos aspirar es a cronificar la enfermedad, como se ha hecho con el sida. Alguien puede tener VIH y
vivir bien”, concluye.

Otro de los aspectos en los que se trabaja para intentar aplacar

La heterogeneidad de los la metástasis es el ambiente del tumor donde se produce la

tumores hace casi colonización del nuevo órgano. “Hay una serie de factores que el
imposible combatirlos tumor está secretando para lograr influir y hacerse con el
con un solo tratamiento entorno. El sistema inmune en principio ataca al tumor, pero a
partir de cierto momento lo favorece. Nosotros analizamos las
interacciones entre el tumor y lo que le rodea para después
cortar esa comunicación”, afirma Héctor Peinado, jefe del Grupo
de Microambiente y Metástasis del CNIO. Su enfoque podría proporcionar más opciones que añadir a las
combinaciones de fármacos necesarias para frenar la metástasis. “En el futuro, trataremos de encontrar
combinaciones de terapias que no solo ataquen el tumor sino también el microambiente”, pronostica.

Para combatir a un enemigo tan complejo, los investigadores han dividido el problema para hacerlo
asumible, identificando el origen de las capacidades excepcionales de las células metastásicas para
después desactivarlas. La semana pasada, Joan Massagué presentó un artículo en la revista Nature
Cancer en el que explicaba cómo en los tumores de colon las células metastásicas emplean de manera
perversa un mecanismo que las células sanas utilizan para reparar daños. “Estas células que regeneran el
colon son muy resistentes. Las células metastásicas tienen muchas de sus características, pero funcionan
de una manera anárquica y proliferan sin control”, indica Aznar. Para realizar su trabajo, las células sanas
producen una molécula conocida como L1CAM, que les permite adherirse a las células y cerrar las heridas.
En el caso de las células malignas esa molécula es igual de importante y bloquearla con un fármaco
impide que prosperen. Como dijo el propio Massagué, este sería un tratamiento más para seguir haciendo
mella en la metástasis.

Dentro de la panoplia para atacar al cáncer también se están

viendo los efectos beneficiosos o perjudiciales de algunos tipos Los laboratorios que se
de dieta. Aznar, que también es investigador ICREA, ha realizado dedican al estudio de la
trabajos en los que ha identificado una proteína, la CD36, que metástasis se han
absorbe grasas y es determinante para que las células tumorales multiplicado en la última
se vuelvan metastásicas. El equipo del IRB observó que si se década
bloquea esa proteína, se reducen las metástasis y que los
ratones que tienen una dieta rica en grasa padecen metástasis
más agresivas. “Es fascinante cómo afecta la dieta al desarrollo
del cáncer, pero también la complejidad que conlleva. Si comparamos nuestras dietas, viviendo en el
mismo país, seguramente sean muy diferentes. Intentar cambiar la dieta a nivel poblacional es muy difícil.
Tengamos en cuenta que todavía se vende tabaco”, apunta Aznar. La aspiración del investigador es
comprender a nivel molecular el efecto de las dietas para crear terapias “que afecten al metabolismo
específico de las células metastásicas sin tener que homogeneizar la dieta de toda la población”.

El hallazgo de Massagué sobre el uso perverso de capacidades de las células normales es una de las
características que hacen del cáncer un enemigo tan difícil de derrotar. Ángela Nieto, investigadora del
Instituto de Neurociencias de Alicante, ha observado por ejemplo que las proteínas que dotan a las células
de su capacidad de movimiento, necesario para el desarrollo embrionario, se apagan cuando finaliza ese
proceso. Sin embargo, esa capacidad puede reaparecer más adelante entre las células de un tumor
primario que podrán viajar así hasta nuevos órganos que colonizar. Luchar contra la metástasis es hacerlo
contra un enemigo interior muy difícil de diferenciar de nosotros mismos.

LA IMPORTANCIA DE LOS MODELOS ANIMALES

Los ratones son los animales esenciales para la investigación básica que ayuda a comprender cómo actúa el cáncer. Sin
embargo, según explica Manuel Valiente, del CNIO, no siempre son tan eficientes como desearían los científicos.
“Nosotros tenemos modelos que desarrollan metástasis espontáneas y pueden desarrollar unas pocas a lo largo de
meses, pero toma mucho tiempo que generen las suficientes”, explica. Otros modelos que lo hiciesen más rápido,
permitirían avanzar en la investigación con mayor celeridad.

También en el CNIO, Marisol Soengas emplea un modelo desarrollado en este centro que permite ver sin operaciones
quirúrgicas ni intervenciones similares cómo actúa el melanoma en todo el organismo, desde antes incluso de que ocurran
las metástasis. El modelo de melanoma, bautizado como MetAlert, realiza modificaciones genéticas en los ratones para
 que emitan luz cuando se produce el cáncer se activa en los vasos linfáticos, un paso que indica que el tumor va a
diseminarse por el organismo.
La información proporcionada por MetAlert orienta a los investigadores en la búsqueda de genes y moléculas que
intervienen en la progresión tumoral, desde las etapas más tempranas. También hace posible estudiar las recaídas después
de una cirugía, o la respuesta a determinados fármacos. Hasta ahora, las técnicas disponibles para estudiar animales vivos
requieren sondas o marcadores que han de inyectarse en el entorno tumoral, o se basan en la detección de células
tumorales una vez que ya se ha producido la metástasis.

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