Hormonas Relacionadas Al Estado Puberal y Genero en Niños Con Obesidad Infantil

Universidad Juárez Del Estado de Durango
Facultad de Ciencias Químicas
HORMONAS ASOCIADAS CON EL ESTADO PUBERAL Y GÉNERO EN NIÑOS

CON OBESIDAD INFANTIL
Monografía que para obtener el título de:
Químico Farmacéutico Biólogo
PRESENTA
María Fernanda González Delgado
Gómez Palacio, Durango Septiembre de 2010
1

PRESENTA
APROBADA POR ASESORA:
M.C. Yolanda Arellano Recio
2

PRESENTA
APROBADA POR COMITÉ DE REVISIÓN:
Dr. Benjamín Serrano Gallardo Dr. Omar Alonso López
3
AGRADECIMIENTOS
Agradezco a todas las personas que me ayudaron en la formulación original de

esta monografía para obtener el título de Químico Farmacéutico Biólogo.
Primeramente, a Dios, gracias por haberme permitido terminar mis estudios

satisfactoriamente porque sin su apoyo jamás habría podido culminar una de
nuestras más grandes metas.
De una manera especial, quiero expresar mi reconocimiento a mis padres y

hermana por haberme apoyado en todo momento.
Y finalmente, agradecerle al Dr. Jesús Vázquez Arroyo y a la M.C. Yolanda

Arellano Recio por la orientación y apoyo otorgado durante la elaboración de la
misma.
4
ÍNDICE
Página
Portada i
Aprobación ii
Agradecimientos iii
Índice iv
Índice de cuadros y/o figuras vi
Resumen vii
Abstract viii
CAPITULO I.
1.1 Introducción 1
1.2 Descripción del problema 2
1.3 Justificación 2
1.4 Objetivos 3
CAPITULO II.
2.1 Antecedentes históricos 4
2.1.1 Importancia clínica del síndrome metabólico 11
2.1.2 Síndrome metabólico y obesidad infantil 12
2.1.3 Diabetes tipo 2 y obesidad infantil 13
2.1.3 Adiponectina y obesidad 14
2.1.4 Leptina y obesidad 16
2.2 Leptina: La molécula 18
2.2.1 Síntesis de leptina 20
2.2.2 Efectos fisiológicos de la leptina 20
2.2.2 Reproducción 21
2.2.3 Efectos metabólicos sobre lípidos y glúcidos 21
2.2.4 Otros efectos 22
5
2.3 Ghrelina 22
2.3.1 Adición de un grupo n-octanoilo a la Ser3 de la 24
ghrelina
2.3.2 Medición 25
2.3.3 Administración de Ghrelina 25
2.3.4 La ghrelina como tratamiento 26
2.3.5 Niveles de ghrelina y leptina en niños obesos y 27

adolescentes
2.4 Melanocortina 28
2.4.2 Papel fisiológico de las melanocortinas 31
2.4.3 Sistema melanocortina 31
2.4.4 Los receptores de melanocortina 32
2.4.5 Sistema de señales de leptina-melanocortina 32
2.5 Integración del capítulo 34
CONCLUSIONES 36
BIBLIOGRAFÍA 38
6
ÍNDICE DE FIGURAS
Páginas
FIGURA 1. Implicaciones metabólicas de la obesidad infantil. 13
La Leptina puede representar esa unión entre

FIGURA 2. 17
obesidad e incremento del riesgo cardiovascular.
FIGURA 3. Ratón normal (control) y ratón db/db (6). 18
Estructura de la ghrelina en su forma octaniolada en

FIGURA 4. 22
la serina colocada en la posición 3.
FIGURA 5. Desarrollo de la obesidad durante la Pubertad. 28
Esquema simplificado del rol de la melanocortina
FIGURA 6. 33
durante la ingesta de comida.
7
RESUMEN
La obesidad es una patología ampliamente extendida, definida como un exceso de

almacenamiento de energía en forma de grasa, es decir, se caracteriza por un
aumento del tejido adiposo que no guarda proporción con el depósito proteico ni
de hidratos de carbono. Esta situación aparece como resultado del aumento en el
consumo calórico y el gasto energético. Las causas que condicionen un balance
de energía positivo parecen derivar de la combinación de factores ambientales y
factores neuroendocrinos con una cierta predisposición genética, en algunos
casos. Sin embargo fue el descubrimiento de hormonas como la leptina,
melanocortina, ghrelina y de la obestatina, el desencadenante de múltiples
investigaciones destinadas a establecer los mecanismos implicados en esta
homeostasis; esta homeostasis permite establecer una estabilización del peso
corporal y de la masa grasa a través de una red compleja de sistemas fisiológicos
que regulan el aporte, el gasto y el almacenamiento de la reservas energéticas.
Casi todos los procesos que regulan el funcionamiento del organismo están
dirigidos por hormonas. La leptina, descubierta en 1994 y con propiedades
supresoras del hambre, fue la primera. Cinco años después fue descrita la
ghrelina, una hormona con efectos opuestos que aumentaba el apetito y la
ganancia de peso. Los trabajos más recientes se estaban centrando en la
melanocortina, cuya función es regular la acción de la leptina. Finalmente, un
trabajo que publicó la revista 'Science' reveló la existencia de una nueva hormona
denominada obestatina que vino a completar este 'póker molecular' implicado en
el control del peso y de la ingesta de alimentos. Dado que los niveles de
sobrepeso y obesidad infantiles siguen aumentando en México, todo el mundo
coincide en la necesidad de emprender acciones preventivas urgentes. Sin
embargo, aún no se ha resuelto cuándo y cómo intervenir ni qué medidas precisas
deben tomarse.
Palabras clave: obesidad, leptina, melanocortina, ghrelina, obestatina.
8
ABSTRACT
Obesity is a widespread disease, defined as excessive and energy storage as fat,

that is characterized by increased adipose tissue is not commensurate with the
deposition of protein or carbohydrates. This situation occurs as a result between
caloric intake and energy expenditure. The causes which condition a positive
energy balance appear to result from the combination of environmental and
neuroendocrine factors with a genetic predisposition in some cases. But it was the
discovery of hormones such as leptin, melanocortin, ghrelin and obestatin trigger of
multiple investigations to establish the mechanisms involved in this homeostasis,
this allows for a stabilization homeostasis of body weight and fat mass through a
complex network of physiological systems that regulate the contribution,
expenditure and storage of energy reserves. Almost all processes that regulate the
functioning of the body are directed by hormones. Leptin, discovered in 1994 and
with hunger-suppressing properties, was the first. Five years later he was
described ghrelin, a hormone with opposite effects that increased appetite and
weight gain. Recent work was focusing on the melanocortin, whose function is to
regulate the action of leptin. Finally, a job that currently publishes the journal
Science reveals a new hormone called obestatin that completes this 'molecular
poker' involved in controlling weight and food intake.
Key words: obesity, leptin, melanocortina, obestatin, ghrelin.
9
CAPÍTULO I
1.1 INTRODUCCIÓN
Existe una epidemia a nivel mundial de obesidad infantil, y de que esta afección
está ocasionando graves problemas físicos y psicológicos en la infancia y un
mayor riesgo de contraer enfermedades y morir prematuramente. Por
consiguiente, la prevención y el tratamiento de la obesidad infantil constituyen una
prioridad en materia de salud pública. ¿De qué información disponemos
actualmente sobre los distintos métodos y sus resultados?
En teoría, la prevención y el tratamiento de cualquier tipo de sobrepeso son

fáciles. A pesar de que la prevención de la obesidad infantil es una prioridad en
materia de salud pública, no se sabe a ciencia cierta cuál es la forma más
adecuada de realizar esta tarea. Recientemente, varios investigadores han
analizado las estrategias de prevención y tratamiento disponibles en la actualidad.
La mayoría de los programas utilizaron enfoques centrados en la escuela o la
familia.
Hasta la fecha y por norma general, los programas de intervención centrados en la

escuela no han logrado reducir la prevalencia de la obesidad. En algunos estudios
de terapia familiar, se observaron cambios favorables en la pérdida de peso a
largo plazo, pero sólo en personas altamente motivadas. Una posible explicación
de los modestos resultados quizá resida en el hecho de que las recomendaciones
tanto dietéticas como relativas a la actividad física prescritas en los enfoques
centrados en la familia y en la escuela, no sean particularmente efectivas. Otra
posibilidad es que los factores medioambientales inclinen la balanza de forma
significativa hacia el aumento de peso.
10
1.2 DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA
La obesidad es un desorden multifactorial al que contribuyen múltiples factores

genéticos y ambientales, los nutrientes en particular, así como la interacción entre
ellos. El conocimiento creciente de los genes y moléculas implicados en su
desarrollo permite entrever nuevas estrategias potencialmente útiles para la
prevención y/o tratamiento de la obesidad humana (Canizales, 2008).
Existen numerosos factores neuroendocrinos encargados de regular la ingesta y el

balance energéticos, como son los agentes b-adrenérgicos, la colecistoquinina o el
neuropéptido Y (Silveira, 2006; Seedo, 2000).
Sin embargo, fue el descubrimiento de hormonas como la leptina, melanocortina,

ghrelina y de la obestatina; más recientemente, el desencadenante de múltiples
que regulan el aporte, el gasto y el almacenamiento de las reservas energéticas
(Roth, 2008).
1.3 JUSTIFICACIÓN
No hace mucho tiempo los ricos eran obesos, los pobres eran delgados y la
preocupación era cómo alimentar a los desnutridos. Actualmente, los ricos son
delgados y los pobres son, además de desnutridos, obesos y la preocupación es
ahora la obesidad. Ésta fue etiquetada como epidemia mundial por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 1998 debido a que a nivel
global, existe más de mil millones de adultos con sobrepeso y por lo menos 300
millones de éstos son obesos (Hernán, 2002).
11
1.4 OBJETIVOS
 Presentar información relativa sobre algunas de las hormonas que se

encuentran actualmente asociadas con el estado puberal y género en niños
con obesidad infantil.
 Describir metabolismo y efectos fisiológicos de éstas hormonas.
12
CAPÍTULO II
2.1Antecedentes históricos
La obesidad no se restringe a sociedades desarrolladas, de hecho, su aumento es

con frecuencia más rápido en los países en vías de desarrollo, quienes enfrentan
un doble reto junto con sus problemas de desnutrición (Sánchez, 2004).
La obesidad es una patología ampliamente extendida, definida como un exceso de

almacenamiento de energía en forma de grasa, es decir, se caracteriza por un
aumento del tejido adiposo que no guarda proporción con el depósito proteico ni
de hidratos de carbono. Esta situación aparece como resultado del balance entre
el consumo calórico y el gasto energético (Cole, 2000).
Las causas que condicionen éste balance de energía positivo, es decir, un exceso
de energía consumida frente al gasto realizado parecen derivar de la combinación
de factores ambientales y factores neuroendocrinos con una cierta predisposición
genética, en algunos casos (A.H.A., 2007).
Muchas veces se utilizan los términos obesidad y sobrepeso como sinónimos,

pero no lo son. La obesidad es un trastorno metabólico que conduce a la excesiva
acumulación de energía en forma de grasa corporal en relación con el valor
esperado según el sexo, la talla y la edad (U.C.M.C., 2007).
El sobrepeso denota un peso corporal mayor con relación al valor esperado según
sexo, talla y edad. En los niños obesos la definición de obesidad puede no ser
tan precisa, debido a que muchas veces se observa también en ellos un aumento
de la masa libre de grasa (Hernández, 2006).
La obesidad es un desorden multifactorial al que contribuyen múltiples factores

genéticos y ambientales, los nutrientes en particular, así como la interacción entre
ellos. El conocimiento creciente de los genes y moléculas implicados en su
13
desarrollo permite entrever nuevas estrategias potencialmente útiles para la
prevención y/o tratamiento de la obesidad humana (Canizales, 2008).
En este sentido, la Nutrigenómica que supone una nueva aproximación a la

investigación en nutrición que combina la aplicación de las poderosas tecnologías
de la genómica funcional, la bioinformática y la biología molecular, junto con
técnicas epidemiológicas, bioquímicas y nutricionales más tradicionales pueden
orientar el diseño e implementación de nuevos alimentos funcionales para el
control de la obesidad basados en el conocimiento de la bioactividad específica y
el impacto de determinados nutrientes sobre el sistema de control del peso
corporal de los mamíferos, así como sus mecanismos de acción. Así, las
interacciones entre genes y sus productos funcionales con los nutrientes parecen
muy importantes en el desarrollo de la obesidad y en varias otras patologías
multifactoriales, incluidas las de mayor prevalencia: enfermedades
cardiovasculares, cáncer o diabetes. En la década pasada, las perspectivas de su
investigación han experimentado un cambio importante, en base al enorme
desarrollo de las ciencias biológicas (Palou, 2004).
De ahí que en los últimos años se hayan hecho progresos en el conocimiento de

los mecanismos que regulan el control del apetito, la sensación de saciedad y, en
definitiva, el peso de cada individuo. Ya que se dice que durante la alimentación,
los órganos activan algunos centros cerebrales, los cuales generan diversas
reacciones químicas en las que participan múltiples hormonas y sustancias
neuronales que conducen a la aceptación o al rechazo del alimento, por lo que se
afirma que no se come con la boca, sino con el cerebro. A pesar de que no es un
proceso consciente, la materia gris informa cuándo y cuánto se ha de comer, e
incluso, la velocidad con la que se deglute (Zayas, 2002).
En la obesidad infantil, debido a la práctica ausencia de recursos terapéuticos,

cubre excepcional relevancia un conocimiento fisiopatológico de sus causas y de
sus posibles determinantes (Argente, 2006).
14
Existen numerosos factores neuroendocrinos encargados de regular la ingesta y el
balance energéticos, como son los agentes b-adrenérgicos, la colecistoquinina o el
neuropéptido Y, entre otros. Por lo tanto, debe existir un mecanismo que module
las señales periféricas y los centros nerviosos, para intervenir en la regulación de
los componentes del balance energético, el aporte y el gasto de energía (Silveira,
2006).
Sin embargo, fue el descubrimiento de hormonas como la leptina, melanocortina,

ghrelina y de la obestatina; más recientemente, el desencadenante de múltiples
que regulan el aporte, el gasto y el almacenamiento de las reservas energéticas
(Roth, 2008).
Entre los factores que actualmente se conocen como involucrados en la regulación

de la grasa corporal está la leptina, la cual es una proteína producto del gen ob,
descubierta mediante clonación posicional en ratones en el año de 1994. Se trata
de una hormona secretada por el tejido adiposo que suprime el apetito y estimula
el gasto energético (Ahima, 1997).
Los niveles de leptina son superiores en obesos, lo cual sugiere algún tipo de
resistencia en el sistema nervioso central postulándose que actúa mediante
receptores específicos en el hipotálamo y que es factible que su regulación esté
bajo control neuroendocrino. Existe evidencia de que los niveles séricos de leptina
en el neonato y en el adulto son superiores en el sexo femenino,
independientemente del estado de adipocidad, en comparación con el sexo
masculino; en la infancia, luego del período de recién nacido, y para la época de la
adolescencia es controversial el dimorfismo sexual, en cuanto a las
concentraciones circulantes de leptina (Silveira, 2006).
15
Se refiere que las concentraciones de leptina se elevan en la pubertad temprana
en ambos sexos lo cual se ha interpretado como una "resistencia fisiológica a la
leptina", y como la elevación del producto del gen ob precede al incremento de las
gonadotropinas se ha dicho que esta hormona puede constituir un "factor
permisivo" para el inicio de la pubertad (Montes, 1995).
Una dieta rica en grasas puede contribuir a ganar peso por reducción en la
secreción de leptina lo cual conduce a un aumento del apetito y se ha observado
una disminución de la leptinemia durante el ayuno o cuando hay restricción
energética (Seedo, 2006).
Estudios recientes realizados en distintos países muestran que el 5-10% de los

niños en edad escolar son obesos, y en los adolescentes la proporción aumenta
hasta cifras de 10-20%. En los niños de edad escolar en México, la obesidad ha
tenido en los últimos años un incremento anual de 0.8 puntos porcentuales, siendo
este grupo de edad el de mayor incidencia. Las encuestas nacionales de nutrición
y estudios transversales en escuelas primarias y de instrucción media y superior,
permiten ver la manera en que ha crecido la frecuencia de sobrepeso-obesidad y
las consecuencias metabólicas del exceso de energía en la dieta y de la limitada
actividad física en niños y jóvenes (Sánchez, 2004).
Las investigaciones realizadas a lo largo de las dos últimas décadas han

revolucionado los conocimientos sobre los mecanismos fisiológicos y moleculares
que regulan la grasa y el peso corporal (Palou, 2004).
De acuerdo a estudios de prevalencia de sobrepeso como la de obesidad

estimada a partir del IMC (IMC; Índice de Masa Corporal), en una población de
niños entre 2 y 5 años, difiere substancialmente de acuerdo a la referencia y
valores limite utilizados. Se observa una notoria disminución de la prevalencia de
estos problemas cuando se utiliza la nueva referencia de la OMS y los valores
recomendados por esta organización.
16
En México se han realizado tres encuestas nacionales de Nutrición. Para los
escolares entre 1999 y 2006 la prevalencia combinada de sobrepeso y obesidad
en los sexos combinados aumento un tercio; los mayores aumentos se dieron en
obesidad y en niños (sexo masculino). Los resultados señalan la urgencia de
aplicar medidas conducentes a la prevención de obesidad en los escolares. El
aumento en la prevalencia de obesidad en los últimos siete años en México es
alarmante, ya que ocurre en todos los grupos de edad. Es urgente aplicar
estrategias y programas dirigidos a la prevención y control de la obesidad del
niño, el adolescente y el adulto (Huang, 2009).
Actualmente vivimos en una sociedad con una importante y variada oferta de

alimentos. Además la población cada vez esta más sensibilizada frente a la
necesidad y el deseo de mantener la salud y la importancia de la dieta. Pero
factores externos como modas, publicidad, horarios laborales, disponibilidad
económica, etc. Influyen también a la hora de seleccionar los alimentos; la
frecuencia de las comidas y el tipo de preparación culinaria. Tanto la desnutrición
como la obesidad pueden tener su origen en disparidades dietéticas, por lo que es
urgente establecer y difundir las normas generales que hay que tener en cuenta
para diseñar y preparar una dieta equilibrada.
La obesidad no puede ser contemplada únicamente como un problema endocrino

o de comportamiento, ya que es sabido que si sometemos a un grupo de
individuos al mismo régimen de ingesta de energía y ejercicio físico, aparecerán
diferencias individuales en cuanto a la ganancia o pérdida de masa corporal. Son
los factores genéticos los que determinan esta variación interpersonal. Por tanto,
se puede ver la obesidad como un desequilibrio entre la energía ingerida y la
energía gastada, es decir, aparece cuando existe un balance energético positivo
(Yasutomi, 2003).
La obesidad es una patología crónica de elevada morbi-mortalidad, que debido al

estilo de vida de los países desarrollados puede convertirse en los próximos años
17
en una verdadera epidemia. En España, la prevalencia de sobrepeso y obesidad
infantil, consideradas de forma conjunta, se sitúa en el 26,4%. Los trastornos
metabólicos que en el adulto se han descrito asociados a la obesidad (resistencia
a la insulina, dislipemia, hipertensión, diabetes tipo 2, bajo grado de inflamación
sistémica, estado protrombótico, se inician en el niño obeso a edades tempranas.
En este proceso, el tejido adiposo desempeña un papel central, sintetizando y
liberando una variedad de péptidos bioactivos, con consecuencias metabólicas
adversas. Estos productos del tejido adiposo se describen, también, alterados en
el niño obeso, y pueden estar implicados en las complicaciones asociadas al
síndrome metabólico. La obesidad infantil es considerada una situación de riesgo
para el futuro desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2, entre
otros. La persistencia de obesidad desde la infancia se asocia a un aumento de
morbi-mortalidad adulta. Los datos actuales evidencian la necesidad de poner en
marcha estrategias terapéuticas desde la infancia, dirigidas a corregir la obesidad
en sus fases iniciales (Valle, 2005).
Se acepta que el genotipo determina unos límites dentro de los cuales se va a

encontrar la masa corporal de un individuo, siendo los factores no genéticos los
que determinan en qué punto exacto se localizaran los parámetros de masa y
composición corporal. Estos factores hacen que la obesidad aparezca de forma
variable en las distintas poblaciones y en cada persona, por lo que el factor
temporal es fundamental tanto en el diseño como en la interpretación de los
estudios genéticos (Katsanis, 2000).
La obesidad surge cuando ese exceso de energía en forma de triglicéridos se

acumula en el adipocito, incrementando no solo su tamaño, sino induciendo la
aparición de nuevos adipocitos como resultado de un aumento en la diferenciación
de células adiposas precursoras (preadipocitos) (Flier, 2004).
Hoy en día sabemos que cuando se sobrepasa esa capacidad máxima de

almacenamiento o se alteran los mecanismos que lo regulan, bien por
18
condicionamiento genético o bien inducido por el propio cambio ambiental. La
propia dieta genera, además de la obesidad en sí misma, una situación
desfavorable o toxica, en la que los triglicéridos, al igual que ocurre en la
lipodistrofia por falta de adipocitos, se acumulan de forma ectópica en otros
tejidos, fundamentalmente hígado y músculo, produciendo diferentes grados de
resistencia insulínica y síndrome metabólico, con el consiguiente incremento de
morbimortalidad cardiovascular (Cederbeg, 2003).
Muchos estudios se han llevado a cabo en todo el mundo con el objetivo de

conocer mas detalles sobre el adipocito, la fisiología del tejido adiposo y de las
sustancias que lo mismo produce. La ciencia ha avanzado mucho en este tema en
la última década y el adipocito actualmente es considerado una célula endocrina
capaz de influir en varios procesos y tejidos (Rosado, 2006).
El tejido adiposo (TA) es el único tejido del cuerpo que puede cambiar su tamaño
tras haber alcanzado la vida adulta, con capacidad de aumentar el volumen y el
número de células, dependiendo de la necesidad de almacenar energía. Un sujeto
delgado puede tener 35 millones de adipocitos, conteniendo cada uno de ellos
alrededor de 0.4 a 0.6 µg de triglicéridos (TGR), y en un súper obeso se pueden
alcanzar los 125 millones de células, con un contenido doble de hasta 1.2 µg de
TRG por célula (Gurnell, 2003).
El tejido adiposo (TA) está presente en prácticamente todas las especies

animales, no solo los mamíferos. Se distinguen dos grandes tipos de TA; el
denominado tejido adiposo marrón (TAM), muy escaso en humanos, formado por
adipocitos multilobulares con gran cantidad de mitocondrias que expresan
cantidades elevadas de proteínas desacoplantes (UCPs), con una actividad
primordialmente termogénica, y el tejido adiposo blanco (TAB), el más abundante
del organismo, distribuido en tres áreas anatómicas-subcutánea (inguinal, dorso
subcutáneo, axilar e interescapular), dérmica (formando una capa continua) e
intaperitoneal (mesentérica, omental, perirenal, retroperitoneal, epididimica y
19
parametrial)-, cuya actividad principal es la de servir de reservorio energético,
controlando la ingesta de energía y su distribución según las necesidades
(Cederbeg, 2003).
Diversos estudios en modelos de inducción de obesidad indican que el adipocito,

en respuesta al exceso de energía, aumenta inicialmente su tamaño (hipertrofia) y,
posteriormente y de forma lenta, se incrementa en número (hiperplasia). Ambos
procesos ocurren durante fases de balance energético positivo y el desarrollo de
obesidad (Lee, 2003).
Los adipocitos segregan la leptina que pasa a la circulación y llega al sistema

nervioso central, donde se une a los receptores de leptina que se encuentran en el
núcleo arcuato hipotalámico (Sanchez, 2005; Torres, 2004).
La unión de la leptina a su receptor estimula la síntesis de la molécula precursora

proopiomelanocortina (POMC), que va a producir, entre otros, hormona α-
melanocito estimulante (α -MSH) y ACTH, como consecuencia de la acción
proteolítica de la prohormona convertasa I (PCI). Las neuronas de primer orden
transmiten la α-MSH al núcleo paraventricular del hipotálamo, donde se unen a los
receptores de melanocortina -4(MC4R). La ocupación del MC4R induce un
descenso en la ingesta de comida (Damcott, 2003).
2.1.1 Importancia clínica del síndrome metabólico
La presencia de este síndrome identifica sujetos con riesgo elevado de

enfermedad cardiovascular y aterosclerosis, ya que cada uno de sus componentes
por sí mismo es un factor de riesgo importante y, además, conjuntamente
potencian sus efectos aterogénicos. Tanto la resistencia a la insulina como el
síndrome se asocian fuertemente con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. A
su vez la diabetes es un factor de riesgo importante para la enfermedad
cardiovascular. Además de la enfermedad cardiovascular y de la diabetes tipo 2,
los individuos con síndrome metabólico parecen susceptibles a otras condiciones,
20
como el síndrome de ovario poliquístico, el hígado graso, la litiasis biliar, el asma,
las alteraciones del sueño y algunas formas de cáncer. Se espera que la
prevalencia del síndrome metabólico aumente de forma importante en los
próximos años.
Con su incremento, la diabetes y la enfermedad cardiovascular tendrán

implicaciones sustanciales en la salud pública. Las características de dicho
síndrome pueden estar presentes años antes de la detección de la diabetes tipo 2
y, al menos en sus etapas tempranas, podría ser reversible, por lo que un manejo
precoz del síndrome puede tener un impacto significativo en la prevención de la
diabetes y la enfermedad cardiovascular (Valle, 2005).
2.1.2 Síndrome metabólico y obesidad infantil
La obesidad y el síndrome metabólico son entidades clínicas complejas y

heterogéneas con un fuerte componente genético, cuya expresión está influida por
factores ambientales, sociales, culturales y económicos, entre otros. El incremento
paralelo de la frecuencia de la obesidad y del síndrome metabólico es un
fenómeno mundial y México no es la excepción. Aunado a esto, estas patologías
son factores de riesgo importantes para el desarrollo de diabetes tipo 2, la
enfermedad arterial coronaria y cerebrovascular por arteriosclerosis, que son las
principales causas de muerte en nuestro país. El control de estas alteraciones
metabólicas incide directamente en la morbi-mortalidad de muchos padecimientos;
sin embargo, en la actualidad no existen estrategias de prevención, diagnóstico y
tratamiento eficaces para la mayoría de los casos. Por estas razones, la obesidad
y el síndrome metabólico se han convertido en un serio problema de salud pública
en los países occidentalizados (Salud Pública, 2008).
Los trastornos metabólicos incluidos en este síndrome se inician a edades

tempranas en el niño obeso. Las principales alteraciones descritas en estos niños
21
se correlacionan con la concentración de insulina e índices antropométricos,
especialmente el índice de masa corporal (IMC). Estos niños pueden representar
un grupo de alto riesgo ya que la etiología del síndrome metabólico es
multifactorial, interviniendo factores genéticos, ambientales y sus interacciones.
Existen datos que demuestran el efecto adverso del grado de obesidad sobre cada
componente del síndrome metabólico. El inicio precoz de este síndrome
conllevaría, al igual que en el adulto, un riesgo de enfermedad cardiovascular y
diabetes tipo 2 prematuras. El riesgo de muerte por cualquier causa entre adultos
con obesidad severa es el doble que cuando la obesidad es moderada (Valle,
2005).
2.1.3 Diabetes tipo 2 y obesidad infantil
La diabetes mellitus tipo 2 y la intolerancia a la glucosa han emergido

recientemente como problema de salud en adolescentes obesos, coincidiendo con
el aumento de la obesidad infantil. La resistencia a la insulina, inicialmente
asociada con hiperinsulinemia, sería el factor de riesgo más importante unido al
desarrollo de intolerancia a la glucosa en niños con obesidad severa. El
tratamiento precoz de estos niños y adolescentes con intolerancia a la glucosa
constituye una estrategia útil para revertir la progresión del fracaso de la célula y
para prevenir la diabetes tipo 2. Los niños obesos corren un riesgo alto de seguir
siéndolo cuando llegan a adultos. Esto conlleva una exposición prolongada al
efecto adverso de factores de riesgo cardiovasculares que se asocian con el
incremento de grasa corporal, tales como un perfil lipídico desfavorable,
hipertensión, hiperinsulinemia y tolerancia a la glucosa alterada. La duración de la
obesidad se ha considerado un predictor independiente de diabetes tipo 2. Por
tanto, no sorprende que la persistencia de la obesidad se asocie con aumento de
la morbi-mortalidad adulta (Gesteiro, 2009).
En resumen, el sobrepeso en niños y adolescentes puede servir para acelerar el

inicio de la diabetes tipo 2 en la infancia, mediante una exposición precoz y
22
crónica de la célula y una situación crónica de resistencia a la insulina, que puede
resultar en una disfunción de la secreción de esta hormona. También parece tener
impacto en la enfermedad cardiovascular. Por tanto, la obesidad infantiles un
factor de riesgo para la morbilidad y mortalidad adultas (Fig. 1).
Otros aspectos más recientemente descritos asociados con la obesidad,

resistencia a la insulina y el síndrome metabólico, como disfunción endotelial,
inflamación e hipofibrinolisis, aunque menos estudiados en niños, parecen tener
su origen en la infancia (Samuel, 2006).
También, en niños de corta edad, nuestro grupo ha descrito cambios hormonales

en la línea de los trastornos que en adultos obesos se han relacionado con un
incremento de riesgo para el desarrollo de neoplasias. Estos cambios se asociaron
con niveles elevados de insulina. Hipotéticamente, el riesgo de padecer
determinados tumores estaría relacionado con una exposición prolongada a estos
factores (Valle, 2005).
2.1.4 Adiponectina y obesidad
La adiponectina es una proteína secretada por el tejido adiposo. A diferencia de

otras adipoquinas, sus niveles plasmáticos están disminuidos en sujetos con
obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular.
23
Incluso niveles séricos bajos podrían predecir el desarrollo de diabetes tipo2 y
síndrome metabólico. A la inversa, niveles altos se asocian con una disminución
del riesgo de infarto de miocardio y diabetes tipo 2. Las alteraciones en las
concentraciones de adiponectina que se observan en la obesidad pueden
contribuir a la resistencia a la insulina, mediante la falta de inhibición que ésta
realiza sobre el TNF-α. Interviene también en la homeostasis de la glucosa y de
los lípidos y parece ejercer efectos antiinflamatorios. Juega un papel protector en
modelos experimentales de injuria vascular y en eventos precoces del proceso
aterosclerótico. Se describe asociación entre niveles bajos de adiponectina y altos
de proteína C reactiva e IL-6, dos mediadores de inflamación y marcadores de
aumento del riesgo cardiovascular.
En niños y adolescentes también se describe una correlación inversa de la

adiponectina con índices antropométricos (IMC, masa grasa, circunferencia de
cintura y relación cintura/cadera), resistencia a la insulina y concentraciones
plasmáticas de insulina y triglicéridos. Existe una correlación positiva con las cifras
de HDL-c, similar a la que se describe en adultos (H.T.C., 2007).
Así pues, un número importante de los trastornos metabólicos asociados a la

obesidad, en sujetos adultos, tiene su origen en la infancia. La exposición
prolongada al efecto adverso de estos factores de riesgo cardiovascular se
relaciona con el incremento de morbi-mortalidad futura. En consecuencia, la
obesidad infantil es una situación de riesgo, que ha de ser tratada de forma precoz
para evitar sus complicaciones y su persistencia en la vida adulta (Valle, 2005).
De esta manera, obesidad se asocia con un incremento del tamaño y del número
de adipocitos, pero el tipo de enfermedad que produce va a variar dependiendo
del tipo de acumulo de grasa que predomine. Así, cuando existe un aumento de
grasa visceral frente a subcutánea fenotípicamente, el paciente presenta
resistencia insulinica, con aumento de Ácidos Grasos Libres y reducción en la
24
oxidación del mismo asociado a alteraciones en la producción o sensibilidad a la
leptina, unida a niveles bajos de adiponectina y altos de RNF-α e IL-6, todos
implicados en la reducción de la sensibilidad a la insulina, con el consiguiente
desarrollo de síndrome metabólico y aumento del riesgo cardiovascular (Katsanis,
2000).
La integración de esta información da lugar a señales eferentes que influyen

profundamente sobre la regulación de la ingesta de alimentos y el balance
energético, y generan señales hormonales que modulan la acumulación de grasa,
situación que ha dado lugar a tres estrategias para el desarrollo de fármacos
antiobesidad: inhibidores de la ingesta de alimentos, inhibidores de la absorción de
nutrientes y fármacos termogénicos.
Sin embargo, aunque la leptina, su receptor, y los neuropéptidos hipotalámicos se

encuentran definitivamente involucrados en la fisiopatología de la obesidad, a nivel
molecular y genético, la razón por la que algunos individuos acumulan un exceso
de tejido adiposo más allá de lo que es considerado apropiado para la salud, es
aún un enigma. Casi todos los procesos que regulan el funcionamiento del
organismo están dirigidos por hormonas. La leptina, descubierta en 1994 y con
propiedades supresoras del hambre, fue la primera (San Miguel, 2005).
Cinco años después fue descrita la ghrelina, una hormona con efectos opuestos
que aumentaba el apetito y la ganancia de peso. Los trabajos más recientes se
estaban centrando en la melanocortina, cuya función es regular la acción de la
leptina. Finalmente, un trabajo que publica actualmente la revista 'Science' revela
la existencia de una nueva hormona denominada obestatina que viene a
completar este 'póker molecular' implicado en el control del peso y de la ingesta de
alimentos (Velcid, 2007).
25
2.1.5 Leptina y obesidad
Los adipocitos liberan leptina en proporción directa a la masa de tejido adiposo y

al estado nutricional. La leptina, una hormona que une la adipocidad y circuitos
nerviosos centrales para disminuir el apetito y aumentar el gasto energético,
incrementa la actividad del sistema nervioso simpático, facilita la utilización de
glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina. El incremento en la sensibilidad a la
insulina se produce gracias a que promueve la oxidación de ácidos grasos y
reduce la acumulación de grasa ectópica en tejidos no adiposos. Teniendo en
cuenta las acciones de la leptina, para explicar su contribución al riesgo
cardiovascular que se observa en la obesidad, es lógico pensar en el concepto de
“resistencia a la leptina selectiva”, por la cual la hiperleptinemia contribuiría a
aumentar la actividad simpática y la tensión arterial, mientras que al mismo tiempo
habría resistencia a sus acciones metabólicas (Katsanis, 2000).
También la leptinemia se correlaciona con la resistencia a la insulina y otros

marcadores del síndrome metabólico, como hiperlipemia e hipertensiónarterial
Se asocia con marcadores de hipofibrinolisis y de inflamación, como la proteína C
reactiva, y de hemostasia y activación endotelial, como los factores vW y VIIa
(Elefteriou, 2004).
Los niveles elevados de leptina se presentan como un factor de riesgo

independiente para el desarrollo de enfermedad arterial coronaria y accidente
vascular cerebral (Valle, 2005).
26
Fig. 2 La Leptina puede representar esa unión entre obesidad e incremento del riesgo
cardiovascular.
En adolescentes se describe aumento de leptina, que se correlaciona con

resistencia a la insulina, distribución central de la grasa y masa grasa, así como
con la concentración plasmática de triglicéridos. Este aumento de leptina está
también presente en niños obesos, sugiriéndose que la mayoría son resistentes a
la acción de esta hormona. Esta resistencia se correlaciona con el riesgo de
síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. En nuestros resultados,
niveles elevados de leptina están presentes en niños obesos de muy corta edad (6
a 9 años), y se correlacionan con el IMC, insulinemia y concentraciones de
triglicéridos, HDLc y PAI-1. A esta edad, la concentración de leptina parece
depender tanto del IMC como de la concentración de insulina. La hiperleptinemia
y/o resistencia a la leptina pueden ser un componente más del síndrome
metabólico y estar envueltas en su etiopatogenia (Valle, 2005).
2.2 Leptina: la molécula
La leptina (del griego leptos delgado), también conocida como proteína OB, es una
hormona producida en su mayoría por los adipocitos (células grasas) aunque
también se expresa en el hipotálamo, el ovario y la placenta (Ahima, 1997).
27
Es un polipétido de 167 aminoácidos sintetizado principalmente en el adipocito;
actúa en el hipotálamo informando sobre el grado de adipocidad para inhibir la
ingesta de alimentos en función del contenido en triglicéridos de los adipocitos.
Produce disminución del apetito y aumento del metabolismo basal con pérdida de
peso y activación del eje gonadal por aumento de la secreción de GnRH. En los
tejidos periféricos reduce la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos y aumenta la
oxidación lipídica (Farooqi, 2003).
El gen ob se encuentra en el cromosoma 6, en el caso del ratón y en el

cromosoma 7q 31.3, en humanos (San Miguel, 2005). El producto del gen ob se
denomina leptina, que proviene de la palabra griega leptos, delgado (Simón,
2002).
FIGURA 3. Ratón normal (control) y ratón db/db.
La leptina presenta un ritmo circardiano relacionado, entre otros, con la pauta de

ingesta, aumentando a lo largo del día en humanos y reduciéndose en el caso de
roedores (Simón, 2002).
Una vez secretada al torrente circulatorio, la leptina circula parcialmente unida a

proteínas plasmáticas. Los niveles séricos de leptina en personas con normal peso
oscilan en el rango de 1-15 ng/ml, aunque en individuos con un índice de masa
corporal superior a 30 se pueden encontrar valores de 30 ng/ml o incluso
superiores (Roth, 2008).
28
La leptina se expresa en el tejido adiposo, presenta concentraciones
proporcionales a la masa de adipocitos. La administración periférica de leptina (de
forma opuesta a la de ghrelina) causa reducción en la ingesta de alimento,
disminución del peso corporal e incremento en el gasto energético, todo ello
mediado por inhibición de las neuronas orexígenas y estimulación de las neuronas
anorexígenas (Méndez, 2006).
Las diferentes isoformas de su receptor se distribuyen tanto en el sistema nervioso

central (SNC), como en la periferia. Las isoformas ObRa y ObRc son receptores
cortos, localizados predominantemente en la barrera hematoencefálica donde,
sobre todo el primero, parecen desempeñar un papel transportador. La forma
ObRb es el receptor estructuralmente más largo, que contiene un dominio de
señalización intracelular (a través de las vías JAK y STAT); abunda en el
hipotálamo y se supone el principal efector de las acciones de esta hormona. Por
último, la isoforma Ob-Re es la fracción soluble (y, por tanto, cuantificable en
plasma), transporta la leptina a través del torrente circulatorio regulando su
aclaramiento y, en consecuencia, su vida media.
Los niveles circulantes de leptina y de su receptor varían de forma inversa tanto a

lo largo del desarrollo puberal como en relación con el contenido graso corporal.
Ambas condiciones determinan un incremento de la cantidad de leptina libre, que
se ha postulado como la fracción activa de este péptido. Más aún, existe un
marcado dimorfismo sexual conforme avanza la pubertad, mostrando las mujeres
adultas niveles significativamente superiores de leptina e inferiores de receptor
que los varones (Argente, 2006).
Las acciones biológicas de la leptina pueden ser clasificadas en dos grupos,

aquellas que se ejercen en los tejidos del sistema nervioso central, hipotálamo
fundamentalmente, y las que se realizan sobre los tejidos periféricos. Las primeras
regulan a la baja el peso corporal, disminuyen la ingesta de alimentos, aumentan
29
el gasto energético basal y modifican algunas funciones neuroendocrinas como la
reproducción, en tanto que las segundas tienen efectos sobre la proliferación,
diferenciación y metabolismo de los tejidos periféricos. La evidencia actual sugiere
que en los humanos con obesidad y resistencia parcial a la leptina, el trastorno se
debe a una alteración en los receptores de peso molecular bajo que no permiten
un aporte adecuado de leptina hacia el hipotálamo, aunque también se ha
demostrado deficiencias en las vías post-receptor que involucran a las cinasas
(Calzada, 2008).
2.2.1 Síntesis de leptina
La síntesis de leptina ocurre principalmente, aunque no de forma exclusiva, a nivel

del tejido adiposo blanco. Este hecho permitió proponer que la secreción de
leptina actúa como señal al cerebro, informando sobre el tamaño del tejido
adiposo y actuando como factor saciante. En otras palabras, el descubrimiento de
la leptina permitió dotar de una base molecular a la teoría lipostática de la
regulación del balance energético postulada décadas atrás (González, 2000).
2.2.2 Efectos fisiológicos de la leptina
El mayor énfasis de los estudios realizados en los últimos años se ha destinado a

evaluar el papel de la leptina como factor saciante y regulador de la ingesta. En los
roedores, y particularmente en los ratones ob/ob, la administración central y
periférica de leptina provoca una pérdida de apetito y una disminución del peso
corporal mediada por una reducción del depósito de grasa, principalmente. No se
conoce con exactitud el mecanismo responsable aunque diversos trabajos
sugieren la posibilidad de que la leptina ejerza este efecto a nivel cerebral a través
de mediadores como el neuropéptido Y (Simón, 2002).
30
2.2.3 Reproducción
La administración de leptina recupera la fertilidad en los ratones hembra ob/ob,

que son infértiles 16. Además de acelerar el proceso de desarrollo puberal. La
proteína ob podría jugar un papel como una hormona señalizadora de la masa
adiposa total, corroborándose la relación ancestral entre acumulo graso previo a la
menarquía y a la fertilidad, descrito en mujeres. Algunos estudios también han
registrado un incremento de la concentración de leptina durante el parto, llegando
incluso a duplicarse, mientras que existe una reducción de esta hormona tras el
parto y un proceso de desensibilizacion de los receptores hipotalámicos que se
han relacionado con la dificultad para perder peso en el periodo postparto (Oswal,
2007).
2.2.4 Efectos metabólicos sobre lípidos y glúcidos
A nivel del metabolismo de la glucosa, la administración de leptina exógena

normaliza la hiperglucemia y la hiperinsulinemia observada en los modelos
animales de obesidad genética. La leptina inhibe la secreción de insulina por las
células β-pancreaticas, estimula la utilización de glucosa, particularmente
mediante la captación desde el músculo esquelético y promueve el transporte de
glucosa a través del intestino delgado. Sobre el metabolismo lipídico, estimula la
lipólisis en el adipocito, tanto in vivo como in vitro, provoca una modificación del
reparto lipídico en el tejido muscular, estimula la termogénesis en el TAM (Tejido
Adiposo Marrón) y es capaz de aumentar la síntesis de ácidos grasos en el hígado
(Simón, 2002).
Tras la pérdida de peso ocurre reducción en los niveles de leptina, lo que puede
resultar en la recuperación del peso corporal. Sin embargo, estudios demuestran
que tanto la alta cuanto la baja ingesta de alimentos pueden influir en la secreción
31
de leptina, independiente del efecto de la adipocidad. Además, la grasa de la dieta
presenta efecto importante en la secreción y acción de la leptina (Rosado, 2006).
2.2.5 Otros efectos
Aunque no se conocen exactamente todos los mecanismos implicados, a la vista

de los conocimientos actuales, la posible relación que se puede establecer entre
leptina y obesidad parece ligada a una situación de resistencia a la leptina más
que a una deficiencia de esta. El avance que supuso el descubrimiento de esta
molécula y el posterior estudio de su regulación, conexiones y efectos sobre el
Sistema Nervioso Central están resultando fundamentales en la compresión del
sistema de regulación del balance energético (Simón, 2002).
2.3 Ghrelina
La ghrelina (proviene de la raíz proto-indo-europea "ghre" que significa

crecimiento) es una hormona sintetizada fundamentalmente por el estómago que
se definió como el ligando natural del receptor de secretagogos de la hormona del
crecimiento (GHS-R). La ghrelina fue identificada en 1999 (Zizzari, 2007). Fue
aislada por primera vez del estomago de la rata y del humano (Yakabi, 2008). Es
un péptido de 28 aminoácidos que a nivel de la serina en posición 3 presenta una
esterificación con ácido n-octanoico. Esta isoforma es conocida como la forma
activa de la hormona (Kojima, 1999).
La ghrelina tiene un dominio hidrofóbico que contiene una cadena octanoilada y un

puente éster que une la cadena alquilo a la cadena de serina (Ser). Tiene un peso
molecular de 3,314.9 unidades de masa y un residuo de serina en la posición 3
(Méndez, 2006).
32
Figura 4. Estructura de la ghrelina en su forma octaniolada en la serina colocada en la posición 3.
Esta hormona es secretada por glándulas oxidativas gástricas (Zhang, 2004). Se

sabe que la ghrelina endógena incrementa la ingesta de alimentos, una regulación
baja del consumo de energía y conserva la grasa del cuerpo, causando ganancia
de peso y adipogenesis (Zizzari, 2007).
Los niveles de Ghrelina son modulados por los cambios en los estatus
nutricionales como, la alimentación y anorexia o la exposición a dietas altas en
grasas. Es importante señalar que la Ghrelina es el único péptido que incrementa
la ingesta de comida (Gutiérrez, 2008).
Los efectos de administración de Ghrelina sobre la comida ingerida conducen a la

idea de que inhibidores de Ghrelina endógena podrían ser útiles para frenar el
apetito y combatir la obesidad (Wortley, 2004).
Estudios recientes han implicado a la Ghrelina en la regulación de funciones

gastrointestinales, cardiovasculares e inmunes y sugieren un rol para la Ghrelina
en fisiología ósea. La Ghrelina y sus receptores son ahora reconocidos como
componentes de crecimiento de la hormona axis y son también potencialmente
involucrados en tejidos de crecimiento y desarrollo. (Wang, 2007).
33
La ghrelina juega un papel importante en la regulación del apetito a largo y corto
plazo del balance de la energía y la homeostasis de la glucosa sanguínea
(Barbany, 2003).
Es conocida por estimular la motilidad gástrica y la secreción de ácido gástrico. En

estudios previos se demostró que la acción de la ghrelina en la secreción ácida es
tan fuerte como la de la histamina y gastrina en experimentos in vivo. En los
estudios el mecanismo de acción de la ghrelina también fue investigado (Kim,
2004).
Además puede estar relacionada con la secreción ácida durante los periodos de
ayuno o durante la noche (Yakabi and Kawashima 2008). Sin embargo el papel
fisiológico de la ghrelina en la regulación de la secreción ácida aún sigue siendo
poco claro y para dilucidar el papel fisiológico de ghrelina en la secreción ácida,
se necesitan más estudios (Yakabi, 2008).
En la obesidad, la secreción de ghrelina se encuentra inhibida, pero se revierte

después de la disminución de peso, por lo que los niveles bajos de ghrelina
pueden contribuir con los niveles disminuidos de GH en sujetos obesos. Esto
resulta de particular importancia ya que la ghrelina se relaciona de forma inversa
con otros péptidos que se consideran factores de riesgo de enfermedad
cardiovascular (como el inhibidor del activador del plasminógeno) (Sun, 2004).
Se postula que esta disminución de los niveles de ghrelina responde a un estado

adaptativo ante una situación de equilibrio energético positivo crónico que
condiciona un incremento de la ingesta dado que en sujetos obesos no se observa
la disminución fisiológica en los niveles de ghrelina posterior a una comida. De
este modo la ghrelina juega un papel fundamental en la homeostasis energética,
debido a que se considera una señal de insuficiencia energética, lo que pudiera
tener efectos deletéreos en la función reproductiva (Méndez, 2006).
34
2.3.1 Adición de un grupo n-octanoilo a la Ser3 de la ghrelina
Por medio de análisis de DNAc se ha demostrado que cambios en la Ser3

modifican su peso molecular en 126 unidades. El proceso citoplasmático que se
encarga de añadir un grupo n-octanoilo a la Ser3 es esencial para ejercer su
acción biológica (debido probablemente al incremento en su liposolubilidad), a
través de la activación de GHSR1a. Sin embargo, la forma no acilada muestra
efectos cardiovasculares y antiproliferativos mediados a través de formas del
GHSR que no son las clásicas.23 En el plasma humano, el péptido sin modificar
(des-acil-ghrelina) se encuentra en mayor proporción que la forma acilada. Al
respecto, estudios recientes demuestran que esta forma de la hormona puede
unirse a partículas de lipoproteínas de alta densidad e intervenir en el transporte
de lípidos (Méndez, 2006).
Estudios más recientes han identificado los roles de la ghrelina acilada en la

regulación de la secreción de insulina y de la glucosa sanguínea. La ghrelina
acilada se produce en los tejidos del páncreas y el bloque del receptor GHSR1a
con antagonistas específicos o tratamientos con antisueros en contra de ghrelina
acilada mejora los aumentos por glucosa inducida de la liberación de insulina
mientras que la ghrelina acilada disminuye la liberación de insulina.
Estas observaciones han implicado más allá a la ghrelina acilada en la regulación

del metabolismo (Gutiérrez, 2008).
2.3.2 Medición
La ghrelina es una molécula inestable y su forma acilada produce efectos distintos

de los de la forma no acilada, por lo tanto la medición de sus niveles circulantes
requiere de técnicas cuidadosas de obtención y preservación, y análisis específico
de sus formas (detección específica de ghrelina acilada). La ghrelina ha generado
35
gran interés debido a su efecto orexígeno y a sus efectos en metabolismo
energético (Del Rincón, 2007).
2.3.3 Administración de Ghrelina
Diversos estudios en humanos y en otras especies han mostrado que la

administración de ghrelina favorece un incremento en la ingesta de alimentos por
tanto da lugar a un aumento del peso corporal y la adipocidad (Kojima 1999).
Existe evidencia de que la ghrelina ejerce efectos sobre el balance energético de

manera dependiente e independiente del aumento de ingesta de alimentos.
Estudios en roedores han mostrado también que la ghrelina altera el cociente
respiratorio hacia una mayor utilización de carbohidratos sobre la de grasas y
favorece un aumento de volumen de tejido adiposo.
Los efectos sobre ingesta de alimentos y adipocidad son independientes de los

efectos sobre secreción de GH y son mediados por mecanismos centrales
específicos. A nivel hipotalámico, la ghrelina ha mostrado efectos contrarios a los
de leptina. Los niveles circulantes de ghrelina aumentan antes de las comidas y
disminuyen tras la ingesta de alimento (Kojima, 1999). La evidencia conjunta
indica que la ghrelina, al menos en roedores, favorece un menor consumo de
ácidos grasos como sustrato energético y un aumento en la acumulación de grasa
en tejido adiposo (Del Rincón, 2007).
En otro estudio se observo que la hormona ghrelina causa contracciones

interigestivas en el estomago de ratones conscientes. Sin embargo permanece
desconocido si la ghrelina cusa contarcciones interdigestivas en el intestino
delgado. Cuatro transductores de medida de tensión fueron implantados en el
antro, en el duodeno y en el yeyuno proximal y distal. Después de un ayuno
nocturno fueron registradas contracciones gastrointestinales en ratas conscientes
(Taniguchi, 2008).
36
2.3.4 La ghrelina como tratamiento
La hormona gástrica ghrelina has ido reportada como que estimula el apetito,
incrementa la ganancia de peso y causa obesidad pero su papel fisiológico preciso
permanece sin ser aclarado. Se investigaron los efectos a largo plazo de la
gastrectomía evocados a la deficiencia de ghrelina y a las inyecciones diarias de
ghrelina durante la ingesta diaria, el peso corporal, la masa grasa, la masa
corporal magra y la masa ósea en ratones. La sustitución parcial de la ghrelina
revocó la reducción inducida de gastrectomía en la pérdida de peso, la masa
corporal magra y la grasa corporal pero no en la masa ósea. En ratones operados
la ghrelina solo incremento la masa grasa. Estos resultados sugieren que la
ghrelina se centra principalmente en el control del metabolismo de la grasa y que
la terapia de remplazo de ghrelina puede aliviar la pérdida de peso asociada con
gastrectomía. (Dornonville, 2004).
2.3.5 Niveles de ghrelina y leptina en niños obesos y adolescentes antes y

después de la reducción de sobrepeso.
Un estudio realizado por Reinehr y colaboradores se examinaron marcadores

antropométricos, obestatina y ghrelina en suero en ayunas, concentraciones de
glucosa e insulina en 44 niños obesos (una media entre los 11-12 años de edad)
antes y después de participar en un programa de intervención ambulatoria de
obesidad basado en una dieta en un alto contenido de carbohidratos, reducción de
grasa y aumento de la actividad física. Además, los niveles totales de ghrelina,
obestatina y leptina fueron determinados en 22 niños sanos de peso normal de la
mismas edad, genero y estado puberal (Reinehr, 2008).
Las concentraciones de obestatina y leptina fueron significativamente altas (P

<0·001) y las concentraciones de ghrelina fueron significativamente bajas (P
<0·001) en niños obesos. Mientras que en 13 niños sin perdida de peso, el peso
37
substancial perdido de 31 niños dió lugar a un incremento significativo (P =0·007)
en la obestina y una disminución significativa (P <0·05) en la leptina y en las
concentraciones de insulina, mientras que las concentraciones de ghrelina no
mostraron un cambio significativo. Niños con una perdida de peso substancial
mostraron significativamente disminución de la obestatina (P =0·009) y una
tendencia (P =0·064) a subir las concentraciones de ghrelina.
Los cambios en la insulina no fueron relacionados con los cambios en la ghrelina o

la obestatina. El incremento en la obestatina y la disminución de la ghrelina en
niños obesos apuntan a un proceso de adaptación del estatus de peso. La masa
adiposa es regulada e influenciada por péptidos del axis intestino-cerebro
mediando la saciedad y la ingesta de alimentos. Ghrelina es uno de estos péptidos
y producida principalmente por el estomago (Tong, 2008).
Recientemente los niveles de ghrelina se han relacionado con la resistencia a la

insulina aunque algunos otros estudios no han confirmado la relación. Aunque las
acciones exógenas de la ghrelina están bien claras, el papel de la ghrelina
endógena aún no esta entendida. Los ratones invalidaron para la prepoghrelina o
el gen receptor de ghrelina no muestran un fenotipo importante en términos del
crecimiento del cuerpo (Sun, 2004).
Aunque la mayoría de los estudios han demostrado que las concentraciones de

ghrelina son disminuidos en sujetos obesos el efecto de la pérdida de peso en las
concentraciones de ghrelina fue reportado controversialmente. Algunos estudios
han reportado un incremento en las concentraciones de ghrelina mientras otros no
han encontrado cambios. Los 44 niños obesos en este estudio demostraron un
aumento significativo en las concentraciones de obestatina y decremento en las
concentraciones de ghrelina comparado con 22 niños de peso normal (Reinehr,
2008).
38
2.4 Melanocortina
Un grupo de investigadores de la Universidad de Cincinnati en colaboración con el

Instituto Alemán de Nutrición Humana, dio a conocer un nuevo estudio sobre el
conocido sistema cerebral responsable de la regulación del consumo de
alimentos. Se trata de otra funcionalidad del sistema de la melanocortina capaz de
regular la energía extra obtenida de los alimentos, si se metaboliza o en su defecto
se almacena convirtiéndola en grasa.
Figura 5. Desarrollo de la obesidad durante la Pubertad.
En el estudio se identificó que la melanocortina actúa desde el sistema nervioso

recibiendo las señales hormonales que envía el sistema digestivo y que se
encuentran relacionadas con la saciedad o el hambre, respondiendo a ellas de
manera que el organismo pueda satisfacer la necesidad en cuestión. Pues bien,
los investigadores han logrado cambiar dichas señales hormonales obligando a
metabolizar la energía en lugar de que se acumulara en forma de grasas y esto,
sin necesidad de alterar la dieta (Hoggard, 2004).
Son muchos los descubrimientos que se están realizando para luchar contra la
obesidad. Un ejemplo sería el estudio realizado por la División de Investigación
Científica del Imperial Colegio de Londres, gracias a un aumento del nivel
hormonal de la oxyntomodulina también se puede combatir la obesidad (Berthelier,
2006).
39
Otro estudio incluso nos manifiesta la posible relación entre la obesidad y los
microorganismos que viven en el sistema digestivo. De hecho son muchos los
campos de batalla abiertos para luchar contra la denominada epidemia del siglo
XXI al que deberemos ahora incorporar este nuevo descubrimiento de las
funcionalidades del sistema de la melanocortina. Poco a poco se logrará atacar la
obesidad en las personas que la padecen (Mucenience, 2007).
La posibilidad de diseñar nuevos fármacos más específicos y eficaces contra la

obesidad se multiplica, pero lo mejor es la prevención. Una dieta sana y
equilibrada conjugada con el ejercicio físico regular permitirá evitar el uso de
fármacos (Ellacott, 2006)
Aunque los factores ambientales juegan un papel muy importante en el desarrollo

de la obesidad, la identificación de defectos monogenéticos raros en genes
humanos ha confirmado que la obesidad tiene componentes genéticos fuertes.
Las mutaciones han sido identificadas en genes que codifican proteínas del
sistema de señalización de leptina-melanocortina las cuales tienen un rol
importante en la regulación del apetito y el balance de energía. (Valli, 2007).
Las melanocortinas (melano = pigmentación obscura; cortin = obesidad y exceso

de grasa) son fragmentos de péptidos y todos esto presentan actividad
melanotropica y/o adrenocorticotropica, de donde deriva el término
“Melanocortina” (Ellacott, 2006).
El sistema melanocortina tiene múltiples roles en el control del peso corporal,

homeostasis, comportamiento sexual y funciones autosómicas, por lo que esta vía
promete el descubrimiento de fármacos a través de múltiples áreas terapéuticas.
Las MC, como la hormona estimuladora de melanocitos alfa (MSH-α), junto con
otras señales, como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), hormona
liberadora de tirotropina (TRH), transcrito regulado por cocaína y anfetamina
40
(CART) y la interleuquina-Ibeta (IL-Iβ), crean un balance energético negativo y la
síntesis neuronal de estos péptidos se incremente en respuesta al incremento de
la señal de adipocidad en el cerebro. Las MC (melanocortinas) son péptidos que
derivan de la forma precursora proopiomelanocortina (POMC) y ejercen sus
efectos mediante la unión a los miembros de la familia de receptores de MC. Las
melanocortinas son una familia de péptidos que derivan de una proteína
precursora, la proopiomelanocortina (POMC). POMC es expresada en neuronas
del sistema nervioso central y periférico y la pituitaria (Wikberg, 2008).
El papel de la señalización de MC en el control de la homeostasis energética

surgió tras el descubrimiento de los receptores MC-3 y MC-4 y la demostración de
que se expresan principalmente en el cerebro. A este descubrimiento le siguieron
estudios en los que los agonistas sintéticos para estos receptores suprimían la
ingesta, mientas los antagonistas sintéticos producían el efecto contrario. Las
evidencias que resaltan la importancia de las MC son los estudios con ratones
Ay/a un modelo autosómico dominante de obesidad genética que se caracteriza
por el color amarillo de la piel y por su obesidad.
El gen agouti es un antagonista del receptor MC-1que normalmente se expresa en

el pelo, sin embargo los ratones agouti expresan la proteína en la mayoría de
tejidos y desarrollan una marcada obesidad. La demostración de que el AgRP
hipotalámico se localizan en el núcleo arcuato y que se incrementa por el ayuno y
por la deficiencia de leptina indica que los antagonistas de los receptores de MC
son muy importantes en la regulación del peso corporal de acuerdo con su papel
como molécula anabólica, la AgRP provoca hiperfagia (Valle, 2005).
2.4.1 Papel fisiológico de las melanocortinas (control del peso corporal)
La función del sistema melanocortina central en el control de la homeostasis del

peso corporal ha sido el objeto de intensa investigación. La leptina, la insulina y la
41
ghrelina de la periferia actúa sobre las neuronas en el núcleo arcuato (ARC) del
hipotálamo para transmitir señales de regulación al SNC. De hecho la función
específica de estos péptidos fue confirmada por la observación de la ablación del
AgRP resultó en la disminución de la ingesta alimentaria y la perdida de peso
mientras que la ablación de la las neuronas POMC resultaron con un efecto
opuesto.
De los factores periféricos que controlan la regulación del SNC del peso corporal
la leptina es la más estudiada. Esta hormona es liberada por los adipocitos en
cantidades que están directamente relacionadas con la masa grasa corporal y
tiene muchos efectos en el sistema de señalización de melanocortina (Wikberg,
2008).
2.4.2 Sistema melanocortina
El entendimiento del complejo sistema de melanocortina y su interacción con

varios sistemas fisiológicos importantes han sido ayudados por los recientes
descubrimientos de variantes genéticos de los receptores de melanocortina. El
sistema de melanocortina ha emergido como un elemento clave en la regulación
de la homeostasis de la energía y el peso corporal (Wikberg, 2008).
2.4.3 Los receptores de melanocortina
Existen cinco receptores de melanocortina conocidos, MC1-5R los cuales están

expresados en un número de sitios y tienen diversas afinidades por los diferentes
péptidos de melanocortina (Ellacott y Cone, 2006). Las melanocortinas y sus
receptores son promesas para el tratamiento de la obesidad (Bays, 2006).
Una mutación en el receptor melanocortina humana (MC) ha sido asociada con la

obesidad, por lo cual hay que resaltar la relevancia de este receptor como una
42
droga blanco para el tratamiento contra la obesidad. La infusión del agonista
MC4R disminuye la ingesta de alimento, mientras que la inhibición de la actividad
del receptor MC por la infusión de un antagonista MC receptor o con el AgRP
antagonista invertido resulta un incremento en el consumo de alimento (Rah,
2006).
La actividad del MC4R afecta el tamaño de la comida y su elección pero no la

frecuencia y el tipo de dieta afecta al agonista MC4R que reduce la ingesta de
alimentos (Adan, 2006).
2.4.4 Sistema de señales de leptina-melanocortina y sus desordenes en la

obesidad
El núcleo curvo del hipotálamo es una parte central importante de los efectos de la
leptina, integra y distribuye la información de las señales hormonales y neuronales
el estatus metabólico reflejado en el cerebro. Dentro de este núcleo las neuronas
contienen melanocortinas (MCs), productos del gen proopiomelanocortina
(POMC), son activados por la leptina. Estas neuronas proveen una de las vías de
los sistemas por la cual la señal de leptina es propagada en el cerebro.
Resultados registrados en la pérdida de tejido adiposo y niveles bajos de leptina,

cuyas causa disminuyeron la activación de neuronas POMC
(proopiomelanocortinas) mientras que la sobrealimentación (altos niveles de
leptina) produjo una estimulación de las neuronas POMC. Así que las neuronas
POMC son estimuladas durante un balance energético positivo y un aumento en
los niveles de leptina en el plasma contribuyendo a esta estimulación (Rah, 2006).
43
Fig 6. Esquema simplificado del rol de la melanocortina durante la ingesta de comida.
La alteración genética de los elementos que forman parte de la vía de la leptina-

melanocortina da lugar a obesidad desde etapas muy tempranas de la vida. Esta
vía, integra señales tanto a la regulación del apetito como del gasto de energía.
Las mutaciones identificadas en genes que participan en esta ruta pueden
presentarse en el gen de la leptina, su receptor, la pro-opiomelanocortina (POMC)
y en los receptores de la melanocortina (MC), siendo la forma 4 (MC4R) la más
comúnmente afectada (Fernández, 2003).
2.5 Integración del capítulo
Dado que los niveles de sobrepeso y obesidad infantiles siguen aumentando en

México, todo el mundo coincide en la necesidad de emprender acciones
preventivas urgentes. Sin embargo, aún no se ha resuelto cuándo y cómo
intervenir ni qué medidas precisas deben tomarse. En esta revisión se plantean
algunas consideraciones al respecto.
44
En otros tiempos, se consideraba la obesidad como un trastorno de índole estética
y no médica. Sin embargo, hoy en día se reconoce oficialmente que se trata de un
grave problema de salud pública.
Ha dejado de ser la dolencia propia del estilo de vida de la opulenta sociedad

occidental, para extenderse de modo alarmante tanto en los países
industrializados como en aquéllos en desarrollo. La Organización Mundial de la
Salud (OMS) la califica de "epidemia en expansión". Si no se toman serias
medidas para contenerla, los casos de obesidad podrían verse duplicados a inicios
del nuevo milenio.
Esta enfermedad deriva de la combinación de diversos factores. Entre ellos, no se

encuentra sólo el comer más de lo necesario, sino además la reducida actividad
física, la predisposición genética, las anomalías endocrinológicas y un cuadro
clínico determinado.
Es importante ahora fomentar iniciativas comunes, con el fin de establecer

estrategias para combatir esta enfermedad. Entre ellos, tenemos el papel tan
importante que juegan distintas hormonas en el desarrollo de obesidad:
 La leptina, segregada por el tejido adiposo, que informa al cerebro sobre la

cantidad de grasa almacenada en el cuerpo. La carencia de ésta es
susceptible de provocar obesidad grave, que acarrear trastornos alimentarios e
insuficiencia hormonal hipofisiaria. En breve, la leptina será para la obesidad lo
que la insulina es para la diabetes, pese a que aún queda mucho por
investigar.
 Otro caso es la Ghrelina, único péptido que incrementa la ingesta de comida.
Los niveles de Ghrelina son modulados por los cambios en los estatus
nutricionales como, la alimentación y anorexia o la exposición a dietas altas en
grasas. Los efectos de administración de Ghrelina sobre la comida ingerida
podrían ser útiles para frenar el apetito y combatir la obesidad.
45
 Finalmente, la melanocortina actúa desde el sistema nervioso recibiendo las
señales hormonales que envía el sistema digestivo y que se encuentran
relacionadas con la saciedad o el hambre, respondiendo a ellas de manera que
el organismo pueda satisfacer la necesidad en cuestión.
 Aunque el supuesto "gen de la obesidad" continúa siendo un gran

desconocido, los investigadores han identificado numerosos factores genéticos
y de la predisposición a esta enfermedad. En un futuro próximo, se conseguirá
seguramente distinguir las diversas formas de obesidad, en función de las
características genéticas. Gracias a ello podrían elaborarse nuevos
instrumentos de diagnosis, así como estrategias terapéuticas personalizadas.
46
CONCLUSIONES
Dado que los niveles de sobrepeso y obesidad infantiles siguen aumentando en

México, todo el mundo coincide en la necesidad de emprender acciones
preventivas urgentes. Sin embargo, aún no se ha resuelto cuándo y cómo
intervenir ni qué medidas precisas deben tomarse. Deberían desarrollarse
programas de prevención de sobrepeso en preescolares, ya que una vez
establecidos los hábitos poco saludables y el aumento de peso, es muy difícil
revertirlo
Existen tres aspectos principales del estilo de vida de un niño que pueden influir
en la obesidad: la dieta, el nivel de actividad física y el nivel de sedentarismo, en
concreto, el número de horas que pasa viendo la televisión y jugando con el
ordenador. Los programas preventivos podrían ofrecer un mensaje sencillo y
centrarse en una de estas áreas, como la mejora de la dieta o la reducción del
número de horas dedicadas a ver la televisión, o podrían incluir una combinación
de mensajes relacionados con la dieta, la actividad y la conducta sedentaria.
Aparte de los mensajes, puede ser necesario adaptar el programa a las

necesidades específicas de los niños implicados. La edad de los niños también es
un factor decisivo, ya que entre la educación primaria y secundaria cambian
muchas cosas, como el acceso a instalaciones deportivas y los sistemas de
catering escolar (estilo cantina, donde los niños eligen entre distintos alimentos, u
otros en los que tienen un menú sin posibilidad de elegir). También hay que tener
en cuenta la clase social y las diferencias étnicas en cuanto a la dieta y la
conducta. Sin duda, los niños que ya tienen sobrepeso o son obesos necesitarán
una ayuda especial.
Otra consideración clave es el lugar donde tiene lugar la intervención y las

personas involucradas. Los colegios constituyen un punto de partida obvio porque
47
permiten tener acceso a un gran número de niños, tienen el potencial para
fomentar conductas saludables y son el lugar ideal para realizar programas que
promuevan la salud. Sin embargo, el enfoque basado en los colegios puede
flaquear si no recibe el apoyo de la familia o del entorno. Por esta razón, es
necesario conseguir la participación de los padres y hermanos en actividades,
como días dedicados a acciones concretas u otros eventos especiales, para
garantizar así la continuidad en el hogar. Lo ideal sería conseguir la implicación de
toda la comunidad, incluidos los centros deportivos, las personas relevantes de
dicha comunidad y los proveedores de alimentos (industria alimentaria,
comerciantes, etc.).
Para que todo programa resulte beneficioso, debe ser viable a largo plazo. Esto
significa que la infraestructura que se cree pueda mantenerse con un coste y unos
esfuerzos razonables. Por ejemplo, los cambios introducidos en un comedor
escolar puedan perdurar con relativa facilidad si la escuela y el personal del
comedor los aceptan. Por otra parte, un programa que requiera mucho personal
adicional o la intervención de especialistas puede resultar caro y poco práctico a
largo plazo.
Durango requiere un plan maestro acerca de la obesidad y el síndrome

metabólico. La vinculación alumnos miembros de la Facultad de Ciencias
Químicas, particularmente en las áreas de investigación y programas al interior de
las instituciones, es un área de oportunidad para la búsqueda de respuestas que
permitan encontrar una solución al problema.
El siguiente paso sería la vinculación con el primer y segundo niveles de atención

y con otras Secretarías e instancias que compartan metas comunes. Además de la
investigación se necesitan acciones concretas para limitar el problema y
posteriormente abatirlo. El costo de no hacer nada es demasiado alto para las
instituciones, para las familias y para los individuos.
48
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53

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Facultad de Ciencias Químicas

HORMONAS ASOCIADAS CON EL ESTADO PUBERAL Y GÉNERO EN NIÑOS

Monografía que para obtener el título de:

Químico Farmacéutico Biólogo

María Fernanda González Delgado

Gómez Palacio, Durango Septiembre de 2010

HORMONAS ASOCIADAS CON EL ESTADO PUBERAL Y GÉNERO EN NIÑOS

Monografía que para obtener el título de:

Químico Farmacéutico Biólogo

María Fernanda González Delgado

APROBADA POR ASESORA:

M.C. Yolanda Arellano Recio

Gómez Palacio, Durango Septiembre de 2010

HORMONAS ASOCIADAS CON EL ESTADO PUBERAL Y GÉNERO EN NIÑOS

Monografía que para obtener el título de:

Químico Farmacéutico Biólogo

María Fernanda González Delgado

APROBADA POR COMITÉ DE REVISIÓN:

Dr. Benjamín Serrano Gallardo Dr. Omar Alonso López

Gómez Palacio, Durango Septiembre de 2010

Agradezco a todas las personas que me ayudaron en la formulación original de

Primeramente, a Dios, gracias por haberme permitido terminar mis estudios

De una manera especial, quiero expresar mi reconocimiento a mis padres y

Y finalmente, agradecerle al Dr. Jesús Vázquez Arroyo y a la M.C. Yolanda

2.3.3 Administración de Ghrelina 25

2.3.4 La ghrelina como tratamiento 26

2.3.5 Niveles de ghrelina y leptina en niños obesos y 27

2.4.2 Papel fisiológico de las melanocortinas 31

2.4.3 Sistema melanocortina 31

2.4.4 Los receptores de melanocortina 32

2.4.5 Sistema de señales de leptina-melanocortina 32

2.5 Integración del capítulo 34

FIGURA 1. Implicaciones metabólicas de la obesidad infantil. 13

La Leptina puede representar esa unión entre

Estructura de la ghrelina en su forma octaniolada en

La obesidad es una patología ampliamente extendida, definida como un exceso de

Palabras clave: obesidad, leptina, melanocortina, ghrelina, obestatina.

Obesity is a widespread disease, defined as excessive and energy storage as fat,

Key words: obesity, leptin, melanocortina, obestatin, ghrelin.

En teoría, la prevención y el tratamiento de cualquier tipo de sobrepeso son

Hasta la fecha y por norma general, los programas de intervención centrados en la

La obesidad es un desorden multifactorial al que contribuyen múltiples factores

Existen numerosos factores neuroendocrinos encargados de regular la ingesta y el

Sin embargo, fue el descubrimiento de hormonas como la leptina, melanocortina,

 Presentar información relativa sobre algunas de las hormonas que se

La obesidad no se restringe a sociedades desarrolladas, de hecho, su aumento es

La obesidad es una patología ampliamente extendida, definida como un exceso de

Muchas veces se utilizan los términos obesidad y sobrepeso como sinónimos,

La obesidad es un desorden multifactorial al que contribuyen múltiples factores

En este sentido, la Nutrigenómica que supone una nueva aproximación a la

De ahí que en los últimos años se hayan hecho progresos en el conocimiento de

En la obesidad infantil, debido a la práctica ausencia de recursos terapéuticos,

Sin embargo, fue el descubrimiento de hormonas como la leptina, melanocortina,

Entre los factores que actualmente se conocen como involucrados en la regulación

Estudios recientes realizados en distintos países muestran que el 5-10% de los

Las investigaciones realizadas a lo largo de las dos últimas décadas han

De acuerdo a estudios de prevalencia de sobrepeso como la de obesidad

Actualmente vivimos en una sociedad con una importante y variada oferta de

La obesidad no puede ser contemplada únicamente como un problema endocrino

La obesidad es una patología crónica de elevada morbi-mortalidad, que debido al

Se acepta que el genotipo determina unos límites dentro de los cuales se va a

La obesidad surge cuando ese exceso de energía en forma de triglicéridos se