Medic rezident Medicina Interna anul II

ATEROSCLEROZA SI FACTORII DE RISC PENTRU

ATEROSCLEROZA LA PACIENTII CU SCLERODERMIE SISTEMICA
Scleroza sistemica este o boala cronica autoimuna, sistemica, caracterizata
prin fibroza difuza prin acumularea de matrix extracelular, predominant colagen, si
afectare vasculara, afectatnd tegumentele, articulatiile si organele interne (in
special esofagul, TGI inferior, plamanii, inima si rinichii). Verigile patogenetice
principale ale bolii sunt: 1. Vasculopatia (predominant fiind afectat patul
microvascular); 2. Acumularea de tesut conjunctiv la nivelul tegumentelor si
organelor interne; 3. Inflamatia sistemica (prezenta anticorpilor circulanti si
citokinelor proinflamatorii).
Scleroza sistemica este o boala care creste substantial morbiditatea si
mortalitatea cardiovasculara. Afectarea microvasculara este caracteristica
patognomonica a sclerozei sistemice cu manifestari precum fenomenul Raynaud,
hipertensiunea arteriala pulmonara si criza renala sclerodermica.
Afectarea cardiovasculara prin ateroscleroza este o complicatie frecventa a
bolilor autoimmune precum LES si AR, dar ramaine incert daca ateroscleroza
precoce apare si in scleroza sistemica.
Accelerarea procesului de ateroscleroza si, consecutiv, cresterea riscului de
morbiditate si mortalitate de cauza cardiovasculara este o complicatie frecventa in
cadrul multor boli imunoinflamatorii sistemice precum LES si AR. Acest process
rezulta in cresterea ratei de morbi-mortalitate de cauza cardiovasculara comparativ
cu populatia generala. Prin urmare, boala cardiaca ischemica secundara
aterosclerozei este cauza principala de deces de cauza cardiovasculara la pacientii
cu artrita reumatoida si stadiile tardive ale Lupusului Eritematos Sistemic.
Date in curs de dezvoltare sunt si referitor la ateroscleroza precoce in randul
pacientilor cu sclerodermie sistemica. Studii epidemiologice sugereaza ca afectarea
cardiaca contribuie la aproximativ 35% din cazurile de deces la pacientii cu
scleroza sistemica. Mai mult, decesele de cauza cardiovasculara apar cu o decada
mai precoce la pacientii sclerodermici comparativ cu populatia generala.
In anii 60’-70’, cauza principala de deces la pacientii cu sclerodermie
sistemica era criza renala sclerodermica, intrucat ATS clinic manifesta era rar
decelata, si manifestarile cardiovasculare erau date in principal de vasospasmul
arterelor coronare. Datorita avansarilor in tratamentul crizei renale sclerodermice si
hipertensiunii pulmonare, cauza mortalitatii in randul pacientilor cu scleroza
sistemica s-a modificat. Prevalenta ATS a crescut conform studiile recente in cazul
pacientilor sclerodermici.
ATEROSCLEROZA IN PATOLOGIA REUMATOLOGICA
Conditiile de aparitie si dezvoltare a aterosclerozei in cadrul bolilor
autoimune nu sunt pe deplin explicate doar prin factorii de risc traditionali precum
fumatul, obezitatea sau dyslipidemia. Accelerarea procesului de ATS poate fi
atribuita si inflamatiei sistemice si utilizarii medicatiei pro-aterogene (tabelul 1).
Deasemenea, sunt implicate diverse mecanisme patogenetice cu participarea
celulelor si citokinelor proinflamatorii, ca o boala imuno-modulatorie.
Hiperactivarea sistemului imun duce la ATS precoce, contribuind la formarea
placilor de ateroscleroza, si aparitiei precode a ATS clinic manifeste.
Factori de risc clasici Factorii de risc din cadrul bolilor
reumatologice (imuno-inflamatorii)
Varsta Durata bolii;
Dislipidemia Fumatul (AR, LES);
Diabetul zaharat Reactantii fazei acute (CRP, fibrinogenul);
Obezitatea Autoanticorpii (ac antifosfolipidici, anticorpi
Sedentarismul antiLDL-oxidat, ac antiHSP etc.);
Factorii legati de medicatie Citokine proaterogene (TNF-a, IL-1, IL-6);
- Metotrexatul Chemokine;
- Corticosteroizii Molecule de adeziune endoteliala (ICAM-1,
VCAM-1, E-selectina);
Proteaze;
Hiperhomocisteinemia;
Hiperprolactinemia;
Adipokine (resistina, adiponectina, leptina).

Citokine precum TNFalfa si complexele imune circulante sunt implicate

primordial in artrite precum artrita reumatoida, spondilita anchilozanta, artrita
psoriazica si lupusul eritematos sistemic. Pe de alta parte, autoanticorpii anti-LDL
oxidat, anti-cardiolipina, anti-beta2-glicoproteina sunt mai mult implicate in LES si
sindromul antifosfolipidic.
Bolile reumatice autoimmune, caracterizate prin inflamatia sistemica si ATS
precoce, sunt associate cu diferite tipuri de vasculopatii. Caracteristicele
vasculopatiilir pot varia semnificativ in dependenta de patogenia boalii. In timp ce
ateroscleroza precoce clasica a fost asociata cu AR si LES, vasculopatia obliteranta
poate fi atribuita mai mult sclerodermia sistemica.

ATEROSCLEROZA IN SCLERODERMIA SISTEMICA

Etiologia aterosclerozei in sclerodermia sistemica ramaine inca necunoscuta.
Aceasta poate fi secundar actiunii simultane a mai multor factori, precum factorii
de risc cardiovasculari traditionali, leziunile endoteliale importante, factorii
imunologici si autoimuni specifici bolii, care pot contribui atat la initierea cat si la
progresia procesului aterosclerotic.
Numerosi mediatori inflamatori au fost implicati in patogeneza
aterosclerozei, incluzand TNF-alfa, IL-6, si CRPhs, demonstrandu-se ca acestia
fiind crescuti la pacientii cu sclerodermie sistemica comparativ cu populatia
generala. Relatia dintre acesti mediatori si patologia cardiovasculara inca ramaine
incerta, inflamatia cronica, probabil, influentind accelerarea aterosclerozei. Cu
toate acestea, nivelul inflamatiei in sclerodermia sistemica este mai redus decat in
AR si LES, prin urmare procesul aterosclerotic fiind mai putin agresiv si mai greu
evaluat intr-un numar redus de studii.
Afectarea microvasculara este una dintre manifestarile cele mai precoce in
sclerodermia sistemica, precedand si determinand prin ischemia tisulara cronica
procesul de fibroza. Modificarile patologice includ leziunile endoteliale, infiltrarea
cu mononucleare in peretele vascular, leziunile franc-obliterante si pierderea
progresiva a patului capilar. Disfunctia endoteliala in capilare si arteriole, comuna
in sclerodermia sistemica, rezulta in alterarea reglarii vasomotorii normale.
Cu toate ca leziunea macrovasculara nu a fost considerata o caracteristica a
sclerodermiei sistemice, multiple studii au demonstrat o prevalenta crescuta a
leziunilor macrovasculare la nivelul membrelor superioare si inferioare in randul
acestor pacienti. Prevalenta afectarii arterelor coronare si cerebro-vasculare raman
a fi elucidate.

FACTORII DE RISC PENTRU ATEROSCLEROZA IN

SCLERODERMIA SISTEMICA
Actulmente nu sunt suficiente date in ceea ce priveste prevalenta factorilor
de risc cardiovasculari traditionali in randul pacientilor cu sclerodermie sistemica.
Potrivit mai multor studii, prevalenta lor este fie la fel, fie redusa comparativ cu
populatia generala. Majoritatea acestor studii au aratat o distributie similara a
factorilor de risc cardiovasculari intre pacientii cu sclerodermie sistemica si grupul
control, astfel sugerand ca alti factori pot contribui la prevalenta crescuta a bolii
cardiovasculare in sclerodermia sistemica.
Aditional varstei, hipercolesterolemiei, sexului masculin, hipertensiunii si
diabetului zaharat, sclerodermia sistemica apare ca un factor de risc individual
pentru boala arteriala coronariana dupa inlaturarea factorilor de risc traditionali,
precum si a celor legati de sclerodermie: hipertensiunea pulmonara, afectarea
renala si durata bolii. Mai mult, durata particulara a bolii, aditional varstei si
nivelului LDL, poate actiona ca un factor independent pentru o calcificare mai
pronuntata la nivelul arterelor coronare.
Studiile aproape ca au esuat in a demonstra frecventa crescuta a obezitatii,
hiperlipidemiei, hipertensiunii si DZ in cadrul sclerozei sistemice. Mai mult, s-au
descris valori mult mai mici ale colesterolului si presiunii arteriale diastolice
comparativ cu grupurile control. Pe de alta parte, un studiu a demonstrat o crestere
usoara a presiunii arteriale si a glicemiei a jeun si un IMC mai mic la pacientii cu
scleroza sistemica.
Factorii ce contribuie la ATS in sclerodermia sistemica, pe langa factorii de
risc traditionali, sunt reprezentati de inflamatia cronica, valoarea crescuta a PCR,
autoanticorpilor, hiperhomocisteinemia, profilului si functia lipidica alterata,
tratamentul corticosteroid, varsta inaintata si durata bolii. Pe langa acesti factori,
exista o asociere cu alterarea sistemului de coagulare si sistemului fibrinolitic si
sinteza crescuta de molecule de adeziune.
Rezultatele studiilor efectuate asupra profilului lipidic sunt contradictorii.
Metabolismul lipidic pare a fi alterat si asociat cu nivel redus de HDL-colesterol
sau nivel intens crescute de LpA fara diferente semnificative in parametrii
colesterolului total. Nivelul crescut de LpA in scleroza sistemica sunt deobicei
asociate cu un risc cardiovascular crescut. Deasemenea, afecteaza negativ sistemul
de coagulare, prin alterarea sistemului fibrinolitic. Prezenta anticorpilor anti-
centromer se asociaza cu nivel scazut de HDL. Pacientii sclerodermici pot avea
nivel crescut de HDL pro-inflamator, ce reprezinta un risc crescut pentru
ateroscleroza. De mentionat si faptul ca nivelul crescut de anticorpi de tip IgG
impotriva lipoprotein-lipazei in sclerodermie sistemica (detectat la 24% din
pacienti cu sclerodermie) pot rezulta in cresterea nivelului de trigliceride. Pe de
alta parte, unele studii nu au descris vreo alterare in profilul lipidic al pacientilor cu
sclerodermie.
Unii factori de risc noi au fost descrisi a fi crescuti in sclerodermie
sistemica, precum LDL oxidat si endotelina. In cazul statutului protrombotic al
pacientilor cu sclerodermie, sistemul de coagulare poate fi activat iar sistemul
fibrinolitic- disfunctional.

PATOGENEZA SI FACTORII DE RISC SPECIFICI SCLEROZEI

SISTEMICE
Patogeneza sclerozei sistemice este caracterizata prin evenimente
inflamatorii, vasculare si fibrotice, afectand primordial patul microvascular.
Disfunctia endoteliala, una dintre evenimentele cele mai precoce in patogeneza
sclerodermiei si vasculopatiei este critica in aparitia si dezvoltarea aterosclerozei si
reprezinta o pierdere in functia vasodilatatoare, impreuna cu o agregare plachetara
crescuta si adeziune leucocitara prin reducerea oxidului nitric. Injuria endoteliala
rezulta in ocluzie luminala si hipoxie tisulara. Tabloul histopatologic al
sclerodermiei include proliferare intimala, proliferarea celulelor endoteliale si a
miocitelor, distructia laminei elastice si infiltratia limfo-plasmocitara transmurala a
peretelui vascular. Astfel, vasculopatia din scleroza sistemica nu represinta
ateroscleroza clasica, dar mai mult o vasculopatie obliteranta. Deasemenea,
ischemia, stresul oxidativ si LDLoxidat pot initia inflamatia peretelui vascular.
Nivelul de homocisteina coreleaza cu dezvoltarea bolii macrovasculare si
hipertensiunii arteriale pulmonare si reducerea nivelului de Vit B12 in
sclerodermia sistemica.

MECANISMUL LEZIUNILOR ENDOTELIALE.

Endoteliul vascular regleaza procesul de coagulare, fibrinoliza si inflamatie,
permeabilitatea si vasomotricitatea. Leziunea endoteliala duce la expresia crescuta
a moleculelor de adeziune si nivel crescut de molecule de adeziune circulante,
precum E-selectina, molecula de adeziune intercelulara 1, si molecula de adeziune
a celulei vasculare 1, care sunt semnificativ crescute in scleroza sistemica,
reflectand activarea celulelor endoteliale. Aceasta rezulta in adeziunea celulelor
inflamatorii, migrarea prin peretele vascular si infiltrarea matrixului extracelular.
 Diverse mecanisme pot initia si perpetua disfunctia endoteliala, care contribuie
la patogeneza aterosclerozei si vasculopatiei progresive in scleroza sistemica. Ca
mecanisme principale in leziunile endoteliale in scleroza sistemica au fost propuse:
1.alterarea tonusului vascular, ca urmare a dezechilibrului dintre mediatorii
vasodilatatori si vasoconstrictori; 2.angiogeneza defecta, 3.injuria/activarea
produsa prin activarea raspunsului imun inascut si adaptativ si 4.defecte
functionale a celulelor endoteliale progenitoare.
Un element important in disfunctia endoteliala in scleroza sistemica este
dezechilibrul substantelor vasoactive, cu o crestere a endotelinei, cu efect
vasoconstrictor, si scaderea oxidului nitric, cu efect vasodilatator. Deasemenea,
nivelul crescut de endotelina , cel mai puternic vasoconstrictor eliberat de stratul
endotelial, poseda un rol deosebit in disfunctia endoteliala atat in scleroza
sistemica cat si in ateroscleroza. O alterare in vasodilatatia endotelin-dependenta
apare inaintea aparitiei aterosclerozei clinic manifeste.
Cu toate ca exista o circulatie crescuta de factori proangiogenici, precum
VEGF, reducerea densitatii vaselor sanguine este o marca a leziunii vasculare in
scleroza sistemica. Angiogeneza anormala rezulta din cresterea VEGF, care este
stimulata in special de hipoxia tisulara severa asociata cu reducerea cronica a
fluxului sanguine, fapt ce favorizeaza aparitia unei vascularizari defecte.
Deasemenea exista o reducere a nivelului de celule progenitoare endoteliale
circulante. Mai mult, sinteza crescuta a VEGF contribuie si la dezvoltarea fibrozei
atat in stadiile inflamatorii cat si non-inflamatorii ale bolii.
In stadiile precoce ale sclerodermiei, stratul de celule endoteliale ale
microcirculatiei este activat si/sau lezat prin multiple mecanisme, printre care sunt
citotoxicitatea imuna, anticorpi anti-endoteliali sau leziunile din urma
fenomenului de ischemie-reperfuzie.

ELEMENTELE IMPLICATE IN ATEROGENEZA IN SCLEROZA

SISTEMICA
1. Celulele endoteliale progenitoare.
2. Celulele endoteliale circulante sunt eliberate in circulatia sistemica dupa
detasarea celulelor de la membrana bazala ca raspuns la injuria endoteliala.
Numarul crescut de celule endoteliale circulante, un marker nou a leziunii
endoteliale, s-a demonstrat nu doar la pacientii cu IM, angina pectorala
 instabila, boala vasculara periferica, dar deasemenea la pacientii cu
sclerodermie sistemica, evidentiind rolul lor ca marker a leziunii endoteliale
cronice.

3. Anticorpi anti-LDLoxidat. Pacientii cu scleroza cutanata difuza prezinta

nivel crescut de Ac anti-LDLox, titrul lor coreland cu severitatea
aterosclerozei precum si cu complicatiile cardiovasculare. Deasemenea,
nivel mai crescut de complexe circulante de anti-beta-2GPI, considerate pro-
aterogenice, s-a evidentiat in cadrul sclerozei sistemice.

4. Anticorpi antifosfolipidici. Anticorpii anti-beta-2 glicoproteina I, in prezenta

anticorpilor anticardiolipinici pot fi predictori independenti pentru AVC
ischemic si IM. Prevalenta aparitiei anticorpilor Acl si anti beta2-GPI in
absenta manifestarilor clinice tipice a sindromului antifosfolipidic a fost
demonstrate a fi crescut la pacientii cu SS comparative cu grupele control.
Prezenta anticorpilor anti-beta-2GPI este asociata cu cresterea atat a
frecventei bolii vasculare cat si a mortalitatii, precum ischemia digitala si
hipertensiunea pulmonara, in sclerodermia sistemica.

5. Anticorpi anti celule endoteliale. Nivelul crescut de anticorpi anti-celule

endoteliale se coreleaza cu un risc crescut de ateroscleroza subclinica la
pacientii non-reumatici, LES, si poate contribui la riscul crescut de
dezvoltare a aterosclerozala pacientii cu sclerodermie sistemica. Totusi, nu
intotdeauna nivelul cescut de anticorpi anti-celule endoteliale este corelat cu
durerea toracica si afectarea arterelor coronare. Prezenta anticorpilor
circulanti cu activitate anti-endoteliala la pacientii sclerodermici poate fi
considerata ca un mecanism adjuvant asociat leziunii endoteliale cronice.

6. Polimorfismul genei enzimei de conversie a angiotensinei (insertie sau

deletie I/D) poate fi un alt factor care ar putea influenta procesul de
ateroscleroza. Nivelul plasmatic ridicat este asociat cu genotipul DD si
nivelul redus este asociat cu genotipul II. Alela D a genei ECA, asociata cu
severitatea aterosclerozei, este frecvent intalnita in sclerodermia sistemica.
Riscul de IM la pacientii cu genotipul DD este mai ridicat comparativ cu cei
cu genotipul II sau ID.
 7. Microparticulele, mici vezicule circulante, sunt mediatori importanti in
semnalarea intercelulara, produse de catre o varietate larga de celule. MP
contribuie la imunopatogeneza multor boli trombotice si reumatice prin rolul
lor in reglarea inflamatiei, trombozei si angiogenezei. MP au fost sugerate ca
biomarkeri pentru boala coronariana. Nivelul crescut al acestora rezulta in
disfunctie endoteliala severa prin afectarea selectiva a producerii de NO si
sunt gasite la pacientii cu IMA.
TIPUL LEZIUNILOR VASCULARE
Caracteristicele clinice principale ale aterosclerozei la pacientii cu scleroza
sistemica sunt reprezentate de afectarea arterelor periferice, cerebrovasculare,
carotide si coronare, care apar, in special in stadiile tardive ale bolii. Scleroza
sistemica este asociata cu un risc dublu de dezvoltare a IM si AVC, si un risc de 4
ori mai mare de a dezvolta boala vasculara periferica, chiar dupa preventia
factorilor de risc cardiovasculari clasici (fumatul, IMC, HTA, DZ, dislipidemia).
Acest fapt sugereaza ca riscul crescut de evenimente cardiovasculare in cadrul bolii
sclerodermice poate depinde atat de procesul aterosclerotic cat si de factorii non-
aterosclerotici, precum vasospasmul, vasculopatia sclerodermica specifica,
vasculita si tromboza.
1. Arterele coronare.
Chiar daca afectarea cardiaca este o cauza majora de deces in randul pacientilor
cu sclerodermie sistemica, semnele clinice de boala apar doar la 10 % din cazuri,
mai mult in stadiile tardive ale bolii, si asociindu-se cu un prognostic negativ.
Aproximativ in 80% din evaluarile post-mortem a pacientilor cu sclerodermie
sistemica, cordul poate prezenta modificari structurale.
Prevalenta aterosclerozei clinic manifeste la nivelul arterelor coronare (IM,
angina pectoral, moartea subita) este dificil de evaluat in cazul pacientilor cu SS,
atat cat afectarea cardiaca primara este secundar modificarilor microvasculare,
fibrozei miocardice, aritmiilor rezultate din afectarea tesutului de conducere si, nu
in ultimul rand, bolii pericardice si valvulare. Fibroza miocardica la pacientii
sclerodermici este manifestarea cardiaca caracteristica. Focare de fibroza au fost
gasite in 50% din cazuri de autopsie la pacientii cu SS.
IM a fost descris in randul pacientiilor cu SS cu artere coronare intacte. In acest
caz, mecanismul principal asociat evenimentelor miocardice ischemice s-a
demonstrat a fi leziunea miscrovasculara. Deasemenea, arterele coronare
epicardice nu s-au dovedit a fi implicate in leziuni ce pot cauza IM, ICC congestiva
sau moarte subita.
Pe de alta parte, atat cat frecventa ATS a arterelor epicardice pare a fi similara
populatiei generale (48% si 43%), leziunile aterosclerotice ale arterelor coronare
mici sau arteriolelor sunt mai frecvente la pacientii cu SS, comparativ cu grupul
control.
2. Arterele periferice.
Complicatiile macrovasculare (in principal ale membrelor superioare si
inferioare) pot fi aparente chiar si la pacientii SS cu factori de risc CV minimi.
Boala arteriala periferica la pacientii cu SS s-a demonstrate a fi foarte frecventa ,
prin utilizarea tehnicilor precum indice glezna-brat, ultrasonografia Doppler,
angiografie. Deasemenea, evaluarea BAP prin chestionarele WHO pentru
claudicatia intermitenta pot releva afectarea mult mai mare in randul SS (22%)
decat in populatia generala (4,5%).
3. Arterele cerebrale.
Prevalenta afectarii cerebrovasculare (atac ischemic tranzitor, AVC, sufluri la
nivelul arterelor vertebrale sau carotide sau evidentierea afectarii acestora prin
ultrasonografia Doppler, sau evidenta angiografica a stenozei carotidiene) la
pacientii cu SS s-a demonstrate a fi de 1,3 ori mai mare comparative cu grupul
control.
Riscul crescut de AVC ischemic la pacientii cu SS poate aparea prin mai multe
mecanisme precum inuria vasculara, inflamatia cronica si vasospasmul. SS poate fi
independent asociata cu un risc de 43% mai mare de AVC ischemic comparative
cu grupurile control.
Afectarea cerebrovasculara poate fi data de disfunctia endoteliala, precum si de
ATS. Rolul mecanismului imun sau inflamator poate fi demonstrate prin
eficacitatea tratamentului imunosupresiv in tratamentul AVC la pacientii cu SS. In
cele din urma, vasospasmul cerebral poate fi asociat cu atacul ischemic tranzitor
sau defecte neurologice focale si aceasta se demonstreaza prin reversibilitatea
leziunilor arteriale si absenta modificarilor histologice specific.
4. Arterele carotide.
In cee ace priveste morfologia si functia vasculara, ateroscleroza arterelor
carotide a fost identificata la mai mult de 60% din pacientii cu sclerodermie
sistemica. In conformitate cu aceste date, prevalenta placilor aterosclerotice la
nivelul arterelor carotide, ingrosarii peretelui vascular si stenoza acestora s-a
dovedit a fi semnificativ mai mare in randul pacientilor cu sclerodermie sistemica
comparativ cu populatia generala.
Unele studii au demonstrate ca valorile grosimii intima-medie carotidiene la
pacientii cu sclerodermie sistemica creste semnificativ riscul de a dezvolta
ateroscleroza. Valorile grosimii intima-medie carotidiene par a fi direct
proportionale cu durata bolii. Valoarea crescuta a grosimii intima-medie
carotidiana a fost corelata cu varsta, LDLoxidat, tratamentul corticosteroid,
polimorfismul genei ECA.
Pacientii sclerodermici cu placi au concentratie crescuta de protein serice
implicate atat in vasculopatie, cat si in fibroza in comparative cu pacientii fara
placi.
CONCLUZII
Scleroza sistemica este o patologie reumatologice cronica, progresiva, cu
potential letal. Managementul si tratamentul manifestarilor grave ale acestei boli,
precum hipertensiunea pulmonara si criza renala sclerodermica au evoluat
progresiv in ultimile decade. Astfel, au aparut alte manifestari cu risc crescut de
morbiditate si mortalitate in randul acestor pacienti, pe primul loc fiind afectarea
cardio-vasculara. Similar altor boli reumatologice, avand la baza mai multe studii
referitor la patogeneza aterosclerozei in conditii autoimmune, riscul cardiovascular
in sclerodermia sistemica este considerat a fi crescut comparativ cu populatia
generala. Studiile angiografice, ultrasonografice si CT prevad o oportunitate pentru
diagnostiul precoce si tratament, care este crucial pentru pronosticul pozitiv al
acestor pacienti. Astfel, managementul acestor pacienti trebuie efectuat mai
detaliat, factorii de risc modificabili necesitand a fi tratati in stadiile precoce ale
bolii.
 Bibliografie:
1. Shoenfeld Y, Gerli R, Doria A, Matsuura E, Cerinic MM, Ronda N, et al. Accelerated
atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation. 2005;112(21):3337-47.
2. Gargiulo P, Marsico F, Parente A, Paolillo S, Cecere M, Casaretti L, et al. Ischemic
heart disease in systemic inflammatory diseases. An appraisal. International Journal of
Cardiology. 2014;170(3):286-90.
3. Hettema ME, Bootsma H, Kallenberg CG. Macrovascular disease and atherosclerosis in
SSc. Rheumatology. 2008;47(5):578-83.
4. Gerli R, Sherer Y, Bocci EB, Vaudo G, Moscatelli S, Shoenfeld Y. Precocious
atherosclerosis in rheumatoid arthritis: Role of traditional and disease-related
cardiovascular risk factors. Annals of the New York Academy of Sciences.
2007;1108:372-81.
5. Belch JJ, McSwiggan S, Lau C. Macrovascular disease in systemic sclerosis: The tip of
an iceberg? Rheumatology. 2008;47(Suppl 5):v16-7.
6. Rubio-Rivas M, Royo C, Simeon CP, Corbella X, Fonollosa V. Mortality and survival
in systemic sclerosis: Systematic review and meta-analysis. Seminars in Arthritis and
Rheumatism. 2014;44(2):208-19.
7. Mok MY, Lau CS, Chiu SS, Tso AW, Lo Y, Law LS, et al. Systemic sclerosis is an
independent risk factor for increased coronary artery calcium deposition. Arthritis and
Rheumatism. 2011;63(5):1387-95.
8. Nordin A, Jensen-Urstad K, Bjornadal L, Pettersson S, Larsson A, Svenungsson E.
Ischemic arterial events and atherosclerosis in patients with systemic sclerosis: A population-
based case-control study. Arthritis Research & Therapy. 2013;15(4):R87.
9. Ngian GS, Sahhar J, Proudman SM, Stevens W, Wicks IP, Van Doornum S. Prevalence
of coronary heart disease and cardiovascular risk factors in a national crosssectional
cohort study of systemic sclerosis. Annals of the Rheumatic Diseases.2012;71(12):1980-
3.
10. Chu SY, Chen YJ, Liu CJ, Tseng WC, Lin MW, Hwang CY, et al. Increased risk of acute
myocardial infarction in systemic sclerosis: A nationwide population-based study. The
American Journal of Medicine. 2013;126(11):982-8.
11. Blagojevic J, Matucci Cerinic M. Macrovascular involvement in systemic sclerosis:
Comorbidity or accelerated atherosclerosis? Current Rheumatology Reports. 2007;9(3):–2.
12. Lippi G, Caramaschi P, Montagnana M, Salvagno GL, Volpe A, Guidi G Lipoprotein[a]
and the lipid profile in patients with systemic sclerosis. Clinica Chimica Acta;
International Journal of Clinical Chemistry. 2006;364(1-2):345-8.