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Dr.
Miguel López,
Mexico
17 de enero de 2020
Estimado (a) Dr. López:
.
uir
Agradecemos su solicitud de información la cual fue enviada a nuestro servicio de información médica a través de
nuestro Sr Biopharmaceutical Rep, Oncology Maria del Rosario Susana Romero Cantellano en relación con:
Estudios y dosis de romiplostim.
rib
20-0015821 Para uso personal. No distribuir.
Actualmente, Nplate (romiplostim) está aprobado en México por la autoridad sanitaria para las siguientes indicaciones:
t
dis
• Para el tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI) crónica en pacientes a partir de 1
No
año de edad que sean refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).
En Amgen México cuidamos sus datos personales. Para mayor información consulte nuestro Aviso de Privacidad en
l.
https://www.amgen.com.mx/privacy-terms/ . Esta información es enviada de manera reactiva en respuesta a su solicitud
na
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rso
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so
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Atentamente,
r
MSc. David Rodríguez Madera

Pa
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Col. Santa Fé, México, CDMX 01210
drodri04@amgen.com, +52 5544244571
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Romiplostim in Patients With Immune Thrombocytopenia
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Clinical data evaluating the use of romiplostim in patients with immune thrombocytopenia (ITP)
include two pooled analyses of clinical studies,2-4 three phase 3 studies,5-7 a post hoc retrospective
analysis,8,9 a long-term extension study,10 and two large observational studies.11,12
POOLED ANALYSES OF CLINICAL STUDIES
SAFETY AND EFFICACY ANALYSIS
A pooled analysis evaluated the safety and efficacy of romiplostim in splenectomized and
nonsplenectomized adults with primary ITP based on data from 13 clinical studies conducted
.
uir
between 2002 and 2014. Patients received subcutaneous (SC) romiplostim, placebo, or standard
of care (SOC), along with concomitant or rescue medications (including intravenous
immunoglobulins but excluding other thrombopoietin [TPO] mimetics and investigational
rib
products) as required and allowed per study protocol. Platelet counts were targeted to be in the
range of 50 to 200 x 109/L. Of the 1,111 patients, 978 (368 splenectomized,
t
610 nonsplenectomized) received only romiplostim, 65 (four splenectomized,
dis
61 nonsplenectomized) received only placebo/SOC, and 68 (23 splenectomized,
45 nonsplenectomized) received placebo/SOC in a parent study and romiplostim in an open-label
extension study.2 Baseline patient characteristics are summarized in Table 1.
No
Table 1. Pooled Analysis of Clinical Studies: Baseline Characteristics2
Splenectomized Nonsplenectomized
(n = 395) (n = 716)
l.
Age, years, median (95% CI) 52.0 (50.0–55.0) 53.0 (52.0–56.0)
na
Time since ITP diagnosis, years, median (95% CI) 8.7 (7.7–9.7) 1.6 (1.4–2.0)
> 3 prior ITP therapies, n (%) 150 (38.0) 84 (11.7)
Platelet count, x 109/L, median (95 % CI) 14.0 (12.0–15.3) 19.3 (18.0–21.0)
rso
CI = confidence interval; ITP = immune thrombocytopenia.
A platelet response (defined as ≥ 1 platelet count ≥ 50 x 109/L without rescue medication use in
pe
the previous 4 weeks) was achieved in 82% and 91% of the splenectomized and
nonsplenectomized patients, respectively, in the romiplostim group (P < 0.001). A sustained
platelet response (defined as platelet counts ≥ 50 x 109/L for 9 out of 12 weeks [75% of weekly
so
assessments]) was observed in 68% and 80% of the splenectomized and nonsplenectomized
patients, respectively, in the romiplostim group (P < 0.001). The use of rescue medication
au
was higher in splenectomized vs nonsplenectomized patients within the romiplostim

(263.4 vs 153.3 use per 100 patient-years) and placebo/SOC groups (848.2 vs
538.5 use per 100 patient-years). Total exposure to romiplostim vs placebo/SOC was 702.0 vs
r
11.2 patient-years in splenectomized patients and 1,129.7 vs 97.7 patient-years in

Pa
nonsplenectomized patients.2
In each treatment group, exposure-adjusted rates of adverse events (AEs), serious AEs (SAEs),
treatment-related AEs, and treatment-related SAEs were higher among splenectomized vs
nonsplenectomized patients. The rate ratio for exposure-adjusted AE rates (romiplostim vs
placebo/SOC) was 0.66 (1,226 vs 1,857 per 100 patient-years) among splenectomized patients
and 0.81 (852 vs 1,052 per 100 patient-years) among nonsplenectomized patients.
Exposure-adjusted rates of SAEs in the romiplostim vs placebo/SOC group were 49% lower in
splenectomized patients (68.1 vs 133.9 per 100 patient-years) and 53% lower in
nonsplenectomized patients (44.1 vs 94.2 per 100 patient-years). Exposure-adjusted rate of any
SAE was highest in splenectomized patients in the placebo/SOC group, followed
V 6. 0
2
nonsplenectomized patients in the placebo/SOC group, splenectomized patients in the

romiplostim group, and nonsplenectomized patients in the romiplostim group.2
A higher incidence of bleeding was reported for splenectomized vs nonsplenectomized patients

in both the romiplostim and placebo/SOC groups (266.1 vs 140.8 events per 100 patient-years
and 482.1 vs 238.5 events per 100 patient-years, respectively); however, the incidence of
bleeding was lower in the romiplostim vs placebo/SOC group in both cohorts. The most frequent
thrombotic AEs in all patients in the romiplostim vs placebo/SOC groups included deep vein
thrombosis (DVT; 1.0 vs 0.9 events per 100 patient-years) and pulmonary embolism (PE; 0.8 vs
0.9 events per 100 patient-years). Neutralizing antibodies to romiplostim were reported in
six patients (two before romiplostim treatment, four after treatment initiation).2 All six patients had
a platelet response and a sustained platelet response, and none lost response to romiplostim
after the detection of neutralizing antibodies.2 The rates of AEs and AEs of interest are
.
summarized in Table 2.
uir
Table 2. Rates of AEs and AEs of Interest2
rib
Romiplostim* Placebo/SOC
Rates of AEs Splenectomized Nonsplenectomized Splenectomized Nonsplenectomized
n = 391† n = 655† n = 27† n = 106†
per 100 pt-yr (95% CI)
t
(702.0 pt-yr) (1,129.7 pt-yr) (11.2 pt-yr) (97.7 pt-yr)
dis
1,226 852 1,857 1,052
All AEs
(1,201–1,253) (835–869) (1,613–2,127) (989–1,119)
68.1 44.1 133.9 94.2
SAEs
(62.1–74.5) (40.3–48.1) (75.0–220.9) (75.9–115.5)
Fatal AEs
1.6
(0.8–2.8)
2.7
(1.9–3.9)
No 26.8
(5.5–78.3)
5.1
(1.7–11.9)
123.1 82.1 133.9 155.6
Treatment-related AEs
(115.0–131.6) (76.9–87.6) (75.0–220.9) (131.8–182.4)
l.
9.3 5.2 0.0 18.4
Treatment-related SAEs
na
(7.1–11.8) (4.0–6.7) (0.0–32.9) (10.9–29.1)

AEs of interest
266.1 140.8 482.1 238.5
rso
Hemorrhagic
(254.2–278.4) (134.0–147.9) (362.2–629.1) (208.8–271.2)
6.3 4.6 8.9 5.1
Thrombotic
(4.6–8.4) (3.4–6.0) (0.2–49.7) (1.7–11.9)
pe
0.4 0.6 0.0 0.0

Reticulin‡
(0.0–1.3)** (0.2–1.3) †† (0.0–32.9) (0.0–3.8)
156.7 124.8 196.4 112.6
Any infection
(147.6–166.2) (118.4–131.5) (123.1–297.4) (92.5–135.7)
so
Possible opportunistic 8.7 4.5 0.0 5.1

infection§ (6.6–11.2) (3.4–5.9) (0.0–32.9) (1.7–11.9)
2.1 0.4 0.0 3.1
au
Systemic infection§
(1.2–3.5) (0.1–0.9) (0.0–32.9) (0.6–9.0)
*Any event reported after the first dose of romiplostim. †Of the 1,111 patients, 978 (368 splenectomized, 610 nonsplenectomized)
received only romiplostim, 65 (four splenectomized, 61 nonsplenectomized) received only placebo/SOC, and 68 (23 splenectomized,
r
45 nonsplenectomized) received placebo/SOC in a parent study and romiplostim in an open-label extension study. Safety outcomes
Pa
for the latter 68 patients were analyzed in both groups: events before the switch were attributed to placebo/SOC, and events after the
switch were attributed to romiplostim. ‡AEs reported as bone marrow reticulin fibrosis, myelofibrosis, or reticulin increase across
12 studies; excluded one single-arm romiplostim study of immune thrombocytopenia specifically designed for bone marrow
assessment (reported separately). §Reported terms for infection AEs were reviewed to identify possible opportunistic infections
and systemic infections. **n = 331; 560.6 pt-yr; ††n = 546; 866.7 pt-yr. AE = adverse event; CI = confidence interval; SAE = serious
AE; SOC = standard of care; pt-yr = patient-years.
LONG-TERM SAFETY ANALYSIS
A retrospective, integrated analysis evaluated the long-term safety of romiplostim using an

extensive clinical dataset of patients from 14 studies conducted between July 2002 and
June 2011.3 Patients received once-a-week (QW) SC romiplostim or placebo/SOC along with
concomitant or rescue medications, as permitted by individual study protocols.3 The dose of
romiplostim was adjusted between either 1 and 15 mcg/kg or 1 and 10 mcg/kg to maintain a target
V 6. 0
3
platelet count of 50 to 200 x 109/L.3 Data from the placebo/SOC arms were pooled. Patients
received romiplostim during the study for up to 283 weeks and placebo/SOC for up to 18 months.3
Of the 1,059 patients, 61% were female and 85% were White/Caucasian; the mean (standard
deviation [SD]) age of all patients was 52 (18.4) years, including 23 pediatric patients (aged 0 to
17 years) and 294 geriatric patients (aged ≥ 65 years). A total of 921 patients received
romiplostim; 65 received placebo/SOC; and 73 received placebo/SOC and subsequent
romiplostim. The mean (SD) baseline platelet count was 20.6 (16.5) x 109/L, and the mean (SD)
number of years since ITP diagnosis was 7.4 (9.3) years. The mean (SD) treatment duration was
76 (64) weeks, and the total exposure to romiplostim was 1,520 patient-years. The mean (SD)
romiplostim dose used most frequently was 4.7 (3.6) mcg/kg.3
The most frequently reported AEs (rates per 100 patient-years) in the romiplostim vs
placebo/SOC groups were headache (60.9 vs 58.2), contusion (47.8 vs 50.0), epistaxis
.
(35.2 vs 52.7), and nasopharyngitis (34.4 vs 33.6).3,4 The incidence of AEs during the study is
uir
summarized in Table 1. Five fatal bleeding events were reported in the romiplostim group
(intracranial hemorrhage, n = 2; cerebral hemorrhage, n = 1; pulmonary hemorrhage, n = 1) and
rib
one in the placebo/SOC group (cerebral hemorrhage).3 The most common bleeding events (rates
per 100 patient-years) occurring in the romiplostim-treated patients were contusion
(47.8), epistaxis (35.2), and petechiae (25.1).3,4 The most common thrombotic events (rate per
t
dis
100 patient-years) in patients receiving romiplostim were DVT (1.1), PE (0.9), and myocardial
infarction (MI; 0.6). Romiplostim was discontinued in nine of the 15 patients with reticulin AEs,
and the dose was reduced in two patients. Neutralizing antibodies to romiplostim were detected
in three patients; however, they did not develop neutralizing antibodies to endogenous TPO.3 The
rate of AEs is summarized in Table 3. No
Table 3. Rate of AEs3
l.
Romiplostim Placebo/SOC
na
n = 994 n = 138
1,520 pt-yr 110 pt-yr
Number of Events Number of Events
95% CI 95% CI
rso
(Rate per 100 pt-yr) (Rate per 100 pt-yr)

All AEs 17,129 (1,127.1) 1,110–1,144 1,268 (1,152.3) 1,090–1,218
SAEs 910 (60) 56–64 107 (97) 80–118
Fatal AEs 40 (2.6) 1.9–3.6 8 (7.3) 3.1–14.3
pe
Treatment-related AEs 1,739 (114.4) 109–120 168 (152.7) 131–178

Treatment-related SAEs 118 (7.8) 6.4–9.3 18 (16.4) 9.7–25.9
Treatment-related fatal AEs 5 (0.3) 0.1–0.8 0 (0) 0.0–2.7
so
AEs leading to treatment-related

40 (2.6) 1.9–3.6 4 (3.6) 1.0–9.3
discontinuation of IP
au
AEs leading to treatment-related

35 (2.3) 1.6–3.2 0 (0) 0.0–2.7
discontinuation of study
Thrombotic/thromboembolic
83 (5.5) 4.4–6.8 6 (5.5) 2.0–11.9
AEs
r
Serious thrombotic/
Pa
61 (4.0) 3.1–5.2 2 (1.8) 0.2–6.6

thromboembolic events
Hemorrhagic AEs ≥ grade 3 182 (12) 10–14 19 (17) 10–27
Hemorrhagic AEs, any grade 3,115 (205) 198–212 289 (263) 233–295
Serious hemorrhagic AEs 151 (9.9) 8.4–11.7 15 (13.6) 7.6–22.5
Bone marrow reticulin/ collagen
18 (1.3) 0.8–2.1 1 (0.9) 0.0–5.1
AEs*
Hematologic malignancies/ MDS 7 (0.5) 0.2–1.0 3 (2.7) 0.6–8.0
Nonhematologic tumors 34 (2.2) 1.6–3.1 4 (3.6) 1.0–9.3
*Bone marrow biopsies were performed per the investigator’s discretion. Analysis excludes study NCT00907478, in which bone
marrow biopsies were collected both at baseline and after 1, 2, or 3 years of romiplostim (ie, three different cohorts). Bone marrow
biopsies in other studies were collected at the investigator’s discretion. Romiplostim, N = 825, pt-yr = 1,388; placebo/SOC, N = 138,
pt-yr = 110. AE = adverse event; CI = confidence interval; IP = investigational product; MDS = myelodysplastic syndrome;
pt-yr = patient-years; SAE = serious AE; SOC = standard of care.
V 6. 0
4
PHASE 3 STUDIES
PLACEBO-CONTROLLED STUDIES
Two parallel, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies evaluated the efficacy and safety
of romiplostim in patients with chronic ITP. One study was conducted in patients who had
undergone splenectomy (N = 63), and the other was conducted in patients who had not
undergone splenectomy (N = 62). Adult patients with a mean baseline platelet count ≤ 30 x 109/L
were randomized 2:1 to receive romiplostim or placebo. The starting dose of romiplostim was
1 mcg/kg SC QW, and the doses were adjusted to maintain a target platelet count of 50 to
200 x 109/L.5 Patients could continue stable doses of corticosteroids, azathioprine, or danazol
during the study or could be given rescue medications at any time at the discretion of the
investigator. Rescue medication was defined as a dose increase in concurrent ITP therapy or the
.
use of any new drug to increase platelet counts. After 24 weeks, the study treatment was
uir
discontinued and patients were followed up to week 36 or until platelet counts were < 50 x 109/L.
The primary endpoint was the incidence of a durable platelet response, defined as a platelet count
rib
≥ 50 x 109/L for at least 6 of the final 8 weeks of the treatment period in the absence of rescue
medications at any time during the 24-week treatment period. Other endpoints included overall
platelet response (defined as either a durable or a transient platelet response [≥ 4 weekly platelet
t
counts ≥ 50 x 109/L without a durable response from week 2 through 25]), number of weeks with
dis
a platelet response ≥ 50 x 109/L, rescue medication use, reduction or discontinuation of
concurrent ITP medications, and safety. Baseline demographics and efficacy results are shown
in Tables 4 and 5, respectively.5
No
Table 4. Phase 3 Placebo-Controlled Studies: Baseline Demographics5
Nonsplenectomized Patients Splenectomized Patients
l.
Romiplostim Placebo Romiplostim Placebo
na
(n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21)

Baseline platelet count, x 109/L, median
19 (2–29) 19 (5–31) 14 (3–29) 15 (2–28)
rso
(range)
Duration of ITP, years, median (range) 2.20 (0.1–31.6) 1.60 (0.1–16.2) 7.75 (0.6–44.8) 8.50 (1.1–31.4)
Patients receiving baseline concurrent ITP
11 (27) 10 (48) 12 (29) 6 (29)
pe
therapies, n (%)
ITP = immune thrombocytopenia.
so
r au
Pa
V 6. 0
5
Table 5. Phase 3 Placebo-Controlled Studies: Efficacy Results5

Nonsplenectomized Splenectomized
Combined Results
Patients Patients
Romiplostim Placebo Romiplostim Placebo Romiplostim Placebo
(n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42)
Durable platelet response, n (%) 25 (61) 1 (5) 16 (38) 0 (0) 41 (49) 1 (2)
P value < 0.0001 0.0013 -
Overall platelet response
36 (87.8) 3 (14.3) 33 (78.6) 0 (0) 69 (83.1) 3 (7.1)
(durable or transient), n (%)
P value < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
Platelet response, mean number of
15.2 1.3 12.3 0.2 13.8 0.8
weeks
P value < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
.
uir
Patients who received rescue
7 (17.1) 13 (61.9) 11 (26.2) 12 (57.1) 18 (21.7) 25 (59.5)
therapies, n (%)
P value 0.0004 0.0175 < 0.0001
rib
Patients who discontinued
concurrent ITP therapies during the
4/11 (36) 3/10 (30) 8/12 (67) 0/6 (0) 12/23 (52) 3/16 (19)
t
first 12 weeks of study,
dis
n/N (%)*
Patients with > 25% dose reduction
of at least one concurrent ITP 4/11 (36) 2/10 (20) 4/12 (33) 1/6 (17) 8/23 (35) 3/16 (19)
therapy, n/N (%)†
No
*For multiple baseline concurrent ITP therapies, all therapies must have been discontinued. †For multiple baseline concurrent ITP
therapies, at least one therapy with > 25% dose reduction was observed without an increase in other ITP therapies. ITP = immune
thrombocytopenia.
l.
The approximate median weekly romiplostim dose during the study was 2 mcg/kg in the
na
nonsplenectomized patients and 3 mcg/kg in the splenectomized patients. Safety data were
pooled for the romiplostim and placebo arms, with an incidence of any AE of 100% and 95%,
rso
respectively. Commonly reported AEs (≥ 20% of patients) in either treatment arm included
headache, fatigue, epistaxis, arthralgia, contusion, and petechiae. Severe, life-threatening, or
fatal bleeding events were reported for 12% of patients in the placebo arm and 7% in the
pe
romiplostim arm, invariably at platelet counts < 20 x 109/L. Treatment-related SAEs were reported
in two romiplostim-treated patients. One nonresponding patient developed increased bone
marrow (BM) reticulin after 7 weeks of therapy, with a return to baseline after discontinuing
so
romiplostim. Another patient, with extensive peripheral vascular disease, atrial fibrillation, and a
prior radial artery thromboembolectomy, developed a right popliteal artery thrombosis that was
au
successfully treated, allowing continuation on the study. Two patients in the placebo arm died
during the study, and one patient died 5 weeks after the study completion. One patient who
received romiplostim died of intracranial hemorrhage (after starting aspirin to treat thrombosis and
r
then discontinuing romiplostim) 1 day after study completion.5

Pa
An exploratory analysis on the use of immunoglobulin therapy (intravenous immunoglobulin or

anti-D) was performed on pooled data from the two studies. Immunoglobulin use was permitted
for bleeding or wet purpura when platelet counts were < 10 x 109/L or at the physician’s discretion.
During the 24-week treatment period, there was a greater risk of requiring immunoglobulin
treatment in the placebo arm compared with the romiplostim arm (hazard ratio = 5.31;
95% confidence interval [CI]: 2.55 to 11.06; P < 0.001); immunoglobulin use ranged from 19% to
37% in the placebo arm and from 1% to 6% in the romiplostim arm.6
V 6. 0
6
ROMIPLOSTIM VS STANDARD OF CARE
A randomized, open-label, phase 3 study compared romiplostim with SOC in

234 nonsplenectomized adult patients with ITP. Patients treated with at least one prior ITP
therapy having a median baseline platelet count < 50 x 109/L were randomized 2:1 to receive
romiplostim 3 mcg/kg SC QW or SOC. Doses of romiplostim were adjusted to maintain platelet
counts of 50 to 200 x 109/L. Investigators used institutional practice standards or therapeutic
guidelines to select SOC treatment. If medically necessary, patients in both groups were allowed
to receive additional ITP therapies, except for investigational products or other TPO mimetics.
The study consisted of a 52-week treatment period and a 6-month safety follow-up. The coprimary
endpoints were the incidence of splenectomy and the incidence of treatment failure (defined as a
platelet count ≤ 20 x 109/L for 4 consecutive weeks at the maximum recommended dose, a major
bleeding event, or a change in therapy due to an AE or bleeding event). Additional endpoints
.
included platelet response (scheduled visit platelet count > 50 x 109/L, excluding platelet counts
uir
within 8 weeks after receipt of rescue medication), quality of life (QOL), and safety. Baseline
demographics and efficacy results are summarized in Tables 6 and 7, respectively.7
rib
Table 6. Phase 3 Study in Patients With ITP: Baseline Demographics7
Romiplostim SOC
t
(n = 157) (n = 77)
dis
Baseline platelet count, x 109/L, median (range) 33 (1–123) 27 (2–62)
Duration of ITP, years, median (range) 2.1 (0–44.2) 2.3 (0–33.2)
Patients receiving baseline concurrent ITP therapies, n (%)
ITP = immune thrombocytopenia; SOC = standard of care. No 21 (13) 5 (6)
Table 7. Phase 3 Study in Patients With ITP: Efficacy Results7

l.
Romiplostim SOC Odds Ratio
na
(n = 157) (n = 77) (95% CI; P value)

Treatment failure, n (%) 18 (11) 23 (30) 0.31 (0.15–0.61; < 0.001)
rso
Splenectomy, n (%) 14 (9) 28 (36) 0.17 (0.08–0.35; < 0.001)

Platelet response range between 108/152 (71) to 16/62 (26) to
2.3 (2.0–2.6; < 0.001)
weeks 2 and 52, n/N (%) 127/138 (92) 26/51 (51)
pe
Concurrent ITP therapy, n/N (%) 67/154 (44) 59/75 (79) NR

Platelet transfusions, n/N (%) 10/154 (6) 12/75 (16) NR
CI = confidence interval; ITP = immune thrombocytopenia; NR = not reported; SOC = standard of care.
so
Patients treated with romiplostim had significantly greater improvements in 7 of the 10 scales
used to assess QOL in the ITP Patient Assessment Questionnaire compared with patients treated
au
with SOC, including the Symptoms scale (P = 0.01), Bother scale (P = 0.008), Activity scale
(P = 0.02), Psychological scale (P = 0.049), Fear scale (P < 0.001), Overall Quality of Life scale
(P = 0.02), and Social Quality of Life scale (P = 0.002).7
r
Pa
In both arms, > 90% of the patients developed at least one AE, and the most common AEs
were headache and fatigue. One romiplostim-treated patient, in whom reticulin had not been
detected prior to treatment, was found to have grade 2 BM reticulin (within normal range) during
the 6-month post-treatment safety-monitoring period. Serious AEs occurred in 23% of patients
receiving romiplostim and 37% receiving SOC.7 The most common SAE was thrombocytopenia,
which occurred in 3% of the romiplostim-treated patients and 12% of the SOC-treated patients.
Three deaths occurred during the treatment period—one in the romiplostim group (pneumonia)
and two in the SOC group (hepatic failure and cardiorespiratory arrest).7 The AEs of interest are
summarized in Table 8.
V 6. 0
7
Table 8. Adverse Events of Interest Adjusted for Duration of Exposure7

Romiplostim SOC
(n = 154) (n = 75) P value
Rate per 100 Patient-Weeks Rate per 100 Patient-Weeks
Bleeding events (all grades) 3.56 5.02 0.001
Bleeding events ≥ grade 2 0.47 0.69 0.17
Bleeding events ≥ grade 3 0.11 0.33 0.02
Thrombotic events (all grades) 0.15 0.07 NS
Hematologic malignancy/MDS 0 0.07 NR
MDS = myelodysplastic syndrome; NR = not reported; NS = not significant; SOC = standard of care.
POST HOC RETROSPECTIVE ANALYSIS IN PATIENTS ≥ 65 YEARS OF AGE
.
uir
A post hoc retrospective analysis evaluated the efficacy and safety of romiplostim in patients with
ITP ≥ 65 vs < 65 years of age using efficacy data from three randomized studies (two international
rib
phase 3 studies and one Japanese phase 3 study). Safety endpoints were based on data from
patients with ITP enrolled in 13 clinical studies (a phase 2 dose-finding study, phase 3 studies,
single-arm studies, and extension studies). Patients received romiplostim SC QW or
t
dis
placebo/SOC along with concomitant or rescue medications as permitted by each individual study
protocol. Romiplostim doses were adjusted between 1 and 10 mcg/kg (except in four studies
where they were adjusted up to 15 mcg/kg) to maintain a target platelet count of 50 to 200 x 109/L.
Efficacy endpoints included overall platelet response (at least 1 week with a platelet response)
No
and the number of weeks with a platelet response (platelet count ≥ 50 x 109/L without any rescue
medication in the previous 4 weeks). Safety endpoints included rates of AEs, SAEs, fatal AEs,
and AEs of interest. Patients received romiplostim for up to 5.4 years and placebo/SOC for up to
l.
1.5 years.8
na
A total of 159 patients were included in the efficacy analysis (international phase 3 studies,
n = 125; Japanese study, n = 34), of which 39 (24.5%) were ≥ 65 years old and 120 (75.5%) were
rso
< 65 years old. Of the 159 patients, 105 (66.0%) received romiplostim and 54 (34.0%) received
placebo/SOC. Mean baseline platelet counts for the subgroups ranged from around
16 to 18 x 109/L. Among patients ≥ 65 years old, 46.2% (18/39) had undergone splenectomy
pe
compared with 50.0% (60/120) of patients < 65 years old; 92.3% (36/39) of patients ≥ 65 years
old completed the study compared with 94.2% (113/120) of patients < 65 years old. The overall
so
platelet response rates and mean number of weeks with a platelet response for romiplostim vs
placebo/SOC were slightly higher in patients ≥ 65 years old compared with those < 65 years old.8
Efficacy results by age are summarized in Table 9.
au
Table 9. Post hoc Retrospective Analysis: Efficacy Results by Age9

r
International Phase 3 Studies Japanese Phase 3 Study

Age ≥ 65 Years Age ≥ 65 Years
Pa
Age < 65 Years Age < 65 Years

ROM PBO/SOC ROM PBO/SOC ROM PBO/SOC ROM PBO/SOC
(n = 18) (n = 13) (n = 65) (n = 29) (n = 7) (n = 1) (n = 15) (n = 11)
Overall platelet 17/18 1/13 56/65 6/29 7/7 1/1 14/15 1/11
response rate, n/N (%) (94.4) (7.7) (86.2) (20.7) (100) (100) (93.3) (9.1)
Mean (SD) weeks with
7.2 (3.2) 0.4 (1.4) 6.7 (4.1) 0.6 (1.4) 9.9 (2.0) 1.0 (-) 9.3 (3.9) 0.1 (0.3)
a platelet response
PBO = placebo; ROM = romiplostim; SD = standard deviation; SOC = standard of care.
Of the 1,037 patients included in the safety analysis population, 295 (28.4%) were ≥ 65 years old;
65 (6.3%) patients received placebo/SOC only; 69 (6.7%) received placebo/SOC followed by
romiplostim; and 903 (87.1%) received only romiplostim. Baseline platelet counts ranged from
18.1 to 25.6 x 109/L for the various patient subgroups.8 Of patients ≥ 65 years old, 28.8% (85/295)
of patients had undergone splenectomy compared with 41.8% (310/742) of patients
V 6. 0
8
< 65 years old. The median (quartile [Q]1, Q3) duration of exposure to romiplostim and median
average weekly romiplostim dose was 60.0 (28.0, 118.8) weeks and 3.0 (1.9, 5.5) mcg/kg for
patients ≥ 65 years old and 54.0 (25.7, 114.1) weeks and 3.7 (2.0, 6.1) mcg/kg, respectively, for
patients < 65 years old.8 Among patients ≥ 65 years old, 95.6% and 92.9% of those treated with
romiplostim and placebo/SOC, respectively, reported at least one AE; among patients < 65 years
old, 93.4% of patients in both romiplostim and placebo/SOC groups had at least one AE. Serious
AEs were reported for 40.4% and 38.1% of the romiplostim- and placebo/SOC-treated patients,
respectively, among patients ≥ 65 years old and for 29.4% and 28.6%, respectively, among
patients < 65 years old.9 Overall, the most frequently reported AEs were headache, contusion,
epistaxis, nasopharyngitis, and fatigue. The most frequently reported SAEs (duration-adjusted
rates) were thrombocytopenia, pneumonia, and gastrointestinal hemorrhage. Duration-adjusted
rates of arthralgia, nausea, peripheral edema, thrombocytopenia, hematoma, dizziness, myalgia,
and vomiting were slightly and consistently higher in the romiplostim-treated patients compared
.
with the placebo/SOC-treated patients among both age groups. The duration-adjusted rates and
uir
relative risks of AEs and AEs of interest are summarized in Table 10.8
rib
Table 10. Post hoc Retrospective Analysis: AEs8
Age ≥ 65 Years Age < 65 Years
Romiplostim Placebo/SOC Romiplostim Placebo/SOC
t
AEs, n (r)
(n = 270) (n = 42) (n = 701) (n = 91)
dis
404.0 pt-yr 37.9 pt-yr 1,076.9 pt-yr 70.9 pt-yr
Any AEs 4,500 (1,113.9) 397 (1,046.8) 11,994 (1,113.8) 839 (1,183.4)
RR (95% CI) 1.06 (0.96–1.18) 0.94 (0.88–1.01)
SAEs 383 (94.8) 56 (147.7) 512 (47.5) 51 (71.9)
RR (95% CI)
Treatment-related SAEs
0.64 (0.48–0.85)
38 (9.4)
No
12 (31.6)
0.66 (0.50–0.88)
80 (7.4) 6 (8.5)
RR (95% CI) 0.30 (0.16–0.57) 0.88 (0.38–2.01)
l.
Fatal events 27 (6.7) 5 (13.2) 12 (1.1) 3 (4.2)
RR (95% CI) 0.51 (0.20–1.32) 0.26 (0.07–0.93)
na
Treatment-related fatal AEs 3 (0.7) 0 (0) 2 (0.2) 0 (0)

RR (95% CI) - -
rso
AEs of interest, n (r)

Grade ≥ 3 bleeding events 41 (10.1) 2 (5.3) 132 (12.3) 17 (24.0)
RR (95% CI) 1.92 (0.47–7.95) 0.51 (0.31–0.85)
Thromboembolic events 41 (10.1) 1 (2.6) 42 (3.9) 5 (7.1)
pe
RR (95% CI) 3.85 (0.53–27.96) 0.55 (0.22–1.40)

Bone marrow reticulin events 4 (1.1) 0 (0) 13 (1.3) 1 (1.4)
RR (95% CI) - 0.94 (0.12–7.20)
so
Bone marrow collagen events 0 (0) 0 (0) 1 (0.1) 0 (0)

RR (95% CI) - -
AE = adverse event; CI = confidence interval; n = number of events; pt-yr = patient-years; r = duration-adjusted event rate per 100 pt-
au
yr; RR = relative risk; SAE = serious AE; SOC = standard of care.
LONG-TERM EXTENSION STUDY

r
Pa
Safety and efficacy were evaluated in an open-label, long-term extension study in patients with
ITP who had completed a previous romiplostim study. Patients previously randomized to
romiplostim received the same starting dose as their last dose in the previous study or 1 mcg/kg
SC QW if ≥ 24 weeks had elapsed since their last dose. In patients previously randomized to
placebo, romiplostim was started at 1 mcg/kg SC QW. The romiplostim dose was adjusted, as
needed, to achieve and maintain a platelet count between 50 and 200 x 109/L. Concurrent
ITP medications (corticosteroids, danazol, and azathioprine) were permitted at the same dose
and schedule administered prior to the initial romiplostim study.10 The efficacy endpoints of the
study were platelet response, defined as a platelet count ≥ 50 x 109/L and double the baseline
value (in the absence of rescue medication in the preceding 8 weeks), and the proportion of
patients using other ITP therapies and patients who required rescue treatment.10
V 6. 0
9
At study completion, 291 adult patients were treated with romiplostim and 200 completed the
study. The median time since diagnosis in splenectomized patients was 9.77 years compared
with 3.24 years in nonsplenectomized patients. Of the 37 patients who were receiving concurrent
ITP medications at baseline, 54% (30/37) had discontinued concurrent ITP therapy. The mean
duration of romiplostim treatment was 110 weeks (range, 1 to 277 weeks). Ninety-five percent of
patients achieved a platelet count ≥ 50 x 109/L during the study. The median percentage of time
on study with a platelet response was 92% (range, 62% to 100%). Most patients (63%) responded
by week 2, after a single dose of romiplostim, and the rate of platelet response remained between
62% and 78% through week 212 (< 20 patients were on study after week 212).10
Ninety-eight percent of patients developed at least one AE, and 8% were considered serious,
treatment-related AEs. The most commonly reported AEs were headache, nasopharyngitis, and
fatigue. Thrombotic events occurred in 25 (9%) patients. Bone marrow biopsies were performed
.
at the investigator’s discretion; of the 40 biopsies performed, increased BM reticulin was reported
uir
in 11 patients. Two patients developed neutralizing antibodies to romiplostim, which did not cross-
react with endogenous TPO and were absent following romiplostim discontinuation. Sixteen
rib
deaths occurred during the study, with two deaths considered by the investigator as possibly
related to treatment (unstable angina and MI).10
t
dis
OBSERVATIONAL STUDIES
A large, prospective, observational study conducted in Europe evaluated the use of romiplostim
in a clinical practice setting in 356 patients with ITP. Patients enrolled were ≥ 18 years of age who
No
had received romiplostim in Austria, Belgium, Czech Republic, France, Greece, Portugal and
Sweden. Patients were excluded if they had received other TPO receptor agonists or
platelet-related products, were participating in another study, or had initiated romiplostim use prior
l.
to commercial launch. Data were recorded and collected for up to 2 years. Study outcomes
na
included patient characteristics, romiplostim dose, bleeding and hospitalization rates, and
adverse drug reactions (ADRs) for patients in the full analysis set (FAS).11
rso
Of the 356 patients, 340 (96%) were included in the FAS. Of these, 299 (88%) patients completed
the 2-year observation period. Sixty-nine percent (236/340) and 31% (104/340) of patients
pe
initiated romiplostim at 1 and > 1 mcg/kg QW, respectively. The median (Q1, Q3) average weekly
dose of romiplostim was 2.8 (1.6, 4.5) mcg/kg, with patients receiving a median (Q1, Q3) of 64
(23, 102) doses after 2 years of treatment, and a median (Q1, Q3) of 102 (39, 105) weeks of
so
exposure to romiplostim. After two weeks of romiplostim treatment, the median (range) baseline
platelet count of 20 (9–35) x 109/L, increased rapidly and remained > 50 x109/L, thereafter. The
median (Q1, Q3) average weekly dose of romiplostim in patients who discontinued early was 3.0
au
(2.0, 5.1) mcg/kg with a median of 38.5 weeks of exposure to romiplostim. Of the patients who
discontinued romiplostim, 34 (10%) achieved a hemostatic platelet count with no further treatment
r
needed. The median platelet (Q1, Q3) count at the time of stopping romiplostim in these 34
Pa
patients was 188 x 109/L (97, 279), and counts were > 100 x 109/L from week 3 onwards. No
obvious differences were noted between the characteristics of these patients and those of the
overall population, with respect to age and duration of ITP.11
In the FAS, the rate of grade ≥ 3 bleeding was 12.1 per 100 patient-years before romiplostim
administration and 2.2 per 100 patient-years after romiplostim initiation; the rate of ITP-related
hospitalizations was 87.2 per 100 patient-years before romiplostim administration and 33.3 per
100 patient-years after romiplostim initiation. Seventy-three (22%) patients experienced a total of
156 ADRs (32.3 per 100 patient-years).11 Thirteen (4%) patients experienced 18 serious ADRs
(3.7 per 100 patient-years), including three events of loss of response; two events each of DVT,
PE, and myelofibrosis; and one event each of thrombosed hemorrhoids, MI, phlebitis, retinal vein
thrombosis, transient ischemic attack, thrombocytosis, acute myeloid leukemia, chronic myeloid
V 6. 0
10
leukemia and polycythemia. Two patients discontinued romiplostim after BM fibrosis. Adverse
drug reactions were reported, and follow-up biopsies were not available. No fatal ADRs were
reported.11
Another large, European, observational study (PLATON) reported the final outcomes of
romiplostim treatment in real-world clinical practice in 100 patients with ITP, according to platelet
response, bleeding and hospitalization rates, and safety.12 Patients enrolled were ≥ 18 years old
and had received romiplostim in Bulgaria, Czech Republic, Slovenia, Slovakia, Romania, and
Russia. In this study 104 patients were enrolled, 100 patients were analyzed, and 73 patients
(73%) completed the study. Four patients were excluded due to unmet eligibility criteria, reporting
error, or were lost to follow-up immediately following enrollment.12
Of the 100 patients included, 56 (56%) were female, 77 (77%) were nonsplenectomized before
.
romiplostim initiation, and 49 (49%) had received ≥ 3 prior ITP therapies. Baseline data also
uir
included information on predominant medical or surgical history related to cardiovascular (25%),
gastrointestinal (13%), and hepatic or biliary (8%) history, respectively. The median (range) age
rib
was 49.5 (19–90), time (range) from ITP diagnosis to romiplostim initiation was 1.92 (0–42) years,
and median (range) baseline platelet count was 19 (1–411) x 109/L. After romiplostim initiation,
the median average weekly romiplostim dose was 2.62 (range, 0.1– 8.4) mcg/kg, median number
t
dis
of injections per patient was 60 (range, 2–106), and median duration of exposure to romiplostim
was 23.1 (range, 0.5–24.4) months. After 1 week of treatment, 88 (88%) patients achieved a
platelet response (defined as platelet counts > 50 x 109/L) and continued to maintain a response
throughout the first 6 months of treatment. Over the course of the study, 25 patients achieved
No
remission (defined as platelet count ≥ 50 x 109/L after treatment discontinuation). Incidence of
bleeding per 100 patient-years decreased from 131 (95% CI: 97.6– 171.4) before romiplostim
initiation to 42 (95% CI: 32.9–52.8) after romiplostim initiation; no patients reported grade ≥ 3
l.
bleeding. The incidence of ITP-related hospitalizations per 100 patient-years decreased from 104
na
(95% CI: 86.9 to 123.0) before romiplostim initiation to 47 (95% CI: 37.5– 58.6) after romiplostim
initiation. Four patients (4%) experienced a total of 10 different ADRs – two patients reported a
rso
headache and one event each of lymphocytosis, thrombosis, increased white blood cell count,
increased heart rate, abdominal pain, dysphagia, asthenia, back pain, and pain in extremity. One
patient experienced two serious ADRs of thrombosis and dysphagia. No fatal ADRs were
reported.12
pe
SUMMARY
so
Data from the pooled analyses of clinical trials2,3 showed that long-term romiplostim treatment
was well tolerated, with no new safety signals, even in patients treated for up to 5 years. Platelet
au
responses were high and of sustained duration in both groups. The AE profile was consistent with
previously reported studies.3 Additionally, responses to romiplostim were observed in both
r
splenectomized and nonsplenectomized patients, and exposure-adjusted AE rates were lower

Pa
with romiplostim vs placebo/SOC in both patient groups.2
In two placebo-controlled, phase 3 studies, patients who received romiplostim achieved higher
incidences of durable platelet response (platelet count ≥ 50 x 109/L for at least 6 of the final
8 weeks of treatment period in the absence of rescue medications at any time during the 24-week
treatment period) compared with patients treated with placebo. Rescue therapies were required
by 21.7% and 59.5% of patients receiving romiplostim and placebo, respectively. The most
common AEs across both arms were headache, fatigue, epistaxis, arthralgia, contusion, and
petechiae.5,6 In the other phase 3 study, patients treated with romiplostim had fewer treatment
failures (11% vs 30%; P < 0.001), had fewer splenectomies (9% vs 36%; P < 0.001), and were
2.3 times more likely (P < 0.001) to achieve a platelet response compared with those treated with
SOC. The most common AEs across both treatment arms were headache and fatigue.7
V 6. 0
11
In a post hoc, retrospective analysis, the overall platelet response rates and mean number of
weeks with a platelet response for romiplostim vs placebo/SOC were slightly higher in patients
≥ 65 years old compared with those < 65 years old. Duration-adjusted rates of arthralgia, nausea,
peripheral edema, thrombocytopenia, hematoma, dizziness, myalgia, and vomiting were slightly
and consistently higher in the romiplostim-treated patients compared with placebo/SOC-treated
patients among both age groups.8
A platelet count ≥ 50 x 109/L was achieved in 95% of the patients in a long-term extension study.
Romiplostim dose and platelet response were stable over time, and the most commonly reported
AEs were headache, nasopharyngitis, and fatigue.10
In a large, observational study, 88% (299/340) of patients completed the two-year observation
.
period; the median (Q1, Q3) baseline platelet count was 20 (9–35) x109/L, which increased rapidly
uir
after 2 weeks of romiplostim treatment and remained > 50 x 109/L, thereafter. Patients maintained
a median (Q1, Q3) average weekly dose of 2.8 (1.6, 4.5) mcg/kg and a median (Q1, Q3) of 102
rib
(39, 105) weeks exposure to romiplostim. In patients who discontinued romiplostim early, the
median (Q1, Q3) average weekly dose of romiplostim was 3.0 (2.0, 5.1) mcg/kg with a median of
38.5-week exposure to romiplostim. In the patients who discontinued romiplostim, all patients
t
achieved at least one platelet count ≥ 50 x 109/L during romiplostim treatment; 10% (34 patients)
dis
of these patients discontinued because a hemostatic platelet count range was achieved with no
further treatment needed. The median (Q1, Q3) platelet count at the time of stopping romiplostim
in these 34 patients was 188 (97, 279) x 109/L and counts were > 100 x 109/L from week 3 onward.
No
Incidence of bleeding and hospitalization was lower during romiplostim treatment compared to
the period before romiplostim initiation.11
l.
In a single-arm, observational study, 88% (88/100) of patients had a platelet response; the median
na
(range) baseline platelet count was 19.0 (1-411) x 109/L, which increased to > 50 x 109/L, after
one week of romiplostim treatment. Platelet response was maintained after 6 months of treatment
rso
with 25 patients achieving remission. The median (range) average weekly romiplostim dose was
2.62 (0.1-8.4) mcg/kg and the median (range) duration of romiplostim treatment was 23.1
(0.5–24.4) months. The rate of bleeding and hospitalization was lower during romiplostim
pe
treatment compared to the period before romiplostim initiation. The safety profile in clinical
practice appeared similar to that in clinical trials.12
so
r au
Pa
V 6. 0
12
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final results. Poster presented at: European Hematology Association Congress; June 15-17,
2018; Stockholm, Sweden.
V 6. 0
Use of Romiplostim in Pediatric Patients
With Chronic Immune Thrombocytopenia
Amgen recommends the use of its products only in accordance with the approved local product label.1
Clinical data evaluating the use of romiplostim in pediatric patients with immune thrombocytopenia
(ITP) are available from a pooled analysis of clinical studies2-4, a randomized, double-blind phase
3 study,5 a phase 1/2 study,6,7 two phase 3 extension studies,8-10 and a single-arm phase 3
study.11,12
POOLED ANALYSIS OF CLINICAL TRIALS
.
uir
In an integrated analysis of 5 clinical trials, the safety and efficacy of romiplostim were evaluated
in 286 pediatric patients with ITP; data were pooled from two placebo-controlled (one phase 3
and one phase 1/2) trials, two open-label (phase 3) extension trials, and a single-arm (phase 3)
rib
trial (Figure 1). Eligibility criteria included patients < 18 years of age with an ITP diagnosis ≥ 6
months, ≥ 1 prior ITP therapy, and platelet count ≤ 30 x 109/L or uncontrolled bleeding. Efficacy
t
was assessed based on platelet counts, platelet responses, and incidence of remission. Platelet
dis
response was defined as having a platelet count of ≥ 50 x 109/L without rescue medication in the
prior 4 weeks. Remission or “treatment-free response” was defined as having a platelet count
≥ 50 x 109/L for ≥ 6 months after discontinuing all ITP therapies, including romiplostim. Safety was
No
assessed according to the incidence of adverse events (AEs), bleeding, and development of
antibodies to romiplostim or thrombopoietin (TPO). Romiplostim was administered
subcutaneously (SC) once weekly (QW) starting at 1 mcg/kg and titrated in 1 mcg/kg increments
up to a maximum of 10 mcg/kg to obtain a target platelet count of 50 to 200 x 109/L. Concurrent
l.
corticosteroids and rescue treatments were allowed for a platelet count < 10 x 109/L, for bleeding
na
or wet purpura, or as medically necessary.2,3 Patient demographics and baseline characteristics

from the pooled clinical studies are listed in Table 1.
rso
Figure 1. Study Design of Pooled Analysis of 5 Clinical Studies2

pe
so
r au
Pa
a
Study 20030213 also enrolled adults; this analysis only included results from pediatric patients.
V 6. 0
2
Table 1. Pooled Analysis of 5 Clinical Studies: Baseline Characteristics2

Total
N = 286
Age, years, median (IQR) 10.0 (6.0–13.0)
Time since ITP diagnosis, years, median (IQR) 1.9 (1.0–4.0)
Age at ITP diagnosis, years, median (IQR) 6.0 (3.6–10.2)
Platelet count, x 109/L, median (IQR) 14.3 (7.5–23.0)
Number of prior ITP treatments, median (IQR) 2.0 (2.0–3.0)
> 3 prior ITP treatments, n (%) 67 (23%)
Prior splenectomy, n (%) 20 (7%)
Any bleeding event in prior 30 days, n (%) 168 (59%)
Data are n (%) or median interquartile range at baseline of the initial trial.
IQR = interquartile range; ITP = immune thrombocytopenia
.
uir
Of the 282 patients who received romiplostim, the median (range) treatment duration was
65 (8–471) weeks for a total exposure of 468 patient-years.2,3 In 175 (62%) patients, the median
rib
duration of romiplostim treatment was 65 weeks (persistent ITP, 65 weeks; chronic ITP, 66
weeks), including > 48 weeks for 62% of patients, and the median (range) average weekly dose
was 6.6 (0.1–9.7) mcg/kg.2-4 In romiplostim-treated patients, 89% (and 8% of placebo patients)
t
dis
had a platelet response. By week 12, median platelet counts were > 50 x 109/L and maintained
until the last assessment. In patients who received romiplostim, the first platelet responses
occurred at a median of 6 weeks (95% CI: 5–6).2,3 Platelet response rates were further stratified
No
according to ITP duration, with 24% (69/282) for ITP 6–12 months (persistent ITP) and 76%
(213/282) for ITP > 1 year (chronic ITP) from baseline.2-4 Remission was achieved in 19 patients
treated with romiplostim (versus none with placebo) and maintained for a median (interquartile
range, IQR) of 12 (8, 14) months. No clear differences were observed between those who
l.
achieved remission and those who did not (ie, age, sex, duration of ITP, age at ITP diagnosis,
na
baseline platelet count, prior ITP treatments, and prior splenectomy).2,3

rso
Twenty-four percent (17% with persistent ITP and 27% with chronic ITP) of patients had a serious
adverse event (SAE); of these, 3% of patients discontinued treatment due to any AE. No fatal
AEs were reported.2-4 The most frequent AEs reported during the study were headache (40%),
pe
epistaxis (39%), and pyrexia (32%). In one patient receiving romiplostim, elevated platelet counts
were reported 10 times between weeks 20 and 172 (maximum platelet count of 872 x 109/L), with
no associated thrombotic AE. Another patient (with platelet counts mostly ≥ 30 x 109/L at a steady
so
dose of 10 mcg/kg), reported increases in bone marrow reticulin fibers from grade 0–2, with no
associated AEs. No additional findings of collagen or bone marrow abnormalities were observed
au
in patients with planned bone marrow biopsies in the ongoing open-label trial. One patient
reported thrombocytosis with a platelet count of 1462 x 109/L at week 14 for 1 week. Bleeding
events were reported in most (68%, 65% with persistent ITP and 69% with chronic ITP) patients
r
receiving romiplostim: most were grade 1/2, 10% had grade ≥ 3 bleeding (5% due to epistaxis)
Pa
and < 1% (2 patients) had grade ≥ 4 bleeding.2-4 Of 282 patients tested for antibodies, 7 (< 3%)
had neutralizing antibodies against romiplostim: 2 transient and 5 persistent; no neutralizing
antibody to endogenous TPO were reported.2,3 Overall safety findings are summarized in Table
2.
V 6. 0
3
Table 2. Summary of Adverse Events2

Patient Incidence, n (%) Event Rate, # (rate)
Placebo Romiplostim Placebo Romiplostim
(N = 24) (N = 282) 10.1 Pt-Yr 467.6 Pt-Yr
Overview
Grade ≥ 3 5 (21%) 82 (29%) 12 (119) 255 (55)
Grade ≥ 4 1 (4%) 19 (7%) 4 (40) 36 (8)
Any SAE 1 (4%) 69 (24%) 2 (20) 150 (32)
Tx-related SAE 0 7 (2%) 0 11 (2)
Any bleeding AE 15 (63%) 193 (68%) 115 (1139) 2111 (451)
Led to tx discontinuation 0 9 (3%) 0 14 (3)
Fatal AEs 0 0 0 0
AE = adverse event; pt-yr = patient-years; SAE = serious adverse event; tx = treatment.
.
uir
CLINICAL DATA
rib
RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND PHASE 3 STUDY
The safety and efficacy of romiplostim for the treatment of ITP in pediatric patients was evaluated
t
in a pivotal, phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. Pediatric
dis
patients with ITP (n = 62) for ≥ 6 months were stratified by age and randomized 2:1 to receive
once-weekly (QW) subcutaneous (SC) romiplostim or placebo for 24 weeks, starting at 1 mcg/kg
(Figure 2). The dose was titrated weekly in 1 mcg/kg increments to a maximum dose of 10 mcg/kg
(Table 3).5
l. No
to maintain a platelet count between 50 and 200 x 109/L according to the dosing algorithm
Key inclusion criteria included:5

 Pediatric patients (≥ 1 to < 18 years old) with a diagnosis of primary ITP at least 6 months
na
prior to screening
 Failure of at least one prior ITP therapy or ineligibility for other ITP therapies
rso
 Mean platelet count of 30 x 109/L or less from two measurements during the screening
period, with no single count greater than 35 x 109/L
Key exclusion criteria included:5
pe
 Patients with a known history of bone marrow stem cell disorder, previous or active
malignancy, congenital thrombocytopenia, venous thromboembolism, or thrombotic
so
events
 Patients who had received rituximab 14 weeks or less before screening
 Patients who had undergone a splenectomy 4 weeks or less before screening5
r au
Pa
V 6. 0
4
Figure 2. Randomized, Double-Blind Phase 3 Pediatric ITP Study Design5
.
uir
*The romiplostim dose was adjusted based on a dosing algorithm (see Table 1), with a maximum dose of 10 mcg/kg QW.
ITP = immune thrombocytopenia; QW = once weekly; R = randomization; SC = subcutaneous.
rib
Adapted from: Tarantino MD, et al. Lancet. 2016;388:45-54.
Table 3. Romiplostim Dosing Algorithm5

t
Platelet Count Action
dis
Dose increased by 1 mcg/kg per week until the maximum dose of 10 mcg/kg or a
< 50 x 109/L
target platelet count of ≥ 50 x 109/L was reached
50 to 200 x 109/L Current dose maintained No

Dose decreased by 1 mcg/kg after 2 consecutive weeks of platelet counts in this range.
If the current dose was 1 mcg/kg, doses were withheld until the platelet count
200 to 400 x 109/L
l.
decreased to < 50 x 109/L. Once the platelet count was < 50 x 109/L, dosing resumed
at a dose of 1 mcg/kg according to the dose-adjustment rules
na
Next scheduled dose was held and the dose decreased by 1 mcg/kg on the next
> 400 x 109/L
scheduled dosing day when platelet counts were < 200 x 109/L
rso
The primary endpoint was the incidence of durable platelet response, defined as achieving weekly
platelet responses (platelet counts ≥ 50 x 109/L without rescue medication use in the preceding
pe
4 weeks) in ≥ 6 weeks of the final 8 weeks. Secondary endpoints included assessment of the
overall platelet response (achieving ≥ 4 platelet responses during weeks 2 to 25), total number of
so
weekly platelet responses, use of ITP rescue medications, composite bleeding episodes
(Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade ≥ 2 bleeding event or rescue
medication use, or both), and overall safety of romiplostim. Baseline demographic and disease
au
characteristics were similar across both groups (Table 4)5

r
Pa
V 6. 0
5
Table 4. Baseline Demographic and Disease Characteristics5

Romiplostim Placebo
(n = 42) (n = 20)
Age, years, median (IQR) 10 (6 to 14) 7.5 (6.5 to 13.5)
Age at ITP diagnosis, years, median (IQR) 6.9 (4.3 to 10.2) 6.6 (4.8 to 10.4)
Time since ITP diagnosis, years, median (IQR) 1.9 (1.0 to 4.2) 2.2 (1.5 to 3.7)
Baseline platelet count, x 109/L, median (IQR)* 17.8 (7.5 to 24.5) 17.7 (9.8 to 24.1)
Prior splenectomy, n (%) 1 (2) 1 (5)
Receiving concomitant ITP therapy at baseline, n (%) 5 (12) 4 (20)
1 8 (19) 6 (30)
2 18 (43) 3 (15)
3 8 (19) 6 (30)
>3 8 (19) 5 (25)
Treatments received before study, n (%)
.
Corticosteroids 32 (76) 15 (75)
uir
Anti-D immunoglobulin 12 (29) 7 (35)
Intravenous immunoglobulin 35 (83) 16 (80)
Rituximab 11 (26) 7 (35)
rib
Vincristine/vinblastine 1 (2) 0 (0)
Other 9 (21) 6 (30)
*Baseline occurred after screening; hence, baseline platelet counts could be greater than those allowed by eligibility criteria.
t
IQR = interquartile range; ITP = immune thrombocytopenia.
dis
Sixty-two patients were randomized; all were evaluated for efficacy and 61 (98%) were evaluated
for safety. Significantly more patients in the romiplostim group achieved the primary endpoint of
No
durable platelet response and the key secondary endpoint of overall platelet response compared
with the placebo group (Figure 3). The median time to response for patients in the romiplostim
group was 4.5 (interquartile range [IQR] 2 to 9) weeks compared with 20 weeks in the placebo
group. The median number of weeks with a platelet response was 12 (IQR 3 to 20) with
l.
romiplostim and 1 (IQR 0 to 2.5) with placebo (P = 0.0004), and the median platelet count in the
na
romiplostim group remained ≥ 50 x 109/L from week 8 onward (Figure 4). The median of the
average doses in the romiplostim group was 3.9 (IQR 2.4 to 7.3) mcg/kg and the median for the
rso
most frequent dose of romiplostim given in the last 8 weeks of the study was 5.5 (IQR 3 to 10)
mcg/kg. The platelet count and doses over time are presented in Figure 3. In a post hoc analysis,
24% (10/42) of patients in the romiplostim group and 16% (3/20) of patients in the placebo group
pe
had at least one dose withheld because of platelet counts > 400 x 109/L. However, no patient from
either group was able to maintain platelet counts > 50 x 109/L without any ITP medications,
including romiplostim, for ≥ 6 months (ie, sustained platelet response).5
so
r au
Pa
V 6. 0
6
Figure 3. Platelet Responses Stratified by Patient Age5
.
uir
rib
t
dis
*Primary endpoint.
Figure 4. Platelet Counts and Romiplostim Dose by Study Week5

No
l.
na
rso
pe
so
r au
Pa
IQR = interquartile range.

In a post hoc analysis that combined data from patients aged 6 to < 18 years, rate of durable
platelet response was 56% (19/34) for romiplostim vs 6% (1/16) for placebo, rate of overall platelet
response was 74% (25/34) for romiplostim vs 13% (2/16) for placebo, and rate of any platelet
response was 85% (29/34) for romiplostim vs 50% (8/16) for placebo.5
V 6. 0
7
Incidences of any bleeding and noncutaneous bleeding during the course of the study (including
time before an effective dose was reached) were similar in both groups. In a post hoc analysis,
duration-adjusted rates (per 100 patient-weeks) of all bleeding (30.9 in the romiplostim group vs
47.3 in the placebo group; P < 0.0001) and CTCAE grade 2 or higher bleeding (5.9 in the
romiplostim group vs 17.9 in the placebo group; P = 0.0006) were both significantly lower with
romiplostim than with placebo.5
Overall, no deaths or patient withdrawals occurred due to adverse events (AEs), no cases of
thrombotic or thromboembolic events, and no neutralizing antibodies to either romiplostim or
thrombopoietin (assayed at baseline, week 12, and week 25) were reported. No new safety
signals were identified in this study with respect to the known safety profile of romiplostim.5 Safety
results are summarized in Table 5.
.
uir
Table 5. Incidence of Adverse Events5
Romiplostim Placebo
Event, n (%)
rib
(n = 42) (n = 19)*
Serious AEs 10 (24) 1 (5)
Common AEs (≥ 25% in the romiplostim group)
t
Contusion 21 (50) 7 (37)
dis
Epistaxis 20 (48) 10 (53)
Headache 18 (43) 11 (58)
Upper respiratory tract infection 16 (38) 5 (26)
Petechiae 11 (26) 6 (32)
Mouth hemorrhage
Vomiting
Oropharyngeal pain
No 11 (26)
11 (26)
11 (26)
4 (21)
4 (21)
1 (5)
All bleeding 35 (83) 14 (74)
l.
Noncutaneous bleeding 32 (76) 13 (68)
Most common bleeding AEs (≥ 20% in either group)
na
Contusion 21 (50) 7 (37)

Epistaxis 20 (48) 10 (53)
rso
Petechiae 11 (26) 6 (32)

Mouth hemorrhage 11 (26) 4 (21)
Gingival bleeding 8 (19) 4 (21)
*One patient randomized to placebo withdrew consent before receiving investigational product; hence, n = 19 (not 20).
pe
AE = adverse event.
RANDOMIZED PHASE 1/2 CLINICAL STUDY

so
A phase 1/2, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluated the safety and
efficacy of romiplostim in pediatric patients with ITP. Pediatric patients with ITP ≥ 6 months
au
duration were stratified by age and randomized 3:1 to receive QW SC romiplostim or placebo for
12 weeks, starting at 1 mcg/kg (Figure 5). The dose was titrated every 2 weeks to a maximum
dose of 10 mcg/kg to maintain a platelet count between 50 and 250 x 109/L according to the
r
Pa
dosing algorithm (Table 6). Concurrent corticosteroid therapy and rescue medication were
allowed at the discretion of the investigator. At the completion of the 12-week treatment period,
patients who achieved a platelet count ≥ 20 x 109/L above baseline for 2 consecutive weeks
without rescue therapy were eligible for a 4-week pharmacokinetic assessment.6
Key inclusion criteria included:6

 Pediatric patients aged 12 months to 18 years with a diagnosis of primary ITP at least
6 months prior to screening
 Mean platelet count of 30 x 109/L or less from two measurements during the 21-day
screening period, with no single count greater than 35 x 109/L
V 6. 0
8
Key exclusion criteria included:6

 Patients with a known history of bone marrow stem cell disorder, previous or active
malignancy, congenital thrombocytopenia, venous thromboembolism or thrombotic
events, systemic lupus erythematosus, or Evans’ syndrome
 Patients who were receiving any treatment for ITP except corticosteroids
 Patients who had received rituximab ≤ 14 weeks before screening, alkylating agents
≤ 8 weeks before screening, hematopoietic growth factors ≤ 4 weeks before screening, or
intravenous immunoglobulin or anti-D immunoglobulin ≤ 2 weeks before screening
 Patients who had undergone a splenectomy 8 weeks or less before screening
Figure 5. Phase 1/2 Pediatric ITP Study Design6
.
uir
rib
t
dis
No
*Throughout the study, concurrent ITP medications were administered at the discretion of the investigators. Recommended rescue
medications (IVlg, platelet transfusions, and corticosteroids) were permitted in the case of bleeding or wet purpura, or if the
investigator believed that the patient was at immediate risk.
†
The romiplostim dose was adjusted based on a dosing algorithm (see Table 4), with a maximum dose of 10 mcg/kg QW.
‡
Responders (platelet count of 20 x 109/L or greater above baseline for 2 consecutive weeks in the absence of rescue therapy at
l.
any point during the treatment period) continued both treatment and additional weekly visits to the study center during the 4-week
na
PK assessment period.
ITP = immune thrombocytopenia; IVlg = intravenous immunoglobulin; PK = pharmacokinetics; QW = once weekly;
R = randomization; SC = subcutaneous.
rso
Adapted from: Bussel JB, et al. Blood. 2011;118:28-36.
Table 6. Romiplostim Dosing Algorithm6

pe
Platelet Count Action

Dose increased by 2 mcg/kg after 2 consecutive weeks of platelet counts < 50 x 109/L.
< 50 x 109/L Dose could be increased every 2 weeks until the maximum dose of 10 mcg/kg was
so
reached
50 to 250 x 109/L Current dose maintained
au
Dose decreased by 1 mcg/kg after 2 consecutive weeks of platelet counts in this

range. If the current dose was 1 mcg/kg and a dose reduction was required, doses
> 250 to 400 x 109/L were withheld until the platelet count decreased to ≤ 50 x 109/L. Once the platelet
r
count was ≤ 50 x 109/L, dosing resumed at a dose of 1 mcg/kg according to the dose-
Pa
adjustment rules
Next scheduled dose was held and the dose decreased by 1 mcg/kg on the next
> 400 x 109/L
scheduled dosing day when platelet counts were < 250 x 109/L*
*If the platelet count increased to > 400 x 109/L as a result of rescue therapy, then the next scheduled dose of investigational product
was held and the same dose of investigational product administered on the next scheduled dosing day that the platelet count was
< 250 x 109/L.
The primary endpoint of the study was safety assessed on the basis of incidence of AEs.6 Key
secondary endpoints included the number of weeks with platelet counts ≥ 50 x 109/L, percentage
of patients with platelet counts ≥ 50 x 109/L or increase of ≥ 20 x 109/L above baseline for
2 consecutive weeks during the 12-week treatment period, bleeding events (grade 2 or higher)
V 6. 0
9
during weeks 2 to 13, and the need for rescue therapy during the 12-week treatment period.6
Patient characteristics were generally well balanced between the romiplostim and placebo
groups, except for body weight and duration of ITP, which tended to be lower in the romiplostim
group, and median number of prior ITP treatments, which tended to be higher in the romiplostim
group (Table 7).6
Table 7. Patient Demographics and Baseline Characteristics6

Romiplostim Placebo
(n = 17) (n = 5)
Age, years, median (range) 9 (1 to 17) 11 (2 to 14)
Sex, female, n (%) 4 (24) 2 (40)
Race, n (%)
Caucasian 9 (53) 4 (80)
.
African American 5 (29) 0 (0)
uir
Hispanic or Latino 3 (18) 0 (0)
Other 0 (0) 1 (20)
Weight, kg, median (range) 36 (11 to 129) 47 (16 to 58)
rib
Disease duration, years, median (range) 2.4 (0.8 to 14.0) 4.1 (0.6 to 8.6)
Platelet count, x 109/L, median (range) 13 (2 to 27) 9 (8 to 29)
Splenectomy, n (%) 6 (35) 2 (40)
t
Number of prior ITP treatments, median (range) 5 (0 to 9) 3 (2 to 8)
dis
ITP drug treatment, n (%)
No previous treatment 1 (6) 0 (0)
1 or 2 previous agents 1 (6) 1 (20)
3 or 4 previous agents 5 (29) 2 (40)
5 or 6 previous agents
> 6 previous agents
No
7 (41)
3 (18)
1 (20)
1 (20)
l.
Most AEs were mild to moderate in severity. CTCAE grade ≥ 3 AEs were reported in one patient
na
in each group and were not considered treatment related. One splenectomized patient in the
romiplostim group experienced serious AEs (SAEs) of influenza and sepsis. No patient in the
rso
placebo group experienced an SAE. No treatment-related SAEs or deaths were reported.6

A summary of AEs is presented in Table 8.
pe

Romiplostim Placebo
(n = 17) (n = 5)
so
Any AE, n (%) 16 (94) 5 (100)

CTCAE grade ≥ 3 AEs, n (%) 1 (6) 1 (20)
au
Treatment-related AEs, n (%) 3 (18)* 1 (20)†

Bleeding events, n (%) 12 (71) 2 (40)
r
Bleeding events (grade ≥ 2) per patient, n (%) 1 (6) 0 (0)

Pa
Bleeding rate, events per 100 patient-weeks (95% CI) 7.3 (4.3 to 11.7) 11.9 (5.2 to 23.5)
Neutralizing antibodies to romiplostim or TPO, n (%) 0 (0) 0 (0)
*Pyrexia in two patients and headache in one patient. †Headache.
AE = adverse event; CI = confidence interval; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; TPO = thrombopoietin.
The median weekly romiplostim dose was 5 mcg/kg at 12 weeks. Platelet response to romiplostim
was similar in the three age cohorts with respect to median number of weeks with platelet counts
≥ 50 x 109/L and percentage of patients with platelet counts ≥ 50 x 109/L or ≥ 20 x 109/L above
baseline for 2 consecutive weeks in the absence of rescue medication.6 Efficacy results are listed
in Table 9.
V 6. 0
10
Table 9. Platelet Response During Treatment Period6

Romiplostim Placebo
P Value
(n = 17) (n = 5)
Platelet count ≥ 50 x 109/L, weeks,* median
7 (0 to 11) 0 (0 to 0) 0.0019
(range)
Platelet count ≥ 50 x 109/L for 2 consecutive
15 (88) 0 (0) 0.0008
weeks,* n (%)
Platelet count increase of ≥ 20 x 109/L above
15 (88) 0 (0) 0.0008
baseline for 2 consecutive weeks,* n (%)
Patients receiving rescue therapy, n (%) 2 (12) 2 (40) NR
*Excludes platelet counts within 4 weeks of rescue medication.
NR = not reported.
.
uir
OPEN-LABEL PHASE 3 EXTENSION STUDY IN PATIENTS FROM PHASE 1/2 STUDY
rib
An open-label extension study evaluated the longer-term use (up to 2 years) of romiplostim in
21 pediatric patients with ITP who participated in the phase 1/2 study. Patients received
romiplostim at the last dose from the previous study or at 1 mcg/kg QW if ≥ 24 weeks had elapsed
t
since their last romiplostim dose or if they had received placebo in the phase 1/2 study. The dose
dis
was adjusted to maintain platelet counts between 50 and 200 x 109/L. Rescue medications were
allowed when necessary, and concurrent ITP therapy dose reductions were permitted when
platelet counts were > 50 x 109/L. Home administration was permitted for patients on the same
Patient demographics and baseline characteristics are listed in Table 10.

l. No
romiplostim dose for ≥ 3 consecutive weeks after achieving and maintaining a platelet response.7

na
Romiplostim
(n = 21*)
Age, years, median (Q1, Q3) 10 (7, 15)
rso
Age group, n (%)

1 to 2 years 3 (14)
3 to 11 years 9 (43)
12 to 17 years 9 (43)
pe
Sex, female, n (%) 6 (29)

Race, n (%)
Caucasian 13 (62)
so
African American 3 (14)

Hispanic or Latino 4 (19)
Other 1 (5)
au
Disease duration, years, median 2.7

Baseline platelet count, x 109/L, median 16
Splenectomy, n (%) 8 (38)
r
*One patient enrolled in the extension study did not receive a dose of romiplostim.
Pa
Q = quartile.
The median treatment duration was 89 (quartile [Q] 1, Q3: 76, 98) weeks, and the median dose
was 6.7 (Q1, Q3: 6, 9) mcg/kg QW. The median platelet count remained > 50 x 109/L during the
study. Four patients received rescue therapy that included immunoglobulins, anti-D,
dexamethasone, or vincristine. Seventeen patients received home administration and/or
administration by a caregiver.7 A summary of AEs is presented in Table 11.
V 6. 0
11

Romiplostim
(n = 20)
Any AE, n (%) 19 (95)
Treatment-related AEs, n (%) 4 (20)
SAEs,* n (%) 2 (10)
Treatment-related SAEs, n (%) 0 (0)
Fatal AEs, n (%) 0 (0)
Study withdrawal due to AEs, n (%) 0 (0)
Bleeding AEs, n (%)
Petechiae 9 (45)
.
Epistaxis 5 (25)
uir
Gingival bleeding 5 (25)
Mouth hemorrhage 4 (20)
rib
AEs (≥ 45% incidence), n (%)
Upper respiratory tract infection 10 (50)
Cough 9 (45)
t
Headache 9 (45)
dis
Petechiae 9 (45)
Pyrexia 9 (45)
*Epistaxis was reported in one patient, and influenza and streptococcal pharyngitis in the other patient.
AE = adverse event; SAE = serious adverse event.
No
OPEN-LABEL PHASE 3 EXTENSION STUDY IN PATIENTS FROM PHASE 1/2 OR PHASE 3
STUDIES
l.
Patients who completed the phase 1/2 study, the first open-label extension study, or the
na
randomized phase 3 study were given the option of participating in a second open-label, long-
term phase 3 extension study.8-10 Sixty-six patients were enrolled; one patient withdrew before
rso
treatment and 65 patients were treated with QW SC romiplostim for up to 363 weeks. The median
age was 11 (range 3 to 18) years; median baseline platelet count was 28 (range 2 to 458) x 109/L.
Patients continued to receive QW SC romiplostim, with the initial dose being the same as the last
pe
dose in the prior study or 1 mcg/kg (if previously on placebo or > 24 weeks since the last dose).
The romiplostim dose was adjusted weekly in 1 mcg/kg increments (up to 10 mcg/kg) to maintain
platelet counts between 50 and 200 x 109/L.8-10 The primary endpoint was the incidence of AEs
so
and included tabulation of SAEs and bleeding. Secondary endpoints included long-term platelet
responses and reduced use of concurrent ITP medications. A post-hoc analysis of the second
au
open-label phase 3 extension study, further evaluated treatment-free survival as an exploratory

endpoint. Treatment-free survival was defined as maintaining platelet counts ≥ 50 x 109/L for ≥ 24
weeks without any ITP medications, including romiplostim. Responses were evaluated according
r
to baseline characteristics and outcomes by ITP duration, past ITP treatments, and platelet counts
Pa
in the first 4 weeks on study. As this was not a predicted occurrence, there were no prospective
immunologic studies to explore markers of treatment-free response.10 Additional patient
demographics and baseline characteristics are shown in Table 12.
V 6. 0
12

All patients enrolled Patients with treatment-free
N = 66 response
N = 15
Sex, female, n (%) 37 (56) 9 (60)
Age, years, median (range) 11 (3–18) 8 (4–18)
Baseline platelet count, x109/L, median (range) 28 (2–458)* 14 (1–44)†
ITP duration, median (range), years 3.0 (1–13) 4 (1–12)
Prior splenectomy, n (%) 6 (9) 0 (0)
Past therapies received:
IVIg, n (%) 60 (91) 15 (100)
Corticosteroids, n (%) 54 (82) 12 (80)
Rituximab, n (%) 24 (36) 5 (33)
*For extension study described in this study, (ie, not parent studies); 19/21 patients with baseline platelet count >50x10 9/L had previous
romiplostim treatment; only one had rescue medication use right before baseline. †At start of parent study.
.
uir
ITP = immune thrombocytopenia IVIg = intravenous immunoglobulin.
The median romiplostim treatment duration was 2.6 (0.1–7.0) years with a total of
rib
182 patient-years of exposure. Of the 28 patients who discontinued romiplostim, two discontinued
due to AEs; none were deemed by investigators to be treatment related. The most common AEs
were headache and contusion. Nineteen patients reported 54 SAEs, of these only one patient
t
dis
had treatment-related SAEs. The most frequently reported bleeding AEs were contusion (51%,
33/65), epistaxis (49%, 32/65), and petechiae (31%, 20/65). Upon exiting the study to receive
other treatments, one patient reported anti-romiplostim neutralizing antibodies, which were absent
upon retesting 3 and 6 months later. Over 200 patient-years of exposure, no anti-thrombopoietin
No
neutralizing antibodies were reported.8-10 Bone marrow biopsies were performed for two patients
with additional cytopenias; both were found to have iron-deficiency anemia, and no other bone
marrow changes, or abnormal cellularity, fibrosis, or malignancy.8-10 A summary of AEs is
l.
presented in Table 13.
na
Table 13. Summary of Adverse Events9,10

rso
Patient incidence Duration-adjusted events (Per 100 Patient-Years)

All treated All treated patients Excluding 1 patient
patients 182 year with 499 AEs
N = 65, n (%) # (rate) 178 year
pe
# (rate)
Most common AEs
Headache 38 (59) 151 (83) 126 (71)
so
Contusion 33 (51) 435 (239) 164 (92)

Epistaxis 32 (49) 103 (57) 98 (55)
Upper respiratory tract infection 32 (49) 101 (56) 101 (57)
au
Serious AEs 19 (29) 54 (30) 41 (23)

Most common serious AEs
Thrombocytopenia 4 (6) 6 (3) 6 (3)
r
Pyrexia 3 (5) 3 (2) 3 (2)

Pa
Epistaxis 2 (3) 2 (1) 2 (1)

Headache 2 (3) 2 (1) 1 (0.6)
Vomiting 2 (3) 2 (1) 1 (0.6)
AE = adverse event
The median average weekly romiplostim dose in the study was 4.8 (0.1–10) mcg/kg and the
median platelet counts were > 50 x 109/L from week 2 onward and > 100 x 109/L from weeks 24
to 260. The mean maximum weekly romiplostim dose was 6.9 mcg/kg and the median maximum
weekly dose was 8.0 mcg/kg. During the first 2 years, the median weekly dose was between 4–5
mcg/kg.10 A complete list of platelet-response endpoints measured in the study is presented in
Table 14.9
V 6. 0
13
Table 14. Platelet Responses9

Romiplostim
Efficacy Measure
(N = 65)
Any platelet response, n/N (%) 61/65 (94)
Platelet response ≥ 75% of the time 47/65 (72)
Platelet response ≥ 90% of the time 38/65 (58)
Median (Q1, Q3) percentage of months with platelet response 93 (68, 100)
Median (Q1, Q3) time of response, months 30 (13, 43)
Q = quartile.
Fifteen (23%) patients in the study achieved remission (platelet counts ≥ 100 x 109/L for
.
≥ 24 weeks in the absence of treatment).8,10 In these patients, platelet counts were ≥ 100 x 109/L
uir
for a median (minimum, maximum) of 46 (25, 109) weeks and lasted for a median of 1 (0.4–2.1)
year. Fifteen (23%) patients maintained a treatment-free response without restarting romiplostim
rib
by the end of the study; one patient achieved treatment-free response in weeks 36 to 67 but
received romiplostim again in weeks 68 to 96, and then was off all ITP treatments again in weeks
97 to 99.10 At the start of remission, these patients had ITP for a median (minimum, maximum) of
t
4 (1, 12) years and had received romiplostim for a median of 2 (1–6) years.9,10 At baseline, median
dis
platelet counts were 14 (1-44) x109/L and 299 (217-730) x109/L in the last few months before
romiplostim treatment was withheld.10
No
In post-hoc analyses, univariate and multivariate modeling were used to identify predictors of
treatment-free response according to baseline characteristics and outcomes. In the univariate
analysis modeling, age at diagnosis, age at first dose, platelet counts > 200 x 109/L in the first 4
l.
weeks, and higher mean platelet count in the first 4 weeks were associated with maintaining a
na
treatment-free response. In the multivariate analysis modeling, predictors of maintaining a

treatment-free response were associated with age at first dose (P = 0.0012) and platelet counts
> 200 x 109/L in the first 4 weeks (P = 0.0035). Additional characteristics from the univariate
rso
modeling analysis were evaluated and are shown in Table 15.10
Table 15. Univariate Model for Predictors of Treatment-Free Response10

pe
Characteristic Treatment-free No Treatment- HR (95% CI); P-value

n (%) response free response
N = 15 N = 50
so
Age at diagnosis* 4.8 (3.6) 7.5 (3.4) 0.83 (0.70, 0.98); 0.031
Age at first dose* 6.5 (4.0) 10.6 (4.0) 0.81 (0.71, 0.93); 0.0019
au
Baseline ITP duration 2.3 (2.4) 3.6 (2.7) 0.79 (0.61, 1.03); 0.080
# prior therapies 3.1 (1.4) 3.3 (1.9) 0.77 (0.56, 1.07); 0.12
Baseline platelet count, per 1x109/L 16.5 (11.8) 15.9 (9.5) 1.09 (0.66, 1.80); 0.74
Platelets > 200 x 109/L in first 4 4 (27) 3 (6) 5.48 (1.63, 18.42); 0.0059
r
weeks
Pa
Platelet count in first 4 weeks† 128 (149) 57.5 (42.9) 1.09 (1.04, 1.13); < 0.0001
Data are mean (standard of deviation) unless otherwise indicated. P-value calculated using Fisher exact test (categorical variables)
or Kruskal-Wallist test (continuous variables).
*Per year of age. †Indicates per 1x109/L.
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; ITP = immune thrombocytopenia
PHASE 3, SINGLE-ARM, OPEN-LABEL, LONG-TERM EFFICACY AND SAFETY STUDY
A single-arm, open-label, long-term, multicenter, phase 3 study evaluated the efficacy and safety
of romiplostim for up to 3 years in pediatric patients with ITP. Eligibility criteria included ITP for
≥ 6 months, ≥ 1 prior ITP therapy, and platelet count ≤ 30 x 109/L or uncontrolled bleeding.11,12
V 6. 0
14
Romiplostim was administered SC QW starting at 1 mcg/kg and titrated in 1 mcg/kg increments

up to 10 mcg/kg to obtain a target platelet count of 50 to 200 x 109/L.11,12 The primary endpoint
was the proportion of time in the first 6 months with a platelet response (platelet count ≥ 50 x 109/L
without rescue medication use in the past 4 weeks).11,12 Patient demographics and baseline
characteristics are summarized in Table 16.

N = 204*
Sex, female 103 (51)
Age, years, median (min, max) 10 (1, 17)
Prior splenectomy 10 (4.9)
.
ITP duration, years, median (min, max) 1.8 (0.5, 13.8)
uir
Baseline platelet count, x 109/L, median (min, max) 14 (2, 265)
Past eltrombopag treatment 7 (3.4)
rib
Past rituximab treatment 27 (13)
Data are n (%) unless indicated otherwise. *As of March 20, 2017, 203 patients received ≥ 1 romiplostim dose.
t
dis
The median (min, max) treatment duration was 53 (8, 119) weeks for a total exposure of
226 patient-years.11,12 The median dose and platelet count over time are shown in Figure 6.
No
Figure 6. Median Romiplostim Dose and Platelet Count Over Time12
l.
na
rso
pe
so
r au
Pa
Q = quartile.
The median (min, max) average weekly romiplostim dose during the study was
6.9 (0.2, 9.5) mcg/kg; the median dose at year 1 (n = 106) and year 2 (n = 17) was 9 and
10 mcg/kg, respectively. 11,12 During the study, 88% (179/203) of patients had a platelet response;
V 6. 0
15
median (Q1, Q3) percentage of time with platelet counts ≥ 100 x 109/L was 26% (5%, 48%).11,12
During months 0 to 6, the median (Q1, Q3) percentage of time with a platelet response was 50%
(17%, 83%), which increased to 83% (50%, 100%) during months 7 to 12. The median (Q1, Q3)
percentage of time with an increase in platelet counts ≥ 20 x 109/L above baseline was 74% (39%,
90%). Four patients experienced remission with platelet counts ≥ 50 x 109/L and no ITP
medication for ≥ 24 weeks. In a multivariate analysis, patients reaching a dose of 10 mcg/kg were
more likely to have a baseline platelet count < 10 x 109/L (P < 0.0001), prior splenectomy (P =
0.005), and age < 6 years (P = 0.02).11,12
Of 203 patients who received romiplostim, 64 discontinued treatment (lack of efficacy, n = 38;
AEs, n = 7). The most frequent AEs reported during the study were epistaxis (32%), headache
(31%), and viral upper respiratory tract infection (28%). Five patients experienced SAEs that were
.
deemed treatment related by the investigator (headache, n = 2; abdominal pain, n = 2;
uir
presyncope, n = 1; and neutralizing antibodies, n = 1). Bleeding events were reported in 62% of
patients, of which 8% (n = 17) were CTCAE grade ≥ 3 events and included epistaxis (4%),
rib
ecchymosis (1%), and contusion (1%). Of 201 patients tested for antibodies, six (3%) had
neutralizing antibodies to romiplostim (but not to endogenous thrombopoietin) and were removed
from treatment; five of these patients had continued elevated platelet counts, and antibodies were
t
not observed on retesting in two of the patients. Of 30 patients with baseline bone marrow
dis
biopsies, 27 had evaluable on-study biopsies after 1 year.11,12 The findings from bone marrow
biopsies and overall safety are summarized in Tables 17 and 18, respectively.
Table 17. Summary of Bone Marrow Results11,12 No

Baseline Bauermeister Score
On-Study Score
0 1 2 3 4
l.
0 (no reticulin) 1 3 1 0 0
na
1 (occasional fibers/foci) 1 16 0 0 0
2 (fine fiber network) 1 3 0 0 0
3 (diffuse network, no collagen) 0 0 0 0 0
rso
4 (diffuse network, + collagen) 0 0 0 0 0

Patients with baseline biopsies (N = 30): 51% female; median (min, max) age 10 (1, 17) years; and immune thrombocytopenia
duration 3.1 (0.6, 11) years.
pe

N = 203
AEs leading to discontinuation of romiplostim, n (%) 7 (3)
so
Grade ≥ 3 AEs, n (%) 50 (25)

Grade ≥ 4 AEs, n (%) 12 (6)
au
Serious AEs, n (%) 41 (20)

Epistaxis 11 (5)
Decreased platelet count 6 (3)
Thrombocytopenia 3 (1)
r
AE = adverse event.
Pa
SUMMARY
Clinical data on the use of romiplostim in pediatric patients with ITP are available from a pooled
analysis of 5 clinical studies,2,3 a phase 3 study,5 a phase 1/2 study,6,7 two open-label phase 3
studies,8-10 and a single-arm phase 3 study.11,12 Across all clinical studies, the platelet response
was reported in 71%–94% of patients, durable platelet response ranged from 52%–56%, median
range of average weekly romiplostim dose was 3.9–6.9 mcg/kg, and median treatment duration
ranged from 7–124.8 weeks.2,3,5-12 No new safety signals were identified with respect to the known
V 6. 0
16
safety profile of romiplostim. Neutralizing antibodies to romiplostim were reportedly low and no
neutralizing antibodies developed to endogenous TPO.2,3,5-12
In the pooled analysis of these 5 clinical trials, 286 children received romiplostim for a total
duration of 468 patient-years. Most (89%) patients had a platelet response with 19 of those
patients achieving remission. In those who achieved remission, platelet counts were maintained
for a median of 12 months. The average median weekly dose of romiplostim was 6.6 mcg/kg and
the median duration of romiplostim treatment was 65 weeks. Treatment-related SAEs were
observed in 24% (17% with persistent ITP and 27% with chronic ITP) of patients. No fatal AEs
were reported. Seven patients reported neutralizing antibodies against romiplostim: 2 transient
and 5 persistent; no neutralizing antibodies to endogenous TPO were reported.2,3,3
.
In the phase 3, double-blind, placebo-controlled study, 71% of patients reported a platelet
uir
response and 52% reported a durable platelet response. Durable platelet response rates with
romiplostim by age group were 38% (3/8) for 1 to < 6 years, 56% (10/18) for 6 to < 12 years, and
rib
56% (9/16) for 12 to < 18 years. The median average romiplostim dose was 3.9 mcg/kg, the
median most frequent romiplostim dose in the last 8 weeks was 5.5 mcg/kg, and the median
duration of response was 12 weeks. In the post hoc analysis that combined data from patients
t
aged 6 to < 18 years, the rate of durable platelet response was 56% for romiplostim vs 6% for
dis
placebo, rate of overall platelet response was 74% for romiplostim vs 13% for placebo, and rate
of any platelet response was 85% for romiplostim vs 50% for placebo. Overall, no deaths or
patient withdrawals occurred due to adverse events (AEs), no cases of thrombotic or
No
thromboembolic events, and no neutralizing antibodies to either romiplostim or thrombopoietin
(assayed at baseline, week 12, and week 25) were reported. No new safety signals were identified
in this study with respect to the known safety profile of romiplostim.5
l.
na
In the randomized phase 1/2, placebo-controlled study of pediatric patients with ITP of ≥ 6 months’
duration, platelet counts remained ≥ 50 x 109/L or increased by ≥ 20 x 109/L from baseline for at
least 2 consecutive weeks in 88% of patients in the romiplostim group and 0% of patients in the
rso
placebo group (P = 0.0008). Platelet counts remained ≥ 50 x 109/L for a median of 7 weeks with
romiplostim and 0% on placebo. The median weekly dose at 12 weeks was 5 mcg/kg. Rescue
treatment was required in 12% of the romiplostim group compared to 40% with placebo. The
pe
bleeding rate as measured by events per 100 patient-weeks was 7.3 weeks with romiplostim
versus 11.9 weeks with placebo. No neutralizing antibodies were reported with romiplostim. No
treatment-related SAEs or deaths were reported. 6
so
In the open-label phase 3 extension study in patients from the phase 1/2 study, patients who
au
achieved a platelet count ≥ 50 x 109/L maintained a median platelet count > 50 x 109/L while on
study. The median weekly dose of romiplostim was 6.7 mcg/kg and the median treatment duration
was 89 weeks. No fatal AEs or treatment-related SAEs were reported. The most common
r
Pa
bleeding AEs included petechiae (45%), epistaxis (25%), gingival bleeding (25%), and mouth
hemorrhage (20%).7
In the open-label phase 3 extension study in patients from the phase 1/2 or phase 3 studies, 94%
of patients treated with romiplostim reported having any platelet response. The median
romiplostim treatment duration was 2.6 years with a total romiplostim exposure of 182 patient-
years. Median average weekly romiplostim dose was 4.8 mcg/kg. By the end of the study, 15
patients maintained a treatment-free response even after discontinuation of all ITP treatment,
including romiplostim. Nineteen patients reported 54 SAEs, only one of which was deemed
treatment related.8-10 The most frequently reported bleeding AEs were contusion (51%), contusion
V 6. 0
17
(51%), epistaxis (49%), and petechiae (31%). One patient reported neutralizing antibodies to
romiplostim, which were found to be absent upon retesting at 3 and 6 months later.8-10
In the phase 3, open-label, efficacy and safety single-arm study, 88% of patients reported a
platelet response and four patients achieved remission. Median treatment duration with
romiplostim was 53 weeks for a total exposure of 226 patient-years. The median average weekly
romiplostim dose was 6.9 mcg/kg. Five patients reported treatment-related SAEs. The most
frequently reported AEs were epistaxis (32%), headache (31%), and viral upper respiratory tract
infection (28%). Six (3%) patients developed neutralizing antibodies to romiplostim (but not to
endogenous thrombopoietin) and upon retesting, antibodies were not observed in 2 of those
patients.11,12
.
uir
rib
t
dis
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rso
pe
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r au
Pa
V 6. 0
18
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V 6. 0
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and safety study of subcutaneous romiplostim in children with immune thrombocytopenia.
Poster presented at: 59th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition;
December 9-12, 2017; Atlanta, GA.
.
uir
rib
t
dis
l. No
na
rso
pe
so
r au
Pa
V 6. 0
NPLATE®
INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR AMPLIA
1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA
Nplate®
2. DENOMINACIÓN GENÉRICA
Romiplostim
3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
ir.
Nplate es un polvo blanco, estéril, liofilizado, para reconstitución, libre de conservadores y su
administración es vía subcutánea.
u
rib
El frasco ámpula de 250 mcg con polvo liofilizado contiene:
Romiplostim…….………………………………………….. 375 mcg
Excipiente cbp.
ist
El frasco ámpula de 500 mcg con polvo liofilizado contiene:
d
Romiplostim…….………………………………………….. 625 mcg
Excipiente cbp.
No
4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS
l.
na
Nplate está indicado para el tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI)
crónica en pacientes a partir de 1 año de edad que sean refractarios a otros tratamientos (por ejemplo,
rso
corticoesteroides, inmunoglobulinas).
pe
5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Propiedades farmacodinámicas
so
Grupo Farmacoterapéutico: Antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos. Código

au
ATC:B02BX04
Mecanismo de acción
r
Pa
Romiplostim, es una proteína de fusión Fc-péptido (cuerpo peptídico) que señaliza y activa las rutas
de transcripción intracelular a través del receptor de la TPO (trombopoyetina) (también conocido como
c-Mpl) para incrementar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico está compuesta
por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada sub-unidad de cadena simple unida
mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que contiene dos dominios de
unión del receptor de la TPO.
No existe homología de secuencia de aminoácidos entre romiplostim y la TPO endógena. En estudios

clínicos y preclínicos ningún anticuerpo anti-romiplostim reaccionó de forma cruzada con la TPO
endógena.
1
NPLATE®
Eficacia clínica y seguridad
La seguridad y la eficacia de romiplostim han sido evaluadas durante 3 años de tratamiento continuo.
En los estudios clínicos, el tratamiento con romiplostim produjo incrementos en el recuento plaquetario
dependientes de la dosis. El tiempo para alcanzar el efecto máximo sobre el recuento plaquetario es
de aproximadamente 10-14 días y es independiente de la dosis. Tras una dosis única subcutánea de
romiplostim entre 1 y 10 mcg/kg en pacientes con PTI, el recuento máximo de plaquetas fue de 1.3 a
14.9 veces superior al recuento de plaquetas de la situación basal tras un periodo de dos a tres
semanas y la respuesta fue variable entre pacientes. En la mayoría de los pacientes con PTI que
recibieron 6 dosis semanales de romiplostim de 1 ó 3 mcg/kg los recuentos plaquetarios estuvieron en
el rango de 50 a 450 x 109/L. De los 271 pacientes que recibieron romiplostim en los estudios clínicos
sobre PTI, 55 (20%) tenían 65 o más años de edad y 27 (10%) eran mayores de 75 años. No se han
observado diferencias de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada o más jóvenes
ir.
en los estudios controlados con placebo.
u
Resultados de estudios pivotales controlados con placebo
rib
Se evaluó la seguridad y eficacia de romiplostim en dos estudios doble ciego controlados con placebo,
en adultos con PTI que habían finalizado como mínimo un tratamiento antes de su entrada en el estudio
ist
y que son representativos de la totalidad del espectro de dichos pacientes.
d
En el estudio S1 se evaluaron 212 pacientes no esplenectomizados y que habían presentado una
respuesta insuficiente o intolerancia a los tratamientos previos. Los pacientes habían sido
No
diagnosticados con PTI aproximadamente 2 años antes del momento de su inclusión en el estudio. Los
pacientes tenían una mediana de 3 (intervalo, de 1 a 7) tratamientos para la PTI antes de su inclusión
en el estudio. Los tratamientos previos incluyeron corticoesteroides (el 90% de los pacientes),
l.
inmunoglobulinas (76%), rituximab (29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%) y azatioprina
na
(5%). Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 19 x 109/L en el momento de su
inclusión en el estudio.
rso
En el estudio S2 se evaluaron 105 pacientes esplenectomizados y que seguían teniendo

trombocitopenia. Los pacientes habían sido diagnosticados con PTI aproximadamente 8 años antes
del momento de su inclusión en el estudio. Además de esplenectomía, los pacientes habían recibido
pe
una mediana de seis (intervalo, de 3 a 10) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el estudio.
Los tratamientos previos incluyeron corticoesteroides (98% de los pacientes), inmunoglobulinas (97%),
rituximab (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%) y azatioprina (24%). Los pacientes tenían
so
una mediana de recuento plaquetario de 14 x 109/L en el momento de su inclusión en el estudio.

au
Ambos estudios se diseñaron de manera similar. Los pacientes (≥ 18 años) fueron asignados
aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir una dosis de inicio de romiplostim de 1 mcg/kg o
placebo. Los pacientes recibieron una única inyección subcutánea semanal durante 24 semanas. Las
r
dosis se ajustaron para mantener (de 50 a 200 x 109/L) los recuentos plaquetarios. En ambos estudios,
Pa
se determinó la eficacia como un aumento de la proporción de pacientes que conseguía una respuesta
plaquetaria duradera. La mediana de la dosis promedio semanal para los pacientes esplenectomizados
fue de 3 mcg/kg y para los pacientes no esplenectomizados de 2 mcg/kg.
En ambos estudios, una proporción significativamente superior de pacientes que recibían romiplostim
alcanzó una respuesta plaquetaria duradera en comparación con los pacientes que recibían placebo.
Después de las cuatro primeras semanas del estudio, entre un 50% y un 70% de los pacientes con
romiplostim mantuvo los recuentos plaquetarios ≥ 50 x 109/L durante el periodo de seis meses de
tratamiento en los estudios controlados con placebo. En el grupo de placebo, entre el 0% y el 7% de
los pacientes fueron capaces de alcanzar una respuesta en el recuento plaquetario durante los seis
meses de tratamiento. A continuación se presenta un resumen de las variables principales de eficacia.
2
NPLATE®
Resumen de los resultados principales de eficacia de los estudios controlados con placebo
Tabla 1. Resumen de los resultados de eficacia de los estudios controlados con placebo
Estudio 1 Estudio 2
Pacientes No Pacientes Estudios 1 y 2 Combinados
esplenectomizados Esplenectomizados
Nplate Placebo Nplate Placebo Nplate Placebo
(n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42)
Variable Primaria
No. (%) pacientes con
respuesta plaquetaria 25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%)
duraderaa
(IC 95%) (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%)
valor de p < 0.0001 0.0013 < 0.0001
Variables Secundarias Principales
36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%)
ir.
respuesta plaquetaria globalb
(IC 95%) (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%)
u
valor de p < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
rib
Promedio en el no. de
semanas con respuesta 15 1 12 0 14 1
plaquetariac
ist
(DE) 7.5 3.5 7.9 0.5 7.8 2.5
valor de p < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
d
No. (%) pacientes que
8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%)
requirieron terapia de rescated
No
(IC 95%) (8.8%, 35%) (38%, 82%) (14%, 42%) (34%, 78%) (14%, 34%) (43%, 74%)
valor de p 0.0010 0.0175 < 0.0001
respuesta plaquetaria 21 (51%) 0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%)
l.
duradera con dosis establee

na
(IC 95%) (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%)
valor de p 0.0001 0.0046 < 0.0001
a
Respuesta plaquetaria duradera se definió como conteo plaquetario semanal ≥ 50 x 109/L por 6 o más veces para las semanas del estudio
rso
18 a 25 en ausencia de terapia de rescate en cualquier momento del periodo de tratamiento.

b
Respuesta plaquetaria global se define como lograr respuestas plaquetarias duraderas o transitorias. Respuesta plaquetaria transitoria se
definió como recuento plaquetario semanal ≥ 50 x 109/L por 4 o más veces durante las semanas 2 a 25 del estudio, pero sin respuesta
plaquetaria duradera. El paciente puede no tener una respuesta semanal dentro de las 8 semanas posteriores a la terapia de rescate.
pe
c
Número de semanas con respuesta plaquetaria se define como el número de semanas con recuento plaquetario ≥ 50 x 109/L durante las
semanas de estudio 2 a 25. El paciente puede no tener una respuesta semanal dentro de las 8 semanas posteriores a la terapia de rescate.
d
Terapia de rescate es definida como cualquier terapia administrada para incrementar el recuento plaquetario. Los pacientes que requirieron
de terapia de rescate no fueron considerados para la respuesta plaquetaria duradera. Las terapias de rescate permitidas en el estudio fueron
so
la inmunoglobulina humana normal (IGIV), transfusiones plaquetarias, inmunoglobulina anti-RhD y corticoesteroides.

e
Dosis estable se definió como la dosis mantenida entre ± 1 mcg/kg durante por lo menos 8 semanas de tratamiento.
au
Resultados de estudios comparados con el estándar de tratamiento (SOC- Standard of Care, por sus
siglas en inglés) en pacientes no esplenectomizados
r
El estudio S3 fue un estudio abierto, aleatorizado de 52 semanas, en 131 pacientes adultos que
Pa
recibieron romiplostim o terapia estándar (SOC). Este estudio evaluó pacientes no esplenectomizados
con PTI y recuento plaquetario < 50 x 109/L. Romiplostim fue administrado a 157 pacientes por vía
subcutánea (SC), con una inyección semanal, comenzando a una dosis de 3 mcg/kg, y ajustada
durante todo el estudio dentro de un rango de 1-10 mcg/kg, para mantener el recuento plaquetario
entre 50 y 200 x 109/L, 77 pacientes recibieron SOC, de acuerdo con el estándar de la práctica habitual
o las guías terapéuticas.
La tasa de incidencia global de esplenectomía en pacientes fue del 8.9% (14 de 157 pacientes) en el
grupo de romiplostim comparado con 36.4% (28 de 77 pacientes) en el grupo de SOC, con una razón
de momios (romiplostim versus SOC) de 0.17 (95% IC 0.08; 0.35).
3
NPLATE®
La incidencia global de pacientes con fracaso al tratamiento fue del 11.5% (18 de 157 pacientes) en el
grupo de romiplostim comparado con 29.9% (23 de 77 pacientes) en el grupo de SOC, con una razón
de momios (romiplostim versus SOC) de 0.31 (95% IC: 0.15, 0.61).
De los 157 pacientes aleatorizados en el grupo de romiplostim, tres pacientes no recibieron

romiplostim. Entre los 154 pacientes que recibieron romiplostim, la mediana total de exposición a
romiplostim fue 52.0 semanas y en un rango de 2 a 53 semanas. La dosis semanal más
frecuentemente utilizada fue entre 3-5 mcg/kg (percentil 25-75 respectivamente; mediana 3 mcg/kg).
De los 77 pacientes aleatorizados en el grupo de SOC, dos pacientes no recibieron terapia estándar
alguna. Entre los 75 pacientes que recibieron al menos una dosis de SOC, la mediana total de
exposición fue 51 semanas y en un rango de 0.4 a 52 semanas.
ir.
Reducción de los tratamientos médicos concomitantes permitidos en la PTI
u
En ambos estudios controlados con placebo, doble ciego, se permitió que, los pacientes adultos que
ya recibían tratamientos médicos para la PTI con una pauta constante de dosificación, continuaran
rib
recibiendo dichos tratamientos durante todo el estudio (corticosteroides, danazol y/o azatioprina).
Veintiún pacientes no esplenectomizados y 18 pacientes esplenectomizados recibieron tratamientos
ist
médicos para la PTI durante el estudio (principalmente corticoesteroides) al inicio del estudio. Todos
(100%) los pacientes esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más
d
de un 25% o interrumpir los tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del periodo del
tratamiento, en comparación con el 17% de los pacientes tratados con placebo. El 73% de los pacientes
No
no esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o
interrumpir los tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del estudio, en comparación
con el 50% de los pacientes tratados con placebo (ver sección interacciones medicamentosas y de
l.
otro género).
na
Acontecimientos hemorrágicos
rso
Durante todo el desarrollo clínico en PTI en adultos se observó una relación inversa entre los
acontecimientos hemorrágicos y los recuentos plaquetarios. Todos los acontecimientos hemorrágicos
clínicamente significativos (grado ≥ 3) se produjeron con recuentos plaquetarios < 30 x 109/L. Los
pe
acontecimientos hemorrágicos de grado ≥ 2 se produjeron con recuentos plaquetarios < 50 x 109/L. No

se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos
hemorrágicos entre los pacientes tratados con Nplate y los tratados con placebo.
so
En los dos estudios controlados con placebo, 9 pacientes adultos presentaron un acontecimiento
au
hemorrágico que fue considerado grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Razón de momios
[romiplostim/placebo] = 0.59; 95% IC = (0.15; 2.31)). El 15% de los pacientes tratados con romiplostim
y el 34% de los pacientes tratados con placebo presentaron acontecimientos hemorrágicos de grado
r
2 o superior (Razón de momios; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% IC = (0.14, 0.85)).

Pa
Población pediátrica
La seguridad y eficacia de romiplostim se evaluó en dos estudios doble ciego controlados con placebo.
El estudio S4 (n=279) fue un estudio fase 3 con 24 semanas de tratamiento con romiplostim y el estudio
S5 (n=195) fue un estudio fase 1/2 con 12 semanas de tratamiento con romiplostim (hasta 16 semanas
para respondedores elegibles que entraron en un periodo de evaluación farmacocinética de 4
semanas).
Ambos estudios incluyeron sujetos pediátricos (≥ 1 año a < 18 años) con trombocitopenia por PTI
(definido por una media de 2 recuentos plaquetarios ≤ 30 x 109/L y ningún recuento > 35 x 109/L en
ambos estudios), independientemente del estado de esplenectomía.
4
NPLATE®
En el estudio S4, 62 sujetos se incluyeron en una proporción 2:1 para recibir romiplostim (n = 42) o
placebo (n = 20) y se estratificaron en 3 cohortes por edad. La dosis inicial de romiplostim fue de
1 mcg/kg y se ajustaron para mantener los recuentos plaquetarios (50 a 200 x 109/L). La dosis semanal
utilizada de manera más frecuente fue 3 mcg/kg a10 mcg/kg y la dosis máxima permitida en el estudio
fue 10 mcg/kg. Los pacientes recibieron una única inyección subcutánea semanal durante 24 semanas.
De los 62 sujetos, 48 presentaban PTI > 12 meses de duración (32 sujetos recibieron romiplostim y 16
sujetos recibieron placebo).
El criterio de evaluación primario fue la incidencia de respuesta duradera, definida como el alcance del
recuento plaquetario de ≥ 50 x 109/L durante al menos 6 semanas de la semana 18 hasta la semana
25 de tratamiento. En general, una mayor proporción significativa de sujetos en el grupo de romiplostim
alcanzó el criterio de evaluación primario en comparación con los sujetos en el grupo de placebo
(p = 0.0018). Un total de 22 sujetos (52%) tuvieron una respuesta plaquetaria duradera en el grupo de
ir.
romiplostim comparado con 2 sujetos (10%) en el grupo placebo: ≥ 1 a < 6 años 38% versus 25%; ≥ 6
a < 12 años 56% versus 11%; ≥ 12 a < 18 años 56% versus 0.
u
En el subgrupo de sujetos con una PTI > 12 meses de duración, la incidencia de respuesta duradera
rib
fue también significativamente mayor en el grupo de romiplostim comparado con el grupo placebo
(p = 0.0022). Un total de 17 sujetos (53,1%) tuvieron una respuesta plaquetaria duradera en el grupo
ist
de romiplostim comparado con 1 sujeto (6,3%) en el grupo placebo: ≥ 1 a < 6 años 28.6% versus 25%;
≥ 6 a < 12 años 63.6% versus 0%; ≥ 12 a < 18 años 57.1% versus 0%.
d
El episodio de sangrado compuesto se definió como los acontecimientos hemorrágicos clínicamente
No
significativos o el uso de una medicación de rescate para prevenir un acontecimiento hemorrágico
clínicamente significativo desde la semana 2 a la 25 del periodo de tratamiento. Un acontecimiento
hemorrágico clínicamente significativo se definió como un acontecimiento hemorrágico grado ≥ 2 de
l.
acuerdo con el Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 3.0. La media (DE)
na
del número de episodios hemorrágicos fue 1.9 (4.2) para el grupo de romiplostim y 4.0 (6.9) para el
grupo placebo con una mediana (Q1, Q3) de acontecimientos de sangrado de 0.0 (0, 2) para el grupo
de romiplostim y 0.5 (0, 4.5) en el grupo de placebo. En los subgrupos de sujetos con PTI > 12 meses
rso
de duración, la media del número de episodios hermorrágicos fue 2.1 (4.7) para el grupo de romiplostim
y 4.2 (7.5) para el grupo de placebo con una mediana (Q1, Q3) de sangrados de 0.0 (0, 2) para el
grupo de romiplostim y 0.0 (0, 4) en el grupo de placebo. Debido a que las pruebas estadísticas de la
pe
incidencia del uso de medicación de rescate no arrojaron resultados significativos, no se realizaron

pruebas estadísticas para la variable de número de episodios hemorrágicos compuestos.
so
En el estudio S5, 22 sujetos se incluyeron en una proporción 3:1 para recibir romiplostim (n = 17) o
placebo (n = 5). Las dosis se aumentaron en incrementos de 2 mcg/kg cada 2 semanas y el objetivo
au
del recuento plaquetario fue ≥ 50 x 109/L. El tratamiento con romiplostim resultó en una incidencia
estadísticamente significativamente mayor de respuesta plaquetaria en comparación con placebo
(p = 0.0008). De esos 22 sujetos, 17 presentaban PTI > 12 meses de duración (14 sujetos recibieron
r
romiplostim y 3 sujetos recibieron placebo). El tratamiento con romiplostim resultó estadísticamente

Pa
significativo con una mayor incidencia de respuesta plaquetaria comparado con placebo (p = 0.0147).
A los sujetos pediátricos que habían completado previamente el estudio con romiplostim (incluyendo
el estudio S4) se les permitió participar en el estudio S6 (340), un estudio abierto de extensión que
evaluaba la seguridad y la eficacia a largo plazo de la dosis de romiplostim en trombocitopenia en
sujetos pediátricos con PTI.
Un total de 66 sujetos se reclutaron en este estudio, incluyendo 54 sujetos (82%) que habían
completado el estudio S4. De estos, 65 sujetos (98.5%) recibieron al menos 1 dosis de romiplostim. La
mediana (Q1, Q3) de duración del tratamiento fue de 135.0 semanas (95.0 semanas, 184.0 semanas).
La mediana (Q1, Q3) de la dosis promedio semanal fue 4.82 mcg/kg (1.88 mcg/kg, 8.79 mcg/kg). La
mediana (Q1, Q3) de la dosis más frecuente recibida por sujetos durante el periodo de tratamiento fue
5.0 mcg/kg (1.0 mcg/kg, 10.0 mcg/kg). De los 66 sujetos incluidos en el estudio, 63 sujetos tenían
PTI > 12 meses de duración. Todos los 63 sujetos recibieron al menos 1 dosis de romiplostim. La
5
NPLATE®
mediana (Q1, Q3) de duración del tratamiento fue de 138.0 semanas (91.1 semanas, 186.0 semanas).
La mediana (Q1, Q3) de la dosis promedio semanal fue de 4.82 mcg/kg (1.88 mcg/kg, 8.79 mcg/kg).
La mediana (Q1, Q3) de la dosis más frecuente recibida por sujetos durante el periodo de tratamiento
fue 5.0 mcg/kg (1.0 mcg/kg, 10.0 mcg/kg).
A lo largo del estudio, la incidencia global en respuesta plaquetaria (1 o más recuentos plaquetarios
≥ 50 x 109/L en ausencia de medicación de rescate) fue de 93.8% (n = 61) y fue similar en todos los
grupos de edad.
En todos los pacientes, la mediana (Q1, Q3) del número de meses con respuesta plaquetaria fue 30.0
meses (13.0 meses, 43.0 meses) y la mediana de tiempo (Q1, Q3) en el estudio fue de 34.0 meses
(24.0 meses, 46.0 meses). En todos los sujetos, la mediana (Q1, Q3) del porcentaje de meses con
ir.
respuesta plaquetaria fue 93.33% (67.57%; 100.00%) y fue similar en todos los grupos de edad.
u
En el subgrupo de sujetos con PTI> 12 meses de duración, la incidencia de sujetos global en respuesta
plaquetaria fue 93.7% (n = 59) y fue similar en todos los grupos de edad. En todos los pacientes, la
rib
mediana (Q1, Q3) del número de meses con respuesta plaquetaria fue 30.0 meses (13.0 meses; 43.0
meses) y la mediana (Q1, Q3) de tiempo en el estudio fue 35.0 meses, (23.0 meses, 47.0 meses). En
ist
todos los sujetos, la mediana (Q1, Q3) del porcentaje de meses con respuesta plaquetaria fue 93.33%
(67.57%; 100.00%) y fue similar en todos los grupos de edad.
d
Un total de 31 sujetos (47.7%) utilizaron tratamiento concomitante para la PTI durante el estudio,
No
incluidos 23 sujetos (35.4%) que utilizaron la medicación de rescate y 5 sujetos (7.7%) que utilizaron
medicación concomitante para la PTI al inicio. La prevalencia de sujetos con utilización de medicación
concomitante para la PTI, mostró una tendencia hacia una reducción durante el curso del estudio: de
l.
30.8% (semanas 1 a 12) a < 20.0% (semanas 13 a 240), y a continuación 0% de la semana 240 al final
na
del estudio.
En el subgrupo de pacientes con PTI > 12 meses de duración, 29 sujetos (46.0%) utilizaron tratamiento
rso
concomitante para la PTI durante el estudio, incluidos 21 sujetos (33.3%) que utilizaron medicación de
rescate y 5 sujetos (7.9%) que utilizaron medicación concomitante para la PTI al inicio. La prevalencia
de sujetos con utilización de medicación concomitante para la PTI mostró una tendencia hacia una
pe
reducción durante el curso del estudio: de 31.7% (semanas 1 a 12) a < 20.0% (semanas 13 a 240), y
a continuación 0% desde la semana 240, hasta el final del estudio.
so
La prevalencia de sujetos que utilizaban medicación de rescate mostró una tendencia hacia una
reducción durante el curso del estudio: desde 24,6% (semanas 1 a 12) a < 13.0% (semanas 13 a 216),
au
y a continuación 0% después de la semana 216 y hasta el final del estudio. Se observó una reducción
similar en la prevalencia de uso de medicación de rescate durante el curso del estudio en el subgrupo
de sujetos con PTI > 12 meses de duración: desde 25.4% (semanas 1 a 12) a ≤ 13.1% (semanas 13 a
r
216), seguido de 0% después de la semana 216 y hasta el final del estudio.

Pa
Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de romiplostim implica una distribución mediada por las células diana, que es
presumiblemente mediada por receptores de la TPO sobre las plaquetas y otras células del linaje
trombopoyético como los megacariocitos.
Absorción
Posterior a la administración subcutánea de entre 3 y 15 mcg/kg de romiplostim, se obtuvieron las

concentraciones séricas máximas de romiplostim en los pacientes con PTI después de 7-50 horas
(mediana de 14 horas). Las concentraciones plasmáticas variaron de un paciente a otro y no se
6
NPLATE®
correlacionaron con la dosis administrada. Los niveles plasmáticos de romiplostim presentan una
relación inversa con los recuentos plaquetarios.
Distribución
El volumen de distribución de romiplostim tras la administración intravenosa del mismo descendió de

manera no lineal desde 122; 78.8 a 48.2 mL/kg para dosis intravenosas de 0.3; 1.0 y 10 mcg/kg,
respectivamente, administradas a sujetos sanos. Este descenso no lineal en el volumen de distribución
está en línea con la fijación mediada por células diana (megacariocitos y plaquetas) de romiplostim,
que puede saturarse cuando se administran las dosis más altas.
Eliminación
ir.
La semivida de eliminación de romiplostim en pacientes con PTI oscila entre 1 y 34 días (mediana,
3.5 días).
u
La eliminación plasmática de romiplostim depende en parte del receptor de la TPO en las plaquetas.
rib
En consecuencia, para una dosis dada, en pacientes con recuentos plaquetarios elevados se asocia
con bajas concentraciones plasmáticas y viceversa. En otro estudio clínico en PTI, no se observó
ist
acumulación en las concentraciones plasmáticas tras seis dosis semanales de romiplostim (3 mcg/kg).
d
Poblaciones especiales
No
No se ha investigado la farmacocinética de romiplostim en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
La farmacocinética de romiplostim no parece estar afectada en un grado clínicamente significativo por
la edad, el peso y el género .
l.
na
Los datos farmacocinéticos de romiplostim se obtuvieron de dos estudios en 21 sujetos pediátricos con
rso
PTI. En el estudio S5 (n=195), las concentraciones de romiplostim procedían de 17 sujetos que

recibieron un rango de dosis de 1 a 10 mcg/kg. En el estudio S6 (n=340), concentraciones intensivas
de romiplostim se obtuvieron de 4 sujetos (2 a 7 mcg/kg y 2 a 9 mcg/kg). Las concentraciones en
pe
suero de romiplostim en pacientes pediátricos con PTI estuvieron dentro del rango observado en
sujetos adultos con PTI, que recibían el mismo rango de dosis de romiplostim. De forma similar a los
sujetos adultos con PTI, la farmacocinética de romiplostim fue altamente variable en los sujetos
so
pediátricos con PTI , lo que no es confiable ni predictivo. Sin embargo, los datos son insuficientes para
extraer cualquier conclusión significativa relacionada con el impacto de la dosis y la edad en la
au
farmacocinética de romiplostim.
r
6. CONTRAINDICACIONES
Pa
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas derivadas de E. coli.
7. PRECAUCIONES GENERALES
Recurrencia de trombocitopenia después del término del tratamiento
La trombocitopenia puede recurrir después de la discontinuación de romiplostim, incrementando el

riesgo de sangrado, particularmente si romiplostim es discontinuado en presencia de anticoagulantes
o agentes anti-plaquetarios. Los pacientes deberán ser monitoreados de manera estrecha en cuanto
a disminuciones en el conteo de plaquetas y tratados médicamente para evitar presencia de sangrado
una vez que se suspende el tratamiento con romiplostim. Se recomienda que si el tratamiento con
7
NPLATE®
romiplostim es discontinuado, el tratamiento para PTI sea reiniciado de acuerdo a las guías de
tratamiento vigentes. El manejo médico adicional puede incluir el cese de los anticoagulantes y/o de la
terapia anti-plaquetaria, revertir la anticoagulación o tratamiento complementario con plaquetas.
Aumento de la reticulina en la médula ósea
Se considera que el incremento en la reticulina en la médula ósea es el resultado de la estimulación

del receptor de la TPO que conlleva a un aumento en la cantidad de megacariocitos en la médula ósea,
que en consecuencia liberarán citocinas. Los cambios morfológicos en las células de la sangre
periférica pueden sugerir un aumento de la reticulina, que puede detectarse mediante una biopsia de
la médula ósea. Por lo tanto, se recomienda llevar a cabo evaluaciones para detectar anomalías
morfológicas celulares utilizando un frotis de sangre periférica y un hemograma completo antes y
ir.
durante el tratamiento con romiplostim. Ver la sección reacciones secundarias y adversas para obtener
información relativa al incremento en reticulina observado durante los estudios clínicos con
u
romiplostim.
rib
Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis de sangre periférica es anormal, deberá interrumpirse
la administración de romiplostim, se realizará una exploración física y se valorará la necesidad de
ist
realizar una biopsia de médula ósea con la tinción adecuada para detectar la presencia de reticulina.
Si se encuentra disponible, deberá compararse con una biopsia de médula ósea anterior. Si se
d
mantiene la eficacia pero se observa en los pacientes un frotis de sangre periférica anormal, el médico
deberá seguir el criterio clínico adecuado, que incluye valorar la realización de una biopsia de médula
No
ósea y deberá evaluar de nuevo los riesgos y beneficios de la administración de romiplostim y las
opciones alternativas para el tratamiento de la PTI.
l.
Complicaciones trombóticas/tromboembólicas
na
Los recuentos plaquetarios por encima del intervalo normal suponen un riesgo de complicaciones
trombóticas/tromboembólicas. La incidencia de acontecimientos trombóticos/tromboembólicos
rso
observada en los estudios clínicos fue de 6.0% con romiplostim y 3.6% con placebo. Se debe tener
precaución cuando se administre romiplostim a pacientes con factores de riesgo conocidos para
tromboembolismo incluyendo, pero no limitados a, factores hereditarios (por ej. Factor V Leiden) o
pe
factores de riesgo adquiridos (por ej. deficiencia ATIII, síndrome antifosfolipídico), edad avanzada,
pacientes con periodos prolongados de inmovilización, neoplasias, uso de anticonceptivos y terapia
hormonal sustitutiva, cirugía/traumatismo, obesidad y antecedentes de tabaquismo.
so
Se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos (ATEs), incluyendo trombosis venosa

au
portal, en pacientes con enfermedad hepática crónica que reciben romiplostim. Romiplostim debe
utilizarse con precaución en estas poblaciones. Deben seguirse las recomendaciones para el ajuste
de la dosis (ver sección dosis y vía de administración).
r
Pa
Errores en la dosificación
Los errores en la dosificación, incluyendo sobredosis e infradosis, se han notificado en pacientes que
reciben Nplate, se deben seguir las guías de cálculo de dosis y ajuste de dosis. En algunos pacientes
pediátricos, la dosificación exacta depende de una dilución adicional tras la reconstitución, lo que
puede aumentar el riesgo de errores de medicación (ver sección dosis y vía de administración).
La sobredosis puede dar lugar a un aumento excesivo en los recuentos plaquetarios y asociarse con
complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos plaquetarios aumentan excesivamente,
interrumpir Nplate y monitorear los recuentos plaquetarios. Reiniciar el tratamiento con Nplate de
acuerdo con las recomendaciones de dosificación y administración. Una dosis insuficiente puede dar
lugar a recuentos plaquetarios menores de lo esperado y posible sangrado. Los recuentos plaquetarios
deben ser monitoreados en los pacientes que reciben Nplate (ver secciones dosis y vía de
8
NPLATE®
administración, precauciones generales y sección manifestaciones y manejo sobre la dosificación o

ingesta accidental).
Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes
Se ha establecido un balance favorable riesgo/beneficio para romiplostim sólo para el tratamiento de

la trombocitopenia asociada a PTI crónica y no se debe utilizar romiplostim en otras condiciones
clínicas asociadas con trombocitopenia
El diagnóstico de la PTI en adultos y en pacientes de edad avanzada debería haber sido confirmado
por la exclusión de otras entidades clínicas que presentan trombocitopenia, y en particular, se debe
excluir el diagnóstico de SMD. Se debe realizar un aspirado y biopsia de médula ósea en el curso de
la enfermedad y tratamiento, sobre todo en pacientes mayores de 60 años de edad, que presenten
ir.
síntomas sistémicos o signos anormales, tales como incremento de células blásticas en sangre
periferica.
u
En estudios clínicos con romiplostim para el tratamiento de pacientes adultos con SMD, se notificaron
rib
casos de un incremento transitorio en el recuento de células blásticas y casos de progresión de la
enfermedad de SMD a LAM. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con SMD
ist
tratados con romiplostim, se interrumpió prematuramente debido a un exceso en el número de
progresiones de la enfermedad a LAM y a un aumento en los blastos circulantes de más del 10% en
d
pacientes que recibían romiplostim. De los casos de progresión de la enfermedad de SMD a LAM que
se observaron, los pacientes con clasificación RAEB-1 de SMD en la basal, fueron más propensos a
No
presentar progresión de la enfermedad a LAM en comparación con los de SMD de riesgo más bajo.
Romiplostim no se debe utilizar fuera de estudios clínicos para el tratamiento de la trombocitopenia

l.
debida a SMD ni a ninguna otra causa de trombocitopenia que no sea la PTI.

na
Pérdida de la respuesta a romiplostim

rso
Una pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con el tratamiento
con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado, debe motivar la búsqueda de los factores
causales incluyendo la inmunogenicidad (ver sección reacciones secundarias y adversas) y el aumento
pe
de reticulina en la médula ósea (ver arriba).
Efectos de romiplostim sobre los glóbulos rojos y blancos

so
Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y
au
blancos (incremento) en estudios toxicológicos no clínicos (ratas y monos) así como en pacientes con
PTI. Pueden ocurrir anemia y leucocitosis de manera concomitante (dentro de un intervalo de
4 semanas) independientemente del estado del bazo. Sin embargo, se han observado con más
r
frecuencia en pacientes que han sido sometidos previamente a una esplenectomía. Debería
Pa
considerarse la monitorización de dichos parámetros en los pacientes tratados con romiplostim.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Nplate sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. En los
estudios clínicos, algunos pacientes experimentaron episodios de mareos transitorios de leves a
moderados.
8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EMBARAZO Y LACTANCIA
9
NPLATE®
Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de romiplostim en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado que romiplostim atraviesa la barrera placentaria y
aumenta los recuentos plaquetarios en el feto. En estudios con animales, también ocurrió pérrdida
post-implantación y un ligero aumento en la mortalidad perinatal de las crías (ver sección precauciones
en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).
No se recomienda el uso de romiplostim durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen
métodos anticonceptivos.
ir.
Lactancia
u
Se desconoce si romiplostim/metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo
para los recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o
rib
interrumpir/abstenerse del tratamiento con romiplostim posterior a considerar el beneficio de la
lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
d ist
9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
No
Resumen del perfil de seguridad
Con base en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 estudios
l.
clínicos controlados y 5 no controlados, la incidencia global de todas las reacciones adversas en

na
pacientes tratados con romiplostim fue de 91.5% (248/271). La duración promedio de exposición a
romiplostim en esta población en estudio fue de 50 semanas.
rso
Las reacciones adversas de mayor gravedad que pueden ocurrir durante el tratamiento con Nplate
incluyeron: recurrencia de trombocitopenia y sangrado después del cese del tratamiento, aumento de
la reticulina en la médula ósea, complicaciones trombóticas/tromboembólicas, errores en
pe
administración/dosificación y progresión de SMD existente a LAM. Las reacciones adversas más

frecuentes observadas incluyeron reacciones de hipersensibilidad (incluyendo casos de erupción,
urticaria y angioedema) y cefalea.
so
Listado tabulado de reacciones adversas

au
La frecuencia se define como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco
frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000) y frecuencia
r
no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de
Pa
frecuencia y según el sistema de clasificación de órganos de MedDRA, las reacciones adversas se

enumeran en orden decreciente de incidencia.
Clasificación de
órganos del sistema Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes
MedDRA
Gastroenteritis
Infección del tracto Faringitis*** Gripe
Infecciones e
respiratorio superior Conjuntivitis*** Infección localizada
infestaciones
Rinitis*** Infección en el oído*** Nasofaringitis
Sinusitis***
10
NPLATE®
Clasificación de
MedDRA
Neoplasias benignas,
malignas y no
Mieloma múltiple
especificadas
Mielofibrosis
(incluyendo quistes y
pólipos)
Anemia aplásica
Insuficiencia de la
médula ósea
Trastornos de la
Leucocitosis
Trastornos de la médula ósea*
Esplenomegalia
sangre y del sistema Trombocitopenia*
ir.
Trombocitemia
linfático Anemia
Recuento plaquetario
u
aumentado
rib
Recuento plaquetario
anormal
Trastornos del
ist
sistema Hipersensibilidad** Angioedema
inmunológico
d
Intolerancia al alcohol
Trastornos del Anorexia
No
metabolismo y de la Pérdida de apetito
nutrición Deshidratación
Gota
l.
Trastornos Depresión
Insomnio
na
psiquiátricos Sueños anormales

Contracciones
musculares
rso
involuntarias
Mareos Disgeusia
Trastornos del
Cefalea Migraña Hipoestesia
pe
sistema nervioso
Parestesia Hipogeusia
Neuropatía periférica
so
Trombosis del seno

transverso
Hemorragia
au
conjuntival
Alteración en la
acomodación visual
r
Pa
Ceguera
Trastornos oculares
Alteración ocular
Prurito ocular
Aumento del lagrimeo
Papiledema
Alteración visual
Trastornos del oído y
Vértigo
del laberinto
Infarto de miocardio
Trastornos cardiacos Palpitaciones Frecuencia cardiaca
aumentada
11
NPLATE®
Clasificación de
MedDRA
Trombosis venosa
profunda
Hipotensión
Embolismo periférico
Trastornos Isquemia periférica
Enrojecimiento
vasculares Flebitis
Tromboflebitis
superficial
Trombosis
Eritromelalgia
ir.
Tos
Trastornos Rinorrea
u
respiratorios, Garganta seca
Dolor orofaríngeo*** Embolia pulmonar*
rib
torácicos y Disnea
mediastínicos Congestión nasal
Dolor al respirar
ist
Vómito
Hemorragia rectal
d
Halitosis
Náusea Disfagia
No
Dolor abdominal en la Diarrea Reflujo
Trastornos
zona superior del Dolor abdominal gastroesofágico
gastrointestinales
abdomen*** Estreñimiento Hematoquecia
l.
Dispepsia Hemorragia bucal

na
Malestar estomacal
Estomatitis
Decoloración dental
rso
Trombosis venosa
Trastornos portal
hepatobiliares Aumento de
pe
transaminasas
Alopecia
Reacción de
so
fotosensibilidad
Acné
au
Dermatitis de contacto
Sequedad de piel
Eczema
r
Pa
Eritema
Trastornos de la piel Prurito Erupción exfoliativa
y del tejido Equimosis Crecimiento anormal
subcutáneo Erupción de pelo
Prurigo
Púrpura
Erupción papular
Erupción pruriginosa
Nódulos en la piel
Olor anormal de la
piel
Urticaria
12
NPLATE®
Clasificación de
MedDRA
Artralgia
Mialgia
Tensión muscular
Trastornos Espasmo muscular
Debilidad muscular
musculoesqueléticos Dolor en las
Dolor en el hombro
y del tejido conjuntivo extremidades
Espasmo muscular
Dolor en la espalda
Dolor óseo
Trastornos renales y Presencia de
urinarios proteínas en orina
Trastornos del
ir.
aparato reproductor y Hemorragia vaginal
de la mama
u
Fatiga
rib
Edema periférico Hemorragia en el
Enfermedad semejante lugar de la inyección
a la gripe Dolor en el pecho
ist
Trastornos generales
Dolor Irritabilidad
y alteraciones en el
Astenia Malestar
sitio de
d
Pirexia Edema facial
administración
Escalofríos Sensación de calor
No
Reacción en el lugar de Sensación de
la inyección inquietud
Edema periférico***
l.
Aumento de presión
na
arterial
Aumento de lactato
deshidrogenasa en
rso
Investigaciones sangre
Aumento de la
temperatura corporal
pe
Pérdida de peso
Aumento de peso
so
Lesiones traumáticas,
intoxicaciones y
complicaciones de Contusión
au
procedimientos
terapéuticos
* ver sección precauciones generales
r
Pa
** Reacciones de hipersensibilidad incluyendo casos de erupción, urticaria y angioedema

*** Reacciones adversas adicionales observadas en los estudios pediátricos
En los estudios pediátricos, se trataron con romiplostim a 282 sujetos con PTI en 2 estudios clínicos
controlados y 3 no controlados. La mediana de duración de exposición fue de 65.4 semanas. El perfil
global de seguridad fue similar a lo observado en los estudios en sujetos adultos.
Las reacciones adversas se derivan de cada uno de los grupos aleatorizados de seguridad en PTI
pediátrica (2 estudios clínicos controlados) y de los grupos de seguridad en PTI pediátrica (2 estudios
clínicos controlados y 3 no controlados) donde la incidencia en los sujetos fue de al menos un 5%
superior en el grupo de romiplostim comparado con el grupo placebo y al menos un 5% de incidencia
en los sujetos tratados con romiplostim.
13
NPLATE®
Las reacciones adversas más comunes en pacientes pediátricos con PTI a partir de 1 año fueron
infecciones del tracto respiratorio superior, rinitis, tos, dolor orofaríngeo, dolor en la zona superior del
abdomen, diarrea, erupción, fiebre, contusión (notificados como muy frecuentes (≥ 1/10)), y faringitis,
conjuntivitis, infección en el oído, gastroenteritis, sinusitis, púrpura, urticaria y edema periférico
(notificados como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)).
En los estudios pediátricos, se observaron las reacciones adversas adicionales: dolor orofaríngeo,
dolor en la zona superior del abdomen, rinitis, faringitis, conjuntivitis, infección en el oído, sinusitis y
edema periférico comparado con los observados en los estudios en adultos.
Algunas de las reacciones adversas observadas en adultos y que se notificaron en sujetos pediátricos
con mayor frecuencia incluyeron tos, diarrea, erupción, fiebre y contusiones, como muy frecuentes
ir.
(≥ 1/10) y como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) púrpura y urticaria.
u
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
rib
Las reacciones listadas a continuación han sido consideradas relacionadas con el tratamiento con
romiplostim.
ist
Acontecimientos hemorrágicos
d
Durante todo el programa clínico de PTI en adultos, se observó una relación inversa entre los
No
acontecimientos hemorrágicos y el recuento plaquetario. Todos los acontecimientos hemorrágicos
clínicamente significativos (grado ≥ 3) ocurrieron con recuentos plaquetarios de < 30 x 109/L. Todos
los acontecimientos hemorrágicos grado ≥ 2 ocurrieron con recuentos plaquetarios < 50 x 109/L. No se
l.
observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos

na
hemorrágicos entre Nplate y los pacientes tratados con placebo.
En dos estudios controlados con placebo en adultos, se notificó en 9 pacientes un acontecimiento

rso
hemorrágico que se consideró grave (5 [6.0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Razón de momios
[romiplostim/placebo] = 0.59; IC del 95% = (0.15; 2.31)). Los acontecimientos hemorrágicos que fueron
de grado 2 o mayor se notificaron en 15% de los pacientes tratados con romiplostim y en 34% de los
pe
pacientes tratados con placebo (Razón de momios; [romiplostim/placebo] = 0.35; IC del 95% = (0.14;
0.85)).
so
En un estudio pediátrico fase 3, la media (desviación estándar (DE)) del número de episodios
hemorrágicos (ver sección propiedades farmacodinámicas) fue 1.9 (4.2) para el grupo de romiplostim
au
y 4.0 (6.9) para el grupo placebo.
Trombocitosis
r
Pa
Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4
estudios clínicos controlados y 5 no controlados, se notificaron 3 acontecimientos de trombocitosis,
n = 271. No se notificaron secuelas clínicas relacionadas con el recuento plaquetario elevado en
ninguno de los 3 pacientes.
La trombocitosis en sujetos pediátricos ocurrió de forma poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100), con una
indicencia de 1 (0.4%). La incidencia fue también de 1 (0.4%) para cualquier grado ≥ 3 o trombocitosis
grave.
Trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento
Con base en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 estudios
clínicos controlados y 5 no controlados, se notificaron 4 acontecimientos de trombocitopenia tras la
interrupción del tratamiento, n = 271 (ver sección precauciones generales).
14
NPLATE®
Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes
En un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, en pacientes adultos con SMD, se
interrumpió prematuramente el tratamiento con romiplostim debido a un incremento numérico de casos
de progresión de la enfermedad de SMD a LAM y aumento transitorio en el recuento de células
blásticas en pacientes tratados con romiplostim comparado con placebo. De los casos de progresión
de la enfermedad de SMD a LAM que se observaron, los pacientes con SMD con clasificación de riesgo
RAEB-1 al inico del estudio, fueron más propensos a presentar progresión de la enfermedad a LAM
(ver sección precauciones generales). La supervivencia global fue similar al placebo.
Aumento de la reticulina en la médula ósea
ir.
En los estudios clínicos, se interrumpió la administración de romiplostim en 4 de 271 pacientes adultos
debido a la aparición de depósitos de reticulina en la médula ósea. En 6 pacientes adicionales, se
u
observó reticulina tras la realización de biopsia de la médula ósea (ver sección precauciones
rib
generales).
En un estudio clínico pediátrico en curso, de los sujetos con una biopsia evaluable de médula ósea, 5
ist
de los 27 sujetos (18.5%) desarrollaron un aumento de la reticulina en la cohorte 1 y 2 de los 4 sujetos
(50.0%) desarrollaron un aumento de la reticulina en la cohorte 2. Sin embargo, ninguno de ellos mostró
d
ninguna anomalía de la médula ósea que fuera inconsistente con un diagnóstico subyacente de PTI al
inicio o durante el tratamiento.
No
Inmunogenicidad
l.
En estudios clínicos, pacientes adultos con PTI fueron evaluados para conocer la presencia de
na
anticuerpos anti romiplostim.
Mientras que el 5.8% y 3.9% de los sujetos fueron positivos al desarrollo de anticuerpos de unión anti
rso
romiplostim y TPO respectivamente, sólo 2 sujetos (0.4%) dieron positivo a los anticuerpos
neutralizantes contra romiplostim. Sin embargo, estos anticuerpos no generaron una reacción cruzada
con la TPO endógena. Cuatro meses después del final de la administración, ambos sujetos dieron
pe
negativo a los anticuerpos neutralizantes contra romiplostim. La incidencia de anticuerpos pre-

existentes anti romiplostim y TPO fue del 8.0% y 5.4%, respectivamente.
so
En estudios pediátricos, la incidencia de anticuerpos de unión a romiplostim en cualquier momento fue

7.8% (22/282). De los 22 sujetos, 2 tenían previamente anticuerpos no neutralizantes de unión a
au
romiplostim al inicio del estudio. Adicionalmente, 2.5%(7/282) desarrollaron anticuerpos neutralizantes

a romiplostim. Un total de 3.2% (9/282) de los sujetos tuvieron anticuerpos de unión a la TPO en
cualquier momento durante el tratamiento con romiplostim. De estos 9 sujetos, 2 tenían previamente
r
anticuerpos no neutralizantes de unión a la TPO. Todos los sujetos dieron negativo a la actividad
Pa
neutralizante de la TPO.
En un estudio de registro post-comercialización, se incluyeron 19 pacientes pediátricos. La incidencia

de anticuerpos de unión a romiplostim después del tratamiento fue 16% (3/19), de los cuales 5.3%
(1/19) fueron positivos a anticuerpos neutralizantes a romiplostim. No hubo anticuerpos detectados a
la TPO. Se incluyeron 184 pacientes adultos en este estudio; para estos pacientes, la incidencia de
anticuerpos de unión después del tratamiento fue de 3.8% (7/184) a romiplostim, de los cuales 0.5%
(1/184) fueron positivos a los anticuerpos neutralizantes a romiplostim. Un total de 2.2% (4/184) de
pacientes adultos desarrollaron anticuerpos de unión no neutralizantes contra la TPO.
15
NPLATE®
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del

medicamento. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.
Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas por correo
electrónico: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o farmacovigilanciamx@amgen.com
10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
No se han realizado estudios de interacciones. Se desconocen las interacciones potenciales de

romiplostim con medicamentos administrados conjuntamente a consecuencia de la unión a proteínas
plasmáticas.
ir.
Los medicamentos empleados en el tratamiento de la PTI en combinación con romiplostim en estudios
u
clínicos fueron corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV) e
rib
inmunoglobulina anti-D. Cuando se combine romiplostim con otros medicamentos para el tratamiento
de la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar recuentos plaquetarios fuera del
intervalo recomendado (ver sección dosis y vía de administración).
ist
Debe reducirse o interrumpirse la administración de corticoesteroides, danazol y azatioprina cuando
d
se administran en combinación con romiplostim (ver sección propiedades farmacodinámicas). Cuando
se reduzcan o interrumpan otros tratamientos para la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios
No
a fin de evitar que se sitúen fuera del intervalo recomendado (ver sección dosis y vía de administración).
l.
11. ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO

na
El tratamiento con romiplostim produjo aumentos del recuento plaquetario dependientes de la dosis
por lo tanto la cuenta de plaquetas debe ser monitoreada en pacientes que reciben Nplate (ver sección
rso
dosis y vía de administración, precauciones generales y sección manifestaciones y manejo sobre la

dosificación o ingesta accidental).
pe
Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y
blancos (incremento) en pacientes con PTI. Se debe considerar el monitoreo de estos parámetros en
pacientes en tratamiento con romiplostim.
so
au
12. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,

MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
r
Pa
Se realizaron estudios toxicológicos de dosis múltiples de romiplostim en ratas durante 4 semanas y

en monos durante 6 meses. En general, los efectos observados durante estos estudios estaban
relacionados con la actividad trombopoyética de romiplostim y fueron similares independientemente de
la duración del estudio. Las reacciones en el lugar de inyección también estaban relacionadas con la
administración de romiplostim. Se ha observado mielofibrosis en la médula ósea de las ratas a todos
los niveles de dosis evaluados. En estos estudios, no se observó mielofibrosis en animales tras un
periodo de recuperación de 4 semanas después del tratamiento, lo que indicó reversibilidad.
En un estudio de toxicología de 1 mes de duración en ratas y monos, se observó una disminución leve
del recuento de glóbulos rojos, hematocrito y hemoglobina. También se detectó un efecto estimulante
en la producción de leucocitos, con un ligero aumento en los recuentos sanguíneos periféricos de
neutrófilos, linfocitos, monocitos y eosinófilos. En el estudio crónico en monos de mayor duración, no
se observaron efectos en los linajes eritroides y leucocitarios al administrar romiplostim durante 6
meses y al reducir su administración de tres veces a la semana a una. Además, en los estudios
16
NPLATE®
pivotales de fase 3, romiplostim no afectó a los linajes de glóbulos rojos y blancos en comparación con
los sujetos que recibieron placebo.
Debido a la formación de anticuerpos neutralizantes, los efectos farmacodinámicos de romiplostim en

ratas disminuían con frecuencia con una duración prolongada de la administración. Los estudios
toxicocinéticos no mostraron interacción de los anticuerpos en las concentraciones medidas. Aunque
en los estudios con animales se probaron dosis elevadas, debido a las diferencias entre las especies
de laboratorio y los humanos en relación con la sensibilidad ante los efectos farmacodinámicos de
romiplostim y el efecto de los anticuerpos neutralizantes, no se pueden calcular de forma confiable los
márgenes de seguridad.
Carcinogénesis
ir.
No se ha evaluado el potencial carcinogénico de romiplostim. Por tanto, el riesgo de carcinogénesis
potencial en humanos sigue sin conocerse.
u
Toxicidad reproductiva
rib
En todos los estudios en la fase de desarrollo se formaron anticuerpos neutralizantes, que pueden
ist
tener efectos de inhibición sobre romiplostim. En los estudios de desarrollo embriofetal en ratones y
ratas, sólo se observaron reducciones del peso corporal de la madre en ratones. En los ratones había
d
signos de un aumento de pérdidas postimplantación. En los estudios de desarrollo pre y postnatal en
ratas se observó un aumento de la duración de la gestación y un ligero aumento en la incidencia de
No
mortalidad perinatal de las crías. Se sabe que romiplostim atraviesa la barrera placentaria en las ratas
y puede transmitirse de la madre al feto en desarrollo y estimular la producción plaquetaria del feto. No
se han observado efectos de romiplostim sobre la fertilidad en ratas.
l.
na
Fertilidad
No hay datos disponibles sobre fertilidad.

rso
13. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

pe
El tratamiento debe permanecer bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de

enfermedades hematológicas.
so
Posología
au
Nplate debe administrarse una vez a la semana como inyección subcutánea.

r
Dosis inicial
Pa
La dosis inicial de romiplostim es de 1 mcg/kg, calculada en función del peso corporal real.
17
NPLATE®
Cálculo de la dosis
Tabla 2 Guía para el cálculo de la dosis individual del paciente y el volumen de administración
de romiplostim
Dosis individual del Dosis individual del paciente (mcg) = peso (kg) x dosis en mcg/kg
paciente (mcg)
Al calcular la dosis inicial se debe utilizar siempre el peso corporal
real del paciente en el momento de iniciar el tratamiento.
 En adultos, los ajustes de dosis posteriores se basan solo en
cambios en el recuento plaquetario.
 En pacientes pediátricos, los ajustes de dosis posteriores se
basan en cambios en el recuento plaquetario y en cambios
ir.
en el peso corporal. Se recomienda reevaluar el peso
corporal cada 12 semanas.
u
Si la dosis individual Reconstituir el producto liofilizado como se describe en la sección
rib
del paciente es ≥ 23 precauciones especiales de desecho y otras manipulaciones. La
mcg concentración resultante es de 500 mcg/mL.
ist
Volumen a administrar (mL) = dosis individual del paciente (mcg) /
500 mcg/mL
d
(Redondear el volumen al centésimo mililitro más cercano)
No
Si la dosis individual Se requiere dilución para asegurar la dosis exacta. Reconstituir el
del paciente es < 23 producto liofilizado y diluirlo después como se describe en la
mcg sección precauciones especiales de desecho y otras
l.
manipulaciones. La concentración resultante es 125 mcg/mL.

na
Volumen a administrar (mL) = dosis individual del paciente (mcg) /

125 mcg/mL
rso
(Redondear el volumen al centésimo mililitro más cercano)
Ejemplo La dosis inicial de un paciente de 10 kg es 1 mcg/kg de romiplostim.

pe
Dosis individual del paciente (mcg) = 10 kg x 1 mcg/kg = 10 mcg

so
Debido a que la dosis es < 23 mcg, se requiere dilución para

asegurar la dosis exacta. Reconstituir el producto liofilizado y diluirlo
au
después como se describe en la sección precauciones especiales

de desecho y otras manipulaciones. La concentración resultante es
125 mcg/mL.
r
Pa
Volumen a administrar (mL) = 10 mcg/125 mcg/mL = 0.08 mL
Ajustes de la dosis
Para calcular la dosis debe utilizarse siempre el peso corporal real del paciente en el momento de
iniciar el tratamiento. La dosis semanal de romiplostim debe aumentarse en incrementos de 1 mcg/kg
hasta que el paciente alcance un recuento plaquetario ≥ 50 x 109/L. Hay que evaluar los recuentos
plaquetarios semanalmente hasta alcanzar un recuento estable (≥ 50 x 109/L durante al menos
4 semanas sin ajuste de la dosis). Posteriormente hay que evaluar los recuentos plaquetarios
mensualmente y realizar los ajustes de dosis apropiados, de acuerdo con la tabla de ajuste de dosis
(tabla 3) para mantener el recuento plaquetario dentro del rango recomendado. Ver la siguiente tabla
3 para ajustes de dosis y monitoreo. No se debe sobrepasar la dosis máxima semanal de 10 mcg/kg.
18
NPLATE®
Tabla 3. Guía para el ajuste de dosis basado en el recuento plaquetario
Recuento de plaquetas
Acción
(x 109/L)
< 50 Aumentar la dosis semanal en 1 mcg/kg
> 150 durante dos
Disminuir la dosis semanal en 1 mcg/kg
semanas consecutivas
No administrar; continuar monitoreando el recuento plaquetario
semanalmente.
> 250
Después de que el recuento plaquetario haya descendido a
< 150 x 109/L, reiniciar la administración con una dosis semanal
ir.
reducida en 1 mcg/kg.
u
Debido a la variabilidad interindividual de la respuesta plaquetaria, en algunos pacientes el recuento
rib
plaquetario puede caer bruscamente por debajo de 50 x 109/L tras reducir la dosis o la interrupción del
tratamiento. En estos casos, si es clínicamente adecuado, pueden considerarse niveles de corte del
ist
recuento plaquetario mas elevados para la reducción de dosis (200 x 109/L) y la interrupción del
tratamiento (400 x 109/L) de acuerdo con el criterio médico.
d
La pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con romiplostim
No
dentro del intervalo de dosis recomendado debe motivar la búsqueda de los factores causales (ver
sección precauciones generales, pérdida de la respuesta a romiplostim).
Interrupción del tratamiento

l.
na
Debe interrumpirse la administración de romiplostim si, después de cuatro semanas de tratamiento a

la mayor dosis semanal de 10 mcg/kg, el recuento plaquetario no aumenta hasta un nivel suficiente
rso
que evite hemorragias clínicamente relevantes.
Los pacientes deben ser evaluados clínicamente de forma periódica y el médico que administra el
pe
tratamiento debe decidir la continuación del mismo de manera individualizada, y en pacientes no

esplenectomizados, se debe incluir la evaluación relativa a la esplenectomía. Es posible que
reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento (ver sección precauciones
so
generales).
au
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre pacientes < 65 y ≥ 65 años de
r
edad (ver sección propiedades farmacodinámicas). Aunque según estos datos no se requiere un ajuste
Pa
de la pauta posológica en pacientes de edad avanzada, se aconseja precaución, teniendo en cuenta

el reducido número de pacientes de edad avanzada incluidos en los estudios clínicos realizados hasta
la fecha.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de romiplostim en niños menores de 1 año de edad.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se recomienda utilizar romiplostim en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave

(escala Child-Pugh ≥ 7) a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo identificado de
trombosis venosa portal en pacientes con trombocitopenia asociada a insuficiencia hepática tratada
con agonistas de la trombopoyetina (TPO) (ver sección precauciones generales).
19
NPLATE®
Si el uso de romiplostim se considera necesario, el recuento de plaquetas debe vigilarse estrechamente

para minimizar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.
Pacientes con insuficiencia renal
No se han realizado estudios clínicos formales en estas poblaciones de pacientes. Nplate debe
administrarse con precaución a estos pacientes.
Método de administración
Vía subcutánea.
ir.
Una vez reconstituido el polvo, la solución inyectable de Nplate se administra por vía subcutánea. El
volumen de inyección puede ser muy pequeño. Durante la preparación de Nplate, se debe tener
u
cuidado en el cálculo de la dosis y en la reconstitución con el volumen correcto de agua estéril para
preparaciones inyectables. Debe prestarse una atención especial para asegurar que el volumen
rib
apropiado de Nplate se extrae del frasco ámpula para la administración subcutánea. Debe emplearse
una jeringa con graduaciones de 0.01 mL.
ist
Los pacientes que tienen un recuento plaquetario estable ≥ 50 x 109/L durante al menos 4 semanas
d
sin ajuste de la dosis, según el criterio del médico supervisor, pueden autoadministrarse la solución
inyectable de Nplate. Los pacientes elegibles para la autoadministración de Nplate deben estar
No
totalmente capacitados en este procedimiento.
Después de las primeras 4 semanas de autoadministración, el paciente debe ser supervisado de nuevo
l.
mientras realiza la reconstitución y administración de Nplate. Sólo los pacientes que demuestren contar
na
con la capacidad para reconstituir y autoadministrarse Nplate, pueden seguir haciéndolo.
Para instrucciones sobre la reconstitución y administración del medicamento, ver precauciones

rso
especiales de desecho y otras manipulaciones.
La autoadministración de Nplate no se permite en pacientes pediátricos.

pe
Precauciones especiales de desecho y otras manipulaciones

so
Reconstitución
au
Nplate es un medicamento estéril pero sin conservantes y está indicado para un solo uso. Nplate se
debe reconstituir de acuerdo con una buena práctica aséptica.
r
Nplate 250 microgramos polvo para solución inyectable

Pa
Nplate 250 microgramos polvo para solución inyectable se debe reconstituir con 0.72 mL de agua
estéril para preparaciones inyectables para producir un volumen de producto final de 0.5 mL. En cada
frasco ámpula se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 250 mcg
de romiplostim (ver a continuación la tabla sobre el contenido del frasco ámpula).
Nplate 500 microgramos polvo para solución inyectable
Nplate 500 microgramos polvo para solución inyectable se debe reconstituir con 1.2 mL de agua estéril
para preparaciones inyectables para producir un volumen de producto final de 1 mL. En cada frasco
ámpula se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 500 mcg de
romiplostim (ver a continuación la tabla sobre el contenido del frasco ámpula).
20
NPLATE®
Contenido del frasco ámpula:
Frasco Contenido Volumen de Volumen y Concentración

ámpula total de agua estéril producto final final
de un romiplostim en para
solo uso el frasco preparaciones
de Nplate ámpula inyectables
250 mcg 375 mcg + 0.72 mL = 250 mcg en 500 mcg/mL
0.50 mL
500 mcg 625 mcg + 1.20 mL = 500 mcg en 500 mcg/mL
1.00 mL
Solo se debe utilizar agua estéril para preparaciones inyectables para reconstituir el medicamento. No
ir.
deben utilizarse soluciones de cloruro de sodio o agua bacteriostática para reconstituir el medicamento.
u
El agua para preparaciones inyectables debe inyectarse dentro del frasco ámpula. Durante la
rib
disolución, debe realizarse un movimiento circular suave e invertir el contenido del frasco ámpula. No
hay que sacudir ni agitar vigorosamente el frasco ámpula. Por lo general, tarda menos de 2 minutos la
disolución de Nplate. Inspeccionar visualmente la solución en busca de partículas o decoloraciones
ist
antes de su administración. La solución reconstituida debe ser transparente e incolora y no debe
administrarse si se observan partículas o decoloración.
d
Para las condiciones de conservación después de la reconstitución del medicamento, ver sección
No
recomendaciones para el almacenamiento.
El desecho del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con
l.
él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

na
Dilución (se requiere cuando el cálculo de la dosis individual del paciente es menor a 23 mcg)
rso
La reconstitución inicial de romiplostim con volúmenes designados de agua estéril para preparaciones
inyectables resulta en una concentración de 500 mcg/ml en todos los tamaños de frascos ámpula. Si
el cálculo de la dosis individual del paciente es menor de 23 mcg (ver sección dosis y vía de
pe
administración),
Guías de dilución:
so
Frasco ámpula de un Añadir este volumen de solución Concentración después

au
solo uso de Nplate inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL de dilución

(0.9%) estéril y sin conservantes al
frasco ámpula reconstituido
r
Pa
250 mcg 2.25 mL 125 mcg/mL

500 mcg 3.75 mL 125 mcg/mL
La solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%) estéril y sin conservantes solo se debe
utilizar para dilución. No se debe utilizar para la dilución dextrosa (5%) en agua o agua estéril para
preparaciones inyectables. No se ha probado ningún otro diluyente.
Para las condiciones de conservación después de la dilución del medicamento reconstituido, ver
sección recomendaciones para el almacenamiento.
Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar de forma inmediata. Si no se usa de
forma inmediata, los tiempos y condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad
del usuario y no deberían superar las 24 horas a 25C ó 24 horas en refrigeración (entre 2C y 8C),
protegido de la luz.
21
NPLATE®
Para las condiciones de conservación del producto reconstituido, ver sección recomendaciones para
el almacenamiento.
El desecho del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con
él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
14. MANIFESTACIONES Y MANEJO SOBRE LA DOSIFICACIÓN O INGESTA

ACCIDENTAL
No se observaron efectos adversos en ratas a las que se administró una dosis única de 1,000 mcg/kg
o en monos tras la administración repetida de romiplostim a 500 mcg/kg (100 ó 50 veces la dosis clínica
ir.
máxima de 10 mcg/kg, respectivamente).
u
En caso de sobredosis, los recuentos plaquetarios pueden aumentar excesivamente y dar lugar a
rib
complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos plaquetarios son excesivamente
elevados, interrumpir Nplate y monitorear el recuento plaquetario. Reiniciar el tratamiento con Nplate
de acuerdo con las recomendaciones de dosis y administración (ver secciones dosis y vía de
ist
administración y precauciones generales).
d
15. PRESENTACIONES
No
Nplate está disponible en una caja conteniendo 1 frasco ámpula, ya sea:
 Presentación con 250 mcg/0.5 mL: 375mcg de romiplostim

l.
ó
na
 Presentación con 500 mcg/1 mL: 625 mcg de romiplostim

rso
16. RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO

pe
Nplate debe almacenarse entre 2C y 8C (refrigerar. No congelar). Los frascos ámpula deben
mantenerse en su caja de cartón para protegerlos de la luz hasta el momento de su uso. Cuando se
conserve en el empaque original, puede estar fuera de refrigeración durante un período de 30 días a
so
temperatura ambiente (hasta 25C).

au
Las soluciones reconstituidas de Nplate deben almacenarse entre 2C y 8C (refrigerar. No congelar),
protegidas de la luz, por hasta 24 horas. Sin embargo, por razones microbiológicas, la solución
reconstituida debe usarse tan pronto como sea posible después de la reconstitución / preparación.
r
Pa
Una vez reconstituido, administre dentro de las 24 horas y deseche cualquier porción no utilizada.
Después de la reconstitución: Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas

a 25C y durante 24 horas entre 2C y 8C, si se mantiene protegido de la luz y en el frasco ámpula
original.
Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe usar de forma inmediata. Si no se

usa de forma inmediata, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso antes de su
utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 25C ó 24 horas en
refrigeración (entre 2C y 8C), protegido de la luz.
22
NPLATE®
Tras la dilución: se ha demostrado estabilidad química y física durante 4 horas a 25C cuando el
producto diluido se mantuvo en una jeringa desechable, o 4 horas en refrigeración (entre 2C y 8C),
cuando el producto diluido se mantenía en el frasco ámpula original.
Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento diluido se debe usar de forma inmediata. Si
no se usa de forma inmediata, los tiempos y condiciones de conservación antes de su utilización son
responsabilidad del usuario y no deberían superar las 4 horas a 25C en las jeringas desechables o
4 horas en los frascos ámpula originales en refrigeración (entre 2C y 8C), protegido de la luz.
17. LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica
ir.
Manténgase fuera del alcance de los niños
No administrar a niños menores de 1 año
u
No se use durante el embarazo y la lactancia
rib
Literatura exclusiva para médicos
Consérvese en refrigeración (2°C – 8°C).
No congelar.
ist
Conservar en el empaque original para protegerlo de la luz.
Cuando se conserve en el empaque original, puede estar fuera de refrigeración durante un período
de 30 días a temperatura ambiente (hasta 25C).
d
No
Reporte cualquier reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx ó
farmacovigilanciamx@amgen.com
l.
na
18. NOMBRE Y DIRECCIÓN DE LABORATORIO
Amgen México, S.A. de C.V. (Importador)

rso
Carretera Lago de Guadalupe Km 27.5 Lote 2-D y 2-E,

San Pedro Barrientos (Rancho el Cerrito),
C.P. 54010, Tlalnepantla de Baz, México, México.
pe
so
r au
Pa
23

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Dr.

Estimado (a) Dr. López:

nuestros productos comuníquese con Farmacovigilancia al número 5544244606 o al correo

En caso de requerir información adicional no dude en contactarnos y con gusto le atenderemos:

MSc. David Rodríguez Madera

POOLED ANALYSES OF CLINICAL STUDIES

SAFETY AND EFFICACY ANALYSIS

CI = confidence interval; ITP = immune thrombocytopenia.

was higher in splenectomized vs nonsplenectomized patients within the romiplostim

11.2 patient-years in splenectomized patients and 1,129.7 vs 97.7 patient-years in

nonsplenectomized patients in the placebo/SOC group, splenectomized patients in the

A higher incidence of bleeding was reported for splenectomized vs nonsplenectomized patients

per 100 pt-yr (95% CI)

(7.1–11.8) (4.0–6.7) (0.0–32.9) (10.9–29.1)

0.4 0.6 0.0 0.0

Possible opportunistic 8.7 4.5 0.0 5.1

LONG-TERM SAFETY ANALYSIS

A retrospective, integrated analysis evaluated the long-term safety of romiplostim using an

(Rate per 100 pt-yr) (Rate per 100 pt-yr)

Treatment-related AEs 1,739 (114.4) 109–120 168 (152.7) 131–178

AEs leading to treatment-related

AEs leading to treatment-related

61 (4.0) 3.1–5.2 2 (1.8) 0.2–6.6

(n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21)

Table 5. Phase 3 Placebo-Controlled Studies: Efficacy Results5

then discontinuing romiplostim) 1 day after study completion.5

An exploratory analysis on the use of immunoglobulin therapy (intravenous immunoglobulin or

ROMIPLOSTIM VS STANDARD OF CARE

A randomized, open-label, phase 3 study compared romiplostim with SOC in

Table 7. Phase 3 Study in Patients With ITP: Efficacy Results7

(n = 157) (n = 77) (95% CI; P value)

Splenectomy, n (%) 14 (9) 28 (36) 0.17 (0.08–0.35; < 0.001)

Concurrent ITP therapy, n/N (%) 67/154 (44) 59/75 (79) NR

Table 8. Adverse Events of Interest Adjusted for Duration of Exposure7

POST HOC RETROSPECTIVE ANALYSIS IN PATIENTS ≥ 65 YEARS OF AGE

single-arm studies, and extension studies). Patients received romiplostim SC QW or

Table 9. Post hoc Retrospective Analysis: Efficacy Results by Age9

International Phase 3 Studies Japanese Phase 3 Study

Age < 65 Years Age < 65 Years

Romiplostim Placebo/SOC Romiplostim Placebo/SOC

Treatment-related fatal AEs 3 (0.7) 0 (0) 2 (0.2) 0 (0)

AEs of interest, n (r)

RR (95% CI) 3.85 (0.53–27.96) 0.55 (0.22–1.40)

Bone marrow collagen events 0 (0) 0 (0) 1 (0.1) 0 (0)

yr; RR = relative risk; SAE = serious AE; SOC = standard of care.

LONG-TERM EXTENSION STUDY

splenectomized and nonsplenectomized patients, and exposure-adjusted AE rates were lower

with romiplostim vs placebo/SOC in both patient groups.2

2. Cines DB, Wasser J, Rodeghiero F, et al. Safety and efficacy of romiplostim in

Ann Hematol. 2015;94:1973-1980.

thrombocytopenia. Ann Hematol. 2015;94:1973-1980.

Eur J Haematol. 2017;98:112-120.

12. Mihaylov G, Skopec B, Sninska Z, et al. An observational, non-interventional clinical practice

POOLED ANALYSIS OF CLINICAL TRIALS

or wet purpura, or as medically necessary.2,3 Patient demographics and baseline characteristics

Figure 1. Study Design of Pooled Analysis of 5 Clinical Studies2

Table 1. Pooled Analysis of 5 Clinical Studies: Baseline Characteristics2

baseline platelet count, prior ITP treatments, and prior splenectomy).2,3

Table 2. Summary of Adverse Events2

Key inclusion criteria included:5

Figure 2. Randomized, Double-Blind Phase 3 Pediatric ITP Study Design5

Table 3. Romiplostim Dosing Algorithm5

50 to 200 x 109/L Current dose maintained No

characteristics were similar across both groups (Table 4)5