GENÉTICA

El genoma humano contiene 3.2 mil millones de pares de bases de DNA con alrededor de 20,000
genes codificadores de proteínas y comprenden cerca del 1.5% del genoma. Cerca del 80% del
genoma se une a proteínas, así, las proteínas proveen los bloques y maquinaria para ensamblar
células, tejidos y organismos, y las regiones no codificantes proveen los “planos arquitecturales”.

Las principales clases de secuencia de proteínas no codificadoras funcionales son:

a) Regiones promotoras y mejoradoras que proveen sitios de fijación para factores de
transcripción.
b) Sitios de fijación para factores que organizan y mantienen el mayor orden en las estructuras de
cromatina.

c) No codificante reguladores de RNAs. Más del 60% del genoma es transcrito en RNAs que nunca
es trasformado en proteínas, pero que de cualquier manera puede regular la expresión de genes a
través de una variedad de mecanismos.
d) Elementos genéticos móviles (v.gr. transposones). Más de un tercio del genoma humano está
compuesto por estos elementos, denominados coloquialmente como “genes saltadores”.

e) Regiones estructurales especiales del DNA, en particular telómeras (extremos de cromosomas)

y centrómeras (anclaje de cromosomas).
Tal vez la mayoría de las variaciones genéticas (polimorfismos) asociados con enfermedades estén
localizados en las regiones no codificadoras de proteínas del genoma.

Exón: porción de un gen que codifica aminoácidos.

Intrón: secuencia de ADN que alterna con los exones y no codifican proteínas.
Epigenético: cambios heredables (químicos) en la expresión de genes que no son causadas por
alteración en la secuencia del DNA.
Regiones intergénicas: segmentos sin función (“Junk” ADN, o basura) que incluyen secuencias
intrónicas y pseudogenes.
Histonas: Proteínas responsables del empaquetamiento y soporte estructural de un cromosoma.

Organización de las Histonas

Las células, según su especialización, tienen diferentes programas de expresión genética. Estos
cambios específicos en la transcripción del DNA y su translación dependen de factores
epigenéticos:
a) Histonas y factores modificadores de histonas.
b) Metilación de histonas.
c) Acetilación de histonas.
d) Fosforilación de histonas.
e) Metilación del DNA.
f) Factores organizantes de cromatina.

ANOMALÍAS GENÉTICAS
Sólo aquellos con menos errores genotípicos permiten el completo desarrollo embrionario y el
nacimiento vivo. Cerca del 50% de los abortos espontáneos en los primeros meses muestran
anormalidades cromosómicas. Cerca del 1% de los recién nacidos poseen una anormalidad
cromosómica mayor, 5% de los individuos menores de 25 años muestran enfermedad con
componente genético significativo.

Las enfermedades genéticas del humano pueden clasificarse en tres categorías:

a) Anomalías relacionadas con mutaciones de un gen único con grandes efectos.
b) Anomalías cromosómicas.
Ambas tienen alta penetrancia
c) Alteraciones multigénicas complejas
Más comunes, causadas por interacciones entre múltiples variantes de genes (polimorfismo)
[multigénicas o poligénicas] y factores ambientales. Cada gen tiene pequeño efecto y baja
penetrancia.

Mutaciones
Es un cambio permanente en el DNA. Las que afectan células germinales pueden ser heredadas y
dar lugar a enfermedades hereditarias. Las mutaciones de células somáticas son importantes en la
génesis neoplásica.

Los efectos de las mutaciones se clasifican en:

a) Mutaciones puntuales dentro de secuencias codificantes.
Una mutación puntual es la substitución de una base única por otra.
b) Mutaciones dentro de secuencias no codificantes.
No involucran los exones. La transcripción del DNA es iniciada y regulada por secuencias
promotoras y potenciadoras.

c) Deleciones e inserciones
d) Mutaciones de repetición de Trinucleótidos.
Estas mutaciones están caracterizadas por amplificación de una secuencia de tres nucleótidos.
Estas mutaciones son dinámicas (el grado de amplicación se incrementa durante la
gametogénesis).

En resumen, las mutaciones pueden interferir con la expresión de genes a diferentes niveles. La
transcripción puede ser suprimida por deleción de genes y mutaciones puntuales que involucran
secuencias promotoras. El procesamiento del RNA anormal puede resultar en mutaciones que
afectan intrones o junturas de unión o ambas. Algunas mutaciones puntuales patógenas pueden
conducir a la expresión de cantidades normales de una proteína disfuncional.

Alteraciones Genéticas Principales

Se dividen en:
a) Alteraciones relacionadas con genes mutantes de grandes efectos,
b) Enfermedades con herencia multifactorial, y
c) Alteraciones cromosómicas

Un cuarto grupo, heterogéneo, son las alteraciones de un gen único con patrones hereditarios no-
clásicos. Este grupo incluye alteraciones resultantes de mutaciones de tripletes repetidos, las
resultantes de mutaciones en el DNA mitocondrial (mtDNA), y aquellas cuya transmisión es
influenciada por impresión genomica o mosaicismo gonadal.

Desórdenes Mendelianos
Cada individuo es portador de cinco a ocho genes deletéreos, la mayoría son recesivos. Cerca del
80-85% de esas mutaciones son familiares, el resto son mutaciones de novo.

Los genes que se expresan en heterocigotos y homocigotos se denominan dominantes, aquellos

que sólo lo hacen en el homocigoto se denominan recesivos. En algunos casos ambos alelos
contribuyen al fenotipo, siendo codominantes (antígenos sanguíneos).

Un solo gen mutante puede conducir a muchos efectos: el pleiotropismo. Contrariamente

mutaciones en varios loci genéticos pueden conducir al mismo efecto: la heterogenicidad
genética.

Patrones de transmisión de Desórdenes de un gen único

Típicamente siguen uno de tres patrones de herencia: a) Autosómica dominantes, b) Autosómica
recesiva y c) Ligada al X.

Trastornos Autosómicos Dominantes

Se manifiestan en el heterocigoto y al menos uno de los padres está afectado. Están
caracterizados por: a) Algunos no tiene padres afectados (mutaciones de novo), b) Las
características clínicas pueden ser modificadas por variaciones en la penetrancia y expresividad y
c) En muchas ocasiones la edad de inicio es retrasada.

La Penetrancia se expresa en términos matemáticos y representa que porcentaje de quienes

portan el gen expresan la característica. En contraste, si una característica es vista en todos los
individuos que portan el gen mutante, pero se expresa diferente entre los individuos se le llama
Expresividad Variable.

Los mecanismos bioquímicos de los desórdenes autosómicos dominantes dependen tanto de la

naturaleza de la mutación como del tipo de proteína afectada. La mayoría de las mutaciones
conducen a producción reducida de un producto genómico o dan lugar a una proteína inactiva o
disfuncional.

Menos comunes que las de pérdida de la función son las mutaciones ganadoras de función que
tienen dos formas: a) Incremento de la función de una proteína normal, b) Otorgarle una actividad
completamente diferente a la de la proteína normal.

Trastornos Autosómicos Recesivos

Ocupan la categoría más grande. Se caracterizan por: a) La característica usualmente no afecta a
los padres de los individuos afectados, pero sus hermanos pueden presentar la enfermedad; b) los
hermanos tienen una oportunidad de 4 de presentar el rasgo, y c) si el gen mutante es raro, es
muy probable la consanguinidad.

Como características presentan:

- La expresión del defecto tiende a ser más uniforme que en los trastornos autosómicos
dominantes.
- Es común la penetrancia completa
- El inicio en la vida temprana es común
- Nuevas mutaciones recesivas pueden ocurrir y manifestarse generaciones después
- Muchos genes mutados codifican enzimas, la afectación es variable.
Los trastornos autosómicos recesivos incluyen casi todos los errores innatos del metabolismo.

Trastornos ligados al X
Casi todos son recesivos. Incluyen un pequeño número de condiciones clínicas bien definidas.
Como características poseen que:
- Un hombre afectado no transmite el desorden a sus hijos, pero todas sus hijas son portadoras.
Los hijos de mujeres heterocigotas tienen un 50% de probabilidades de recibir el gen mutante.
- Las mujeres heterocigotas usualmente no expresan el fenotipo completo, sólo la heterocigota.
Sólo hay unas pocas condiciones dominantes ligadas al X.

Bases Bioquímicas y Moleculares de los Desórdenes Mendelianos de un gen único

Los mecanismos involucrados en los desórdenes de un gen único pueden ser clasificados en:
1) Defectos enzimáticos y sus consecuencias.
2) Defectos en los receptores de membranas y sistemas de transporte.
3) Alteraciones en la estructura, función o cantidad de enzimas no proteicas.
4) Mutaciones resultantes en reacciones inusuales a medicamentos.

1) Defectos enzimáticos y sus consecuencias.

Puede haber una enzima con actividad reducida o una cantidad reducida de una enzima normal
con bloqueo metabólico, conduciendo a: a) Acumulación de un substrato, b) Una enzima
defectuosa puede conducir a bloqueo metabólico y decremento de la cantidad de un producto
final, o c) Falla en el bloqueo de un substrato lesivo de un tejido.

2) Defecto en Receptores y Sistemas de Transporte

Las substancias biológicamente activas requieren ser transportadas activamente a través de la
membrana celular. Puede haber daño en el sistema de transporte mediado por receptores.

3) Un ejemplo característico son las hemoglobinopatías.

4) Ciertas deficiencias enzimáticas genéticamente determinadas son desenmascaradas sólo
después de la exposición a ciertas drogas.

Desórdenes Asociados con defectos en Proteínas estructurales

Existen varios tipos. Resaltan el Sx. de Marfán y el Sx. de Ehlers-Danlos.

El Sx. de Marfán es un desorden del tejido conectivo, autosómico dominante, 85% heredado,
manifestado principalmente por cambios en el esqueleto, ojos y sistema cardiovascular debido a
un defecto en la glicoproteína extracelular llamada fibrilina.

Los pacientes son inusualmente altos, con extremidades largas, aracnodactilia. Hay laxitud de
ligamentos, con hiperextensión del pulgar, dolicocefalia, eminencias frontales, ciliares y malares,
alteraciones de la columna (xifosis, escoliosis o rotación de la columna), tórax deformado:
excavado o en pichón.

Alteraciones oculares, destacando la subluxación o dislocación del cristalino. Las alteraciones

cardiovasculares son las más graves: prolapso de la válvula mitral y dilatación de la aorta
ascendente con necrosis quística de la media (disección aórtica) con dilatación progresiva del
anillo aórtico.
El Sx. de Ehlers Danlos es un grupo clínica y genéticamente heterogéneo que resulta de las
mutaciones que afectan la síntesis o estructura de colágeno fibrilar. Se han reconocido seis
variantes. Presentan piel frágil e hiperextensible vulnerable al trauma, hipermovilidad articular y
rupturas de colon, córnea y grandes arterias. Cicatrización pobre.

Desórdenes asociados con defectos en receptores de proteínas.

Hipercolesterolemia Familiar
Es un desorden Mendeliano, dominante. Se asocia a xantomas, aterosclerosis coronaria, cerebral y
periférica.Mutación en el gene que codifica el receptor para DHL, involucrado en el transporte y
metabolismo del colesterol. Esto condiciones pérdida de la retroalimentación negativa y elevación
de los niveles de colesterol.

Desórdenes asociados con defectos en enzimas

Enfermedades de almacenamiento lisosomal
Una deficiencia de una enzima lisosomal funcional da lugar a dos consecuencias:
a) El catabolismo del substrato de la enzima perdida permanece incompleta, con acumulación del
metabolito insoluto parcialmente degradado dentro del lisosoma (“acumulación “primaria”) con
lisosomas grandes y numerosos.

b) Bloqueo de la autofagia normal que da lugar a “acumulación secundaria” del sustrato

autofágico como son las proteínas poliubiquinadas y mitocondrias viejas en degeneración. La
ausencia de este control de calidad causa acumulación de mitocondrias disfuncionales que puede
detonar generación de radicales libres y apoptosis.

Las alteraciones dependen de la distribución del material almacenado y del órgano afectado.
Ejemplos de estas patologías son: la Enfermedad de Tay-Sachs (Gangliosidosis), la Enfermedad de
Niemann-Pick tipos A y B (esfingomielinasas), la Enfermedad de Gaucher (glucocerebrósidos), las
Mucopolisacaridosis y las Glucogenosis.

Desórdenes de complejos multigénicos

Las enfermedades genéticas complejas ocurren cuando muchos polimorfismos son coheredados,
cada uno con un efecto modesto y baja penetrancia.
a) Mientras que los desórdenes complejos resultan de la herencia colectiva de muchos
polimorfismos, diferentes polimorfismos varían en significancia.
b) Algunos polimorfismos son comunes a múltiples enfermedades del mismo tipo, mientras otras
son específicos de enfermedades.

Algunos fenotipos normales son gobernados por herencia multifactorial (color de piel, cabellos,
ojos, inteligencia).

Desórdenes Cromosómicos
Cariotipo normal
Las células humanas somáticas poseen 46 cromosomas en 22 pares de autosomas homólogos y un
par de cromosomas sexuales. Las regiones se denominan 1,2,3… del centrómero hacia afuera. Las
regiones se subdividen en bandas y sub-bandas que también se ordenan numéricamente.

Anormalidades Estructurales de los Cromosomas

Aproximadamente el 7.5% de todos los embarazos tienen anormalidades cromosómicas, muchas
incompatibles con la vida. En nacidos vivos la incidencia es de 0.5 - 1%. Pueden tomar la forma de
número anormal de cromosomas o alteraciones en la estructura de uno o más cromosomas.

Con respecto al número, cualquier múltiplo exacto del número haploide de cromosomas (23) se
denomina euploide. En casos de error de la mitosis o meiosis el número se denomina aneuploide.
Los dos casos más comunes son la no disyunción y el retrasen la anafase.

La no disyunción origina trisomías o monosomías. En el retraso de la anafase, un cromosoma

homólogo en la meosis o una cromátide en la mitosis se retrasan y quedan fuera del núcleo. El
resultado es una célula normal y otra con monosomía.

La monosomía en autosomas generalmente causa pérdida de demasiado material como para

permitir el nacimiento con vida o incluso la embriogénesis, pero algunas trisomías lo permiten.
Con excepción de la trisomía 21, el resto causan daños severos casi inviables y mueren
tempranamente.

Los errores mitóticos ocasionalmente dan lugar a mosaicismo (no disyunción durante la
embriogénesis temprana). Este es relativamente común en los cromosomas sexuales, en los
autosomas es más raro pues se asocia a monosomías inviables.

Una segunda categoría de aberraciones cromosómicas se asocia con cambios en la estructura. Con
técnicas usuales se requiere la pérdida de 2 - 4,000,000 de pares de bases para notarse. Mayor
resolución con hibridación in situ en fluorescencia (FISH), que puede detectar cambios en
kilobases. Los cambios estructurales usualmente resultan de ruptura seguida de pérdida (deleción)
o reordenamiento (inversión o translocación).

Deleción: Pérdida de la porción de un cromosoma. Implica dos rupturas con fusión de los extremos
rotos en la zona intersticial y más raramente terminal (una ruptura). El final del cromosoma está
protegido por la adquisición de secuencias teloméricas.
Cromosoma en anillo: Deleción en ambos extremos del cromosoma con fusión de ellos.

Inversión es un reordenamiento que involucra dos rupturas en un cromosoma único con

reincorporación inversa del segmento desprendido. Si involucra sólo un brazo se denomina
paracéntrico, si la ruptura es a ambos lados del centrómero se denomina pericéntrico.
Iscromosoma: Un brazo del cromosoma se pierde y el brazo restante es duplicado.

Translocación: Un segmento de un cromosoma es transferido a otro. En la Translocación

Balanceada Recíproca hay dos rupturas simples en cada uno de los dos cromosomas, con
intercambio de material. El otro patrón es la Translocación Robertsoniana o fusión céntrica, es una
translocacion entre dos cromosomas acrocéntrico. Típicamente la ruptura ocurre cercana al
centrómero. La transferencia de los segmentos lleva a un cromosoma muy largo y otro
extremadamente corto.

Desórdenes Citogenéticos Involucrando Autosomas

Trisomía 21 (Sx. de Down)
Es el más común de los desórdenes de cromosomas y la principal causa de retardo mental. El 95%
tienen trisomía 21, el resto presentan translocación. Fuerte influencia de la edad materna, mayor
en mujeres añosas. El 4% tienen translocación robertsoniana del brazo largo del cromosoma 21 a
otro cromosoma acrocéntrico (v.gr. 22 o 14). El 1% restante son mosaicos.

Clínicamente tienen perfil plano, fisuras palpebrales oblicuas y pliegues epicánticos, retraso
mental severo (80% con I.Q. de 25-50). El 40% tienen cardiopatía congénita, principalmente
defectos del cojinete endocárdico con defectos del osteum primum, comunicación interauricular o
interventricular y defectos de la válvula aurículoventricular. Son causa de la mayoría de las
muertes en la infancia.

Son comunes la atresia esofágica y del intestino delgado. Riesgo 10-20 veces mayor de padecer
leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda (leucemia megacarioblástica aguda). Casi
todos los pacientes mayores de 40 años desarrollan cambios neuropatológicos característicos de la
enfermedad de Alzheimer. Respuesta inmune anormal relacionada con infecciones severas
(neumonía) y tiroiditis autoinmune.

Otras trisomías
Hay otra variedad de trisomías que involucran los genes 8, 9, 13, 18 y 22 y comparten
características clínicas con la trisomía 21, la mayoría derivan de no disyunción. A diferencia del
Down, las malformaciones son más variadas y severas. Raramente sobreviven más de un año, la
mayoría mueren en semanas o meses.

Desórdenes Citogenéticos que involucran Cromosomas Sexuales

Son más comunes que las relacionadas con autosomas y son mejor toleradas.
La inactivación del cromosoma X en la mujer es aleatorio, pero partes del cromosoma X inactivo
(corpúsculo de Barr) permanecen expresándose en condiciones normales por lo que, en la
monosomía X, uno no es suficiente y da severas anormalidades somáticas y gonadales. Además es
reactivado selectivamente en la oogenia antes de la primera división meiótica, ya que es requerido
para la oogénesis normal.

El cromosoma Y es necesario y suficiente para el desarrollo masculino, y un solo cromosoma Y

determina sexo masculino y codifica al menos 75 proteínas que son específicos para testículo y
están involucrados en la espermatogénesis, así, toda deleción del cromosoma Y se asocia con
azospermia.

Se relacionan con problemas crónicos leves relacionados con el desarrollo sexual y la fertilidad.
Son difíciles de diagnosticar al nacimiento y se reconocen en la pubertad. A mayor número de
cromosomas X, mayor la probabilidad de retraso mental.

Síndrome de Klinefelter
Hipogonadismo masculino que ocurre cuando hay dos o más cromosomas X y uno o más
cromosomas Y. Es de los Sx. más frecuentes y causa más común de hipogonadismo masculino
(1:660 hombres nacidos vivos). Fenotipo distintivo con longitud pubis-talón aumentada, habitus
eunucoide, piernas largas, testículos atróficos, pene pequeño y falta de caracteres sexuales
secundarios. Puede haber ginecomastia. IQ un poco por debajo de lo normal. Mayor incidencia de
DMII y Sx. metabólico.

Prolapso de la mitral en la mitad de ellos e incremento de osteoporosis y fracturas por el

desbalance de hormonas sexuales. Gonadotropinas plasmáticas, especialmente FSH elevadas,
testosterona reducida, niveles de estradiol elevados. Riesgo 20 veces mayor de cáncer de mama,
tumores de células germinales extragonadales y enfermedades autoinmunes como el LES.

El Sx. clásico se asocia con el patrón típico 47,XXY (90%). La no disyunción durante las meiosis en
las células germinales es igualmente paterna que materna.

Síndrome de Turner
Resulta de la monosomía completa o parcial del cromosoma X, caracterizado por hipogonadismo
en fenotipo femenino. Es la anormalidad de cromosomas sexuales más común en la mujer (1:2500
mujeres nacidas vivas).
Se identifican tres tipos de cariotipos:
57% tienen pérdida completa de un cromosoma X (45,X), 14% tienen anormalidades estructurales
de los cromosomas X y 29% son mosaicos.

Una alteración estructural produce monosomía parcial. Éstas incluyen: 1) isocromosoma del brazo
largo; 2) deleción de porciones de ambos brazos resultando en cromosoma en anillo, y 3) deleción
de porciones del brazo corto o largo. Del 5-10% tienen secuencias de cromosoma Y ya sea
completo o en fragmentos y tienen un riesgo mayor de desarrollo de tumores gonadales
(gonadoblastoma).

Las más afectadas presentan durante la infancia edema del dorso de la mano y pie por estasis
linfática y de la parte posterior del cuello (higroma), cuello alado y piel laxa. Las cardiopatías
congénitas son comunes (25-50%), las más frecuentes son las que afectan el lado izquierdo,
especialmente coartación preductal de la aorta y la válvula bicúspide y son la principal causa de
muerte.

En la pubertad hay falta de desarrollo de caracteres sexuales secundarios, IQ normal, con leves
defectos en el procesamiento de información verbal y visual-espacial. Estatura corta (<1.50m) y
amenorrea (primera causa de amenorrea primaria). Aproximadamente la mitad desarrollan
autoanticuerpos que reaccionan contra la glándula tiroides con hipotiroidismo. Intolerancia a la
glucosa, obesidad y resistencia a la insulina se encuentran en pocos pacientes.

(La penetrancia genética es la proporción de individuos de una población que expresan el fenotipo
patológico, entre todos los que presentan un genotipo portador de un alelo mutado.)
(La expresividad genética es un método de cuantificación de la variación en la expresión de un
genotipo en los individuos que presentan el genotipo al que está asociado ese fenotipo.) Es la
fuerza con que se manifiesta un gen.