Toxicologie curs 9b+10

TIPURI DE ACTIUNI TOXICE

Fixarea si selectivitatea actiunii toxice
Actiunea unui xenobiotic asupra organismului este consecinta fixarii lui in organism, de
structurile specifice cu precadere de enzime sau receptori.
Fixarea – etapa importanta in exercitarea actiuni toxice, aceasta caracterizandu-se prin
selectivitate (substanta toxica isi exercita actiunea toxica, preferential asupra anumitor organe,
numite organe tinta).
Un exemplu pentru selectivitate: tetraclorura de carbon – isi exercita actiunea toxica direct la
nivelul hepatocitului cu distrugerea organelor celulare, conducand in final la steatoza si necroza
hepatica.
In producerea steatozei si necrozei hepatice de catre tetraclorura de carcon – au fost evidentiate
experimetal urmatoarele etape:
1. patrunderea in hepatocit prin dizolvarea membranei lipoproteice
2. legarea de catre radiacalii liberi a reticulului endoplasmatic (complet compromis la o
distanta de 4 h dupa administrare)
3. atacul asupra lizozomilor (dupa aprox 5 h – au eliminat enzimelor hidrolitice)
4. alterarea profunda a membranei celulare care determina perturbarea schimburilor ionice,
iesirea ionilor de potasiu si magneziu si intrarea ionilor de sodiu si calciu, producand
astfel carenta intracelulara de ioni de potasiu, iar excesul de ioni de calciu determina
inhibarea reactiilor oxidative
Dupa 10 h, prin oprirea procedurii de enzime si coenzime se instaleaza asa-numitul “haos
metabolic”.

La nivel macroscopic, tinand cont de locul de atac al substantelor toxice asupra organismului,
actiunea poate fi:
 locala
 generala
Actiunea toxica locala – se produce la nivelul locului initial de contact al toxicului cu
organismul, fara absorbtie; de ex: la nivelul pielii sau mucoaselor. Are importanta limitata si se
refera la un nr mic de substante toxice: acizi corozivi, baze caustice, detergenti.
Actiunea toxica generala – se produce la nivelul locului initial de contact al substantei toxice
cu organism. Reactia are loc la nivel celular, de regula atacul toxic al susbtantei are loc asupra
tesuturilor si organelor.

Actiunea substantei toxice asupra organismului se petrece prin mecanisme diverse:

 actiunea asupra proteinelor
 legarea de proteinele plasmatice – de regula, aceasta constituie o modalitate de transport
al toxicului la tesuturi

Page 1 of 10
Toxicologie curs 9b+10
 denaturarea proteinelor – avand ca rezultat moartea celulei - acest lucru este caracteristic
pentru toxicii protoplasmatici
 formarea de combinatii cu proteinele; de ex: in cazul metalelor (Cu, Co, Be, Fe) se
formeaza metalo-proteine, cu proprietati net diferite de alte proteine primare. Aceasta se
caracterizeaza prin actiunea blocanta (inhibitoare) asupra proteinelor enzimatice, creeaza
mediu pentru o solubilitate masiva a toxicilor; de ex: sulfura de carbon, benzen, narcotice
si hipnotice.

Actiunea toxica asupra aparatului respirator

La nivelul aparatului respirator, este caracteristica indeosebi actiunea toxicilor gazosi si volatili,
dar afectiunile pulmonare pot sa se produca si prin inhalarea diverselor pulberi (praf, fum
industrial) in conditii de expunere profesionala.
La nivelul aparatului respirator, toxicii gazosi si volatili pot produce fenomenul de asfixiere,
rezultat al perturbarii oxigenarii sau de sufocare, rezultat al inpiedicarii ritmului respirator
normal.
Fenomenul de asfexiere poate fi de 2 tipuri:
 albastra/cianoza – cand inima are ritm relativ normal, dar sangele circulant nu se mai
oxigeneaza
 alba – cand inima si respiratia sunt oprite
In conditii de expunere prelungita, unii agenti toxici din aer pot produce cresterea
permeabilitatii peretilor alveolari si astfel, substantele toxice din atmosfera pot patrunde in
organism,
Un mecanism patogen............................... in cazul moleculelor inalt reactive (ozonul). Este
putin probabil ca ozonul ca atare sa poata penetra stratul de fluid pulmonar, in schimb leziunile
create de ozon sunt propagate printr-o cascada de produsi secundari de reactie, mult mai
reactivi, care apar in urma unor reactii de formare a radicalilor liberi.
Reactiile de biotransformare a xenobioticelor la nivel pulmonar avand ca rezultat actiubea
toxica a acestora poate fi implicata in patogeneza lezarii plamanului.

= EDEMUL PULMONAR ACUT =

Reprezinta o faza acuta exudativa a leziunii plamanului, care in general produce o
ingrosare a barierei alveolo-capilare

Edemul pulmonar poate fi produs atat prin actiuni lezionale directe, de tip iritativ, cat si prin
actiuni indirecte la alte nivele, cum ar fi:
 actiunea lezionala citotoxica – se produce in cazul acizilor corozivi, a bazelor caustice
 enzimopatia polimorfa indusa
 alterarea integritatii endoteliului capilar pulmonar

In cazul producerii edemului pulmonar toxic se disting:

o toxici care au actiune lezionala manifestata in mod direct
Page 2 of 10
Toxicologie curs 9b+10
o toxici asupra tractului respirator – acestia avand de cele mai multe ori efect brutal, greu
de contracarat
Locul de atac si afectarea produsa sunt dependente de solubilitatea in apa.

1. Toxici cu solubilitate mare in apa

→ se ridica f repede de pe mucoasele uscate si nu patrund in trahee
→ produc in functie de concentratie iritari subiective ale .................., faringelui si traheei
2. Toxici cu solubilitate medie in apa
→ patrund pana in bronhii si bronhiole
→ produc bronhoconstrictie
3. Toxici cu solubilitate mica in apa, dar mare in lipide si cu dimensiuni mici ale
particulelor
→ aerosoli, fumuri
→ ajung la alveole si difuzeaza prin celulele endoteliului la peretele capilar,
........................................... produse prin cresterea permeabilitatii, avand drept consecinta
exudarea plasmei in spatiul interstitial. Ca rezultat, epiteliul alveolar se umfla, marind astfel
calea de difuziune, pentru O si CO2 producandu-se astfel perturbari ale schimburilor de gaze.
Perturbarile de schimb de O ............. inaintea celui pentru CO2, avand drept consecinta
subsaturarea cu O a hemoglobinei.

Exudarea lichidului este accentuata de vasodilatatia crescuta delimitand difuziunea CO2 ce

conduce la adancirea respiratiei si la lipsa de O din peretele capilar.
Latenta producerii edemului pulmonar toxic este de mai multe ori ....... > 24 h.
Daca la inceputulproducerii edemului apar manifestari subiective se produce treptat inrautatiri
ale respiratiei mai intai la eforturi ......................... apoi la schimbarea de pozitie.
Spuma de edem depaseste cavitatea bucala – in aceasta situatie cauza mortii este sufocarea,
plamanul se ineaca in edem,
Consecintele biologice ale edemului pulmonar toxic induc nu numai compromiterea acuta a
structurii si functionalitatii plamanului, dar poate determina anomalii care raman dupa proc........
edemului pulmonar.
Dupa expunerea la unii agenti toxici, cand suprafata alveolo-capilara este afectata, recuperarea
este destul de greoaie datorita lezarii plamanului.

Alte afectiuni toxice bronhopulmonare

Inhalarea unor substante in stare solida, fiind divizata, praful sau fumul industrial poate cauza
diverse afectiuni toxice la nivelul plamanului.
Exemple:
 bronsita cronica – determinata de tutun si de ceata
 emfizem pulmonar – determinat de oxidul de cadmiu
 pneumoniile chimice – determinate de praful de mangan
 febra de fum – determinata de fumul metalic: oxid de zinc
 diferite boli profesionale
Page 3 of 10
Toxicologie curs 9b+10
o antracoza – determinata de praful de carbune
o silicoza – determinata de .....................
 cancerul bronhiilor/cancerul pulmonar – determinat de dicromati, compusi de arsen,
nichel, diversi pigmenti

Edemul pulmonar – afectiune difuza a plamanilor – caracterizata prin distensia alveolelor cu

distrugerea peretilor acestora.
Enfizemul pulmonar toxic poate fi provocat de silicoza sau de inhalare de pulberi industriale
(oxid de cadmiu) si se manifesta prin jena respiratorie ce evolueaza la insuficienta respiratorie.
Silicoza – boala pulmonara cauzata de inhalarea, timp indelungat, a pulberilor de siliciu; se
manifesta in general la lucrul in minele de carbune
– are o evolutie lenta
– primele simptome pot sa apara dupa mai multi ani de la incetarea expunerii
organismului
– manifestari: tuse, tuse cu expectoratie abundenta, predispozitie la fibroza pulmonara;
frecvent se produc complicatii: insuficienta respiratorie, TBC
Antracoza – boala pulmonara cauzata de inhalarea pulberilor de carbune; seproduce in timp si
se ajunge la insuficienta respiratorie.

Actiunea toxica hematica

Substantele toxice pot afecta elementele figurate ale sangelui sau unii paramatrii normali ai
acestora.

Leucocitele pot suferi modificari:

Scaderea nr de leucocite = leucopenie – cauzata de benzen, nitroderivati, saruri de bismut,

sulfamide, aminofenazona, cloramfenicol, antitiroidiene.

Cresterea nr de leucocite = leucocitoza – produca de sarurile minerale

Eritrocitele

– cresterea nr de eritrocite – produsa de fosgen, fosfor.

– scaderea nr de eritrocite – produsa de plumb, benzen.


anemie – poate fi de mai multe tipuri, dar cel mai frecvent – anemie hemolitica
Intoxicatii cronice pot fi produse de catre cromati si amine aromatice.
– distrugerea globulelor rosii + eliberarea hemoglobinei = hemoliza = consecinta: instalarea
anemiei hemolitice
Page 4 of 10
Toxicologie curs 9b+10
Trombocitele

Scaderea nr de trombocite – cauzata de: benzen, chinina, fenitoina, saruri de aur, sulfamide,
cloramfenicol.

pH-ul sanguin – poate fi perturbat de numeroase xenobiotice

scaderea pH-ului = acidoza – cauzata de: xenobiotice cu caracter acid, iar secundar, de unii
produsi metabolici  acidoza metabolica

cresterea pH-ului = alcaloza – cauzata de: xenobiotice cu caracter alcalin,

= alcaloza metabolica – cauzata de unii metaboliti
– uneori, alcaloza se intaleaza in urma unei ventilatii pulmonare active, care
duce la indepartarea dioxidului de carbon si perturba sistemul tampon acid
carbonic – bicarbonat.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------- curs 10

Cancerul implica convertirea celulelor normale in celule maligne cu declansarea unui proces
morbid si ireversibil pentru generatia de impact.
Cancerul implica producerea unor modificari esentiale si mutatii ale celulelor.
Mutatiile ereditare sunt acele modificari ale celulelor care se transmit generatiei urmatoare.
In majoritatea cazurilor, in conversia celulelor normale intervin o multitudine de mutatii.
Este demonstrat ca mai mult de 50% dintre cancerigeni sunt si mutageni; testele de
mutagenitate pozitive sunt o baza de plecare pentru selectionarea produsilor care urmeaza a fi
testati in vederea stabilirii actiunii mutagene.
Mutatia este o modificare ereditara a materialului genetic, putandu-se deosebi:
 mutatii punctuale – datorate unor transformari chimice ale unor gene particulare
 mutatii cromozomice – se produc prin schimbari ale elementelor unui cromozom
In general, un accident genetic poate produce carcinogeneza.
In mutatia genetica, ca si in cancerogeneza, modificarile care au loc la nivel molecular, constau
in principal in substitutia unei perechi de baze azotate ale ADN-ului, de cele mai multe ori tinta
de atac este guanina sau adenina (baza purinica).
Xenobioticele cu actiune mutagenica se pot grupa in 2 categorii:
 agenti alchilanti
– constituie grupul cel mai important de mutageni si grupul cel mai semnificativ ca
mod de actiune in carcinogeneza
– gruparea alchil este transferata pe un nucleotid din ADN, fapt ce are drept
consecinta o mutatie sau pierderea unui nucleotid, ambele efect fiind insotite de
tulburari ale sintezei proteice
 nitrozoaminele si nitrozamidele – rezultate din interactiunea amidelor secundare sau
tertiare alifatice si amidelor cu acidul azotic, din care fac parte si in care sunt implicate
Page 5 of 10
Toxicologie curs 9b+10
nitrozaminele si nitrozamidele este considerat un mutagen cert deoarece blocheaza
replicarea succesiva a ADN-ului.

Actiunea cancerigena
Factorii de mediu, atat cei generali, cat si cei speciali, legati de conditiile munca au o actiune
directa in aparitia cancerului.

Argumente:
 Exista proba certa a originii chimice a cancerelor profunde, cum ar fi tumorile de vezica
urinara la muncitorii expusi la amine aromatoce sau tumori maligne pulmonare la cei care
lucreaza sau sunt expusi la cromati si dicromati.
 Exista destule indicii cu privire la posibilitatea imbolnavirii de cancer in mediu de substante
chimice toxice
 Incidenta cancerelor pulmonare la fumatori, atat la cei activi, cat si la cei pasivi. Aceasta
incidenta, la fumatori, este de pana la 10 ori mai mare decat la nefumatori.
 Au fost evidentiate diferente semnificative in incidenta cancerului la populatiile urbane, fata
de cele rurale, aceasta decurgand din grade diferite de poluare (nu numai atmosferica).
 Nu exista corelatii clare intre toxicitatea acuta si cancerogenitate.
- o substanta care produce o intoxicatie acuta de un grad mare de severitate poate
manifesta un potential cancerigen, slab sau nul.
- si invers, o substanta care arata efecte slab toxice, in testarile de toxicitate acuta si
subacuta poate sa se manifeste ca un cancerigen puternic in cazul administrarii
substantelor respective in regim cronic.

Agentii cancerigeni, in general, apartin la 4 grupe de zenobiotice cu incidenta cea mai mare in
producerea cancerului:
I. nitrozaminele
II. hidrocarburile aromatice cu nuclee condensate, avand minim 4 nuclee
III. amine aromatice polinucleare
IV. micotoxinele produse de unele mucegaiuri

Actiunea toxica cardiaca si vasculara

Sistemul cardio-vascular este afectat de substante toxice in mod direct sau indirect prin actiunea
asupra diferitelor verigi ale circulatiei.

Substantele toxice cardiace pot:

 opri inima in sistola – digitalicele, ionii de bariu
 opri inima in diastola – compusii ai cuprului, muscarina
 produce tulburari de ritm:
 bradicardie – scaderea ritmului < 60 bpm
 tahicardie – accelerarea ritmului > 80 bpm
Page 6 of 10
Toxicologie curs 9b+10
Actiunea toxica se produce si prin combinarea diferitelor substante chimice prin aparitia
diferitelor componenti chimici cancerigeni.
Consumul de alcool poate produce simptome similare insuficientei cardiace congestive.
O serie de metale grele (cadmiu, plumb, cobalt) prezinta cardiotoxicitate producand efecte
cancerigene la nivel cardiac.
Expunerea cronica de cadmiu poate produce hipertrofie cardiaca, cobaltul induce
cardiomiopatie, iar plumbul are efecte aritmogene asupra miocardului.
Efectele cardiotoxice, induse de metale grele, sunt atribuite capacitatii lor de a forma complecsi
cu macromolecule intracelulare si de a antagoniza calciul intracelular.
Perturbari ale structurii si functiilor vasculare produc o serie de toxici industriali si contaminanti
ai mediului, dar si substante medicamentoase a caroo afectiuni determina diverse tulburari; de
ex: sulfura de carbon, gazele de esapament, monoxidul de carbon, diversi agenti vasculotoxici.
Unele substante induc afectiuni prin modificari vasculare in anumite organe; ex: gentamicina –
produce insuficienta renala prin vasoconstrictie renala prelungita
Modificari ale tensiunii arteriale pot fi produce de o diversitate de substante chimice. Astfel:
 hipotensiune arteriala, asociata cu bradicardie <= opiaceele, cianura, pesticidele
organofosforice si carbamice
 hipotensiune arteriala, asociata cu tahicardie <= arsen, cupru, diverse ciuperci ce contin
anatoxine, nitriti
 hipertensiune arteriala, asociata cu tahicardie <= amfetamine, cocaina, dietilamide, acid
lisergic
In intoxicatia acuta, cauzele de letalitate prin tulburari cardio-vasculare sunt insuficienta
circulatorie acuta = soc toxic = colaps toxic si stopul cardiac.
Hipotermia, frecventa in comele toxice medicamentoase, are consecinte de natura cardio-
vasculara, cu scaderea tensiunii arteriale si risc de stop cardiac.

Actiunea toxica renala

Rinichiul este afectat de toxici sau de metabolitii acestora, care se elimina in principal pe cale
renala.

Insuficienta renala acuta – apare in intoxicatiile cu compusi de mercur, arsen, plumb, unele
medicamente (sulfamide, aminoglicozide)

Mecanismele de producere a insuficientei renala acute sunt diverse:

 toxicitatea tubulara  aminoglicozide, metale grele
 lezarea endoteliala  cocaina, chinina
 glomerulopatie  saruri de aur, penicilamina
 vasoconstrictie  antiinflamatoare nesteroidiene, amfotericina B, ciclosporine.

Page 7 of 10
Toxicologie curs 9b+10
Nefropatia analgezicelor – forma ireversibila de afectare renala, generata de consumul cronic pe
perioade mai mari de 3 ani, de unele substante chimice. Lezarea primara este o necroza papilara
cu nefrita cronica interstitiala

Sindromul nefrotic
– caracterizat prin edeme, deficienta proteica
– poate fi cauzat de unii compusi pe baza de mercur, bismut, venin de albine

Se pot produce modificari in structura membranei glomerulare, cu cresterea permeabilitatii

acesteia pentru proteinele plasmatice.
Substante toxice cu actiune methemglobin................. si hemolitica (chinina, nitro- si
aminoderivati aromatici) care pot conduce ca urmare a blocarii tubilor uriniferi la oligurie si
anurie.

In tratamentul unor intoxicatii (de ex: intox cianhidrica) in care se utilizeaza antidoturi indirecte
de tip agenti methemglobinizanti pentru a evita blocarea tubilor renali trebuie avut in vedere
faptul ca methemglobina este solubila in urina alcalina si insolubila in urina acida.
Substantele iritante, cum ar fi anilina, cantaridina, acidul boric – pot produce retentie urinara
prin efect inflamator la nivelul vezicii urinare.

Culoarea urinii reprezinta uneori un indiciu al prezentei diferitelor substante:

 culoarea rosie sau brun-galbena  ingerarea de acid picric, warfarina, naftol
 culoarea verde, verde-masliniu  fenol, salicilati
 culoarea rosie  fenol, fenazona, barbital
 culoare brun-rosie, pana la brun-negru  prezenta methemoglobinei in urina
 hematuria – provocata de: metale grele, nitrati, clorati.

Actiunea toxica asupra sistemului nervos

Majoritatea substantelor toxice produc tuburari ale sistemului nervos, actionand la nivel central
sau periferic.
Efectele pot fi consecinta unei actiuni principale sau secundare, directe sau indirecte.
In functie de efectele predominante, substantele toxice pot fi clasificate in 4 categorii:
 toxici cerebrali
 toxici bulbari
 toxici medulari
 substante toxice ale terminatiilor nervoase senzitive sau motorii

 substante toxice si medicamente care produc coma (determina deprimarea SNC): barbital,
etanol, alti alcooli, substante sedativ-hipnotice, antidepresive, opiacee
 substante toxice si medicamente care produc convulsii: agenti simpatomimetici,
amfetamina, cocaina, antidepresive si antipsihotice, antidepresive triciclice
Page 8 of 10
Toxicologie curs 9b+10
 alte substante: stricnina, solventi clorurati, nicotina, salicilati, antihistaminice, acid boric,
camfor, gliceride, insecticide,
 substante toxice si medicamente care produc distonie: metoclorpramid, haloperidol,
fenotiazine
(distonie = contractie involuntara si dureroasa care intepeneste o parte a corpului sau intreg corpul intr-o pozitie anormala)
 substante toxice si medicamente care produc diskinezie: amfetamina, anticoagulante,
antihistaminice, cocaina, saruri de litiu, ketamina
(diskinezie = anomalie a activitatii musculare traducandu-se prin aparitia unor miscari anormale sau printr-o jena in miscarile
voluntare conferindu-le un aspect anormal}
 substante toxice si medicamente care produc rigiditate: stricnina, venin de vaduva neagra
 substante toxice si medicamente care produc agitatie, delir sau confuzie: antihistaminice,
saruri de litiu, monoxid de carbon, LSD, cocaina, teofilina

In general, substantele toxice care actioneaza asupra SNC si care produc moartea fulgeratoare
sau rapida nu lasa leziuni in creier.
Consecinta actiunii toxice asupra SNC, atunci cand nu survine imediat moartea, se traduce, de
cele mai multe ori, prin encefalopatie, care poate avea mai multe forme:
 forma depresiva  barbiturice, alcool, benzen, saruri de mercur, solventi organo-
clorurati, tetraclorura de carbon
 forma convulsiva  acid oxalic, corhidrati, cianuri, stricnina
 encefalopatie paralitica  anilina, derivati de NO2, benzen, sulfura de carbon, saruri de
bismut
 forma comatoasa  morfina, alcool, clorhidrati

La nivelul sistemului nervos periferic, mai ales toxicii care produc intoxicatii cronice (arsen,
plumb, mercur, alcool) se produce degenerarea nervilor periferici cu paralizarea membrelor
inferioare si diferite leziuni trofice.

Actiunea toxica hepatica

Lezarea ficatului este produsa de o diversitate de substante toxice, tipurile de lazari hepatice
fiind foarte variate:
 hepatite citotoxice
– caracterizate prin focare de necroza hepato-celulara, de gravitate mare
– sunt produse de substante toxice care lezeaza direct organitele celulare (toxicii
citoplasmatici – izoniazida, cloroform, antifoliticele)
 hepatite colestatice – produse de compusi care nu lezeaza direct parenchimul hepatic si
actiunea la nivelul vezicii biliare, producand icter (ex: indometacin, butamida)
 steatoza hepatica (ficatul gras)  clorura de C → lezeaza reticulul endoplasmatic,
blocand transportul lipoproteinelor
 etanolul → lezeaza ficatul
 ciroza si fibroza  arsen, alcool etilic, clorura de vinil, vitamina A
 tumori  clorura de vinil, diferiti androgeni
Page 9 of 10
Toxicologie curs 9b+10
 tulburari vasculare sinusoidale  arsen
 insuficienta hepatocelulara (icter)  fosfor, arsina, amide aromatice
 atrofia galbena acuta (ficatul mic)  saruri de metale grele
 hepatopatii  diclofenac, cetanol

Page 10 of 10