ANEMIA MEGALOBLASTICĂ

0
 CUPRINS
INTRODUCERE ............................................................................ 3
I. PARTEA GENERALĂ .............................................................. 5
1.1. Definiție ......................................................................... 5
1.2. Fiziopatogenie ............................................................... 5
2. Anemia megaloblastică ............................................................... 6
2.1. Vitamina B 12 .................................................................. 7
2.1. Cauze ................................................................................ 7
2.3. Clasificarea AM ............................................................... 8
2.4. Factori de risc .................................................................. 9
2.4.1. Factori de risc ai anemiei B12-deficitară ......... 9
2.4.2. Factori de risc ai anemiei prin deficit de
acid folic .............................................................. 10
3. MANIFESTĂRILE ANEMIEI MEGALOBLASTICE
3.1. Evoluția bolii ..................................................................... 11
3.2. Trăsături clinice ................................................................ 12
3.3. Procedurile de diagnosticare în AM ............................... 12
3.3.1. Anamneza ............................................................. 13
3.3.1.1. Aspecte care trebuie examinate
la suspecţia AM ....................................... 13
3.3.1.2.Recomandări pentru determinarea
cauzei AM ................................................. 14
3.3.2. Examenul fizic ...................................................... 15
II. MODIFICĂRI ALE TESTELOR DE LABORATOR ÎN ANEMIA
MEGALOBLASTICĂ
1. Analiza generală a sângelui .................................................... 16
2. Investigații biologice ................................................................ 18
2.1. Determinări din sângele periferic ................................... 18
2.2. Investigaţiile biologice ...................................................... 20
2.2.1. Hemoleucograma ................................................. 20
2.2.2. Indicii eritrocitari ................................................ 21
2.2.3. Reticulocitele ........................................................ 21
2.2.4. Fierul seric ........................................................... 22
2.2.5. Bilirubinemia ....................................................... 22
II. CERCETĂRI PERSONALE
1. SCOPUL LUCRĂRII ................................................................... 26
2. MATERIAL ȘI METODĂ ........................................................... 26
2.1. Informații generale .......................................................... 26
2.1.1. Studiul frotiului de sânge periferic ................... 27
2.1.2. Studiul frotiului medular ................................... 29
2.1.3. Investigaţii speciale în diferitele tipuri de anemie ..... 30

1
 2.2. Metoda de determinare ............................................. 31

REZULTATE ................................................................................. 33
DISCUȚII ....................................................................................... 37
CONCLUZII .................................................................................... 39
BIBLIOGRAFIE ............................................................................... 41

2
 INTRODUCERE

Anemia megaloblastică se datorează deficienţei de vitamina B12 sau

de acid folic. Foarte multe talasemii, în special cele care prezintă variaţii în
conţinutul lanţurilor individuale, se prezintă ca anemii microcitare. Unele
anemii sunt rezultatul unor probleme în măduva oaselor unde se produce
numărul de celule roşii din măduva spinării (RBC). Producţia de RBC poate fi
redusă sau diminuată prin intermediul virusurilor şi chimicalelor care atacă
măduva. Obiectivul tratamentului este să determine cauza anemiei, iar
tratamentul depinde de această cauză. Anemiile asociate cu deficienţele de
vitamine sunt supuse unei discuţii separate.
Anemia pernicioasă se referă la un tip de anemie autoimună. Pe lângă
mărirea celulelor, conţinutul din interiorul fiecărei celule nu este dezvoltat
complet. Boala a primit numele de anemie pernicioasă deoarece era o boală
fatală înainte ca tratamentul să devină disponibil. Boala intestinului mic care
cauzează malabsorbţia poate fi vinovată pentru deficienţa de vitamina B12.
Vegetarienii (indivizii care nu consumă deloc alimente de origine animală)
sunt expuşi riscului de a avea o deficienţă de vitamina B12 din cauza
aportului insuficient de vitamine din dieta lor. Oricum, este necesară o
perioadă de timp destul de mare până ce toată vitamina B12 stocată de ficat să
fie epuizată.
Există o formă congenitală de anemie pernicioasă datorată defectului
unui factor intrinsec la naştere care este în mod clar moştenit ca o
particularitate recesivă autosomală, în care copilul afectat primeşte ambele
copii ale genei de la fiecare părinte. Vitamina B12 este utilă în procesul de
îngustare a celulelor roşii. Fără vitamina B12 există un număr insuficient de
celule roşii în sânge, iar cele care sunt în circulaţie sunt destul de mari şi se
pot deteriora rapid. Acest lucru duce la anemie, adică la o deficienţă a
celulelor roşii din sânge. Simptomele care se manifestă gradual, includ
pierderea apetitului, diaree, paloare, stare de oboseală şi durere de cap.
Mâncărimile la nivelul mâinilor şi picioarelor, dar şi mişcările spasmodice pot
indica afectarea sistemului nervos. Cuvântul „pernicios” semnifică distructiv,
nociv, fatal.
Anemia megaloblastică este un tip de anemie care se caracterizează
prin celule de sânge roşii foarte mari. Pacientul are de cele mai multe ori
anticorpi în sânge care poartă numele de factori intrinseci şi celule parietale.
Dacă termenul de anemie pernicoasă este rezervat pentru pacienţii cu deficit
de vitamina B12 din cauza unei lipsei de producţie de IF în stomac, absorbţia
de vitamina B12 este complexă şi există şi alte cauze ale deficitului de
vitamina B12. Ele se combină în stomac şi trec în intestinul mic unde factorii

3
intrinseci ajută ca vitamina B12 să fie absorbită în circulaţia sângelui. Medicii
diagnostichează anemia pernicioasă în momentul în care un pacient cu un
număr mic de celule roşii prezintă globule roşii mărite şi globule albe foarte
mari cu nuclee cu mai mulţi lobi. Vitamina este transportată în ficat prin
intermediul circulaţiei sanguine, loc în care este stocată şi relansată în
circulaţie în momentul în care este nevoie de ea. Fără factorul intrinsec,
vitamina B12 nu este absorbită, iar ca urmare apare anemia pernicioasă.
Mărirea ficatului şi a splinei (hepatosplenomegalie) pot apărea şi ele, însoţite
de decolorarea pielii (gălbinare) sau paloare. Slăbiciunea, palpitaţiile, durerea
membrelor sunt posibile simptome ale anemiei. De asemenea pot apărea
infecţii ale gurii şi ale limbii. Leziunile neurologice, iritabilitatea şi senzaţiile
anormale (rece sau cald) sunt şi ele semne ale bolnavilor. Megaloblastoza
poate fi cauzată de tulburări în care cobalamina (vitamina B12), acidul folic şi
metabolismul pot fi afectate.

4
 I. PARTEA GENERALĂ

1.1. Definiție

Anemiile megaloblastice

Anemiile megaloblastice sunt maladii avînd la bază o tulburare a

diviziunii prin sinteza cauzată a acizilor nucleici. Sinteza redusă a acizilor
nucleici este cauzată de deficitul vitaminei B12 sau de deficitul acidului folic.
Reieşind din cele expuse, deosebim două forme de maladii din grupul
anemiilor megaloblastice: anemia B12-deficitară şi anemia prin deficit de acid
folic.
Anemia B12-deficitară este rar atestată şi afectează preponderent
persoanele cu vîrsta de peste 40 de ani. Fiind depistată tardiv poate avea
consecinţe grave din partea sistemului nervos, cu invalidizarea pacienţilor.
Anemia prin deficit de acid folic se înregistrează la persoanele de toate
vîrstele. Tratamentul contemporan şi oportun al anemiilor megaloblastice are
eficacitatea înaltă, cu reabilitarea completă a pacienţilor.

1.2. Fiziopatogenie

ERITROPOEZA are loc în măduva osoasă din celulele stem, de la

eritroblastul bazofil până la reticulocit şi eritrocit, proces care durează 7 zile.
Totalitatea celulelor eritrocitare mature şi imature din organism
formează o unitate morfo-funcţională numită eritron.
Reglarea eritropoiezei pentru necesităţile de oxigen din organism se
face printr-un mecanism feed-back care acţionează între rinichi şi măduva
osoasă. Hipoxia renală determină formarea unui hormon - eritropoetina - care
provoacă diferenţierea celulelor stem unipotente (proeritroblaşti) din care se
formează eritrocite. Eritrocitele formate aduc oxigen la rinichi şi scad hipoxia
renală. Eritropoieza poate creşte de 7-8 ori în condiţii de hipoxie, deci există o
mare capacitate de adaptare.

Sinteza hemoglobinei are loc în mitocondriile eritroblaştilor.

Hb (hemoglobina) este transportorul de oxigen şi este vitală pentru

organism. Eritrocitul este, de fapt, o soluţie concentrată de hemoglobină cu o
membrană structurală metabolic adecvată funcţiilor. Durata de viată a

5
eritrocitelor (120 zile) este limitată de bagajul de enzime pentru glicoliza
anaerobă. Hb este formată din globină şi hem (protoporfirină şi fier).
Splina constituie un filtru pentru eritrocitele senescente care sunt
distruse şi se pun în libertate fier, bilirubină, oxid de carbon. Hemoliza are loc
90% în capilarele splinei (extravascular) şi 10% intravascular.

2. ANEMIA MEGALOBLASTICĂ

Circumstanţele de diagnostic ale unui anemii sunt următoarele:

1. Bolnavul se prezintă la medic tocmai pentru un sindrom anemic
clinic.
Scăderea capacităţii sângelui de a transporta oxigen determină
tulburări în nutriţia şi funcţia celulelor: modificări ale părului, unghiilor,
tegumentelor, glosită, astenie, cefalee, vertij, precum şi semne şi simptome
date de mecanismele compensatorii: tahicardie, viteză de circulaţie crescută
(suflu sistolic funcţional), flux sanguin scăzut la nivelul rinichilor, a
extremităţilor, polipnee.
2. Bolnavul cu sindrom anemic neevident, mascat de tulburări clinice
„înşelătoare”, cum ar fi:
- insuficienţă cardiacă congestivă: paloare intensă, tahicardie, edem la
membrele inferioare în care, numai miocardul este răspunzător de acest tablou
clinic dovadă că diureticele şi digitalicele nu remit simptomele decât parţial.
Este necesară asocierea unui tratament antianemic.
- angor pectoris - anemia relevă modificările clinice şi EKG care sunt
datorate unei insuficienţe circulatorii coronariene funcţionale (debit de oxigen
scăzut).
- stare subfebrilă - indiferent de etiologia anemiei, apare un decalaj al
curbei termice probabil prin anoxia centrală.
- scurtă pierdere de cunoştinţă - mai ales la anemii importante sau la
bolnavi vârstnici cu insuficienţă circulatorie cerebrală preexistentă anemiei.
- bolnavi care se prezintă la medic pentru diverse acuze şi la care se
descoperă fortuit anemia, mai ales când este vorba de un om aparent sănătos,
la care instalarea anemiei se face progresiv ceea ce duce la o bună toleranţă a
hipoxiei celulare sau la un bolnav cu o afecţiune generală: poliartrită
reumatoidă, boală Hodgkin, TBC pulmonar etc., când anemia traduce
gravitatea bolii ca şi febra, scăderea ponderală.

6
2.1. Vitamina B 12

Cobalamina este formată dintr-un tetrapirol plan cu un atom de cobalt

central, o grupare nucleotidică (5,6-dimetilbenzimidazol) sub nivelul planului
și o parte prostetică deasupra planului. În funcție de gruparea prostetică se
identifică mai multe forme de cobalamină: metilcobalamina, care predomină
în plasmă și în citoplasmă, adenozilcobalamina, care predomina
intramitocondrial, și ciancobalamina, care este un preparat farmacologic stabil
care trebuie convertit în alte forme pentru a fi activ metabolic.
Deficiența cobalaminei determină acumularea de metilmalonil CoA,
homocisteina și metiltetrahidrofolat, cu scăderea formei active,
tetrahidrofolatul, ducand la alterarea sintezei ADN, rezultatul final fiind
oprirea în diferite stadii ale interfazei a precursorilor hematopoietici.
Consecința este apariția anemiei megaloblastice care se poate asocia cu
leziuni ireversibile ale SNC (prin deficit de metilare a proteinelor SNC).
Sursa alimentară de vitamina B12 este reprezentată de produsele
animale (carne, lactate, ouă). Cobalamina este eliberată de proteinele de
legare din alimente de catre pepsina la pH-ul acid din stomac, se leagă de
transcobalamina (TC) I salivară; în duoden cobalamina este eliberată sub
acțiunea proteazelor pancreatice și se leagă de factorul intrinsec (FI) (inclusiv
cobalamina excretată biliar) produs de celulele parietale gastrice.

2.2. Cauze

Cauzele dezvoltării deficitului de vitamina B12 şi de acid folic în

organism pot fi următoarele:
I. Conţinutul insuficient de vitamina B12 şi de acid folic în produsele
alimentare consumate:
 dieta vegetariană, dieta preponderentă cu lactate, consumul numai
al produselor vegetale prelucrate termic;
 alimentarea neraţională a populaţiei în ţările cu un nivel redus de
viaţă.
II. Cerinţele sporite ale organismului în acid folic:
 sarcina, multiparitatea cu interval mic între sarcini, gemelaritatea.
III. Dereglarea absorbţiei vitaminei B12 şi a acidului folic:
 rezecţii vaste ale intestinului subţire;
 enterită cronică;
 sindromul de malabsorbţie;
 consum de alcool;
 hepatite şi ciroză hepatică.

7
IV. Distrucţia acidului folic în organism la persoanele care timp îndelungat
folosesc unele preparate medicamentoase:
 remedii anticonvulsive (Difenin, Fenobarbital etc.);
 tuberculostatice (Cicloserină, Izoniazidă);
 anticoncepţionale orale etc.
V. Consumul sporit de acid folic pentru celulele seriei eritroidă a măduvei
osoase:
 persoanele cu anemii hemolitice;
 pacienţii cu maladii mieloproliferative;
 pacienţii cu psoriazis.
IV. Diferite procese patologice ale tractului gastrointestinal:
 gastrită atrofică;
 gastrectomie parţială şi totală;
 arsuri gastrice;
 cancer gastric;
 infestarea cu botriocefal;
 insuficienţă pancreatică.
Cunoaşterea cauzelor în dezvoltarea deficitului de vitamina B12 şi de
acid folic are o mare importanţă deoarece acestea se află la baza schemei de
investigare a pacientului în scopul depistării cauzei pentru fiecare caz aparte.
Lichidarea cauzei în dezvoltarea de anemie megaloblastică, de rînd cu
tratamentul specific contribuie la vindecarea completă.

2.3. Clasificarea AM

I. Clasificarea AM după formele etiopatogenice

• Anemia B12-deficitară
• Anemia prin deficit de acid folic
• Anemii megaloblastice de alte cauze (aciduria orotică, sindromul
Lesch-Nyhan, anemia megaloblastică cu răspuns la Tiamină).

II. Clasificarea AM după gradul de anemizare

• Gradul I – conţinutul de hemoglobină 91-110 g/l

• Gradul II – conţinutul de hemoglobină 71-90 g/l
• Gradul III – conţinutul de hemoglobină < 71 g/l

8
2.4. Factori de risc

2.4.1. Factori de risc ai anemiei B12-deficitară

 Aport insuficient al vitaminei B12 (malnutriţie severă prelungită,

regimuri vegetariene absolute, nou-născuţii de la mamele cu
anemia B12-deficitară)
 Disociaţie inadecvată a vitaminei B12 din proteinele alimentare
(gastrită atrofică, gastrectomie parţială cu hipoclorhidrie)
 Deficit ereditar de factorul intrinsec (factorul intrinsec absent sau
funcţional anormal)
 Atrofia sau pierderea sectorului mucoasei care produce factorul
intrinsec (gastrectomia parţială şi totală, distrucţia autoimună –
maladia pernicioasă la adulţi şi juvenilă, cancer gastric, distrucţia
de substanţe chimice – arsuri, etanol nediluat etc.)
 Situaţii patologice în intestinul subţire (insuficienţă pancreatică,
sindromul Zollinger-Ellison, diverticuloză, stricturi, fistule,
anastomoze)
 Diminuarea sau absenţa receptorilor factorului intrinsec –
intervenţii chirurgicale (rezecţia vastă a ileonului, anastomoze
jejunocolice sau gastrocolice)
 Patologii morfofuncţionale ale mucoasei intestinale (boala
Crohn, enteropatia glutenică)
 Dereglări de transport plasmatic (deficit genetic al
transcobalaminei II, transcobalamina anormală)

Grupul de risc în dezvoltarea deficitului de vitamina B12

 Persoanele cu malnutriţie severă prelungită, regimuri vegetariene
absolute
 Persoanele cu gastrita atrofică, gastrectomie parţială cu
hipoclorhidrie
 Persoanele cu gastrectomie parţială şi totală
 Persoanele cu distrucţia sectorului mucoasei gastrice de substanţe
chimice (arsuri), etanol nediluat
 Persoanele care suferă de insuficienţa pancreatică, sindromul
Zollinger-Ellison, fistule, anastomoze, anse excluse ale intestinului
subţire, sclerodermie, pseudoobstrucţie, infectate cu botriocefal
 Persoanele cu rezecţia vastă a ileonului, anastomoze jejunocolice
sau gastrocolice
 Persoanele care suferă de boala Crohn, enteropatia glutenică, ileita
tuberculoasă, afectare în limfoame

9
2.4.2. Factori de risc ai anemiei prin deficit de acid folic

 Deficit nutriţional în cazul consumului numai al produselor

vegetale prelucrate termic şi în cazurile de alimentare
insuficientă, la copii nou-născuţi alimentaţi preponderent cu lapte
de capră
 Cerinţele sporite ale organismului în acid folic (sarcina,
multiparitatea cu interval mic între sarcini, gemelaritatea)
 Consum sporit de acid folic pentru eritropoieza hiperactivă
compensatorie la persoanele cu anemii hemolitice, la pacienţii cu
maladii mieloproliferative, dermatite exfoliative (psoriazis)
 Folosirea medicamentelor antifolice
 Dereglarea de absorbţie a acidului folic (enterită cronică,
sindromul de malabsorbţie, enteropatie glutenică, rezecţii vaste
de jejun proximal, malabsorbţie ereditară de foliaţi, consum de
alcool, hepatite, ciroză hepatică

Grupul de risc în dezvoltarea deficitului de acid folic

 Persoanele cu aport alimentar insuficient (consumarea numai a

produselor vegetale prelucrate termic şi alimentarea insuficientă)
 Gravidele
 Persoanele care suferă de ciroză hepatică
 Persoanele care suferă de anemii hemolitice, maladii
mieloproliferative, dermatite exfoliative (psoriazis)
 Persoanele care timp îndelungat folosesc remedii anticonvulsive,
tuberculostatice, anticoncepţionale orale etc.
 Persoanele care timp îndelungat folosesc medicamente antifolice
 Persoanele care suferă de enterită cronică
 Persoanele care suferă de sprue tropicală
 Persoanele care suferă de alcoolism
 Persoanele care suferă de enteropatie glutenică
 Persoanele cu rezecţii vaste de jejun proximal
 Persoanele care suferă de hepatită

10
 3. MANIFESTĂRILE ANEMIEI MEGALOBLASTICE

Anemiile megaloblastice se manifestă prin trei sindroame clinice:

anemic, gastroenterologic şi neurologic (în caz de anemia B12-deficitară).
1. Sindromul anemic se caracterizează prin slăbiciuni generale,
oboseală, ameţeli, dispnee la efort fizic, palpitaţii,
paliditatea tegumentelor cu nuanţă icterică, tahicardie.
2. Sindromul gastroenterologic se evidenţiază prin anorexie,
senzaţii de greutate şi de durere în regiunea epigastrică,
dureri în limbă, constipaţii, diaree.
3. Sindromul neurologic se caracterizează prin senzaţii de
amorţeală, de răceală în mîini şi în picioare, senzaţie de
picioare „de vată”, diminuarea mirosului, auzului, vederii
etc.
Anemia este comună megaloblastozelor, totuși mulți pacienți sunt
asimptomatici deoarece anemia se dezvoltă lent. Când există o scădere
marcată a hemoglobiei, pacienții pot prezenta dispnee, cefalee, palpitații și
insuficiență cardiacă.
Pacienții cu deficit de cobalamină prezintă mai întâi afectare
neurologică. Anamneza pacienilor este foarte importantă în descoperirea
megaloblastozei:
- unii pacienți prezintă anorexie, constipație, scădere în greutate,
greață;
- deficitul de folat se dezvoltă repede datorită rezervelor mici de folat,
față de cel de cobalamină care apare tardiv;
- deficitul de folat se dezvoltă mai întâi prin anemie dar și neurologic;
- anomaliile dietare sunt mai frecvente în deficitul de folat;
- infecția cu H.I.V. sugerează megaloblastoza prin efectul direct al
acesteia asupra măduvei hematopoietive.

3.1. Evoluția bolii

Dezvoltarea anemiei megaloblastice este de obicei insidioasă, de

aceea pacienții sunt asimptomatici deoarece au timp pentru a se adapta
scăderii marcate a hemoglobinei. Pacienții cu deficit de cobalamină pot
dezvolta afectări neurologice severe independente de
anemie. Morbiditatea majoră a deficitului de cobalamină este legată de
severitatea anemiei. Afectarea neurologică reprezintă o complicație majoră.
Studiile recente arată că și deficitul de folat conduce la probleme neurologice.
Anemia megaloblastică este mai uor detectată și tratată în țările vestice.
Aspiratul măduvei osoase și biopsia prezintă rezultate care confirmă

11
diagnosticul și exclud mielodisplazia. Măduva este celulară cu hiperplazie
eritroidă.
Precursorii megaloblastici eritrocitari sunt crescuți și sunt prezente
metamielocite gigante. Depozitele de fier variază de la crescute la mici.
Maturația citoplasmică este normală dar sunt prezenți în citoplasmă corpi
remanați nucleari. Măduva începe să se transforme de la megaloblastică la
normală la 12 ore de la administrarea tratamentului

3.2. Trăsături clinice

În cazurile mai severe, trăsăturile clinice principale sunt cele produse

de anemie.
- Afectarea mucoaselor digestive
 anorexie, de obicei marcată, poate să ducă la pierdere în greutate,
 diaree sau constipaţie;
 glosită, cheiloză angulară.
- Distrugerea medulară a hematiilor creşte bilirubina neconjugată.
- Hiperpigmentare cutanată (prin melanină) reversibilă poate să
apară în deficitul atât de folat, cât şi de cobalamină.
- Trombocitopenia induce tendinţa la echimoze, care poate fi
agravată de deficitul de vitamină C sau de consumul de alcool la
pacienţii malnutriţi. Anemia şi leucopenia pot predispune la
infecţii, mai ales respiratorii şi urinare. O febră uşoară poate să
apară la pacienţii cu anemie mai severă.

- Complicaţii ale sarcinii:

 gonadele sunt afectate
 infertilitatea este frecventă atât la bărbaţi, cât şi la femei în cazul
ambelor deficite;
 deficitul matern de folat a fost incriminat drept cauză de prematuritate,
şi deficitul atât de folat, cât şi de cobalamină au fost incriminate în
avorturile recurente şi în defectele de tub neural;

- Anomalii congenitale:
 defectele de tub neural;
 anomalii craniofaciale;

- Boli cardiovasculare
- Manifestări neuropsihice:
 deficitul de cobalamină poate determina o neuropatie periferică
bilaterală sau degenerarea (demielinizarea) tracturilor posterior şi
12
 piramidal ale măduvei spinării şi, mai rar, atrofie optică sau simptome
cerebrale.
 pacientul, mai frecvent de sex masculin, se prezintă cu parestezii,
slăbiciune musculară, sau dificultate la mers şi uneori demenţă,
tulburări psihotice sau tulburări vizuale. Deficitul nutriţional pe termen
lung de cobalamină în copilăria timpurie duce la dezvoltare cerebrală
deficitară şi perturbă dezvoltarea intelectuală.
 s-ar putea ca deficitul de folat să determine leziuni nervoase organice;
 o problemă clinic importantă este pacientul neanemic cu anomalii
neurologice sau psihiatrice şi un nivel seric al cobalaminei scăzut sau la
limită. La astfel de pacienţi, este necesar să se stabilească dacă există
sau nu deficit semnificativ de cobalamină, de exemplu, prin:
 examinarea atentă a frotiului de sânge,
 investigarea absorbţiei cobalaminei,
 teste pentru anticorpii faţă de FI sau faţă celulele parietale,
 măsurarea acidului metilmalonic seric (AMM). De obicei este
necesar şi un tratament de probă cu cobalamină pentru cel
puţin 3 luni pentru a stabili dacă simptomele se ameliorează.
 tulburările psihiatrice sunt frecvente atât în deficitul de folat,
cât şi de cobalamină

3.3. Procedurile de diagnosticare în AM

• Anamnestic
• Examenul clinic
• Analiza generală a sângelui + trombocite + reticulocite, cu aprecierea
morfologiei eritrocitelor şi a celulelor granulocitare
• Investigarea măduvei osoase
• Investigarea obligatorie privind factorii de risc

3.3.1. Anamneza

3.3.1.1. Aspecte care trebuie examinate la suspecţia AM

• Depistarea semnelor clinice ale sindromului anemic

(slăbiciune, fatigabilitate, dispnee la efort fizic, vertij,
palpitaţii)

13
 • Depistarea semnelor clinice ale sindromului gastroenterologic
(anorexie, senzaţii de greutate şi de durere în regiunea
epigastrică, dureri în limbă (limba Hunter), constipaţii, diaree)
• Depistarea semnelor clinice ale sindromului neurologic
(senzaţie de amorţeală, de răceală în mîini şi în picioare,
senzaţie de picioare „de vată”, la o parte de bolnavi
diminuează simţul mirosului, al auzului, vederea) specific
numai pentru deficitul vitaminei B12. La pacienţii cu un
deficit de acid folic, sindromul neurologic lipseşte

3.3.1.2.Recomandări pentru determinarea cauzei AM

• Determinarea caracterului alimentaţiei (malnutriţie severă

prelungită de cauze economice, în diverse stări patologice,
regimuri vegetariene absolute, prepararea inadecvată a
alimentelor – fierbere prelungită, consum de alcool, la copiii
nou-născuţi – alimentarea preponderent cu lapte de capră)
• Prezenţa sarcinilor multiple şi multiparitatea cu interval mic
între sarcini, gemelaritatea (pentru deficitul de acid folic)
• Precizarea caracterului intervenţiilor chirurgicale
(gastrectomie parţială sau totală, rezecţie vastă a ileonului,
anastomoze jejunocolice sau gastrocolice, rezecţie vastă de
jejun proximal)
• Excluderea diverselor stări patologice (gastrită atrofică sau
autoimună, insuficienţă pancreatică, cancer gastric, sindromul
Zollinger-Ellison, sindromul de stază, dereglări de peristaltică
a intestinului subţire), specifice pentru deficitul vitaminei B12.
• Excluderea patologiei morfofuncţionale ale mucoasei ileonului
(sprue, boala Crohn, ileită tuberculoasă, afectare în limfoame,
enterite cronice, sindromul de malabsorbţie)
• Excluderea folosirii îndelungate a remediilor anticonvulsive,
tuberculostaticelor, a medicamentelor antifolice (pentru
deficitul de acid folic)
• Depistarea anemiilor hemolitice, maladiilor mieloproliferative,
dermatitei exfoliative (pentru deficitul de acid folic)
• Depistarea infestării de botriocefal (pentru deficitul vitaminei
B12)

14
3.3.2. Examenul fizic

Datele obiective în AM
• Semne clinice ale sindromului anemic (paliditate a
tegumentelor cu nuanţă icterică, tahicardie, suflu sistolic la
apex), caracteristice pentru deficitul de vitamină B12 şi de acid
folic
• Semne clinice ale sindromului gastroenterologic (anorexie,
senzaţii de greutate şi de durere în regiunea epigastrică, dureri
în limbă, constipaţii, diaree), caracteristice pentru deficitul de
vitamină B12 şi de acid folic
• Semne clinice ale sindromului neurologic (senzaţii de
amorţeală, de răceală în mîini şi în picioare, senzaţie de
picioare „de vată”, diminuarea mirosului, auzului, vederii etc.)
specific numai pentru deficitul de vitamină B12
Examenul clinic complet trebuie să stabilească pe de o parte semnele
şi simptomele datorate anemiei propriu-zise; iar pe de altă parte manifestările
care ar putea explica etiologia anemiei; cum ar fi:
 în cavitatea bucală – purpură, în hemopatii acute, glosită
inflamatorie sau atrofică, în anemia Biermer, atrofie papilară şi
disfagie înaltă (sindrom Plummer-Vinson), în anemia
hiposideremică;
 pe piele - icter discret, în anemia hemolitică; purpură,
echimoze, în hemopatia acută şi cronică; piele uscată, în
mixedem;
 fanerele – în anemia feriprivă: păr friabil, koilonichie;
 organele hematopoietice – splenomegalie cu sau fără
hipersplenism, adenopatii superficiale, în hemopatii primitive;
 aparatul digestiv - hepatomegalie în ciroză, cancer, hemopatii,
neoplasm rectal, hemoroizi, proctită hemoragică, decelabile
prin tuşeu rectal, masa abdominală palpabilă, în boală
Hodgkin, leucoze cronice
 aparatul genital - examenul genital este obligatoriu pentru
toate femeile alături de anamneză pentru depistarea cauzei
metroragiilor.
De asemenea este necesar un bilanţ general care poate aduce date
utile. De exemplu, hipertensiunea arterială sugerează o nefropatie cronică la
care anemia poate fi primul simptom; tulburări senzoriale apar în neuropatia
cordoanelor posterioare din anemia pernicioasă; examenul F.O. poate
evidenţia noduli, în colagenoze sau neoplasm ori hemoragii retiniene, în
hemopatii cu trombopenie.
 Examenul clinic indică necesitatea investigaţiilor biologice.

15
 II. MODIFICĂRI ALE TESTELOR DE LABORATOR ÎN
ANEMIA MEGALOBLASTICĂ

1. ANALIZA GENERALĂ A SÂNGELUI

- permite depistarea anemiei. Se observă micşorarea conţinutului de

hemoglobină şi a numărului de eritrocite. O importanţă deosebită o are
studierea morfologică a eritrocitelor pe frotiul sangvin.

Fig. 1 - Frotiu de sânge periferic – aspect normal

În măduva osoasă se depistează hematopoieza megaloblastică, cu o

densitate celulară mare, şi creşterea raportului eritrocite: granulocite - 1:1.
În analizele biochimice se determină o hiperbilirubinemie moderată
din contul fracţiei neconjugate, din cauza hiperdestrucţiei moderate a
eritrocitelor în măduva osoasă. Conţinutul de vitamină B12 în ser este scăzut,
conţinutul de acid metilmalonic în ser – scăzut, conţinutul de acid folic în ser
şi de eritrocite – scăzut.

Investigaţiile pentru confirmarea AM (investigaţii obligatorii)

• Analiza generală a sângelui periferic, cu reticulocite şi cu trombocite

• Puncţia măduvei osoase (depistarea hematopoiezei megaloblastice - se
va efectua de hematologi)
• Investigarea reticulocitelor la a 4-5-a zi de tratament cu
Cianocobalamină pentru determinarea „crizei reticulocitare” care
16
 confirmă definitiv diagnosticul de anemie B12-deficitară. În cazurile de
lipsă a „crizei reticulocitare” care exclude anemia B12-deficitară, se
indică Acid folic, şi la a 4-5-a zi de tratament, se cercetează reticulocitele
şi prezenţa „crizei reticulocitare” care confirmă diagnosticul de anemie
prin deficit de acid folic
• Determinarea conţinutului de vitamină B12 şi de concentraţie de
homocisteină în serul sangvin (vitaminei B12 în normă – 160-700 μg/l,
homocisteina totală în normă 5-15 μmol/l)
• Determinarea conţinutului de acid folic în ser (în normă 3-16 μg/l) şi de
eritrocite (în normă 95-570 μg/l)

Investigaţiile pentru determinarea cauzei AM (investigaţii

obligatorii)
• Examinarea fecalelor la botriocefal
• Radioscopia stomacului cu pasaj pe intestinul subţire
• Fibrogastroduodenoscopia

Investigaţiile recomandabile:
• Analiza generală a urinei
• Ureea, creatinina, bilirubina totală şi fracţiile ei, transaminazele, amilaza,
glucoza în sînge
• Grupul sangvin şi Rh-factorul, în cazurile cu indicaţii pentru
hemotransfuzie
• Examinarea la HIV/SIDA pînă la hemotransfuzie, cînd ultima va fi
indicată
• Determinarea antigenelor hepatitelor B şi C pînă la hemotransfuzie, cînd
ultima va fi indicată

Criteriile de spitalizare a pacienţilor cu AM

• Conţinutul de hemoglobină mai mic de 70 g/l (anemie de
gradul III) la persoanele cu vîrsta de peste 60 de ani, cu
maladii concomitente severe ale sistemelor cardiovascular,
respirator etc.
• Dificultăţi în stabilirea diagnosticului.

17
 2. INVESTIGAȚII BIOLOGICE

În practică orice tip de anemie se diagnostichează prin :

 scăderea numărului de eritrocite circulante
 scăderea hemoglobinei (Hb)
 scăderea hematocritului (Ht) sub valorile normale

2.1. Determinări din sângele periferic

a) Determinarea numărului de eritrocite

Valori normale:
5,4 ± 0.8 milioane/mm3 la bărbaţi
4,8 ± 0,6 milioane/mm3 la femei

b) Determinarea hemoglobinei (Hb)

Valori normale:
16 ± 2 g% la bărbaţi
14 ± 2 g% la femei

c) Determinarea hematocritului (Ht)

Ht se mai numeşte şi raportul eritro-plasmatic, reprezentând procentul
din volumul plasmatic ocupat de volumul eritrocitar. Poate fi determinat
manual sau cu ajutorul unor instrumente electronice.
Determinarea Ht reprezintă cea mai precisă metodă de diagnostic a
unei anemii.
Valori normale:
47 ± 5% la bărbaţi
42 ± 5% la femei

d) Indicii eritocitari
Sunt utilizaţi pentru a aprecia dimensiunea şi încărcarea cu
hemoglobină a eritrocitelor. Ei rezultă prin calcul, utilizând valorile obţinute
în urma determinărilor Hb, Ht şi a numărului de eritrocite sau pot fi
determinaţi direct cu ajutorul instrumentelor de măsurat automate.
 Volumul eritrocitar mediu (VEM) - Mean corpuscular volume (MCV)
VEM = Ht (%) / Nr. eritrocite (milioane/mm3) x 10
Valori normale: 87 ± 5 3
 Hemoglobina eritrocitară medie (HEM) - Mean corpuscular hemoglobin
(MCH)
HEM = Hb g(%) / Nr. eritrocite (mil./mm3) x 10
Valori normale: 29 ± 2 pg
18
 Concentraţia medie a Hb eritrocitare (CMHbE) - Mean corpuscular
hemoglobin concentration (MCHC)
CMHbE = Hb g(%) / Ht (%) x 100
Valori normale: 34 ± 2 g%
 Diametrul eritrocitar mediu (DEM) - Mean corpuscular diameter
(MCD)
Valori normale: 7,5 ± 0,3 
 Grosimea eritrocitară medie (GEM) - Mean corpuscular thickness
(MCT)
GEM = 4 VEM / 3,14 x DEM2
Valori normale: 2,1 ± 0,3 
 Volumul de distribuţie al eritrocitelor (VDE) - Red cell distribution width
(RDW)
Măsoară variabilitatea dimensiunilor eritrocitelor pe un frotiu. Valorile
crescute indică o variaţie mai mare a dimensiunilor eritrocitelor.
VDE = deviaţia standard a volumului eritrocitar/VEM x 100
Valori normale: 11 – 15%
Creşterea VDE se corelează cu creşterea anizocitozei (ex. prin
reticulocitoză). În anumite cazuri, VDE este primul test care are valoare
crescută în momentul apariţiei modificărilor de dimensiune eritrocitară,
înaintea modificării VEM. De exemplu VDE creşte în stadiile
incipiente ale anemiei feriprive, anemiei prin deficit de vitamina B12
sau de acid folic înainte de modificarea VEM.

Astfel anemiile se pot clasifica în:

 anemii normocitare şi normocrome (DEM, VEM, HEM, CHEM au valori
normale)
 anemii hipocrome şi microcitare (VEM, DEM, HEM, CHEM au valori
scăzute )
anemii macrocitare şi megalocitare (VEM şi DEM au valori crescute)

e) Determinarea numărului de reticulocite

Reticulocitele sunt precursorii eritrocitelor şi numărul lor reflectă
capacitatea de regenerare a măduvei hematogene.
Valori normale: 0.5-2 %

Creşterea numărului de reticulocite (reticulocitoza) reflectă eliberarea

unui număr crescut de celule tinere din măduva hematogenă şi survine în :
 anemia feriprivă (la 7 - 10 zile de la instituirea tratamentului cu fier)
 anemia Biermer (la 7 -10 zile de la instituirea tratamentului cu vitamina
B12)
 anemia posthemoragică acută (la 7 zile de la episodul hemoragic acut)

19
 anemiile hemolitice
Scăderea numărului de reticulocite apare în (anemii aregenerative):
 anemia aplastică
 anemia mieloftizică

2.2. Investigaţiile biologice

Se pot grupa în examene de orientare şi în examene de specialitate.

2.2.1. Hemoleucograma
- numărul de eritrocitelor – valori normale: bărbaţi: 4,5 - 5,7 mil./mmc
femei: 4,2 - 5,5 mil./mmc
- hemoglobina – valori normale: bărbaţi: 13,5-18g%
femei: 12-16g%
- hematocrit – valori normale: bărbaţi: 50-52%
femei: 37-47%

Valorile normale ale hemogramei în populaţie

BĂRBAŢI FEMEI

Hematocrit (%) 44 (39-50) 39 (33-45)

Hemoglobină
15 (12-17) 13 (11-15)
(mg/100 ml)

20
 2.2.2. Indicii eritrocitari

- VEM (volumul eritrocitar mediu) = (Ht/ nr. E) x 10 ; normal = 80 -

95 m 3

Sub (<) 80 m3 vorbim de microcitoză şi peste (>) 100 m3 vorbim de
macrocitoză.

- CHEM (concentraţia medie eritrocitară de hemoglobină) = (Hb/ Ht)

x 100; normal = 32 – 34 %.
Aceasta este testul care precizează caracterul normocrom al
eritrocitului sau hipocromia. Nu creşte peste valorile normale decât în
sferocitoză, deci nu putem vorbi de anemii hipercrome. CHEM stă alături de
valoarea globulară, test mai puţin fidel dar mai mult utilizat în practică.

- HEM (hemoglobina eritrocitară medie) = (Hb/nr.E) x10; normal =

27 – 31pg.
- IC (indicele de culoare) = 1/(nr.E x 3); normal = 0,9-1,1.
Analiza datelor de mai sus permite să afirmăm existenţa
sindromului anemic în funcţie de hemoglobină şi să clasificăm anemia în una
din cele trei grupe:
- anemie microcitară hipocromă;
- anemie macrocitară;
- anemie normocitară şi normocromă.
Hemograma aduce argumente etiologice şi în funcţie de variaţiile
leucocitare şi plachetare cum ar fi: eozinofilie discretă şi trombocitoză
asociată unei anemii hipocrome microcitare sugerează o sângerare cronică;
neutropenie şi trombopenie în insuficienţa medulară calitativă sau cantitativă;
celule anormale (blaşti) în leucoze acute.

2.2.3. Reticulocitele

Valori normale 3 – 8 %
Numărătoarea reticulocitelor se va face sistematic în fata unei anemii
izolate. Considerând valoarea absolută, numărul reticulocitelor este 40000 –
80000/mmc. Când reticulocitele cresc peste acest număr vorbim de o anemie
regenerativă; iar când numărul reticulocitelor este normal sau scăzut, vorbim
despre anemie aregenerativă. Importanţa lor este particulară în anemiile
normocitare şi normocrome.

21
 2.2.4. Fierul seric (sideremia)

- normal 80 - 120 %.

Se asociază obligatoriu cu dozarea siderofilinei care este proteina
purtătoare de fier (normal 300 - 400 %) şi cu determinarea celor doi
parametri:
- capacitatea totală de saturaţie a siderofilinei (CTSS) - 300 400 %
- coeficient de saturaţie a siderofilinei care constă în raportul
dintre sideremie şi CSS (normal 30-35 %);
Tot atât de util este indicele sideroblastic determinat pe frotiul
medular (normal 15 - 65 %).
Coroborarea acestor date permit trei variante posibile:
a) hiposideremie francă cu sideremie sub 60 gama % şi CTSS
normal sau crescut, ceea ce reprezintă consecinţa unei sângerări cronice sau a
unui aport insuficient cronic de fier;
b) hiposideremie cu CTSS scăzut, sub 30 gama % şi coeficient de
saturare a siderofilinei normal este hiposideremia din sindroamele inflamatorii
(în care fierul este sechestrat în celulele histiocitare hiperplazice) cu etiologii
diferite: cancer, infecţii grave, colagenoze, supuraţii. In aceste cazuri,
tratamentul cu fier este nejustificat;
c) hipersideremie cu CTSS normală şi coeficient de saturare a
siderofilinei crescut - tablou întâlnit în anemiile hemolitice, anemiile
macrocitare, anemiile aplastice, anemia sideroacrestică. Este de subliniat
importanţa variaţiilor sideremiei în comparaţie cu CTSS ceea ce permite
diferenţierea hiposideremiei adevărate prin lipsă de fier, de cazurile de
hiposideremie ca urmare a unei anornalii în dinamica ciclului fierului.

2.2.5. Bilirubinemia

- normal 1 mg% care creşte în cazul hemolizei. Valoarea normală

exclude anemiile hemolitice.
Din datele de orientare biologică, coroborate cu anamneza şi
examenul fizic decurg ipotezele etiologice care determină investigaţii
speciale.

După citologie, anemia poate fi:

1. Hipocromă, microcitară: VEM, CHEM, HEM scăzute,
sideropenie adevărată, siderofilina normală sau crescută, CTSS prăbuşit,
reticulocite normale sau crescute, măduvă osoasă bogată în eritroblaşti
feriprivi, sideroblaşti scăzuţi până la zero.
Cauza este reprezentată în proporţie de 90% de pierderile mici şi
repetate de sânge, aşa cum este cazul în hernia hiatală, ulcer gastro-
22
duodenal, cancer digestiv, hemoroizi, polipi pe cadrul colic sau, la femei,
tumorile uterine, hemoragiile funcţionale. O altă cauză posibilă este
malabsorbţia de fier datorită hipoclorhidriei gastrice, care se obiectivează
prin proba hipersideremiei provocate.
O sângerare digestivă pe leziuni mici, evidenţiată prin prezenţa
sângelui în materiile fecale (testul Adler) impune urmărirea eritrocitelor
marcate cu crom radioactiv sau efectuarea arteriografiei mezenterice, care pot
indica locul unei sângerări şi leziunea hemoragică (tumori mici, anomalii
vasculare, varice esofagiene, în hipertensiunea portală, fisuri gastro-
tuberozitare).
Este justificată chiar laparotomia exploratrice in cazul suspiciunii de
hemoragie digestivă.
În cazul femeilor sunt posibile pierderi mari de fier prin menstruaţie.
Altă cauză poate fi lipsa aportului de fier corespunzător
necesităţilor. Subliniem creşterea marcată a aportului necesar în sarcină,
lehuzie, alăptare, precum şi în perioada de creştere.
Tot aici, menţionăm dpuă forme clinice de anemie considerate încă
primitive şi care apar exclusiv la femei:
- cloroza tinerelor fete, ce apare la pubertate; semnele clinice se
asociază cu un grad de insuficienţă ovariană. Probabil este vorba de o carenţă
de fier într-o perioadă de consum masiv, acut.
- maladia Hayem – Faber , o anemie hipocromă esenţială a adultelor
care apare la 30-50 de ani, are caracter familial, iar semnele sideropeniei sunt
asociate cu aclorhidrie gastrică şi cu atrofia mucoasei gastrice. Factorul
intrinsec este prezent, în afara situaţiilor când atrofia este totală, caz în care
hipocromia se asociază cu macrocitoză.
Anemia hipocromă, microcitară, sideropenică este cea mai frecventă
în practica medicală curentă şi este singura care justifică terapia marţială.

1. Hipocromă hipersideremică
- sideremia este crescută, CTSS crescut, sideroblaşti mult crescuţi.
Proba cu fier marcat (59Fe) indică o scădere rapidă a radiotrasorului şi
încorporarea sa globulară diminuată şi adesea încetinită; depozitarea fierului
în rezerve este mult crescută.
Este anemia aşa-zis refractară, în care măduva osoasă este bogată în
eritroblaşti, dar aceştia rămân tineri, datorită unor tulburări în sinteza hemului
la diferite niveluri.
Cauzele pot fi: tulburări congenitale ale sintezei de globină
(talasemii), tulburări de sinteză a hemului de origine toxică (saturnism,
medicaţie, boli neoplazice, alcoolism cronic).
Menţionăm existenţa unei tulburări idiopatice a sintezei hemului
denumită anemia sideroacrestică, afecţiune cu caracter ereditar, ce apare la
tineri şi evoluează spre hemocromatoză. Ea se caracterizează prin contrast

23
între hipocromia mare şi hipersideremie cu exces de fier în eritroblaşti.
Adeseori aceste anemii se transformă în leucemii (se numesc chiar stări
preleucemice).

2. Macrocitară
VEM peste 100 3, CHEM peste 30%, reticulocite scăzute. În aceste
cazuri trebuie suspicionată în primul rând anemia Biermer şi confirmată de
prezenţa megaloblaştilor în măduva osoasă (ei lipsesc când s-a făcut tratament
cu vitamina B12), coroborată cu prezenţa unei aclorhidrii histaminorefractare
şi/sau test Schilling pozitiv, care atestă absenţa factorului intrinsec.
De asemenea, gigantismul celulelor mucoasei gastrice, bucale sau
vaginale susţin diagnosticul. În formele hematologice particulare atipice, cum
sunt anemia Biermer acută (febră şi hemoliză importantă) sau metanemia
Chevalier, bolnavul prezintă întreg tabloul clinic al anemiei pernicioase dar
fără tablou hematologic; de asemenea, în anemia Biermer la debut sau tratată
incomplet cu vitamina B12.
Se impun investigaţii biochimice care să confirme diagnosticul:
- dozarea vitaminei B12 (normal 150-400 nanograme/ml),
- a acidului folic (6-15 nanograme/ml),
- efectuarea testului Schilling,
- a testelor terapeutice (1000  vitamina B12/zi determină criză
reticulocitară).
Anemia Biermer se pare că este cea mai rară cauză a unei anemii
megaloblastice; cele mai frecvente sunt ciroza, etilismul cronic şi carenţa de
acid folic la gravide. Subliniem frecvenţa crescândă a anemiilor
megaloblastice medicamentoase: tratament cu hidantoină, anticonvulsivante,
barbiturice, anticoncepţionale orale.
Anemia macrocitară rezistentă la tratament cu vitamina B12 asociată
cu acid folic şi fier trebuie să ducă la suspiciunea unei neoplazii medulare.

3. Normocromă şi normocitară
- în această categorie numărătoarea reticulocitelor poate orienta
diagnosticul către hemoliză, când numărul lor este mult crescut sau către
insuficienţă medulară când este scăzut.
Anemia normocitară cu reticulocite crescute este hemolitică şi poate fi
congenitală sau câştigată.

a) Anemia hemolitică congenitală trebuie suspicionată în faţa unui

adult tânăr cu splenomegalie, tentă subicterică, paloare.
Hemoliza de întâlneşte în:
- anemia Minkowski-Chauffard - sferocitoză cu CHEM peste 36% şi
rezistenţă globulară scăzută în soluţie hipotonă;

24
 - enzimopatii eritrocitare (deficit de piruvatkinază,de glucozo 6 fosfat
dehidrogenază)
- hemoglobinopatii (evidenţiate prin electroforeza hemoglobinei):
talasemii, drepanocitoză, etc;

b) Anemii hemolitice câştigate au drept cauză prezenţa anticorpilor

antieriocitari evidenţiaţi prin testul Coombs direct intens pozitiv.
Sunt necesare investigaţii multiple pentru depistarea cauzei apariţiei
anticorpilor. Menţionăm frecvenţa crescută a etiologiei medicamentoase şi
toxice (tricloretilen); deseori apar în contextul paludismului, al infecţiilor
cronice.
Foarte rar se citează maladia Marchiafava-Michelli (hemoliză în
mediu acid).
Se izolează în acest grup anemia hemolitică intravasculară care este
rară şi definită prin teste clinice şi biologice specifice (hemoliza acută cu
colaps, scădere brutală a Ht şi a Hb; scăderea haptoglobinei).
Etiologiile sunt de asemenea particulare: septicemii cu germeni Gram
negativi, eroare transfuzională, criză hemolitică prin deficit de G 6 PD.
Este evident că în acest grup de anemii terapia marţială este ilogică şi
trebuie subliniată eficacitatea corticoterapiei.

4. Anemia normocitară
- cu reticulocite scăzute care impune efectuarea mielogramei cu
valoare decisivă.
- poate confirma prezenta unei hemopatii maligne (leucoză),
- poate releva invadarea măduvei osoase cu celule metastatice
(cancer de sân; cancer bronho-pulmonar).
Mielograma săracă indică o aplazie medulară care trebuie
confirmată şi de biopsia osoasă. Acest grup de anemii cu etiologie greu de
precizat nu beneficiază de tratament antianemic.
În anemiile de cauză neelucidată se impun investigaţiile izotopice
cu globule marcate cu 51Cr sau studiul eritropoiezei cu fier marcat (59Fe).

25
 II. CERCETĂRI PERSONALE

1. SCOPUL LUCRĂRII

- Analizarea și repartizarea pacienţilor din lotul studiat în funcţie de

sex, vârstă, afecțiuni cronice, conținut insuficient în funcție de vitamina B12
și acid folic în funcție de dietă, gradul de anemizare nivelul redus de viață;
- Monitorizarea răspunsului la tratamentul de substituție cu vitamina
B12 prin determinarea numărului relativ sau absolut de reticulocite;
- Evaluarea eritropoiezei după transplant medular, în anemia aplastică
indusă de medicamente citotoxice/sau în tratamentul cu eritropoietina.

2. MATERIAL ȘI METODĂ

2.1. Informații generale

Reticulocitele sunt eritrocite anucleate tinere, imature, care conțin

acizi nucleici reziduali (ARN). Dupa expulzarea nucleului eritrocitele rămân
în măduvă până la 4 zile, timp în care are loc o scădere continuă a numarului
de poliribozomi (care conțin ARN) și a sintezei de hemoglobină. Aceste
eritrocite tinere se maturizează complet în circulația periferică în cca. 1-2 zile
după ce părăsesc maduva osoasă, timp în care pierd complet capacitatea de
sinteză proteică (respectiv poliribozomii care conțin ARN), iar sinteza de Hb
încetează. Reticulocitele apar pe frotiul colorat Wright-Giemsa ca celule
policromatofile (materialul nucleic reticular se colorează în albastru-gri) de
volum mai mare decât cel al eritrocitelor mature. Materialul reticular se
colorează cu coloranți supravitali ca albastru cresil briliant/albastru de
metilen. În mod normal, în absența anemiei, un număr mic de reticulocite este
prezent în circulație (în fiecare zi ~1% din eritrocite sunt înlocuite cu
eritrocite tinere eliberate din măduvă).
Determinarea numărului de reticulocite oferă informații despre
capacitatea medulară de a sintetiza celule roșii ca răspuns la o suprasolicitare
fiziologică, cum este anemia.

26
2.1.1. Studiul frotiului de sânge periferic

Studiul frotiului de sânge periferic colorat May-Grünwald-Giemsa

oferă elemente utile pentru precizarea tipului de anemie prin evidenţierea
modificărilor de mărime, formă şi culoare ale eritrocitului, precum şi a
incluziilor eritrocitare.

Fig. 2 Anemia megaloblastică – frotiu sânge periferic

Fig. 3 - Anemia megaloblastică – frotiu sânge periferic

27
 Fig. 3 - Anemia megaloblastică – frotiu sânge periferic

Modificare
patologică a Descriere Stări asociate
eritrocitului
Modificări de mărime (anizocitoză)
eritrocite mature cu dimensiuni sub
Microcitoză anemie feriprivă, siderobastică
valorile normale
eritrocite mature cu dimensiuni
Macrocitoză anemii megaloblastice
peste valorile normale
eritrocite mature cu talie foarte
Megalocitoză anemii megaloblastice
mare
Modificări de formă (poikilocitoza)
eliptocite sau
eritrocite de formă ovală eliptocitoză ereditară
ovalocite
sferocite eritrocite sferice microsferocitoză ereditară
drepanocite (hematii
eritrocite în formă de seceră drepanocitoză (siclemie)
falciforme)
eritrocite cu marginea neregulată,
acantocite care au pe suprafaţa lor numeroase acantocitoză
excrescenţe (spiculi)
prezintă o repartiţie particulară a
eritrocite “în semn talasemii (defect al lanţurilor
Hb în centru şi la periferie între
de tras la ţintă” globinice)
care se afla o zona clară
schizocite fragmente de eritrocite anemii hemolitice
expunerea eritrocitelor la
knitocite (eritrocite eritrocite din care s-a desprins un
traumatisme importante
“ciupite”) fragment
(proteze valvulare)
Modificări de culoare
eritrocite palide, slab încărcate cu
hipocromia anemie feriprivă
Hb
eritrocite hipocrome şi
anizocromia anemie feriprivă
normocrome pe acelaşi frotiu

Tabel nr. 1 - Modificare patologică a eritrocitului

28
2.1.2. Studiul frotiului medular

Fig. 5 - Anemia megaloblastică – frotiu sânge medular

Frotiul medular se obţine prin puncţie la nivelul crestei iliace

posterioare cu aspiraţia conţinutului medular.

Indicaţiile studiului frotiului medular:

 confirmarea diagnosticului obţinut pe baza frotiului de sânge periferic prin
determinarea tipului de eritropoeză (puncţia medulară este obligatorie în
cazul în care pe frotiu se observă o anemie megaloblastică)
 evidenţierea celularităţii medulare
 stabilirea proporţiei diferitelor linii celulare
o în mod normal 2/3 din celularitate este reprezentată de elementele seriei
granulocitare, iar 1/3 este formată din precursorii seriei eritrocitare
 determinarea unei infiltrări medulare (cu celule neoplazice sau ţesut
adipos)
 examinarea depozitelor medulare de fier (din eritroblaşti şi macrofage prin
coloraţia Perls, depozitele medulare de Fe fiind foarte bogate în anemia
sideroblastică şi absente în anemia feriprivă).

29
2.1.3. Investigaţii speciale în diferitele tipuri de anemie

Diagnostic laborator:
- etiologic
 Deficit de cobalamină:
- cobalaminemia sub 100 ng / L
- crește eliminarea urinară de acid metilmalonic
- crește nivelul seric de homocisteină / acid metilmalonic
- testul Schilling
- EDS
- investigații imunologice

 Deficit de folat:
- scăderea folatului seric sub 5 µg / L
- scăderea folatului eritrocitar sub 160 µg / L (eritrocite)

a) Metabolismul fierului

 Sideremia
Valori normale:
49 – 181 μg% la bărbaţi
37 - 170 μg% la femei
Valori scăzute apar în anemia feriprivă, iar crescute în anemia
sideroblastică.

 Capacitatea totală de legare a fierului (CTLF): reprezintă capacitatea

transferinei circulante de a transporta fierul. Creşte în anemia feriprivă.
Valori normale: 250-400 g%

 Saturaţia transferinei: reprezintă raportul sideremie x 100 / CTLF

Valori normale: 20 - 45 %
Scade în anemia feriprivă sub 15%.

 Feritina serică: Fe este stocat în ţesuturi sub formă de feritină şi de

hemosiderină. Feritina este prezentă în plasmă doar în cantităţi mici.
Nivelul feritinei serice se corelează bine cu depozitele totale de Fe ale
organismului.
Valori normale: 15 – 250 g/l
Valori scăzute apar în anemia feriprivă şi valori crescute sunt înregistrate
în anemia sideroblastică sau în cazul eliberării crescute de feritină din
ţesuturile lezate la pacienţi cu inflamaţie, boli hepatice sau cancere.

30
b) Vitamina B12 si acidul folic

 Dozarea vitaminei B12

Valori normale: 200 – 600 pg/ml

 Dozarea acidului folic

Valori normale: 2,3 – 17 ng/ml

 Testul Schilling: evidenţiază absorbţia intestinală a vitaminei B12.

c) Evidenţierea hemolizei patologice

Anemiile hemolitice se caracterizează prin creşterea ratei distrucţiei
eritrocitare cu scurtarea supravieţuirii eritocitelor în circulaţie.
 Testul Coombs : se utilizează în diagnosticul anemiilor imunohemolitice
(hemoliză cauzată de anticorpi antieritrocitari). Există 2 variante:
o Testul Coombs direct : identifică anticorpii antieritrocitari fixaţi
pe eritrocite
o Testul Coombs indirect : identifică anticorpii antieritrocitari
liberi din ser.

2.2. METODA DE DETERMINARE

1. Metoda manuală – numarare microscopică.

2. Numararea automată – analizor automat pe principiul citometriei în
flux cu fluorescență și LASER semiconductor.
Valori de referință
Adult: 0.5-2% din nr. total de Er.
Nou-născut: 2.5-6.5% din nr. total de Er (scade la nivelul de la adult
din a doua săptămână de viață).
Nr. absolut = 30-120  103/μL sau  109/L.
În prezența anemiei nr. de Rt trebuie corectat deoarece este fals
crescut când se raportează la nr. scăzut de Er al pacientului anemic:
%Rt x Hct pacientului
% Rt corectat = ––––––––––––––––––––––––––––
45

31
 În continuare trebuie făcută o corecție suplimentară deoarece Rt
eliberate sub stimularea intensă a eritropoietinei rămân în circulație un timp
aproximativ dublu față de timpul de supraviețuire al Rt normale (aproximativ
o zi). Se calculează astfel indicele de productie reticulocitară (IPR5 din %Rt
corectat și un factor de corecție care depinde de Hct pacientului:

Hct (%) Factor de corecție

40-45 1.0
35-39 1.5
25-34 2.0
15-24 2.5
<15 3.0

IPR = % Rt corectat / factorul de corecție

Un IPR <2 indică un răspuns medular inadecvat, în timp ce un IPR >2
sugerează că măduva osoasă răspunde adecvat gradului de anemie.

2.2.1. Evoluția nr. de Rt și a fracției reticulocitelor imature (IRF)

în primele 7 zile de tratament cu B12. Monitorizarea răspunsului la
tratamentul de sustituție cu vitamina B12.

Valorile normale sunt:

 pentru măduva osoasă normao–eritropoetica numărul de reticulocite
circulante este de aproximativ 0,5-1,5 % sau
 25000-75000/milimetru cub

Creșteri ale numărului de reticulocite (reticulocitoza): se întâlnesc în

anemii, unde numarul de reticulocite crește peste limita superioară a
normalului (asta dacă maduva roșie nu este afectată).
Motivația este urmatoarea: reticulocitele părăsesc maduva roșie mai
repede iar la durata lor de supraviețuire în circulație, se adaugă și perioada cât
trebuia să mai stea în măduva roșie.
Totusi dacă numărul de reticulocite este normal aceasta nu înseamnă
că pacientul nu are anemie. De exemplu, dacă un pacient are anemie și
numărul de reticulocite este de 1%, atunci aceasta semnifică o afectare a
măduvei care nu mai produce celule roșii la o rată care să corecteze anemia.

32
 REZULTATE

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%
0 - 20 ani 20 - 40 ani 40 - 60 ani 60 - 80 ani 80 - 100 ani

Fig. 6 – Repartizarea pacienților cu anemie megaloblastică

pe grupele de vârstă

35%
FEMEI 85%
BĂRBAȚI 15%

65%

Fig 7. - Repartizarea pacienților cu distribuţia pacienţilor cu anemie

megaloblastică pe sexe

33
80%
70%
60%
50% Gradul III (< 71 g/l)
Gradul II (71-90 g/l)
40%
Gradul I (91-110 g/l)
30%
20%
10%
0%
BĂRBAȚI FEMEI

Fig 8 - Repartizarea pacienților cu distribuţia pacienţilor cu anemie

megaloblastică în funcție de gradul de anemizare

• Gradul I – conţinutul de hemoglobină 91-110 g/l

• Gradul II – conţinutul de hemoglobină 71-90 g/l
• Gradul III – conţinutul de hemoglobină < 71 g/l

60,00%
BĂRBAȚI
40,00% FEMEI FEMEI

20,00%
BĂRBAȚI
0,00%
REGIM VEGETARIAN ALIMENTARE DIETĂ NORMALĂ
ABSOLUT INSUFICIENTĂ

Fig 9 - Repartizarea pacienților cu distribuţia pacienţilor cu anemie

megaloblastică în funcție de deficitul nutrițional

34
 Analizele iniţiale în cazul unei femei de 80 de ani, prezenta la medic
pentru oboseală și scădere ponderală, au arătat o valoare a hemoglobinei de
92 g/l şi un volum eritrocitar mediu de 124 fl, iar frotiul de sânge, neutrofile
hipersegmentate. Este în tratament cu 30 mg prednison zilnic pentru
polimialgii reumatismale. S-a solicitat consult gastroenterologic care pune în
evidenţă: valoarea serică a vitaminei B-12 de 360 ng/l (valori normale, 160-
700 ng/l), acidul folic seric de 7,4 µg/l (valori normale, 3,0-16,0 µg/l) şi
acidul folic eritrocitar de 98 µg/l (valori normale, 95-570 µg/l).
S-a efectuat o endoscopie digestivă superioară cu biopsie duodenală,
prima investigaţie identificând doar o hernie hiatală, iar cea de-a doua fiind în
limite normale, fără semne de boală celiacă. S-au mai detectat anticorpi anti-
celulă parietală gastrică. Medicul hematolog a solicitat determinarea
anticorpilor anti-factor intrinsec şi a fost luată în considerare posibilitatea
existenţei unui rezultat fals normal al valorii vitaminei B serice.
S-a mai recoltat o probă de sânge înainte de începerea tratamentului
pentru analize ulterioare. În urma administrării intramusculare de vitamină
B-12 s-a obţinut un răspuns hematologic complet: valoarea hemoglobinei a
crescut la 132 g/l, volumul eritrocitar mediu a scăzut la 102 fL, iar acidul folic
eritrocitar s-a normalizat la 234 µg/l.

%NR
Ht IR
Ziua (numărul de
(Hematocrit) (indicele reticulocitar)
reticulocite)
1 28 6 3,73
2 29 7.2 4,64
3 30 11 7,33
4 32 13.5 9,6
5 41 15 13,66
6 44 17.8 17,40
7 47 19.2 20,05
Tabel nr. 2 – Valori ale Ht, NR și IR în primele 7 zile de tratament

%Rt x Hct pacientului

% Rt corectat = –––––––––––––––––––
45

35
50

45

40

35

30 Ht
%NR
25 IR

20

15

10

0
1 2 3 4 5 6 7

Fig 9 - Evoluția Ht, NR și IR în primele 7 zile de tratament

36
 DISCUȚII

Deficitul de vitamina B12 poate fi determinat de scăderea ingestiei,

absorție alterată (lipsa factorului intrisec, pancreatita cronică, parazitoze, boli
intestinale) sau blocareautilizării acesteia (deficiențe enzimatice congenitale,
lipsa transcobalaminei II, administrarea de oxid nitric). Aportul inadecvat de
vitamina B12 este rar la copii. Anemia pernioasă este cauza cea mai comună a
deficitului la aduli.
Deficitul de vitamina B12
- se datorează în principal malabsorbției intestinale sau a deficitelor
congenitale, a unor proteine carrier ale vitaminei. Recent deficitul a fost
descris și la infectașii cu H.I.V.
Deficitul folatului poate fi cauzat de scăderea ingestiei (copii,
alcoolism, alimente sărace), afectarea absorbției (malabsorbție congenitală,
medicamente –sulfasalazină), utilizare blocată (metotrexat), creșterea cererii
(sarcină, copilărie, hipertiroidism, boala hemolitică cronică, cancer) sau
creșterea pierderi (hemodializa). Acidul folic se regăsete în diferite grupe
alimentare. O treime din aceasta provine din cereale, o altă treime din fructe și
vegetale și ultima din carne și pete.

Semnificatie clinică - determinarea nr. relativ sau absolut de Rt

reprezintă un indicator important al activității eritropoietice medulare,
furnizând o apreciere initială dacă anemia se datorează alterării producției
eritrocitare sau pierderii de eritrocite în circulație (prin sângerare sau
hemoliză).
1. Număr crescut de reticulocite (reticulocitoza): este indicator de
eritropoieza regenerativă (cresterea producției eritrocitare medulare sub
acțiunea eritropoietinei; sub stimulare maximă măduva poate produce
eritrocite de 6-8 ori mai mult față de rata normală).
 Hemoragia acută: debutul si gradul reticulocitozei depind
de cantitatea de sânge pierdută; de obicei, reticulocitoza apare în a 2a - a
3a zi și ajunge pana la 5-15%.
 Anemia hemolitică: anemia hemolitică imună (test
Coombs +) idiopatică sau secundară, transfuzii de sânge incompatibil,
boli hemolitice ereditare (defecte membranare eritrocitare: sferocitoza
ereditară, eliptocitoza ereditară etc.; defecte enzimatice: deficit de
glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, deficit de piruvat kinaza etc.),
hemoglobinopatii (siclemie, sindroame talasemice etc.), anemii
hemolitice dobândite (anemia hemolitica microangiopatica; infecții:
malarie, clostridii; agenti chimici si medicamente oxidante/neoxidante;

37
 hemodializa; veninuri; hemoglobinuria paroxistică nocturnă; anemia
hemolitica cu acantocite din bolile hepatice).
Sindroamele hemolitice usoare se pot asocia cu concentrații normale
de Hb si reticulocitoză de 2-5%.
Anemiile hemolitice acute se pot asocia cu reticulocitoza de >50%.
2. Număr scăzut de reticulocite (reticulocitopenia): apare în anemii
non-regenerative, cum ar fi deficitul de fier/folat/vitamina B12, aplazia
medulara (deficitul persistent de Rt sugereaza un prognostic prost), anemia
din bolile cronice, insuficienta medulara (anemia mieloftizica).
Determinarea numarului de Rt are importanță in special în anemia
normocitară. Anemia microcitară cu feritina si saturatie a transferinei normale
și nr. de Rt crescut sugerează o hemoglobinopatie.
Reticulocitoza în combinație cu anemia macrocitară sugerează deficit
de folat/vitamina B12 parțial tratat, iar anemia hemolitica poate fi ușor
macrocitară.
Unele analizoare furnizează un parametru suplimentar: fracția
reticulocitelor imature (IRF). Stabilirea indexului de maturitate a
reticulocitelor furnizează informații complementare numărului de reticulocite
în evaluarea activității eritropoietice.
În concluzie, IRF corelat cu numărul de reticulocite constituie un
indicator util al activitatii eritropoietice, furnizând informații similare cu
indicele producției reticulocitare (IPR), care fiind însă un parametru calculat
și nu un rezultat al măsurării directe poate fi înlocuit de acestea.

38
 CONCLUZII

Anemiile megaloblastice sunt maladii avînd la bază o tulburare a

diviziunii prin sinteza cauzată a acizilor nucleici. Sinteza redusă a acizilor
nucleici este cauzată de deficitul vitaminei B12 sau de deficitul acidului folic.
Reieşind din cele expuse, deosebim două forme de maladii din grupul
anemiilor megaloblastice: anemia B12-deficitară şi anemia prin deficit de acid
folic.
Anemia B12-deficitară este rar atestată şi afectează preponderent
persoanele cu vîrsta de peste 40 de ani. Fiind depistată tardiv poate avea
consecinţe grave din partea sistemului nervos, cu invalidizarea pacienţilor.
Anemia prin deficit de acid folic se înregistrează la persoanele de toate
vîrstele. Tratamentul contemporan şi oportun al anemiilor megaloblastice are
eficacitatea înaltă, cu reabilitarea completă a pacienţilor.
Principalele modificări patologice ale seriei roşii (globulele roşii,
eritrocitele sau hematiile) se manifestă prin sindromul anemic.
Anemia se defineşte drept un defect al eritrocitelor, care constă în
pierderea prea rapidă sau producţia prea lentă a acestora. Datorită faptului că
principala funcţie a eritrocitului este cea de transportor al oxigenului prin
legarea acestuia de hemoglobină, disfuncţia eritrocitară se însoţeşte de
hipoxie. Metodele de explorare trebuie să diferenţieze mecanismele
fiziopatologice care se ascund în spatele fiecărei anemiei: deficit al
eritropoezei, hemoliză exagerată sau hemoragii.

În practică orice tip de anemie se diagnostichează prin:

 scăderea numărului de eritrocite circulante

 scăderea hemoglobinei (Hb)
 scăderea hematocritului (Ht) sub valorile normale

- Diagnosticul etiologic al unei anemii trebuie să preceadă decizia
terapeutică.
- Diagnosticul este dat de interogatoriu; de examenul clinic şi de
hemogramă, precum şi de câteva date biologice simple.
- Anemia hipocromă microcitară prin hemoragia cronică este cea mai
frecventă în practica medicală curentă dar nu este singura.
- Anemiile de cauză medicamentoasă sunt frecvente în epoca noastră
şi ele apar prin mecanisme diferite: aplazie, neutilizare de vitamine
şi anticorpi antieritrocit.
- Anemiile cronice a căror cauză nu se elucidează prin anchetă
etiologică simplă sunt semnul unei afecţiuni grave care se va
evidenţia clinic în timp.
39
 În cazul unor anemii hemolitice, al unor anemii megaloblastice și
chiar al unor anemii din bolile cronice, este necesară colaborarea cu
specialistul pentru stabilirea diagnosticului etiologic al anemiei, pentru
elaborarea planului terapeutic și pentru supravegherea tratamentului respectiv.

40
 BIBLIOGRAFIE

1. Anemiile, Conf. Dr. Constantin Negoiță, Editura Medicală, București,1963

2. Medicină de familie, Adrian Restian, Editura Medicală .
3. Dicționar de medicină Oxford, traducere: Gheorghe Vasilescu, Editura
ALL, Timișoara, 2005.
4. Hossu T, Anemiile megaloblastice prin deficit de vitamina B12, Tratat de
Medicină Internă.
5. Hematologie, partea I (sub redacţia Radu Păun). Editura Medicală.
Bucureşti, 1997.

41