Sunteți pe pagina 1din 13

Revisión •

Disruptores endocrinos. Composición química,


mecanismo de acción y efecto sobre el eje
reproductivo
Hugo Scaglia, Carlos Chichizola, Maria Cecilia Franconi, Beatriz Ludueña,
Carlos Mastandrea, Javier Scaglia
Laboratorio de Determinaciones Hormonales. Hospital Italiano de La Plata y Alkemy-Center Lab. Santa Fe
Reproducción 2009; 24:74-86

Resumen Las distintas sociedades científicas deberían tratar


Los disruptores hormonales son cualquier compuesto de obtener mayor efectividad en el control de las
químico contaminante del medio ambiente que una sustancias químicas para la protección de la salud
vez incorporado a un organismo afecta el equilibrio y del medio ambiente. Esto no significa que se pro-
hormonal en el humano y en diversas especies. híba la síntesis de estos compuestos, algunos de los
Pudieran clasificarse en: derivados de productos far- cuales tienen gran importancia en la agricultura y
macéuticos, productos naturales, fungicidas, pesti- la ganadería. Lo que sí debería lograrse es una ma-
cidas organoclorados, derivados de la industria del yor motivación para que la industria química de-
sarrolle compuestos con las acciones benéficas nece-
plástico, derivados del antraceno, miméticos andro-
sarias sin interferir en los mecanismos hormonales.
génicos y metales.
En los últimos 69 años se han documentado altera- Introducción
ciones importantes en numerosas especies localizadas En los últimos 69 años se han documentado
en diferentes áreas del planeta; entre otras, pérdida alteraciones importantes en numerosas especies
de la capacidad reproductora e instinto maternal, localizadas en diferentes áreas del planeta. Estos
mortandad masiva de algunas especies, comporta- problemas incluyeron diversos fenómenos entre
los que se han reportado:
miento sexual anormal o deformaciones de los órga-
nos reproductores. 1. Pérdida de la capacidad reproductora e instin-
Los disruptores endocrinos (DE) pueden actuar mo- to maternal, así como pérdida del instinto de
aparearse y de crianza en las águilas de Florida,
dificando la biosíntesis, el transporte y el metabolis- en los visones del Lago Michigan o la muerte
mo de los esteroides sexuales y como agonistas o anta- antes de salir del huevo de las gaviotas del Lago
gonistas androgénicos o estrogénicos por interacción Ontario y los caimanes del Lago Apopka.
con sus respetivos receptores, alterando en consecuen- 2. Mortandad masiva como la desaparición de
cia el equilibrio fisiológico hormonal en ambos sexos las nutrias en algunos ríos de Inglaterra y de
induciendo fenómenos patológicos en los respectivos focas del Mar del Norte y delfines del Medi-
terráneo.
ejes reproductivos. En varones recién nacidos pue-
3. Comportamiento sexual anormal como la for-
de observarse micropene y en adultos oligospermia, mación de parejas entre hembras de gaviotas
anormal movilidad y morfología espermáticas y dis- en California. Este comportamiento también
minución de la testosterona. En niñas pueden produ- se observó en otras aves de los Grandes Lagos,
cir telarca prematura y en mujeres adultas alteracio- Massachusetts y Golfo de Puget.
nes de la fertilidad o esterilidad. Pudieran también 4. Deformaciones en los órganos reproductores
estar involucrados en procesos de carcinogénesis. como lo observado en caimanes en el Lago
Apopka, donde los machos presentaron penes
anormalmente pequeños y feminización de pe-
Correspondencia: Hugo Scaglia
ces a la salida del vertido de depuradores de
E-mail: info@iabe.com.ar aguas municipales en Inglaterra.

74
Disruptores endocrinos Hugo Scaglia y col

En el libro de Krimsky Hormonal Chaos se do estar involucrados en procesos de carcinogéne-


puede leer una importante revisión histórica y una sis.13 (Ver más abajo para una explicación del con-
visión futura de este problema.1 cepto de actividad biológica de los esteroides).
El punto común a los numerosos problemas En síntesis, está claramente demostrado que
sufridos por especies tan diferentes, incluso vege- los DE pueden actuar como agonistas-antagonis-
tales, y localizadas en lugares tan lejanos, fueron tas androgénicos o estrogénicos alterando el equi-
aquellos controlados en gran parte por su sistema librio fisiológico hormonal en ambos sexos indu-
endocrino y estuvieron ocasionados por la exposi- ciendo fenómenos patológicos en los respectivos
ción a sustancias químicas sintéticas.2 ejes reproductivos.
Cada vez son más las evidencias científicas que
muestran que numerosas sustancias con diferen- Fisiología y mecanismo de acción de los
tes estructuras químicas pueden interferir con los estrógenos y andrógenos
procesos biológicos regulados hormonalmente.
A través de la experimentación se observó la Producción y transporte de hormonas esteroi-
afectación de la función reproductiva y el desa- deas sexuales.
rrollo. Aunque más difícil de demostrar, también La testosterona (T) en el hombre es producida
existen evidencias de que estas sustancias afecta- en las células de Leydig del testículo estimulada
rían a los humanos.3 por LH y regulada por factores sintetizados en
las células de Sertoli estimuladas por FSH. 14 La
Definición de los disruptores endocrinos (DE) Dihidrotestosterona (DHT) es producida por la
Un DE es cualquier compuesto químico con- acción de la 5α-reductasa sobre la T en diversos
taminante del medio ambiente que una vez incor- tejidos periféricos.
porado a un organismo afecta el equilibrio hor- El origen de la T en la mujer es 25% del ova-
monal del mismo en diversas especies, entre ellas rio, 25% de la adrenal y el 50% restante proviene
el humano. periféricamente de precursores como el sulfato de
Numerosos sistemas han sido descriptos que dehidroepiandrosterona (DHEA-S), la DHEA li-
afectan el eje reproductivo masculino (ver cita 4 bre y la androstenediona (A4). Estos precursores
para una revisión al respecto), sin embargo, cuali son de origen adrenal en el 90%, 80% y 40%,
y cuantitativamente son superiores aquellos que respectivamente. El remanente de los mismos es
resultan agonistas-antagonistas de las hormonas de origen ovárico. La DHT se produce en tejidos
sexuales femeninas.5 periféricos, particularmente en la piel, por acción
Estos DE son diferentes tipos de sustancias de la 5α-reductasa, tanto tipo 1 como 2.15
químicas que son usadas en una amplia variedad El estradiol (E2) en ambos sexos es produci-
de herbicidas, fungicidas, insecticidas, en la indus- do por la acción de a CYP19 aromatasa sobre la
tria del plástico, en producción de cosméticos y T y A4. En el hombre esta acción es estimulada
comestibles y son contaminantes de los efluentes por LH y posiblemente por FSH. 14 En la mujer
de varias industrias.6 la producción de E2 se realiza en las células de
La nomenclatura que han recibido los disrup- la granulosa inducida por el efecto trófico de la
tores hormonales es muy diversa. En general se los FSH. La aromatización también se efectúa en la
denomina estrógenos ambientales,7 sin embargo, mama, cerebro, hueso, endometrio, músculo liso,
han recibido también denominaciones tales como endotelio vascular, placenta y piel.15
xenoestrógenos,8 hormonas ambientales,9-10 agen- Estos esteroides circulan en parte libre y
tes hormonales activos11 y señales ambientales,12 en parte unidos a una proteína de gran afini-
entre otras. dad y baja capacidad, la SHBG. La afinidad
La concentración de los DE es muy baja. Sin de la DHT, de la T y del E2 es de 5.5, 1.6 y
embargo, debido a que no son transportados por 0.7x109M-1, respectivamente, con una velo-
proteínas sus niveles son biológicamente activos cidad de disociación mayor de 20 segundos,
pudiendo alterar el delicado balance hormonal velocidad de tránsito de un vaso aferente a un
comprometiendo la salud reproductiva y pudien- capilar, por lo cual se acepta en general que esta

75
Reproducción - Vol 24 / Nº 2 / Junio 2009

fracción no actúa en los tejidos periféricos. Una en la zona del NH2 terminal. Los andrógenos
importante fracción de los mismos circula uni- o los estrógenos entran en el citoplasma y se-
da a la albúmina, proteína de gran capacidad y lectivamente se unen a sus receptores, con lo
con una afinidad 10.000 veces menor (104 M cual cambia la conformación de éstos y se libe-
-1) que la de la SHBG y con una velocidad de ran las HSPs por pérdida de la afinidad por las
disociación menor de 20 segundos. La porción mismas. El receptor unido al esteroide se activa,
se dimeriza con otro receptor por uno de los
libre y la unida a la albúmina difunden a través
dedos de Zn y se introduce en el núcleo y por
de la membrana celular en los tejidos periféricos
el otro dedo de Zn se une al ADN en la región
ejerciendo su acción biológica en aquellos que promotora del gen, reconociendo las estructu-
tengan receptores específicos para los mismos. ras cortas específicas del ADN y adquiere su
A estas fracciones se las denomina biodisponi- actividad de factor de transcripción. Al final de
bles. esta operación el dímero se incrusta en el ADN
formando un compuesto de iniciación que re-
Receptor de hormonas esteroideas sexuales gula la trascripción de genes específicos (para
Los receptores de andrógenos (RA) y de es- una completa revisión ver cita 17). En la Figura
tradiol (RE) son miembros de una superfamilia 1 se muestra un esquema del RA, sus dominios
de receptores nucleares de tipo 1, junto con los y la expresión de cada exón en cada uno de los
de glucocorticoides, progesterona y hormonas dominios correspondientes. El RE es similar.
tiroideas. Este tipo de receptor se caracteriza La Figura 2 muestra en detalle la composición de
aminoácidos de los 2 dedos de Zn y dentro de
porque se homodimeriza en presencia del li-
éstos aquellos que permiten dimerizarse o unirse
gando. Los del tipo 2 lo hacen formando un
al ADN.
heterodímero con el receptor del ácido 9-cis re-
La zona de reconocimiento en el ADN del RA
tinoico; los ligandos de estos receptores son las
y del RE respectivamente se denominan Elemento
hormonas tiroideas, vitamina D, ácido trans-
de Respuesta a los Andrógenos (ERA) y Elemen-
retinoico y el PPAR. Los del tipo 3 son orfáni-
to de Respuesta a los Estrógenos (ERE). A través
cos (o huérfanos) no conociéndose exactamente
de este mecanismo la unión al ERA y al ERE se
hasta el frecuente cuáles son sus ligandos.16
activa el TATA box y recluta factores de transcrip-
Los RA y RE existen en condiciones basales
ción generales (FGTs) y específicos de andrógenos
como complejos citoplasmáticos inactivos for-
(FATs) y estrógenos (FETs), respectivamente. En
mados con asociación de proteínas de choque
ambos casos se activa la RNA polimerasa II en la
térmico (HSPs).
región promotora para andrógenos y estrógenos
Funcionalmente estos receptores constitu-
respectivamente, induciendo la expresión gené-
yen un grupo de factores de transcripción que
tica. La Figura 3 muestra un esquema del meca-
regulan la expresión genética en diversos proce-
nismo de acción genómica de los andrógenos y
sos fisiológicos.16
estrógenos mediada por su receptor. El ERA y
EL RA y la forma α y β del RE están co-
ERE son estructuras palendrómicas localizadas en
dificados por 3 genes que presentan 8 exones
zonas regulatorias de los genes dependientes de
cada uno, ubicados en los cromosomas X, 6 y
andrógenos y estógenos. Son secuencias repetidas
14, respectivamente. Estos receptores presentan
invertidas separadas por tres nucleótidos como
una caracterizada por tener 8 cisteínas que se
puede verse para cada una de ellas.
unen cada 4 de ellas a 2 moléculas de Zn for-
mando los denominados “dedos de Zn”. Los ERA: 5´ TGTTCT nnn AGAACA 3´
receptores tienen tres dominios diferentes: el 3´ ACAAGA nnn TCTTGT 5´
de unión al ligando en el COOH terminal, el
de dimerización y unión al ADN en la zona de ERE: 5´ GGTCA nnn TGACC 3´
los dedos de Zinc, y el dominio modulatorio 3´ CCAGT nnn ACTGG 5´

76
Disruptores endocrinos Hugo Scaglia y col

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3. Receptor
Activo HSPs
Cys Cys Cys Cys
Zn Zn
Cys Cys Cys Cys E-A E-A
NH2 AF1 AF2 COOH
D e d o d e Z n 1 D e d o d e Z n 2 Unión al A c t iv a c ió n d e U n ió n a l HSPs
U n ió n a l E R A D im e r iz a r Núcleo T r a n s c r ipc ió n L ig a n d o
Receptor
Inactivo

1 2 3 4 5 6 7 8

Comosomo X; X q 11-12 EXONES

77
Reproducción - Vol 24 / Nº 2 / Junio 2009

Estos receptores pueden, en determinadas a) Zearalelona, micotoxina fúngica producida


circunstancias, tener un efecto represor sobre la por el Fusarium. La Figura 4 muestra la estuc-
transcripción cuando el dominio de transactiva- tura química de los principales compuestos de
ción está escondido impidiendo la activación del estos 3 grupos, así como del bisfenol A de la
mismo. industria del plástico.
En síntesis, dado que el RA y el RE son factores 4. Pesticidas organoclorados. La Figura 5 mues-
de transcripción que se encuentran inactivos por tra la estructura química de los principales
estar unidos a las HSPs, la activación de los mis- compuestos que se describen a continuación:
mos por desplazamiento de éstas permite la trasn- a) Kepone.
cripción genómica. Esta activación se produce en b) DDT.
el RA por la T y DHT, y en el RE por estradiol; c) Policlorados difenilos, estos últimos deriva-
sin embargo cualquier sustancia que pueda des- dos del Aeroclor pudiendo estar subsistuidos
plazar las HSPs, del RA o del RE tendrá un efecto por 3 o hasta 8 átomos de carbono.
androgénico o estrogénico respectivamente. 5. Plásticos y compuestos industriales:
a) Bifenol A, en la producción de polímeros
Mecanismo de acción de los disruptores del plástico.
endocrinos b) Ftalatos. El ftalato se utiliza como plastifi-
La acción de mimetizar o antagonizar la acción cante en muchos plásticos desde 1930, además
hormonal se produce a distintos niveles: de usarse en tintas, productos de empaque, ad-
1. A nivel periférico modificando la biosíntesis, hesivos, fórmulas de leche para niños, quesos,
el transporte o el metabolismo de los esteroi- margarinas, fluoruro de vinilo para pinturas de
des induciendo enzimas de la familia CYP2B y emulsión, pesticidas, spray para cabello y repe-
CYP3A. lentes de insectos, entre otras aplicaciones.
2. A nivel de los órganos blanco activando o in- c) Principales metabolitos de los ftalatos: di-
hibiendo los receptores, afectando la actividad metil, Dietil, Di—n-butil, Di-isobutil, butil,
transcripcional de los mismos, inhibiendo la butil bencil, Di (2-etilhexil), Di-iso-nonil,
actividad histona de acetilasa, estimulando la Di-iso-decil, Di (2-propilheptil). (Para una
quinasa mitogénica o afectando a lo ancho del descripción detallada de la estuctura de estos
genoma el estado de metilación del ADN. metabolitos y de su acción tóxica ver cita 20).
El 95% del [di (2 etilhexil) ftalato] se emplea
En la Figura 3 se muestran posibles sitios de en la fabricación del policloruro de vinilo. Se
acción de los disruptores endocrinos modificando usan también como conservantes alimentarios
el equilibrio hormonal. debido a su capacidad antioxidante. Son solu-
bles en grasa, se acumulan en tejido adiposo y
Características químicas de los disruptores
también tienden a concentrarse en alimentos
endocrinos
como la manteca, margarina y el queso.
Las características químicas de los DE pueden
d) Los productos de combustión de los ftalatos
ser de diverso tipo. (Para una extensa revisión de
son las dioxinas y furanos que se producen en
los mismos ver citas 18 y 19). Algunos de los más
presencia de hidrocarburos al calentarse hasta
significativos, tanto por su frecuencia en diversos
200 grados. No se puede evitar esta formación.
productos de uso como porque podrían afectar la
La Figura 6 muestra la estructura química de
salud en el humano, son los siguientes (Figuras 4,
los principales ftalatos, la del policloruro de vi-
5, 6 y 7):
nilo y de sus productos de combustión, dioxi-
1. Farmacéuticos: nas y furanos.
a) Dietilestilbestrol, etinilestradiol. e) El otro problema es que debido a que el
2. Productos naturales: policloruro de vinilo puro es un material in-
a) Fitoestrógenos como el genistein y el daid- flexible y débil se necesita agregarle arsénico
zein contenidos en la soja. y plomo. Al quemarse el policloruro de vinilo
3. Fungicidas: estos metales pesados se transforman en polvo

78
Disruptores endocrinos Hugo Scaglia y col

y se fugan al medio ambiente, constituyendo 7. Hidrocarburos


aromáticos: relacionados con
otra amenaza a la salud pública. Hay bastantes el fenantreno, que constituye la base de la pro-
estudios en los Estados Unidos, en Inglaterra ducción de los esteroides sexuales, mineralo y
y en otros países referentes a los problemas re- glucocorticoides.
La Figura 7 muestra la estructura química de
lacionados con el hecho de vivir próximo a un
hidrocarburos aromáticos vinculados al fenan-
incinerador.21-22 treno.
6. Miméticos
androgénicos: actúan activando o 8. Metales:
cadmio, mercurio, uranio, arsénico,
inhibiendo el receptor de andrógenos. 23-24 plomo y metaloides.

Figura 4.

A OH Etinil
B OH
O

HO O Daidzein
HO Etinil estradiol

HO O
OH
HO
OH
Dietiletilbestrol HO O Genistein

C OH O
D

O HO OH
HO Bisfenol A
Zearalelona

Figura 5.
Cl
CCl3
Cl
Cl Cl
Cl CH Cl
Cl
Cl

Cl Cl
Cl DDT
Cl
O Kepone 1-1´(2,2,2 tricloro etilideno)bis[4 clorobenceno]
Clordecone

2 1 1´ 2´

3 6 6´ 3´

4 5 5´ 4´
Aroclor
Compuestos Policlorados Bifenilos – PCBs
Triclorados Tetraclorados Pentaclorados Hexaclorados Heptaclorados Octaclorados

2, 2´, 3 2, 2´, 3, 3´ 2, 2´, 3, 3´, 6 2, 2´, 3, 4´5, 5´ 2, 2´, 3, 3´,4, 5, 6´ 2, 2´, 3, 4, 4´, 5, 5´ 6
2, 3, 4´ 2, 2´, 4, 4´ 2, 2´, 4, 6, 6´
3, 4, 4´ 2´, 3, 3´, 5 2´, 3, 4, 5, 6

79
Reproducción - Vol 24 / Nº 2 / Junio 2009

Figura 6.

A O O H3C DEHP
O
CH3 CH3 CH3
O O
O O O CH3
O
CH3 BzBP
O O CH3
O DMP
3HC CH3 CH3
O
O O
CH3
CH3 O CH3
O O CH3
O CH3
O CH3 O CH3
O DiBP CH3
O DnBP O DiNP
3HC CH3

Dioxinas O
B C Cl Cl

Cl
Cl
O
-CH2-CH-CH2-CH- 2-3-7-8- Tetraclorodibenzo-p- dioxina
Furanos
Cl Cl n Cl Cl

Policloruro de vinilo (PVC)


Cl Cl
O
2-3-7-8-Tetraclorodibenzofuran

Figura 7.

Antraceno

Fenantreno

Benzopireno

Modificaciones de la función reproductiva los receptores de andrógenos y/o estrógenos sepa-


inducida por los disruptores endocrinos rándolos de las HSPs con lo cual los receptores
Como describimos en párrafos anteriores los ejercerían su acción androgenizante o feminizan-
receptores de andrógenos y estrógenos son pro- te respectivamente a nivel genómico. Además de
teínas que actúan como factores de transcripción este efecto sinérgico, estos fenómenos pueden ser
activándose en presencia de los ligandos, T o inhibitorios parciales modificando la producción
DHT y E2, respectivamente, quienes liberan las o transporte de estos esteroides, la interacción de
HSPs. Este fenómeno no es absolutamente espe- los mismos con los receptores o los mecanismos
cífico dado que diversas sustancias pueden activar genéticos de su acción.

80
Disruptores endocrinos Hugo Scaglia y col

Disruptores endocrinos y función reproductiva canismos de las vías de biosíntesis de andrógenos.


Previamente hemos publicado una revisión de La valoración de infantes a los 12 meses de naci-
las alteraciones de la función reproductiva mas- dos demostró una menor edad gestacional al naci-
culina.4 En general las acciones que modifican el miento y menor distancia anogenital. A los 3 años
eje testicular están ocasionadas por DE que actúan se observó reducido tamaño del pene y descenso
como miméticos estrogénicos. testicular incompleto, aumento de SHBG, LH y
de la relación LH/libre y alteraciones respiratorias.
Lo siguiente constituye una síntesis de la re-
(Ver cita 29 para una revisión sobre ftalatos y efec-
visión referida. Han sido descriptos hombres
tos sobre el eje reproductivo masculino).
contaminados con Bifenol A (se une al receptor
de estrógenos) que presentan oligospermia.25 En Acción de los disruptores endocrinos a nivel
varones recién nacidos contaminados con PCBs periférico modificando la biosíntesis de los
y DDT, actuando por su unión con el receptor andrógenos
de estrógenos, se observó micropene, pero no se La industria del cuero se caracteriza por produ-
describieron efectos sobre el tamaño testicular o cir diferentes tipos de efluentes en cada una de las
estados de desarrollo de Tanner.26 También han etapas de su producción. Kumar y col30 examinó
sido descriptas alteraciones en el espermograma. el potencial androgénico de los efluentes de este
En niveles menores de 20 millones de esperma- tipo de industria. El análisis de los componentes
tozoides por ml, se encontró una relación inversa de estos efluentes determinados por cromatografía
con la concentración circulante del disruptor en- gaseosa en tándem con espectrometría de masas
docrino. Además, se describió una relación entre demostró, entre otras, la presencia de varios com-
el tiempo de exposición al DE y movilidad y mor- puestos aromáticos como nonylfenoles, hexaclo-
fología anormal de los espermatozoides.27 robenceno y varios derivados de las tinturas. Es-
En referencia a los ftalatos, los policloruros tudiando el efecto de estos compuestos sobre los
de vinilo, en cuya preparación se utilizan los fta- órganos accesorios de ratas machos castradas se
latos y las dioxinas y furanos, productos de la demostró un significativo incremento de la pro-
combustión de los policloruros de vinilo, la EPA ducción de testosterona testicular y adrenal, y una
(Environmental Protection Agency – Agencia de disminución de las gonadotrofinas. Consistente
Protección Ambiental) asignó a estos compuestos con estos resultados se observó hiperplasia de los
efectos tóxicos múltiples, entre ellos atrofia go- túbulos seminíferos y hasta 2 veces la producción
nadal y disminución de la testosterona y de los espermática. El análisis por reacción en cadena
caracteres sexuales en el hombre. La EPA acordó de la polimerasa por transcriptasa reversa demos-
que el efecto tóxico de las dioxinas puede incluir tró un incremento de la actividad P450scc, 3
letalidad, atrofia gonadal, hiperplasia, metaplasia, β-hidroxi esteroide deshidrogenasa y 17β-hidroxi
disrupción endocrina, carcinogenicidad, toxici- esteroide deshidrogenasa. Estas enzimas son las de
dad reproductiva y del desarrollo, toxicidad dér- mayor expresión en la esteroidogénesis adrenal y
mica, inmunotoxiciad, neurotoxicidad, toxicidad testicular.
hepática y vascular. Los contaminantes orgánicos
persistentes inducen importantes modificaciones Acción de los disruptores endocrinos induciendo
de la función espermática. En estudios realizados enzimas de la familia cyp2b y cyp3a
en 61 países se los involucra en la disminución Las drogas de mayor aplicación terapéuti-
del volumen espermático. Entre 1949 y 1990 el ca tienen una efectividad de entre el 21 al 60%
mismo disminuyó de 3,4ml a 2,75ml en el eya- empleadas en los pacientes. Tanta variabilidad
culado y en este mismo período la concentración es multifuncional pudiendo diversos factores ge-
espermática disminuyó de 113 a 66 millones de néticos, propios de la enfermedad, de drogas o
espermatozoides por mililitro.28 alimentos administrados simultáneamente, mo-
Estudios experimentales en roedores en los úl- dificar la absorción, distribución, metabolismo
timos 10 años han demostrado que varios ftalatos, y/o excreción de los fármacos.31 El resultado de la
cuando se administran en períodos críticos del interacción de estos factores determina para cada
desarrollo del tracto reproductivo, alteran los me- substancia en función del tiempo, el perfil de su

81
Reproducción - Vol 24 / Nº 2 / Junio 2009

concentración en el plasma y, en consecuencia, su sufren con mayor frecuencia cánceres reproducti-


biodisponibilidad y acción farmacológica a nivel vos (vagina y cérvix) y malformaciones de órganos
de sus receptores o de las enzimas. Esta diferen- reproductores (útero y cérvix). Se ha sugerido que
cia en la respuesta clínica a la administración de la susceptibilidad aumentada a tumores se pasa a
una droga determinada entre pacientes ha sido través del linaje materno a generaciones futuras
especialmente observada cuando se metabolizan y los mecanismos que involucran estos eventos
por el Citocromo P450 (CYP) una superfamilia transgeneracionales incluyen eventos genéticos y
de enzimas microsomales. La biodisponibilidad epigenéticos.35
puede ser modificada por diversos factores tales La exposición a genisteína causa efectos deleté-
como aquellos que inhiben el CYP, que inducen reos en el desarrollo del sistema reproductivo fe-
el CYP y polimorfismos genéticos. Las principales menino. La fertilidad se vio disminuida a dosis de
enzimas vinculadas al proceso de metabolización 0.5, 5.0 ó 25.0 mg/kg y la infertilidad se observó
de distintos fármacos son el CYP 3A, CYP 2D6, a 50 mg/kg de peso.36-37
CYP 2C9, CYP 2C8 y CYP 2D6. Experimentalmente se demostró que la admi-
Ejemplo de la acción de una substancia inhi- nistración a ratas hembras durante los 5 primeros
bidora del CYP3A4: se administra una determi- días de vida de dosis de 10, 100 ó 1000 microgra-
nada dosis de un fármaco que es metabolizada en mos / kg / día de bisfenol A, indujo a los 18 meses,
el intestino y en el hígado llegando a una con- comparado con animales controles, un incremen-
centración del 15 % de la dosis administrada. Si to del tamaño de los ovarios e hiperplasia endo-
simultáneamente se administra un inhibidor del metrial y lesiones proliferativas del oviducto.38 Se
CYP, la concentración luego del pasaje entero he- están realizando estudios para confirmar los efec-
pático será del 45 %. En la situación inversa una tos de este disruptor sobre el sistema reproductivo
substancia que facilite la expresión del CYP incre- femenino así como sus acciones sobre el sistema
mentar su acción metabólica disminuyendo muy inmune y el cerebro.39
significativamente la concentración final del fár- Los ftalatos de cadena corta y bajo peso mo-
maco. Finalmente, los polimorfismos de los CYP lecular son ampliamente usados, especialmente
pueden ser tanto inactivantes como activantes de en productos cosméticos y el dietil ftalato se en-
la acción de la enzima produciendo mayor o me- cuentra en casi todos los productos para el cuida-
nor concentración del fármaco administrado. Esto do personal de niños y niñas.40 Estos disruptores
permitió clasificar a las personas en pobres, inter- son también comunes en productos para adultos
medios, rápidos o ultrarrápidos respondedores, como perfumes, lociones para después de afeitar,
conocimiento de singular importancia para ade- shampoo, maquillajes y productos para las uñas.41
cuar la dosis necesaria y evitar efectos secundarios. Se estudiaron los efectos del di-2-etilhexil fta-
El E2 y la T son metabolizados por el CYP3A.32 lato (DEHP) sobre el eje hipotálamo-pituitario-
Experimentalmente existen evidencias de altera- gonadal, la esteroideogénesis en las células de la
ciones del CYP y de la función biológica de las
granulosa y la secreción de LH por los gonadotro-
hormonas sexuales inducidas por DE.33 Estudios
pos en ratas hembras en edad de desarrollo. La ex-
de fármaco-genética permitirán reconocer en hu-
manos la acción de DE sobre los CYP induciendo posición de éstas a los 20 días de edad durante 10
o inhibiendo su acción biológica produciendo al- días a 500 mg de DEHP por sonda oral redujo los
teraciones en el eje reproductivo. niveles de progesterona y estradiol mientras los ni-
veles de LH aumentaban. Por otra parte, los culti-
Disruptores endocrinos y función vos primarios de las células de la granulosa aisladas
reproductiva femenina exhibieron una capacidad atenuada para producir
Varios estudios han concluido que las mujeres progesterona en repuesta a la estimulación por LH
expuestas a DES presentan más posibilidades de y FSH, así como un menor grado de transporte
haber nacido prematuramente y de sufrir abortos de colesterol endógeno a la mitocondria. Además,
espontáneos y embarazos ectópicos que las muje- la LH en respuesta al GnRH estuvo significante-
res no expuestas.34 Además, las mujeres expuestas mente aumentada en células pituitarias aisladas

82
Disruptores endocrinos Hugo Scaglia y col

en cultivo. En suma, el ácido 2-etilhexanoico, un Tabla 1.


metabolito de DEHP, potenció la producción de Tejido HCB γHCH HTX DDL opDDE DDT
LH a través del estímulo con GnRH. Vemos que MA 0.151 0.157 ND 0.0590 ND ND
el DEHP ejerce un efecto dual sobre el eje, es- T 0.128 0.120 ND 0.0457 ND ND
timulando la función hormonal de la hipófisis y MA 0.183 0.096 0.071 0.203 ND ND
al mismo tiempo inhibiendo la esteroideogénesis T 0.150 0.080 0.066 0.185 ND ND
por las células de la granulosa.42
MN I 0.092 ND ND ND 0.053 0.011
Si bien se están realizando investigaciones en
MN D 0.082 ND ND ND 0.009 0.060
mujeres y niñas sobre posibles efectos de la ftalatos
sobre el eje reproductivo todavía no existen resul- MA: mama adyacente, T: tumor, MN I y MN D: mama normal derecha
e izquierda obtenida de cirugía estética.
tados categóricos al respecto.
En síntesis, existen numerosos datos experi-
mentales y en mujeres que apoyan que determi- Estos resultados, aunque preliminares, de-
muestran que la mayoría de nosotros portamos
nados DE administrados en tiempos prolongados
numerosas sustancias químicas persistentes, sien-
y a determinadas dosis inducen pubertad precoz,
do algunas de ellas disruptores endocrinos. Posi-
alteraciones de la menstruación y ovulación, re-
blemente, y esto será objeto de estudios futuros,
ducen la fertilidad y fecundidad, interrumpen la
la predisposición genética o factores de riesgo au-
lactación y producen menopausia a edades más mentados en presencia de los DE pudieran facili-
tempranas. tar el desarrollo de patología tumoral mamaria.
Si bien los estudios epidemiológicos no han
Disruptores endocrinos y cáncer de mama podido demostrar una asociación directa entre la
Diversos DE han sido involucrados en proce- exposición a DE y cáncer de mama en la pobla-
sos carcinogenéticos, particularmente en mama. ción general, existen fuertes evidencias de que la
Realizamos un estudio premilinar con paciente del alta exposición a DE estaría vinculada a esta pato-
Servicio de Cirugía y de Cirugía Plástica del Hos- logía en individuos susceptibles genéticamente.43
pital Italiano de La Plata con el objeto de definir
si algunos contaminantes ambientales pudieran Disruptores endocrinos y el sistema
encontrarse en mayores concentraciones en tejido neuroendocrino
mamario con cáncer respecto a mamas normales. Está debidamente establecido que el sistema
Evaluamos los siguientes disruptores endocrinos: neuroendocrino, entre otras funciones, regula la
reproducción, el eje tiroideo, el crecimiento, el es-
1. PCBs Policlorados Bifenilos (14 compuestos). trés y la lactación. La integración de este sistema
2. PAHs (10 compuestos). involucra señales de células del sistema nervioso
3. Plaguicidas organoclorados: hexaclorobenceno central liberando hormonas hipotalámicas esti-
(HCB α, β y γ), hexaclorociclohexano (Lin- mulantes o inhibidoras de la producción hormo-
dano), Aldrin, Endosulfan α y γ, o-clordano, nal adenohipofisaria para regular los distintos ejes
endrin, dieldrin (DDL), heptacloro, heptaclo- endocrinos. Como ha sido demostrado en roedo-
rohepóxido (HTX), op, pp DDT, y op, pp res, diversos DE pueden actuar directamente en el
DDE. sistema neural modificando la secreción de neuro-
transmisores como la serotonina, norepinefrina y
Los estudios se realizaron por técnicas de acetilcolina.44
HPLC en el citosol del tejido mamario con cán- En el caso de la reproducción los DE a nivel
cer, tejido adyacente normal y en tejido de mama del sistema nervioso central alteran diversos aspec-
normal obtenido de cirugía estética reductora. tos de la vida reproductiva en ambos sexos como
Los resultados de los siguientes plaguicidas, vimos en párrafos anteriores.
expresados en partes por millón, se muestran Para el eje tiroideo los DE pueden actuar a los
en la tabla adjunta. No se detectaron PCBs ni 3 niveles: neuronas hipotalámicas productoras de
PAHs en ninguno de los casos. TRH, producción hipofisaria de TSH y tiroidea

83
Reproducción - Vol 24 / Nº 2 / Junio 2009

de T3 y T4, alterando el normal funcionamiento 4. Pueden afectar no sólo al individuo, sino tam-
del eje.45 bién a distintas personas si se modifica la línea
germinal presentándose como un fenómeno
Novedosos Disruptores endocrinos genético o epigenético.
Recientemente un grupo de investigadores ar- 5. La influencia de los DE sobre el sistema neu-
gentinos46 demostró que el 4-methylbenzylidene ral y neuroendocrino puede ser transmitido a
camphor (4-MBC), un absorbente ultravioleta, próximas generaciones.47
administrado a bajas dosis regula el eje neuroen-
docrino reproductivo en ratas macho. Estudios in En los humanos la exposición a los DE se pro-
vivo mostraron una disminución de la concentra- duce por múltiples vías. Puede ser oral (con ali-
ción circulante de LH y FSH. Estudios in vitro mentos, agua u otros líquidos), por la piel (por
cosméticos u otros productos de cuidado perso-
demostraron la disminución de la secreción de
nal) y en los niños también por contacto con ju-
GnRH hipotalámica.
guetes de diversos materiales o por inhalación.
Entendemos que este estudio es de singular
Serán necesarios estudios epidemiológicos
importancia debido a que este tipo de compues-
“gold standard” para evaluar los riesgos sobre la
tos se emplean en protectores solares con las im- salud en los humanos. Estos son caros y lentos, y
plicancias que tiene su posible acción como DE se necesita un mínimo de 5 años desde la concep-
considerando que su estructura química similar a ción para estudiar los resultados sobre la salud. Las
la del estradiol podría actuar como mimético es- ciencias de la salud en general, y la toxicología y la
trogénico, afectando sobre todo a niños y niñas endocrinología en especial, juegan un papel muy
prepuberales susceptibles genéticamente. Además, importante en el seguimiento de los químicos que
es almacenado en el tejido adiposo prolongándose se encuentran en nuestro entorno y en la produc-
su liberación por varias semanas. ción industrial de los mismos.
Esto no significa que se prohíba la síntesis de
Conclusiones estos compuestos, algunos de los cuales tienen
Actualmente resulta muy dificultoso sacar gran importancia en la agricultura y la ganadería.
conclusiones directas sobre el efecto de los DE en Lo que sí debería lograrse es una mayor motiva-
el humano por las limitaciones y la complejidad ción para que la industria química desarrolle com-
de estos estudios. Los estudios en humanos están puestos con estas acciones benéficas sin interferir
limitados a subpoblaciones altamente expuestas en los mecanismos hormonales.
a DE en forma accidental o laboral. Sin embar-
go, aunque son limitadas, en el humano existen Referencias
1. Krimsky, S. Hormonal Chaos. The Scientific and Social
evidencias directas donde los datos clínicos y epi-
Origins of the Environmental Endocrine Hypothesis. Jo-
demiológicos convergen para implicar a los DE hns Hopkins University Press, Baltimore, MD 2000.
en varias patologías como alteraciones de los ejes 2. Theo Colborn, John Peterson Myers, Dianne Dumanos-
reproductivo y tiroideo en hombres y mujeres, así ki. Our Stolen Future. 1996. Dutton, New York.
como en la patogénesis de la obesidad y diabetes. 3. Satoh K, Nagai F, Aoki N. Several environmental po-
Respecto de los DE y de su acción alterando el llutants have binding affinities for both androgen recep-
equilibrio hormonal, deben considerarse diversos tor and estrogen receptor α. J Health Sci 47: 495-501;
2001.
aspectos:
4. Chichizola C, Scaglia HE. Disruptores Endocrinos y
1. El tiempo de exposición a los DE.
Función Testicular. Revista Internacional de Andrología
2. La exposición a los DE raramente es única. 5: 181-192, 2007.
3. Los mecanismos que alteran los ejes endocri- 5. Danzo BJ. The effects of environmental Hormones on
nos involucran su acción sobre los receptores reproduction. Cell Mol Life Sci 54:1249-1264, 1998.
nucleares, otros procesos de la esteroidogénesis 6. Kumar V, Majumdar C, Roy P. Effects of endocirne
disrupting chemicals from leather industry effluents on
y caminos metabólicos no mediados por este-
male reproductive system. J Steroid Biochemistry Mol
roides como por ejemplo neurotransmisores. Biol 111: 208-216, 2008.

84
Disruptores endocrinos Hugo Scaglia y col

7. Colborn T, Clements C. (eds.). Chemically Induced Al- 23. Howell WM. Abnormal expression of se¬condary sex
terations in Sexual and Functional Development: The characters in a population of mosquito fish, gambusia
Wildlife / Human Connection. Princeton Scientific Pu- affinis holbrooki: evidence for environmentally-induced
blishing, Princeton, NJ. 1992. masculinization Coeian 12:676-681,1980.
8. McLachlan JA (ed.). Estrogens in the envi¬ronmental, 24. Kelce WR. Environmental Hormone dis¬ruptors, evi-
Elsevier, New York. 1980. dence that vinclozolin development – toxicity is media-
9. Davies DL, Bradlow HL, Wolff, M. y col. Medical ted by antiandrogenic metabolites. Toxicol. Appl Phar-
Hypothesis: xenoestrogenes as preventable causes of macol 126:276-285, 1994.
breast cancer. Environ Health Perspectives 101:372-377, 25. Cook JW, Dodds EC, Hewett CL. A synthetic oestrus-
1993. exciting compound. Nature 131:56-57, 1933.
10. Danzo BJ. The effects of environmental Hormones on 26. Guo YL, Hse, CC, Lambert, GH. Effects of environ-
reproduction. Cell Mol Life Sci 54:1249-1264, 1998. mental chemicals (EC) on sexual maturation. Pediatr
11. Knobil E. Chair Committee on Hormonally Active Res 39:74-78, 1996.
Agents in the Environment. Hormonally Active Agents 27. Bush B, Bennett AH, Snow JT. Polychlorobiphenyl con-
in the Environment, National Research Council, Was- geners, p,p’-DDE, and sperm function in humans. Arch
hington, DC, 1999. Environ Contam Tox 15:333-341, 1986.
12. Cheek AO, McLachlan JA. Environmental Hormones and 28. Hanser R. Environmental Organochlorines and semen
the male reproductive system. J Androl 19:5-10, 1998. quality: results of a pilot study. EHP 110:229-233,
13. Ralph JL, Orgebin-Crist C, Lareyre J, Nelson CC. Dis- 2001.
ruption of androgen regulation in the prostate by the en- 29. Swan SS. Envionmental pfthalate exposure in relation
vironmental contaminant hexachlorobenzene. Environ to reproductive outcomen and other health endpoints in
Health Perspect 111: 461-466, 2003. human. Environmental Research 108: 177-184, 2008.
14. Levalle O, Zylbersztein CC, Aspiz S, Aquilano DR, 30. Kumar V, Majumdar C, Roy P. Effect on endocrine
Terradas C, Colombani ME, Aranda C, Scaglia HE. disrupting chemicals from leather industry effluents on
Recombinant human FSH administration increases tes- male reproductive system. J Steroid Biochem Mol Biol
tosterone production in men, possibly by a sertoli cell- 111: 208-216, 2008.
secreted non-steroid factor. J Clin Endocrinol Metab 83: 31. Wilkinson, GR. Drug metabolism and variability in drug
3973-3976, 1998. response. N Eng J Med 352: 2212-2221, 2005.
15. Simpson E. Aromatization of androgens in women: cu- 32. Kretschmer XC, Baldwin WS. CAR and PXR: xeno-
rrent concepts and findings. Fert Steril 77(Suppl 4) S6, sensors of endocrine disrupters? Chem Biol Interact.
pág. 3-5, 2002. 155:111-128, 2005.
16. Zhou ZK, Lane MV, Kemppaienen JA, French FS, Wil- 33. Newbold RR. Lessons learned from perinatal exposu-
son EM. Specificity of ligand-dependent androgen recep- re to diethylstilbestrol. Toxicol Appl Pharmacol.2004.
tor stabilization: receptor domain interaction influence 1992:142-150, 2004.
ligand disociation and receptor stability. Mol Endocrinol 34. Newbold RR, Padilla-Banks E, Jefferson WN. Adverse
9: 208-218, 1995. effects of the model environmental estrogen diethilbes-
17. Scaglia J. Receptor de andrógenos: mecanismo de acción trol are transmitted to subsequent generation. Endocri-
y patologías asociadas en el adulto. Revista Argentina de nology 147; (Suppl 6) S 11-7, 2004.
Andrología 17: 34-41, 2008. 35. Jefferson WN, Padilla-Banks E, Newbold RR. Disrup-
18. Chichizola C. Disruptores Endocrinos. Efectos en la tion of the developing female reproductive system by
Reproducción. Revista Argentina de Endocrinología y phytoestrogens: genistein as an example. Mol Nutr Food
Metabolismo. Vol. 40: 172-188, 2003. Res. 51:832-844, 2007.
19. Chichizola C. Disruptores Endocrinos. Efectos en la Re- 36. Jefferson WN, Padilla-Banks E, Newbold RR. Disrup-
producción. 2da Parte. Revista Argentina de Endocrino- tion of the female reproductive system by the phytoestro-
logía y Metabolismo. Vol.41:78-105, 2004. gen genistein. Reprod Toxicol. Apr-23: 308-316, 2007.
20. Chichizola C, Scaglia HE, Franconi C, Ludueña B, Mas- 37. Newbold RR, Jefferson WN, Padilla-Banks E. Long-
tandreaC, Sanchez H. Disruptores Endocrinos, Sistema term adverse effects of neonatal exposure to bisphenol A
Reproductivo, Fertilidad e Infertilidad. Enviado a publi- on the murine female reproductive tract. Reprod Toxi-
cación. col. 24:253-258, 2007.
21. Davis BJ. Di-(2-ethylhexyl) phtalate suppresses estradiol 38. Wetherill YB, Akingbemi BT, Kanno J, McLachlan JA,
and ovulation in cycling rats. Toxicol Appl Pharmacol.
Nadal A, Sonnenschein C, Watson CS, Zoeller RT, Bel-
128:216-223, 1994.
cher SM. In vitro molecular mechanisms of bisphenol A
22. Gray TJB, Gangolli SD. Aspects of the testicular toxi-
action. Reprod Toxicol. 24:178-198, 2007.
city of phtalate esters. EHP 65:229-235, 1986. Kelce,
WR. Environmental Hormone dis¬ruptors, evidence 39. Richter CA, Cirnbaum LS, Farabollini F, Newbold RR,
that vinclozolin development – toxicity is mediated by Rubin BS Talsness CE, Vandenbergh JG, Walser-Kuntz
antiandrogenic metabolites. Toxicol. Appl Pharmacol DR, von Saal FS. In vivo effects of bisphenol A in labora-
126:276-285, 1994. tory rodent studies. Reprod Toxicol 24: 199-224, 2007.

85
Reproducción - Vol 24 / Nº 2 / Junio 2009

40. Houlihan J, Brody C, Schwan B. Not too pretty: Phtha- 44. Seegal RF. Epidemiological and laboratoriy evidence of
lates, beauty products & the PDA, Environmental Wor- PCB-induce neurotoxicity. Crit Rev Toxicol 26: 709-
king Group, USA2002, http://www.ewg.org/reports_ 737,1996.
content/nottoopretty/nottoopretty_final.pdf. 45. Zoeller RT. Envionmental chemicals impacting the
41. Wormuth M, Scheringer M, Vollenweider M, Hun- thyroid: target and consequences. Thyroid 17: 811-817,
gerbuhler K. What are the sources of exposure to eight 2007.
frequently used phthalic acid esters in Europeans? Risk 46. Carou ME, Ponzo OJ, Cardozo Gutierrez RP, Szwar-
Anal. 26: 803–824, 2006. cfarb B. Deguiz ML, Reynoso, R Carbone S, Moguilevs-
42. Svechnikova I, Svechnikov K, Söder O. The influence ky JA, Scacchi P. Low dose 4-MBC effect on neuroendo-
of di-(2-ethylhexyl) phthalate on steroidogenesis by the crine regulaction of reproductive axis in adult male rats.
ovarian granulosa cells of immature female rats. J Endo- Envion Toxicol Pharmacol. Available online 11 April
crinol. 194:603-609, 2007. 2008.
43. Caserta D, Maranghi I, Mantovani A. Impact of endocri- 47. Gore AC, Heindell JJ, Zoeller RT. Endocrine disruption
ne disruptor chemicals in gynaecology. Environ Health for endocrinologists (and other) Endocrinology 147: s1-
Perspect 110: 337-348, 2002. s3, 2006.

86