SCOALA POSTLICEALA „HENRI COANDA”

TIMISOARA

SUPORT DE CURS
- UZ INTERN-

MODULUL 12
FARMACOLOGIE GENERALA

Specializarea ASISTENT MEDICAL GENERALIST

ANUL I
 INTRODUCERE

Farmacologia este definita ca ştiinţa care se ocupă cu studiul acţiunii medicamentelor

sub toate aspectele. Farmacologia generala se ocupa cu studiul proceselor de baza, chimice,
fizice, fizico chimice, fiziologice, biochimice care apar ca urmare a administrarii
medicamentelor, la nivelul molecular, celular, tisular, în organismul viu (uman, animal).
In sens etimologic: pharmakon =medicament, logos=stiinta, discurs.
Farmacologia este alcătuită din două ramuri principale distincte şi anume:
farmacocinetica, ce urmăreşte evoluţia (în sensul circulaţiei şi al transformărilor)
medicamentelor în organism de la administrare până la eliminare şi farmacodinamia, ramură
care studiază efectele medicamentelor asupra organismului.
Farmacologia cuprinde sau este corelata si cu alte discipline, printre care se numără:
Farmacotoxicologia – studiază efectele toxice ale medicamentelor.
Farmacognozia - are ca obiect de studiu provenienţa medicamentelor de origină
naturală: animală, vegetală sau minerală. Farmacogmozia nu prezintă un interes deosebit
pentru medici, dar ea este importantă pentru farmacişti.
Farmacografia - stabileşte modalităţile de prescriere a medicamentelor, astfel încât
acestea să poată fi folosite.
Farmacoterapia – reprezintia aplicarea practică a farmacologiei şi constituie o
modalitate de tratament, în unele cazuri cea mai importantă, care, de multe ori se completează
cu dietoterapie, fizioterapie, balneoterapie, tratament chirurgical.
Farmacologia este o disciplină experimentală, deoarece se bazează pe cunoştinţele
acumulate în urma inveestigării unor unor modele experimentale, prin metode: fizice, chimice,
biofizice, biochimice, morfologice şi fiziologice.
Farmacologia generala studiaza: procesele fundamentale prin care se realizeaza
circulatia medicamentelor, etapele parcurse de medicament de la patrunderea sa in organism
pana la eliminare, modificarile suferite de medicamente in organism (farmacocinetica
generala), precum si efectele medicamentelor asupra organismului si mecanismele prin care se
realizeaza aceste efecte (farmacodinamie generala).
Practic, modificarile ce au loc ca urmare a administrarii unui medicament, atat la
nivelul medicamentului, cat si la nivelul organismului asupra caruia actioneaza acesta, se
succed conform schemei de mai jos:
 Fig. 1.1. Fazele care urmeaza administrarii unui medicament

Capitolul 1. NOŢIUNI DE BAZĂ SPECIFICE MEDICAMENTELOR

1.1. Elementele componente ale unui medicament

Conform definiţiei agreate de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii (OMS), orice substanţã

sau produs utilizat cu scopul de a modifica sau explora un sistem fiziologic sau o stare
patologicã în interesul individului cãruia îi este administrat se numeşte medicament.
Altfel spus, medicamentul poate fi definit ca substanţa sau produsul (rezultat din
asocierea mai multor substanţe) utilizat în scopul prevenirii, al vindecării bolilor sau al
îndepărtării unor simptome supărătoare pentru individ.
Noţiunea de substanţă medicamentoasă (substanţă activă) defineşte substanţa care are
proprietatea de interacţiona prin mecanisme fizice, fizico-chimice sau chimice cu moleculele,
atomii sau ionii din care este alcătuită materia vie, declaşând succesiv, la nivelul organismului,
un lanţ de reacţii, care se manifestă practic simultan, sub forma efectului farmacologic. Prin
urmare, acţiunea biologică a subtanţelor medicamentoase este determinată de structura
chimică a acestora şi implicit de proprietăţile lor fizice, fizico-chimice şi chimice. Prin
acţiunea lor, substanţele medicamentoase au capacitatea de a modifica funcţiile diferitelor
celule, ceea ce se reflectă asupra întregului organism, ca urmare a interrelaţiilor complexe ce
caracterizează organismele vii.
De cele mai multe ori, asigurarea eficienţei terapeutice a substanţelor medicamentoase
(active) depinde de asocierea acestora cu substanţe auxiliare.
Substanţele auxiliare (excipienţi) sunt substanţe inactive din punct de vedere
farmacologic, dar care influenţează favorabil manifestarea efectului farmacologic al
substanţelor medicamentoase, îndeplinind mai multe roluri, indispensabile pentru utilizarea
substanţelor active în scop terapeutic.
Formele sub care sunt prelucrate substanţele medicamentoase împreună cu substanţele
auxiliare, pentru a putea fi administrate în condiţii optime şi folosite în mod uzual cu
eficacitate maximă, poartă numele de forme farmaceutice.

Prelucrarea în forme farmaceutice a substanţelor active şi auxiliare se realizează prin

intermediul unor operaţii farmaceutice generale (cântãriri, pulverizare, dizolvare, solubilizare,
filtrare) sau speciale (granulare, comprimare, modelare, etc), care fac obiectul tehnologiei
farmaceutice.
Substanţele medicamentoase sunt în marea lor majoritate sensibile la factori externi,
degradându-se în timp. Din acest punct de vedere, formele farmaceutice asigurã stabilitatea în
timp a substanţelor medicamentoase cu pãstrarea proprietãţilor terapeutice ale acestora.
Formele farmaceutice sunt la rândul lor protejate de factorii denaturanţi din mediul
înconjurător prin intermediul ambalajelor.
Prin urmare, elementele care definesc în totalitate un medicament sunt următoarele:
 Substanţa medicamentoasă (activă), caracterizată din punct de vedere
farmacologic, respectiv farmacodinamic, farmacocinetic şi farmacotoxicologic
(inclusiv teratogenitate, mutagenitate, cancerogeneză) şi fizico-chimic (identificare,
conţinut, proprietăţi fizico-chimice, puritate, stabilitate). Caracterizarea
 farmacologică este realizată în urma experienţelor efectuate pe animale de
laborator.
 Substanţele auxiliare, caracterizate din punct de vedere farmacodinamic şi
farmacotoxicologic (toxicitate acută, toxicitate a dozelor repetate, teratogenitate),
prin efectul pe care îl au asupra absorbţiei substanţei active şi din punct de vedere
fizico-chimic (identificare, conţinut, proprietăţi fizico-chimice, puritate, stabilitate).
Caracterizarea farmacologică este realizată în urma experienţelor efectuate pe
animale de laborator.
 Forma farmaceutică ce se caracterizează prin compatibilitate, eliberare, stabilitate,
toleranţă, aspect, valabilitate. Toate aceste caracteristici se determină prin cercetări
farmaceutice.
 Ambalajul, caracterizat prin natura materialului, compoziţie, puritate,
compatibilitate farmaceutică şi cu uzul terapeutic, teste microbiologice.

1.2. Substanţe medicamentoase (active)

De obicei substanţele medicamentoase se clasifică în funcţie de două criterii şi anume:

natura (originea) şi compoziţia lor
Luând drept criteriu de clasificare natura lor, substantele medicamentoase pot fi
împărţite in urmatoarele categorii:
a. substante anorganice (minerale) care pot fi naturale (obţinute din natură) si de sinteza
(rezultate in urma unor reactii chimice);
b. substante organice, care la rândul lor pot fi:
b1: naturale
b2: de sinteza
b3: de semi-sinteza.
Substantele farmaceutice organice naturale se diferenţiaza (în funcţie de originea lor)
astfel:
b1.1: substanţe de origină vegetală, care pot fi plante întregi, părţi din plante, extracte
vegetale sau substanţe active chimic pure izolate în urma proceselor de extracţie din materii
prime vegetale, produse obţinute din culturi de celule vegetale;
b1.2: substanţe de origină animală - organe, ţesuturi sau glande, extracte din ţesuturi sau
produse obţinute din culturi de celule animale;
b1.3.: substanţe de origină microbiană, care sunt produse ale metabolismului celulelor
microbiene şi se obţin prin tehnologii de biosinteză. În această categorie se încadrează şi
produsele biosintetizate de către microorganismele modificate genetic.
Un alt criteriu de clasificare a substanţelor medicamentoase (utilizat în special în
tehnica farmaceutică) în care substanţele medicamentoase sunt considerate materiile prime
pentru obţinerea formelor farmaceutice, este cel referitor la compoziţia acestora. Din acest
punct de vedere, substanţele medicamentoase pot fi:
a. substanţe unitare;
b. substanţe complexe.
Substanţele unitare sunt alcătuite dintr-o singură specie moleculară, corespunzătore
unei singure structuri chimice bine definite (papaverina, penicilina GK, insulina, etc.). Aceste
substanţe au un conţinut maxim omogen în toatã masa, nu conţin impurităţi sau conţin
impuritãţi în limite minime. În principiu, substanţele folosite la prepararea medicamentelor
trebuie sã fie foarte pure, mai pure decât aşa numita calitate "pro-analisi", calitatea lor fiind
denumitã "farmaceuticã".
Prezenţa impurităţilor în substanţele medicamentoase nu este admisă sau, cel mult,
sunt admise anumite impurităţi în limite extrem de mici, deoarece aceste impuritãţi pot avea
acţiune toxicã asupra organismului sau opusã substanţei medicamentoase şi, în anumite
situaţii, pot determina dificultãţi la formularea farmaceutică.
Substanţele active complexe sunt de fapt amestecuri de două sau mai multe substanţe şi
sunt de regulă produse biologice vegetale, ca de exemplu extractele vegetale, în care, alături
de unul sau mai multe principii active, se găsesc şi o serie de substanţe inactive din punct de
vedere farmacologic, dar nedăunătoare organismului. Extractele totale şi extractele purificate
sunt substanţe medicamentoase complexe în a cãror compoziţie se gãsesc mai multe substanţe
chimice, dintre care unele au structurã chimicã şi acţiune farmacologicã bine cunoscute, iar
altele nu sunt bine definite din punct de vedere chimic şi farmacologic. Acestea se folosesc în
terapeuticã pentru cã, pe baza experienţei acumulate, s-a constatat cã sunt active sub aceastã
formã şi pentru cã, prin mijloacele obişnuite, nu s-au putut separa în componenţii activi, iar
substanţe sintetice care sã le înlocuiascã nu s-au putut prepara. În general, aceste produse sunt
amestecuri neomogene, standardizate numai în anumiţi componenţi şi anume în aceia care pot
fi determinaţi cantitativ. Substanţe inactive (substanţe-balast), conţinute de aceste extracte, în
anumite proporţii, nu pot fi îndepãrtate în totalitate fãrã a se pierde şi din substanţele active.
Substanţe medicamentoase pure, de sinteză, semisinteză sau biosinteză, care au acţiune
farmacologică sinergică sau care se potenţează reciproc se pot asocia în vederea prelucrării
într-o formă farmaceutică adecvată unică şi caracteristică unui medicament unitar.
Pentru evitarea confuziilor este necesară precizarea diferenţei între termenii substanţă
activă şi principiu activ. Principiul activ este o noţiune folosită în cazul substanţelor
medicamentoase complexe, pentru a defini acel component al unui amestec de substanţe
naturale dintr-un extract, care are o acţiune bine stabilitã asupra organismului.
Un alt criteriu de clasificare a substanţelor medicamentoase se referă la tipul de
procedeu tehnologic de bază, utilizat pentru obţinerea lor. Din acest punct de vedere,
substanţele medicamentoase se pot clasifica în urmãtoarele patru categorii:
- substanţe medicamentoase naturale, care se obţin din materii prime naturale de
originã vegetalã sau animalã prin procedee de extracţie;
- substanţe medicamentoase de biosintezã, care se obţin din materii prime de originã
microbianã în urma unor procese de biosintezã (în anumite condiţii de mediu), urmate de
extracţie;
- substanţe medicamentoase de sintezã, care se obţin din materii prime artificiale, în
urma unor procese de sintezã chimicã.
- substanţe medicamentoase de semi-sintezã, care se obţin în urma modificãrii prin
sintezã a unor substanţe naturale şi prezintã noi proprietãţi farmaco-terapeutice.
În afarã de natura, compoziţia şi tehnologia de obţinere, existã şi alte criterii de
clasificare a substanţelor medicamentoase, cum ar fi: structura chimicã, acţiunea
farmacologicã, organul asupra cãruia acţioneazã, etc.
Clasificarea în funcţie de structura chimicã nu este cea mai reprezentativã, deoarece
substanţe medicamentoase cu structuri chimice foarte diferite, conţinând grupe funcţionale
diverse, au adeseori acţiuni terapeutice asemãnãtoare. În schimb, clasificarea în funcţie de
acţiunea farmacologicã prezintã avantajul de a încadra în aceeaşi clasã substanţe
medicamentoase cu aceeaşi acţiune, favorizându-se astfel stabilirea unor corelaţii între
acţiunea farmacologică şi anumite elemente de structurã chimicã.

1.3. Substanţe auxiliare

Substanţele auxiliare se asociază cu substanţele active pentru că ele pot influenţa

acţiunea farmacologică a acestora în următoarele direcţii:
- unele substanţe auxiliare au rolul de a favoriza pătrunderea substanţei medicamentoase în
organism, servind drept vehicul dizolvant (cum este cazul apei , cu ajutorul căreia se pot
obţine soluţii medicamentoase oftalmice, injectabile sau perfuzabile sau drept baze se
încorporare cu caracter hidrofil, cum sunt excipienţii hidrofili folosiţi la prepararea
unguentelor (bentonitele, PEG-ul, metilceluloza, alcoolul polivinilic, pectinele, etc.
- o altã serie de substanţe auxiliare au un rol foarte important în menţinerea stabilitãţii fizico-
chimice şi biologice a substanţelor medicamentoase; în acest scop se folosesc antioxidanţii
(pirosulfiţii, cisteina, acidul ascorbic, etc.), agenţii chelatanţi (EDTA-sare de sodiu),
conservanţii (fenoseptul, nipaginul, clorhexidinele, etc.);
- unele substanţe auxiliare se asociazã substanţelor active cu scopul de a imbunãtãţii absorbţia
acestora, în sensul de a o accelera (compuşii tensioactivi de tipul tween-urilor), sau de a o
întârzia (polivinilpirolidina - PVP, metilceluloza, carboximetilceluloza);
- o altã categorie de substanţe auxiliare sunt folosite cu scopul de a corecta gustul sau mirosul
neplãcut al unor medicamente, atât pentru adulţi, cât mai ales pentru copii (substanţe
edulcorante sau aromatizante, etc.).

Capitolul 1. NOŢIUNI DE BAZĂ SPECIFICE MEDICAMENTELOR

(continuare)

1.4. Forme farmaceutice

Prin prelucrarea lor în forme farmaceutice, substanţele medicamentoase pot fi mai uşor
administrate, într-o formã mai plãcutã şi cu eficacitate maximã.
Obţinerea formelor farmaceutice ca urmare a prelucrãrii substanţelor active şi auxiliare
se poate realiza fie "în mic", în farmacii, fie "în mare", în industria de medicamente şi poartã
numele de condiţionare sau formulare farmaceuticã a substanţelor medicamentoase.
Formularea farmaceutică poate fi definită ca “procesul de selecţionare cantitativă şi
calitativă a substanţelor active şi excipienţilor în funcţie de forma farmaceutică şi de operaţiile
pe care obţinerea acesteia le implică” sau ca “procesul de selecţionare a formei farmaceutice,
pentru o substanţă activă dată, în funcţie de calea de administrare”.
În mod curent, în practica farmaceutică, termenul de formulare are şi un sens mai
restrâns şi el se foloseşte pentru a desemna compoziţia calitativă şi cantitativă a unei forme
farmaceutice.
Pentru stabilirea compoziţiei şi formei unui medicament, adică pentru obţinerea unei
forme farmaceutice, se au în vedere o serie de factori şi de considerente legate de proprietăţile
fizico-chimice ale substanţei active, de aspectele biofarmaceutice sau de biodisponibilitate şi
de cele terapeutice.
Cunoaşterea completă a proprietăţilor fizico-chimice, farmacocinetice,
farmacodinamice şi de biodisponibilitate a unei substanţe active este cazul ideal, spre care se
tinde, dar care este greu de atins pentru cele mai multe din substanţele medicamentoase
uzuale.
Dacă substanţa activă există în mai multe forme cristaline sau ca diferite entităţi (sare,
ester, hidrat), alegerea celei mai adecvate forme se va face în funcţie de modul de administrare
şi de considerentele de stabilitate, solubilitate şi biodisponibilitate.
Fiecare tip de formă farmaceutică cere un studiu amănunţit privind proprietăţile
substanţei active: proprietăţile organoleptice, dimensiunea particulelor şi suprafaţa specifică,
solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constanta de disociere, proprietăţile
cristalelor, starea de hidratare, stabilitatea, proprietăţile reologice şi compresibilitatea pulberii
de substanţă activă.
Formele farmaceutice pot fi clasificate în funcţie de mai multe criterii, dintre care cele
mai importante sunt următoarele:
a) starea de agregare, în funcţie de care formele farmaceutice se împart în:
- forme farmaceutice lichide (soluţii injectabile, soluţii buvabile, soluţii uz extern, soluţii
oftalmice, unele emulsii sau suspensii injectabile, buvabile sau pentru uz extern);
- forme farmaceutice solide (pulberi, granule, comprimate, drajeuri, supozitoare, ovule);
- forme farmaceutice semisolide sau "moi" (unguente, creme, extracte).
b) sistemul de dispersie
Întrucăt orice formă farmaceutică reprezintă un sistem dispers, acest criteriu de
clasificare este considerat ca cel mai adecvat pentru studiul formelor farmaceutice.
În funcţie de particularităţile structurale, respectiv de afinitatea reciprocă a
componentelor şi de gradul de dispersie (adică de raportul dintre mărimea particulelor fazelor
care compun sistemul dispers), formele farmaceutice se împart în categoriile ce vor fi
menţionate în continuare.
Forme farmaceutice omogene sunt sisteme disperse omogene, respectiv dispersii
moleculare sau ultramicromoleculare, în care faza dispersatã şI mediul de dispersie, adicã faza
dispersantã au afinitate reciprocã, în sensul cã sunt miscibile sau solubile una cu, respectiv în
alta. Aceste sisteme sunt formate dintr-o singurã fazã cu una sau mai multe specii de molecule.
Dimensiunile acestor molecule sunt comparabile, fiind de 10-7 cm. Un exemplu de astfel de
dispersii sunt soluţiile. După modul de obţinere, formele farmaceutice din categoria soluţiilor
se împart în: soluţii obţinute prin dizolvare (soluţii uz extern, soluţii injectabile şi perfuzabile,
soluţii oftalmice) şi soluţii obţinute prin extracţie (soluţii extractive apoase şi soluţii extractive
hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide).
Medicamentele din aceastã categorie difuzeazã rapid în organism, se absorb uşor,
dializeazã şI de regulã nu pot fi separate prin membrane filtrante sau ultrafiltrante
Forme farmaceutice neomogene (sau heterogene) sunt sisteme disperse heterogene. Ele
sunt formate două sau mai multe faze, ca urmare a lipsei de afinitate reciprocă între
componente şi/sau a diferenţei dintre dimensiunile particulelor fazei disperse (substanţa
medicamentoasă) şi a celor ce formează mediul de dispersie (substanţele auxiliare). Formele
farmaceutice din această categorie se caracterizează prin prezenţa suprafeţelor de separaţie
între faze, cu consecinţa apariţiei unor fenomene specifice de interfaţă.
Mărimea particulelor fazei disperse determină clasificarea dispersiilor heterogene în
trei mari grupe:
- dispersii ultramicroheterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse)
între 1-100 nm (φ = 10-7 – 10-5 cm), categorie din care fac parte gelurile specifice sistemelor
micelare, microemulsiile, unii lipozomi, nanoparticule şi nanosfere.
- dispersii microheterogene cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) între 100 nm -
10μm (φ = 10-5 – 10-3 cm), cum sunt unele microcapsule, microsfere, aerosoli, emulsii,
suspensii, supozitoarele şi pulberile micronizate.
- dispersii macroheterogene (grosiere) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) între
10 μm – 1000 μm (φ = 10-3 – 10-1 cm), cum sunt emulsiile grosiere, unele suspensii, unguente,
supozitoare, majoritatea pulberilor, comprimatele, granulele.
c) repartizarea dozelor de substanţă activă
În funcţie de acest criteriu, formele farmaceutice pot fi:
- unitare sau unidoze, care conţin cantitatea de substanţă activă corespunzătoare unei singure
doze, respectiv administrări; aceste forme farmaceutice oferă o mai mare precizie la dozare şi
sunt mai uşor de administrat (comprimatele);
- multidoze sau doze multiple, care conţin o cantitate de substanţă activă corespunzătoare mai
multor doze, din care bolnavul trebuie să-şi măsoare singur doza prescrisă de medic pentru
administrare; avantajul acestor forme farmaceutice constă în posibilitatea de adaptare a
posologiei în funcţie de bolnav (siropurile).
Între forma farmaceuticã, calea de administrare şI acţiunea farmacologică a
medicamentului existã o legãturã strânsã. Forma farmaceuticã este un factor determinant al
intensitãţii şI vitezei de adsorbţie a medicamentului; bineînţeles cã acţiunea farmacodinamicã
(adică interacţiunea substanţei active cu organismul) depinde în primul rând de structura
chimicã a acesteia. Efectul biologic al medicamentului apare numai dupã interacţiunea
substanţei medicamentoase cu farmacoreceptorii. În consecinţã, acţiunea substanţei active
depinde de concentraţia şi durata staţionãrii în compartimentul receptorilor. Tocmai aceastã
duratã este influenţatã de forma farmaceuticã: în funcţie de asocierea anumitor substanţe
auxiliare, medicamentul acţioneazã mai rapid sau mai lent. În acest sens, deosebit de utile
sunt cunoştinţele de farmacocineticã, domeniu ce se ocupã cu modificãrile pe care le suferã
substanţele medicamentoase în procesele de absorbţie, distribuţie, metabolism şi eliminare.
Informaţiile furnizate de farmacocineticã sunt de cea mai mare importanţã pentru optimizarea
formulãrii farmaceutice şI a preparãrii formelor farmaceutice. Pentru asigurarea
biodisponibilitãţii este necesar ca substanţa medicamentoasã sã fie eliberatã într-o formã
termodinamic activã şi să fie cedatã cantitativ din forma dozatã; din acest motiv ea nu trebuie
sã fie legatã fizic sau chimic de alte molecule ale unei alte substanţe, eventual asociate în
medicamentul respectiv şi nici de substanţele auxiliare folosite la formularea farmaceuticã.
Forma farmaceuticã trebuie sã asigure o concentraţie sanguinã eficientã, în condiţii de
securitate clinicã, spre a determina, la nivelul receptorilor, rãspunsul biologic dorit şI deci
efectul terapeutic optim. Alegerea substanţelor auxiliare influenţeazã pozitiv sau negativ
cedarea substanţei medicamentoase.
Disponibilitatea unei substanţe medicamentoase pentru absorbţie descreşte în
urmãtoarea ordine a gradului de dispersie a formei farmaceutice: soluţii apoase, suspensii
apoase, pulberi, capsule, comprimate, drajeuri.
Ca urmare a progreselor înregistrate atât în domeniul tehnologiei farmaceutice cât şI în
domeniul biologiei celulare şI moleculare, formularea farmeceuticã sau condiţionarea
substanţelor medicamentoase a evoluat în ultimele decade în direcţia obţinerii de forme
farmeceutice cu cedare controlatã a substanţei active, caracterizate prin eficacitate terapeuticã
maxima.

1.5. Doza terapeuticã

Acţiunea medicamentelor în organism este condiţionatã de o serie de factori, între care

se numãrã: doza terapeuticã, proprietãţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase,
forma farmaceuticã, biodisponibilitatea, reactivitatea individualã. Dintre aceşti factori, doza
terapeuticã, deţine un rol primordial în terapie.
Cantitatea de medicament care se administreazã bolnavului pentru obţinerea efectului
terapeutic urmãrit, constituie doza terapeuticã. Aceasta variazã de la substanţã la substanţã,
fiind determinatã pe cale experimentalã, in vitro, asupra unor organe izolate şi apoi in vivo,
asupra animalelor de laborator.
Formele farmaceutice au apãrut şi din necesitatea utilizãrii unor doze determinate cu
exactitate, care sã permitã folosirea substanţei medicamentoase în mãsura în care este necesarã
pentru obţinerea efectului urmãrit.
Orice substanţã medicamentoasã folositã în cantitate mai mare decât doza terapeuticã
prescrisã poate deveni toxicã. Toxicitatea unei substanţe nu este absolutã, ci relativã, ea fiind
strâns legatã de condiţiile particulare de acţiune, care depind atât de substanţa însãşi, cât şi de
organismul asupra cãruia acţioneazã. Aproape întotdeauna, o substanţã care este vãtãmãtoare
pentru un microorganism, agent patogen, este mai mult sau mai puţin toxicã şi pentru celulele
organismului gazdã. Un medicament este cu atât mai eficient, cu cât are o toxicitate mai mare
faţã de agentul patogen şi mai micã faţã de organismul gazdã.
Cantitatea minimã dintr-un medicament care produce dispariţia din organism a
agentului patogen sau a simptomelor unei anumite boli poartã numele de dozã minimã
curativã, iar cantitatea maximã de medicament pe care o poate suporta organismul fãrã a
apãrea fenomene toxice poartã numele de dozã maximã toleratã.
Toxicitatea medicamentelor se determinã pe animale şi se exprimã prin doza ce
provoacã moartea a 50% dintr-un numãr mare de animale testate ( DL50).

1.6. Clasificarea medicamentelor

În general, clasificarea medicamentelor se face din necesităţi practice, după mai multe
criterii. Printre cele mai des folosite criterii de clasificare a medicamentelor se numără: modul
de formulare, concepţia terapeutică, calea de administrare, locul de acţiune şi modul de
eliberare
a) Modul de formulare
În funcţie de acest criteriu, se disting trei categorii de medicamente:
- medicamente oficinale;
- medicamente magistrale;
- medicamente industriale.
Medicamentele oficinale sunt cele care sunt formulate farmaceutic după formule fixe,
prevăzute în farmacopeele actuale. Formulele oficinale sunt introduse în farmacopee după o
folosire îndelungată care a confirmat valoare lor şi reprezintă preparate de largă utilitate.
Aceste medicamente se găsesc de obicei gata preparate în farmacie (ex. soluţia de Rivanol),
ele putând fi păstrate o durată corespunzoare perioadei lor de valabilitate.
Medicamente megistrale sunt preparatele a cor formulare este stabilită de medic sub
formă de reţetă (prescripţie).
Formulele magistrale se prepară în farmacie la cerere, numai pe baza prescripţiei
medicale. Modul de preparare a acestora şi condiţiile de calitate respectîn principiu normele
indicate în farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (soluţii, unguente,
supozitoare,etc). De obicei aceste medicamente au o perioad valabilitate restrânsă şi se
elibereazîn cantităţi mici, pentru folodire imediată.
Medivcamentele industriale (specialităţi farmaceutice) sunt medicamentele preparate
în industrie sau în laboratoare farmaceutice după formule aprobate de M.S.F sau care provin
din import. Aceste medicamente au o compoziţie fixă şi acţiune bine determinată, fiind
introduse în terapeutică sub denumirea generică (D.C.I.); ele pot avea şi o denumire
convenţională, înregistrată şi folosită în exclusivitate de producător (nume depus). Aceste
medicamente sunt stabile, putând fi păstrate şi folosite mult timp după fabricare.
Medicamentele industriale trebuie să corespundă exigenţelor impuse de Framacopee,
de normele interne sau de standarde (fişe tehnice) şi sunt verificate după normele elaborate sau
aprobate de Agenţia Naţională a Medicamentului.
b) Concepţia terapeuticã
Pe baza acestui criteriu tmedicamentele se împart în alopate şI homeopate.
Alopatia (Contraria contrariis curantur), este o concepţie terapeuticã bazatã pe
cunoaşterea proprietãţilor substanţelor medicamentoase, a modului lor de acţiune, chiar la
nivel celular sau molecular. Medicamentele alopate acţioneazã ca un antidot, fie combãtând
agentul patogen, fie neutralizând tulburãrile din organism cauzate de acesta. Alopatia foloseşte
medicamentele atât în scop profilactic, cât şI curativ. Medicamentele alopate sunt administrate
în doze începând de la fracţiuni de miligram, pânã la zeci de grame, în funcţie de toxicitatea
medicamentului; în acelaşi timp, dozele variazã dupã bolnav, nefiind fixe, ca în homeopatie, ci
în conformitate cu principiul cã "nu existã boli, ci bolnavi" şI cu reactivitatea organismului.
Medicamentele homeopate au la bazã principiul "similitudinii", Similia similibus
curantur conform cãruia, un medicament este folosit în combaterea unei boli, dacă el provoacă
omului sănătos aceleaşi simptome ca maladia respectivă. Cu alte cuvinte, conform acestui
principiu, o maladie va fi vindecatã de acele medicamente care ar da reacţii fiziologice
similare cu cele ale maladiei respectice, în cazul în care ar fi administrate unui organism
sãnãtos; de exemplu, în tratarea unei stãri febrile se administreazã un medicament capabil sã
provoace o stare febrilã la un om sãnãtos, însã în doze extrem de mici. În cazul acestor
medicamente este deci necesar să se cunoască perfect acţiunea lor asupra omului sănătos.
Alegerea medicamentelor se face în funcţie de simptomele prezentate de bolnav, iart
tratamentul este individualizat, un rol important avându-l tipul constituţional, temperamentul
şi alte caracteristici particulare ale bolnavului.
Specific pentru medicamentele homeopate este faptul că ele se folosesc în doze extrem
de mici, aceasta deoarece prin administrarea unei doze corespunzoare medicaţiei alopate,
substanţele respective ar avea efecte inverse. De exemplu, chinina: în doze mici este
antifebrilă, în doze mari provoacă creşterea temperaturiisau opiumul: în doze mici este
excitant, în doze mari este narcotic, etc.
Medicamentele homeopate se prepartă după metode şi reguli speciale. Se folosesc
anumite materii prime de bază: substanţe anorganice naturale sau substanţe organice naturale
de origină vegetală sau animală. Pentru substanţele de origină vegetală se recoltează, în
condiţii determinate, produse vegetale de preferinţă proaspete, din flora spontană. Din regnul
animal se folosesc insecte, organe de animale sau secreţii biologice, în special veninuri.
 Materiile prime se prelucrează după tehnici speciale, sub formă de soluţii, uz extern,
tincturi, ganule, comprimate, soluţii buvabile, pulberi, utilizând apă, alcool sau lactoză ca
solvent sau diluant.
Este necesar un loc de preparare special amenajat, iar materiile prime trebuie să fie de
o puritate avansată (conform unor criterii specifice). Este foarte important modul în care se
face diluarea, considerându-se că agitarea prelungită favorizează acţiunea homeopată prin
transfer de energie şi că principiul dinamizării are o importanţă deosebită în realizarea
medicamentelor homeopate. Una din limitele medicamentului homeopat constă în dificultăţile
legate de controlul de calitate.
În realitate, legea sau principiul similitudinii nu poate fi generalizat. El este valabil
pentru vaccinuri, antimetaboliţi, antihistaminice, dar nu poate fi valabil pentru toate
medicamentele. Unul din aspectele pozitive ale homeopatiei, care a evoluat şI ea de-a lungul
timpului, constã în faptul cã, datoritã dozelor de medicamente extrem de mici, este permisã
experimentarea lor direct pe oameni sãnãtoşi, fapt absolut interzis în alopatie. Folositã
raţional, pe baza unor cercetãri ştiinţifice, homeopatia nu exclude alopatia, ci o poate
completa, în unele cazuri şI în anumite domenii.
Dupã modul de administrare, medicamentele se împart în medicamente pentru uz
intern şi medicamente pentru uz extern.
Medicamentele pentru uz intern sunt socotite acele medicamente care se introduc în
organism pe cale oralã (bucalã, enteralã sau digestivă) şI care sunt preluate în circuitul
fluidelor biologice din tubul digestiv, mai ales din intestin (absorbţie enteralã).
Medicamente pentru uz extern sunt toate cele care nu se administreazã pe cale oralã,
adicã acelea care administrează:
- pe căi parenterale (medicamente injectabile)
- pe cale cutanată (se aplicã pe tegumente);
- pe căi transmucozale;
Acest criteriu de clasificare este foarte des utilizat, deşi nu este cel mai logic. De
fapt, ar trebui considerat medicament intern acel medicament care se resoarbe rapid şI ajunge
integral în circuitul sanguin; dupã acst criteriu, medicamentele injectabile se situeazã pe
primul loc, urmate fiind de medicamentele administrate pe cale oralã şI apoi de cele
administrate pe calea mucoaselor, iar ca medicamente externe ar trebui socotite numai acelea
care se aplicã pe tegumente.
c) Locul de acţiune şi modul de eliberare a substanţei active
Acest criteriu conduce la clasificarea medicamentelor în:
- medicamente cu acţiune locală (topică), care sunt acele medicamente de uz extern ce
se aplică pe piele sau mucoase şi sunt utilizate pentru acţiunea lor locală; aceste medicamente
nu au în general o posologie strictă.
- medicamente cu acţiune generală sau sistemică (sistematică), în care sunt incluse
medicamentele administrate pe cale enterală (orală), şi cele administrate parenteral, precum şi
unele supozitoare sau alte sisteme terapeutice care, indiferent de locul de aplicare, permit
prunderea substanţei active în circuitul sangvin.
Medicamentele cu acţiune generală se pot împărţi la rândul lor în funcţie de modul şi
viteza de eliberare a substanţei active în următoarele două categorii:
- medicamente convenţionale (clasice sau cu eliberare imediată), din care substanţa
activă se eliberează de obicei după o cinetic ordinul I, care depinde mai ales de proprietăţile
fizico-chimice ale substanţei active;
 - medicamente cu eliberare modificată, din care substanţa activă se eliberează cu o
viteză modificată voit, în funcţie de modul de formulare; în cadrul acestei categorii se disting
mai multe tipuri:
- forme farmaceutice cu eliberare accelerată;
- forme farmaceutice cu eliberare încetinită (care la rândul lor pot fi: cu cedare repetată,
cu cedare prelungită, cu cedare controlată, respectiv programată)
- medicamente cu eliberare la ţintă (sisteme medicamentoase de transport şi cedare la
ţintă denumite şi sisteme vectorizate, care sunt forme farmaceutice cu un grad de dispersie
foarte avansat, realizate prin asocierea substanţei active cu substanţe de natură variabilă, care
au capacitatea de a transporta în organism substanţele active, modulându-le absorbţia.
În prezent, se considerã cã, din punct de vedere farmaco-terapeutic, cea mai utilã
clasificare a medicamentelor este clasificarea "ATC" (anatomicã, terapeuticã şI în funcţie de
structura chimicã). În cadrul acestei clasificãri, medicamentele se grupeazã în funcţie de
urmãtoarele criterii: aparatul sau sistemul anatomo-fiziologic asupra cãruia acţioneazã,
acţiunea terapeuticã şI structura chimicã.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi Direcţia Farmaceutică din M.S.F redactează
Nomenclatorul de medicamente autorizate în România folosind clasificarea ATC.
În sistemul ATC, medicamentul este definit printr-un cod care arată în acelaşi timp
locul de acţiune, grupa terapeutică şi grupa chimică.
Clasificarea ATC cuprinde 5 nivele.
1. Primul nivel este nivelul anatomic, se referă la locul de acţiune al medicamentului şi se
notează cu o literă mare, de exemplu litera A pentru tractul alimentar.
2. Al doilea nivel se referă la grupa terapeutică principală, de exemplu antiulceroase,
antiacide, antiflatulente şi se notează cu o cifră.
3. Al treilea nivel se referă la subgrupa terapeutică, de exemplu antiacide gastrice şi se
notează cu o literă mare.
4. al patrulea nivel se referă la subgrupa chimico-terapeutică – de exemplu compuşi de
magneziu şi se notează cu o literă mare.
5. Al cincilea nivel se referă la o anumită substanţă chinică, respectiv la un medicament sub
denumirea generică şi se notează cu o cifră.

1.7. Nomenclatura medicamentelor

Există mai multe posibilităţi de a denumi un medicament. Acestea sunt:

Denumirea chimicã sistemicã care redã structura chimicã a substanţei
medicamentoase şi este de obicei prea complicatã pentru a fi utilizatã practic; în mod uzual,
denumirile chimice se folosesc numai pentru unele medicamente cu structurã simplã sau
relativ simplã.
Denumirea genericã sau comunã, de regulã o prescurtare a denumirii chimice, este
recomandatã pentru evitarea confuziilor şI are caracter oficial. Denumirea genericã poate fi
internaţionalã sau oficinalã.
Denumirea internaţionalã (DCI – denominatio communis internationalis) este
propusã sau recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii (Naţiunile Unite), are drept scop
internaţionalizarea numelor substanţelor medicamentoase şI se foloseşte în literatura
ştiinţificã. Astfel, s-a propus ca pentru medicamentele din aceeaşi grupã terapeuticã sã fie
folosite, în componenţa denumirii, aceleaşi silabe sau grupe de silabe, care se gãsesc de cele
mai multe ori la sfârşitul cuvântului. În tabelul 2.1 sunt prezentate o serie de silabe propuse
spre a intra în componenţa denumirii unor medicamente.

Tabelul 2.1 Principalele silabe sau grupe de silabe recomandate de OMS pentru denumiri
comune internaţionale ale medicamentelor

Silabe sau grupe de silabe Grupa de medicamente Exemple

- bamat Tranchilizante minore Meprobamat
- barb Barbiturice Fenobarbital
- cainã Anestezice locale Procainã. Lidocainã
- cef Antibiotice cefalosporanice Cefalotinã, Cefalexinã
- chinã Derivaţi chinolinici Clorochinã
- ciclinã Antibiotice tetraciclinice Tetraciclinã, Metaciclinã
- cilinã Peniciline Ampicilinã, Amoxicilinã
- cort Hormoni corticosteroizi Hidrocortizonã
- formin Hipoglicemice biguanidinice Metformin, Buformin
- micinã Antibiotice produse de Streptomicinã, Kanamicinã
Streptomyces
- stigminã Anticolinesterazice Piridostigminã, Neostigminã
- sulfa Sulfamide antimicrobiene Sulfadiazinã
- toinã Anticonvulsivanţi Fenitoinã
hidantoinici

Denumirea oficinalã este cea prevãzutã în farmacopee, în cazul ţãrii noastre, în

Farmacopeea Românã (ultima ediţie, a X-a) şI reprezintã denumirea oficialã în ţara respectivã,
fiind folositã în farmacii şI pentru prescripţia magistralã. În Farmacopeea Romãnã multe
denumiri corespund celor internaţionale.
Denumirea comercialã sau înregistratã (se noteazã cu indicativul ®) este stabilitã de
firma sau fabrica ce a produs medicamentul şI este consideratã ca o garanţie a calitãţii
acestuia. Ea se referã la medicament în forma lui finalã, care cuprinde substanţa sau
substanţele active, prezentate într-o anumitã formã farmaceuticã. Denumirile comerciale sunt
larg rãspândite şI se întrebuinţeazã curent în prescripîia medicamentelor. Ele sunt de regulã
simple şI uşor de memorat, dar nu întotdeauna adecvate, putând crea confuzii şI chiar greşeli
terapeutice.
Denumirea comercialã sau înregistratã (se noteazã cu indicativul ®) este stabilitã de
firma sau fabrica ce a produs medicamentul şI este consideratã ca o garanţie a calitãţii
acestuia. Ea se referã la medicament în forma lui finalã, care cuprinde substanţa sau
substanţele active, prezentate într-o anumitã formã farmaceuticã. Denumirile comerciale sunt
larg rãspândite şI se întrbuinţeazã curent în prescripîia medicamentelor. Ele sunt de regulã
simple şI uşor de memorat, dar nu întotdeauna adecvate, putând crea confuzii şI chiar greşeli
terapeutice.
 Capitolul 2. FARMACOCINETICA GENERALĂ

Farmacocinetica este acea parte a farmacologiei care studiaza procesele de baza ale cineticii
medicamentelor si etapele prin intermediul carora se realizeaza circulatia acestora in organism, respectiv
absorbtia, distributia, biotransformarea si eliminarea medicamentelor din organism.

2.1. Procese de bază ale cineticii medicamentelor

Procesele de baza ale cineticii medicamentelor, care intervin în diverse etape ale circulaţiei acestora în
organism sunt:
- trecerea prin membrane (taversarea membranelor);
- legarea de proteine;
- transformarea medicamentelor prin metabolizare;

2.1.1. T r a v e r s a r e a m e m b r a n e l o r

Din punct de vedere farmacocinetic organismele superioare sunt văzute ca un sistem

multicompartimental în care traseul prin care medicamentul circula, actioneaza si se
transforma este separat prin intermediul membranelor biologice. Traversarea membranelor
este fenomenul esential al intregului ciclu farmacocinetic.
Structura fundamentala membranara a celulelor consta dintr-un strat bimolecular de
fosfolipide orientate perpendicular pe planul membranei, cu capatul polar orientat catre cele
doua suprafete si cu lanturile hidrocarbonate spre interior. Componenţa predominantă lipidică
este hotărâtoare pentru proprietăţile fizico-chimice ale membranelor vii şi explică
permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile. In stratul bimolecular fosfolipidic sunt inglobate
macromoleculele proteice globulare si glicoproteine. Acestea formeaza sau marginesc canale
apoase, pori, care reprezintă adevărate porţi de legătură directă între mediul extern şi cel intern
al celulei. Pereţii interni ai porilor au sarcini electrice (+) date de grupele aminice şi (-) date de
grupele carboxilice şi hidroxilice ale aminoacizilor din structura proteinelor, ceea ce explică
selectivitatea membranelor celulare la trecerea anumitor substanţe.
Deşi asemanatoare ca organizare generala, membranele biologice se deosebesc prin
grosime, densitate, compozitie, ceea ce explica unele particularitati de absorbtie, difuzie
tisulara si eliminare.
Propietatile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru procesul de trecere prin membrane sunt:
- dimensiunea moleculei,
- solubilitatea
- coeficientul de partitie
- gradul de ionizare.
În funcţie de proprietăţile sus-menţionate, medicamentele pot traversa membranele
biologice prin următoarele mecanisme:
- filtrare sau penetrare
- difuziune simplă (pasivă)
- transport specializat (activ)
Filtrarea sau penetrarea implică trecerea medicamentului prin pori sau prin alte
discontinuităţi ale membranei lipidice umplute cu apă. Prin urmare, prima condiţie pentru
traversarea membranei prin acest mecanism este ca substanţa să fie hidrosolubulă. Pentru că
diametrul porilor membranelor celulare este mic (cca 0,8 nm), prin aceşti pori nu pot trece
decât moleculele hidrosolubile mici (sub 100A), ceea ce pentru medicamente constituie o
situatie de exceptie. Situaţia este diferită în cazul majorităţii capilarelor, care având diametrul
mai mare (6-8 nm), pot fi traversate de molecule mari, factorul limitativ în acest caz fiind
reprezentat de legarea substanţei medicamentoase de proteine, macromolecule care în mod
obişnuit nu trec prin porii capilari.
Difuziunea simplă (pasivă), proporţională cu gradientul de concentratie, este
mecanismul ce permite traversarea fazei lipidice a membranelor de către medicamente.
Difuziunea simplă este un proces fizic, pasiv. Prima condiţie pentru traversarea membranei
celulare prin acest mecanism este ca substanţa să fie liposolubilă, respectiv să aibă un
coeficient de partiţie grasimi-apă mare. Coeficientul de partitie intre grasimi si apa rezulta din
solubilitatea relativă a medicamentelor intre doua faze nemiscibile: o grasime nepolara (ulei de
măsline) sau un solvent organic (heptan, octanol), reprezentand membrana si o solutie apoasa
tampon (obisnuit la pH=7,4), reprezentand plasma. Corficientul de partiţie poate fi considerat
ca masura a afinitatii relative a substantei medicamentoase fata de faza lipidica si faza apoasa.
Pentru stabilirea coeficientului de partiţie grăsimi-apă a fost folosit iniţial uleiul de măsline, iar
în prezent se folosesc solvenţi organici lipofili ca octanolul (pentru modelarea trecerii prin
mucoasa intestinală) sau heptanul, pentru traversarea barierei hematoencefalice.
În afară de liposolubilitate, difuziunea simplă este influenţată şi de polaritatea
moleculelor, de gradul lor de ionizare.
Majoritatea medicamentelor sunt electroliţi slabi. În soluţie apoasă substanţele
medicamentoase există sub forma unui amestec de ioni şi molecule neionizate. Ionii au o
solubilitate mică în grăsimi, deoarece în jurul sarcinii lor electrice se aglomerează dipoli de
apă. Prin urmare, liposolubilitatea medicamentelor, respectiv capacitatea lor de a difuza prin
membrane, este determinată de constanta de ionizare – pKa- proprie moleculei. Cunoscând
valoarea acestei constante se poate calcula proporţia formei ionizate pentru diferite valori ale
pH-ului, folosind ecuaţia Henderson-Hasselbach.

log (concentraţia molară a formei protonate / concentraţia molară a formei neprotonate)

= pKa – pH

În cazul medicamentelor acide:

log([AH]/[A-]) = pKa – pH
sau rearanjând,

[A-]/[[AH] = 10 pH-pKa

iar pentru baze:

log([BH+]/[B]) = pKa – pH
sau rearanjând,

[B]/[[ BH+] = 10 pH-pKa

unde: [AH] = concentraţia formei neionizate (protonate) pentru substanţele acide

[A-] = concentraţia formei ionizate (neprotonate) pentru substanţele acide
 [BH+] = concentraţia formei ionizate (protonate) pentru substanţele bazice
[B] = concentraţia formei neionizate (neprotonate) pentru substanţele bazice

Când pH=pKa, concentraţiile celor două forme sunt egale. Valoarea diferenţei pH - pKa
are semnificaţii diferite în funcţie de caracterul acid sau bazic al medicamentului. Astfel,
pentru medicamentele cu caracter acid valoarea pozitivă a acestei diferenţe indică o proporţie
mai mare a formei ionizate, iar pentru medicamentele bazice, o proporţie mai mare a formei
neionizate şi invers pentru valorile negative ale diferenţei pH - pKa.
La pH-ul obişnuit al mediului intern (puţin mai mare de 7), pentru medicamentele slab
acide cu pH>7 şi pentru medicamentele slab bazice cu pH<7, predomină forma neionizată,
care poate traversa cu uşurinţă membranele lipidice. Alcalinizarea pH-ului mediului intern
măreşte proporţia formei ionizate a medicamentelor acide şi acidularea mediului intern
măreşte proporţia formei ionizate a medicamentelor bazice.
Electroliţii tari, care disociază complet în soluţie, nu sunt practic liposolubili şi nu pot
difuza prin membrana lipidică. Aşa se explică faptul că medicamentele care sunt acizi tari, ca
de exemplu acizii sulfonici, sau baze tari, ca de exemplu bazele cuaternare de amoniu, nu se
absorb sau se absorb limitat, nu pătrund sau pătrund puţin în mediul intracelular, (acţionând la
suprafaţa membranelor), nu pot trece sau trec cu greutate în sistemul nervos central.
Transportul specializat (activ) este un mecanism în care moleculele incapabile de a
traversa membrana prin difuziune simplă sunt transportate prin intervenţia unor sisteme
transportoare specifice, active. Practic, molecula de medicament devine difuzibilă prin
complexarea cu astfel de transportori, care preiau molecula de o parte a membranei şi o
cedează de cealaltă parte, transportorul circulând în forma legată într-o direcţie, şi liber, în
cealaltă, în cadrul unui proces ciclic. În mod obişnuit acest sistem activ funcţionează împotriva
gradientului de concentraţie, deci cu consum de energie. Existşi situaţii când transportul se
poate face în gradient de concentraţie sau de potenţial electric, în care caz nu necesită energie
şi poartă numele de difuzie facilitată. Mecanismul transportor se caracterizează printr-o înaltă
specificitate sterică, fixând numai anumite molecule şi putând fi inhibat competitiv de către
compuşi analogi cu moleculele transportate în mod obişnuit.
 Pinocitoza este o altă modalitate de transport activ, rareori întâlnită în cazul
medicamentelor, care constă în înglobarea de către celulă a picăturii ce conţine substanţa
dizolvată. Picătura este înconjurată de o porţiune de membrană, formând o veziculă, care apoi
se detaşează de membrană, pătrunzând în citoplasmă. Sunt transportate astfel lipidele,
glicerina, amidonul, vitaminele liposolubile (A, D, E,K), insulina, etc.
O serie de medicamente pot traversa membranele prin mai multe mecanisme: vitamina
B12 (transport facilitat, difuziune pasiva), glicozidele tonicardiace (partial transport activ,
partial difuziune pasiva), medicamentele cu molecule mici (difuziune si filtrare)
 2.1.2. L E G A R E A DE P R O T E I N E L E P L A S M A T I C E

Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componenţa materiei vii. Din
punct de vedere farmacocinetic, este foarte importantă legarea de proteinele plasmatice si
anume legarea de albumină, care reprezintă jumătate din proteinele plasmatice. Alte proteine,
mai puţin importante cantitativ, beta-globulina şi alfa1-glicoproteina pot forma şi ele
complexe, dar cu mult mai puţine substanţe, cu caracter bazic în special. Anumite globuline
leaga specific hormoni (tiroxina, hormoni steroizi), vitamine (cianocabalamina, vitamine
liposolubile), metale (Zn2+, Zn2+, Fe2+) Albumina are o greutate
moleculară de 66400 şi poate lega o serie de medicamente cu caracter acid precum şi unele
(mai puţine) cu caracter bazic. Legarea moleculelor medicamentoase se face in principiu la
nivelul grupelor polare de pe suprafata proteinei (-NH3+ a lizinei, -NH+ a histinei, -S- a
cisteinei) prin forte electrostatice. La fixarea medicamentelor mai pot interveni si punti de
hidrogen, legaturi hidrofobe, forte van der Waals. Legarea covalenta este o situatie de
exceptie. Fixarea moleculelor este influenţată de conformaţia macromoleculei proteice, care
determină disponibilizarea grupelor reactive şi recunoaşterea moleculei de medicament
datorită unor complementarităti infrastrcturale.
In mod obisnuit, fixarea are un caracter reversibil si dinamic, conformandu-se legii
actiunii maselor:
K1
M+P MP
K2
Unde:
M = molecula de medicament,
P = molecula de proteina,
MP = complexul medicament – proteina,
k1 si k2 – constantele vitezelor de asociere si disociere ale complexului medicament-proteina

Fixarea reversibila se caracterizeaza prin 2 parametrii:

- afinitatea, exprimata prin constanta de afinitate Ka, care rezultă din raportul:
Ka = k1/k2
- procentul de fixare, care rezulta din raportul dintre fractia legată si cantitatea totala de
medicament din plasma.
Măsura în care medicamentele se leagă de proteinele plasmatice depinde de următorii
factori: concentraţia medicamentului, concentraţia proteinei, afinitatea pentru locurile de
legare. Fixarea moleculelor de medicament este posibilă atâta timp cât există sedii de legare
disponibile (neocupate). Cum concentraţia normală de albumină este de 0,6 mM şi fiecare
moleculă cuprinde două sedii de legare, capacitatea maximă de legare este de 1,2 mM.
Deoarece majoritatea medicamentelor administrate în dozele uzuale, realizează concentraţii
plasmatice mult mai mici de 1,2 mM, numărul de sedii de legare nu reprezintă un factor
limitativ pentru fixarea moleculelor de medicament, care practic este proporţională cu
concentraţia moleculelor libere de medicament. Procentul de fixare poate fi influenţat de
scăderea concentraţiei proteinelor plasmatice ca şi de intervenţia competitivă a unor metaboliţi
sau a altor medicamente.
Forma legata a medicamentelor este inactivă biologic, deoarece complexul
macromolecular proteină-medicament nu poate trece in tesuturi. În functie de tăria şi
stabilitatea legaturii, fixarea de proteinele plasmatice poate fi o simpla modalitate de transport,
poate determina retinerea in sange sau poate controla distributia către ţesuturi.
Combinarea cu o proteină circulantă reprezintă un factor de modulare a concentraţiei formei
libere, respectiv a difuzării tisulare şi a activităţii farmacologice.

2.1.3. T r a n s f o r m a r e a b i o c h i m i c a a m e d i c a m e n t e l o r.

Multe medicamente se metabolizează, adică sufera in organism transformari

chimice, care le modifica proprietăţile fizico-chimice si biologice. Sunt metabolizati mai ales
compusii liposolubili. Metabolitii rezultati rezultati sunt mai polari şi au in consecinta o
solubilitate mai scazuta in grasimi. Reactiile chimice prin care are loc metabolizarea
medicamentelor sunt catalizate enzimatic si sunt de mai multe tipuri: oxidari, reduceri,
hidrolize şi conjugări (cuplări),
Majoritatea proceselor de biotransformare a medicamentelor are loc in ficat, sub
acţiunea enzimelor microzomale si nemicrozomale.
Enzimele microzomale sunt enzime localizate în reticulul endoplasmatic neted, care
este cuprins în fracţiunea microzomală a omogenatelor de organ.
Enzime microzomale metabolizante ale medicamentelor se mai găsesc şi în rinichi,
mucoasa intestinală, glanda corticosuprarenală. Enzimele microzomale catalizează reacţiile de
oxidare, reducere şi gluconoconjugare a multor medicamente şi ale câtorva substanţe
fiziologice endogene (acizi graşi, hormoni steroidici, bilirubină).
În reacţiile de oxidare a medicamentelor care conduc la formarea unor derivaţi
hidroxilici, un rol deosebit de important revine sistemului enzimatic microzomal, cunoscut sub
denumirea de monooxigenază, oxidază mixtă sau hidroxilază. Acest sistem este lipsit de
specificitate şi cuprinde NADPH citocrom P 450 reductaza şi citocromul P 450, care
realizează transferul de electroni. NADPH este sursa de electroni, iar NADPH citocrom P 450
reductaza este o flavoproteină care reduce citocromul P 450. Acesta este o hemoproteină, care
formează un complex ternar cu medicamentul (substrat) şi cu oxigenul, rezultând în final
substratul hidroxilat, citocrom P 450 oxidat şi apă. Dintre cele 12 familii de citocrom P 450
identificate la om, primele 3 intervin în majoritatea biotransformărilor medicamentelor. În
multe cazuri, asupra unei substanţe medicamentoase acţionează mai mulţi citocromi P 450.
Reacţiile de oxidare produse sub acţiunea enzimelor microzomale din ficat sunt:
dezalchilări oxidative, oxidări ale catenelor alifatice, oxidări ale compuşilor aromatici,
epoxidări, N-oxidări, sulfoxidări, dezaminări, desulfurări, S-demetilări. Tot sub acţiunea unor
enzime microzomale din ficat se produc şi reacţiile de glucuronoconjugare (cu acidul uridin-
difosfat glucuronic) la nivelul grupelor amino, carboxil, sulfhidril şi oxidril.
Sub acţiunea unor enzime microzomale extrahepatice se produc reacţii de azo şi
nitroreducere.
O serie de enzime nemicrozomale (libere, solubile) din ficat, plasmă şi alte ţesuturi
catalizează alte biotransformări şi anume: reacţii de oxidare a unor alcooli, aldehide, amine,
baze purinice, reacţii de hidroliză a unor esteri, amine, peptide, reacţii de transsulfurare, reacţii
de conjugare cu acid acetic, metil-derivaţi, sulfaţi, glicină, gflutation, inclusiv formarea de
ribonucleotide şi nucleozide.
Tipul de reacţie prin care se realizează metabolizarea unui medicament depinde de
grupele funcţionale prezente în moleculă, după cum urmează:
- grupele hidroxil alcoolice sunt oxidate sau glucuronoconjugate;
- grupele hidroxil aromatice sunt glicino- sau glucuronoconjugate;
- grupele aminoalifatice sunt eliminate (dezaminare) sau glucuronoconjugate;
- grupele aminoaromatice sunt acetilate, glucuronoconjugate sau metilate
- nucleele aromatice sunt hidroxilate.
În ceea ce priveşte viteza reacţiilor de metabolizare, aceasta poate fi:
 dependentă de cantitatea de medicament şi deci corespunzătoare unei cinetici de ordinul
1, care se întâlneşte la cele mai multe dintre reacţiile de biotransformare, în care cantitatea
de medicament reprezentată de dozele uzuale este mult inferioară celei necesare pentru
saturarea enzimelor metabolizante.
 independentă de cantitatea de medicament, ceea ce corespunde unei cinetici de ordinul 0,
întâlnită destul de rar, ca de exemplu în cazul alcoolul etilic, care este metabolizat cu ritm
constant, indiferent de cantitatea de introdusă în organism.
 o viteză care se modifică în funcţie de cantitatea de medicament astfel: după o cinetică de
ordinul 1 pentru doze relativ mici şi după o cinetică de ordinul 0, corespunzoare unei
viteze scăzute, pentru cantităţile care depăşesc acste doze, saturând enzimele
metabolizante.

 2.2. Căile de administrare şi absorbţia medicamentelor

Medicamentele administrate pe diferite cai, se absorb si ajung in sange. In continuare

se distribuie catre tesuturile unde actioneaza, catre organele de epurare, (acestea fiind mai ales
ficatul si rinichiul) eventual către tesuturile de depozitare. Ultima etapă a ciclului
farmacocinetic, epurarea se realizează, de la caz la caz, fie prin metabolizare urmată de
excreţie, fie numai prin excreţie.
Principalele căi de administrare a medicamentelor sunt:
- internă, in vederea absorbtiei din tubul digestiv, mai ales în intestin (absorbtie enterala);
- parenterală, adică prin injectare directa in mediul intern (subcutanat, intramuscular,
intravenos etc.);
- externă, adică prin aplicare pe diferite epitelii (mucoase, piele),
Alegerea caii potrivite de administrare, in functie de comportarea farmacocinetica si de
situatia clinica, este esentiala pentru obtinerea rezultatelor scontate.
Administrarea pe diferite cai a medicamentelor urmareste absorbtia substantei active in
vederea fie a unor efecte sistemice sau generale fie a unor efecte locale sau topice.

Factorii favorizanti ai absorbtiei sunt:

a) prezentarea medicamentului in soluţie apoasa;
b) concentraţia mare de medicament;
c) circulatia sanguină bogată la locul absorbtiei;
d) suprafata mare de absorbtie (ex. vilozităţile intestinale, alveolele pulmonare)
Factorii trenanti ai absorbtiei sunt:
a) prezentarea medicamentului in solutie uleioasa, suspensie, forma solida:
b) diluţia mare;
c) circulatia săraca la locul absorbtiei;
d) suprafata limitata de absorbtie.

2.2.1. Administrarea pe cale orală

Medicamentele administrate pe cale orală se pot absorbi, adică pot fi preluate în

circulaţia sangvină fie în stomac, fie în intestin. Medicamentele liposolubile şi cele ionizate în
proporţie mică încep să se absoarbă încă din stomac. Astfel se comportă acizii slabi, care
disociază puţin în mediul acid, spre deosebire de bazele slabe. Dacă bazele slabe se
administrează sistemic, ele ajung direct în mediul intern, care având pH uşor alcalin,
favorizează prezenţa moleculelor neionizate, liposolubile, astfel încât, în aceste condiţii,
bazele slabe au tendinţa de a trece din circulaţie în sucul gastric, simulând un proces de
secreţie.
I n s t o m a c, medicamentele se absorb putin in general, exceptand alcoolul, iodurile,
glucidele, soluţiile saline, unele peptone si partial apa. Substanţele acoperite cu cheratina sau
gluten trec in duoden, nefiind atacate in stomac. Stomacul
plin diminuează concentraţia medicamentelor, in timp ce stomacul gol le le favorizează
absorbţia.
Substanţele iritante (iodul, salicilatul de sodiu, guaiacolul, creozotul etc.) nu se
administreza decat dupa mese.
Diminuarea functiilor secretomotorii ale stomacului provoaca retinerea timp indelungat
a substanţelor medicamentoase.
În intestin se găsesc cele mai bune condiţii pentru absorbţia medicamentelor:
suprafaţă mare, vascularizare bogată, pH relativ apropiat de neutru, prezenţa unor sisteme
transportoare. Întrucât mucoasa intestinală are pH=5,3 şi conţinutul intestinal are un pH ceva
mai mare, moleculele care se prezintă în proporţie mare sub formă nedisociată la pH peste 5,3,
adică substanţele acide cu pKa >3 şi substanţele bazice cu pKb< 7,8, grupe în care se
încadrează majoritatea medicamentelor, se absorb bine sau relativ bine din intestin. În schimb,
substanţele complet ionizate, ca şi moleculele neutre, insolubile în grăsimi se absorb în
proporţie mică.
Anumite substanţe de tip fiziologic (ioni organici, aminoacizi, vitamine, baze purinice
şi pirimidinice) ca şi analogi ai acestora se absorb din intestin, prin intervenţia unor sisteme de
transport specializat.
I n i n t e s t i n u l s u b t i r e, substanţele insolubile in apa se dizolva sub influenta
secretilor intestinale, hepatice, pancreatice. Unele substanţe pot fi transformate in mediul
alcalin al intestinului. In intestinul subtire absorbtia medicamentelor este favorizată datorita
bogatei retele sangvine si limfatice.
Cantităţi mici din anumite substanţe macromoleculare pot trece din tubul digestiv în
sânge prin pinocitoză sau fagocitoză macrofagică.
Secretiile gastrice şi intestinale pot descompune si inactiva unele substanţe (alcalii,
acizi, penicilina cristalina, adrenalina, unii hormoni). Streptomicina si antibioticele inrudite cu
aceasta nu se absorb. Pulberile fine, greu solubile sau insolubile pot fi retinute partial un timp
indelungat pe suprafata mucoaselor digestive; starile patologice ale tractul digestiv pot
modifica absorbtia medicamentelor administrate pe cale orală.
Mucoasa inflamanta a tractului digestiv incetineste absorbtia, in timp ce mucoasa
lezata favorizeaza absorbtia.
Diminuarea motilităţii gastrointestinale intarzie absorbtia si favorizeaza actiunea
iritanta a medicamentelor şi aparitia intoxicatiilor.
Medicamentele administrate in alimente sau bauturi se absorb in cantitati reduse chiar
prin mucoasa bucala.
I n f i c a t medicamentele ajung din intestinul subtire şi sunt retinute in circulatia
hepatica un timp mai scurt sau mai lung, pana la cateva luni, ficatul fiind din acest punct de
vedere, o bariera, dupa care, sunt treptat eliberate in circulatia generala. Bariera hepatica este
benefica in cazul patrunderii toxicelor in tractul digestiv; pentru majoritatea medicamentelor
insa, duce la diminuarea efectului terapeutic.
Absorbtia medicamentelor per os se face intre 20 de minute si cateva ore, in functie de
:
- specie;
- natura medicamentului;
- forma farmaceutică;
- transformarile suferite de subst. medicamentoasa;
- plenitudinea tubului digesiv.
În medicina veterinară, administrarea pe cale orală este utilizata de cele mai multe ori,
deşi este greoaie sau periculoasa la unele specii (porc, cal). Pe aceasta cale se administrează
medicamente sub formă de băuturi medicamentoase, beuvaje, boluri, pilule, electuarii sau cu
ajutorul sondei naso-esofaringiene..
În cazul administrării pe cale orală trebuie retinute particularitatile fiziologice ale
digestiei fiecarei specii: la ierbivore şi rumegatoare, stomacul (prestomacele) nu se golesc
intre doua administrati de tain. La rumegatoare absorbtia se poate face si in prestomac.
Administrarea medicamentelor pe nemancate, provoaca in mod reflex inchiderea
sfincterului duodenal şi medicamentele raman in stomac pana la diluare cu secretii din mucus.
La unele specii are loc voma.
Antihelminticele se dau dupa un timp de dieta ceea ce favorizeaza actiunea asupra
parazitilor si inlatura actiunea adsorbanta si absorbanta a alimentelor.

Factori care influenţează absorbţia medicamentelor administrate pe cale orală

Absorbţia medicamentelor este influenţată de numeroşi factori, determinaţi de

funcţionalitateai tractului gastrointestinal, proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active,
forma farmaceutică. Printre factorii care ţin de caracteristicile funcţionale ale tractului
intestinal se numără:
1. timpul de golire a stomacului (golirea înceată a stomacului, întârzie sosirea medicamentelor
în intestin şi în consecinţă şi absorbţia lor la acest nivel, iar tranzitul intestinal rapid scade
absorbţia).
2. prezenţa alimentelor, care pot diminua absorbţia medicamentelor, încetinind mişcarea către
intestin, intervenind în contactul cu mucoasa sau formând cu medicamentele complexe greu
absorbabile.
3. sucul gastric sau enzimele digestive, care inactivează medicamentele instabile la pH acid
(benzil-penicilina) sau la acţiunea enzimelor hidrolitice (insulina, heparina);
4. flora intestinală sau enzimele din mucoasa intastinală, care inactivează anumite
medicamente (izoprenalina).
O serie de substanţe se absorb, dar ajunse prin circulaţia portală în ficat sunt metabolizate în
proporţie mare încă de la primul pasaj (de exemplu lidocaina şi în măsură mai mică morfina şi
propranololul).
Forma de prezentare a medicamentului, care se referă atât la substanţa activă cât şi forma
farmaceutică a medicamentului influenţează disponibilitatea farmaceutică a acestuia, care se
exprimă ca raport între cantitatea de substanţă activă disponibilă pentru absorbţie şi cantitatea
totală de substanţă activă administrată. Această disponibilitate poate fi diferită în cazul mai
multor medicamente ce conţin aceeaşi substanţă activă, dar sub diferite forme cristaline sau
sub diferite forme farmaceutice în sensul că, aceeaşi cantitate de substanţă activă se absoarbe
în mod diferenţiat în funcţie de forma de prezentare. Această diferenţă conduce la
inechivalenţa terapeutică a unor medicamente echivalente farmaceutic. Medicamentele ce
conţin aceeaşi cantitate de substanţă activă/doză şi au aceeaşi formă farmaceutică se numesc
echivalente farmaceutic. De aici concluzia că un medicament nu este definit complet, din
punct de vedere al calităţilor sale, decât în forma finită Disponibilitatea
farmaceutică, adăugată variaţiilor individuale în dispoziţia farmacocinetică (absorbţie,
distribuţie şi epurare şi în cadrul epurării mai ales metabolizarea) explică de ce aceaşi doză de
medicament poate realiza concentraţii diferite la locul de acţiune, conducând la inechivalenţa
terapeutică. Diferenţele de biodisponibilitate are o semnificaţie clinică deosebită mai ales în
cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic, la care doza eficace maximă este apropiată de
doza toxică.
Proprietatea substanţei active care influenţează în mod hotărâtor disponibilitatea farmaceutică
a medicamentului este solubilitatea. Această proprietate este influenţată la rândul ei de
dimensiunile particulelor şi de forma cristalină. Solubilitatea substanţelor poate fi mărită prin
reducerea dimensiunilor particulelor, cu obţinerea de pulberi micronizate formate din particule
foarte fine (2-5μm). În acest fel se poate imbunătăţi solubilitatea substanţei active şi implicit
absorbţia acesteia (ca în cazul grizeofulvinei, spironolactonei etc.).
Structura cristalină înfluenţează de asemenea solubilitatea substanţelor active ce prezintă
polimorfism, precum şi stabilitatea acestora. In general, substanţele cristaline polimorfe pot
exista sub forma unei structuri instabile, de obicei mai solubile, dar inutilizabilă farmaceutic, a
unei structuri intermediare metastabile, destul de solubilă şi deci utilizabilă farmaceutic şi a
unei structuri stabile, dar puţin solubile. În timpul păstrării prea îndelungate a unui
medicament preparat cu substanţa activă in forma metastabilă, aceasta poate trece în forma
stabilă, cu micşorarea considerabilă a solubilităţii şi implicit a disponibilităţii. Polimorfismul
este important în cazul unor medicamente cu structură steroidica, în cazul sulfamidelor, al
cloramfenicolului.
Forma farmaceutică este un alt factor important pentru disponibilitate. În general,
medicamentele in solutie apoasă au o disponibilitate mai bună decât cele in suspensie.
Inechivalenţa terapeutică apare cel mai des în cazul medicamentelor echivalente farmeceutic
care se prezintă sub diverse forme farmaceutice solide: comprimate, capsule, administrate
oral. Acestea trebuie astfel preparate, incat sa poata dezintegra rapid, punând substanta activa
in contact cu sucurile digestive in care se dizolva. La dezintegrare pot contribui şi anumiţi
excipienţi care se dizolva, se gomflează sau sunt digerati. Există teste in vitro
si in vivo care urmaresc viteza de dezintegrare a formelor farmaceutice solide pentru
administrarea orală, precum si viteza de dizolvare a substantei active continute, dând indicaţii
directe asupra disponibilităţii farmaceutice. Anumite medicamente
care sunt inactivate de aciditatea gastrica sau care provoacă iritaţia puternică a mucoasei se
administreza sub forma de comprimate sau capsule enterosolubile (acestea sunt acoperite cu
un înveliş relativ insolubil la pH mic (acetoftalat de celuloza ), dar se dizolva la pH-ul mai
mare mare din intestin. Preparatele retard-
capsule sau comprimate- realizează eliberarea lentă a substanţei active, absorbţia intestinală şi
implicit efectul fiind lente şi prelungite. Aceste preparate se obţin prin mai multe metode:
- acoperirea depozitului de substanţă activă cu membrane, care se dizolvă lent;
- înglobarea substanţei active într-o matrice, care determină eliberarea treptată.
- polistratificarea comprimatelor - straturile de substanţă activă alternează cu straturi de invelis
inactiv, care se dizolva mai incet, realizandu-se astfel eliberarea lenta a substanţeiactive.
 Figura nr. 4. Schema proceselor care influenteaza disponibilitatea medicamentelor
administrate oral

2.2.2. Administrarea prin injectare

Avantajul acestei administrări constă în absorbţia rapidă şi completă, ceea ce o

recomandă în cazurile de urgenţe şi pentru medicamentele cu absorbţie enterală insuficientă.
Dezavantajul acestei administrări constă în tehnica mai complicată a administrării, implicând
asepsie şi personal calificat.
Calea subcutanată
Medicamentele injectate subcutanat, ca şi cele injectate intramuscular difuzează local
în ţesutul conjunctiv şi apoi trec în sânge. Moleculele cu masă moleculară sub 3 000 (relativ
mici) sunt preluate direct în capilare, iar cele cu mase moleculare de peste 20 000, trec la
început în vasele limfatice.
Se injecteaza subcutanat: substanţe usor solubile, neiritante, active in doze mici,
substanţe coloidale şi mai rar suspensii. Vehicul poate fi: apa distilata, solutia clorurata
izotonica, uleiuri, eterul(mai rar). Preparatele trebuie să fie sterilizate. Injectarea soluţiilor
iritante, inclusiv hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline sunt dureroase şi pot provoca
necroză locală sau abcese sterile.
În general, injecţiile subcutanate sunt relativ dureroase, deoarece inervaţia subcutanată este
bogată. Injectiile subcutanate se absorb mai incet decat cele intravenoase sau intramusculare,
insa efectul este mai de durata.
Solutiile hipotonice se absorb mai repede decat cele hipertonice, soluţiile in uleiuri vegetale se
absorb mai bine decat in parafina, soluţiile coloidale si suspensiile se absorb cel mai incet.
Insulinele lente, formate din microcristale de Zn-insulina sunt un exemplu de preparat retard,
injectabil subcutanat.
O alta modalitate de a asigura un efect prelungit constă in implantarea sub piele de
pelete, in care sunt incorporate diverse substanţe active, de exemplu testosron sau alti
hormoni. Implantele subcutanate cu substanţe solide sau cristale in suspensie ale preparatelor
endocrine au o absorbtie si durabilitate de saptamani - luni. Implantele plate se absorb mai
repede decat cele sferice.
În medicina veterinara, injectarea hipodermică (subcutanată) se foloseşte în mod frecvent.
Calea intramusculară
Injectarea în muşchi prezinta urmatoarele avantaje:
- absorbtia este mai usoara si mai rapida decat pe calea subcutată deoarece tesutul muscular
este mai vascularizat iar solutiile respective se gasesc sub o presiune mai mare de cat cele
injectate subcutanat;
- efectul iritant este mai mic.
În schimb, complicaţiile infecţioase sunt mai frecvente pentru injecţiile intramusculare,
cele mai grave fiind infecţiile cu anaerobi, favorizate de substanţele vasoconstrictoare. De
asemenea injectarea intramusculară prezintă riscul injectării accidentale intravenoase.
Această cale de administrare se aplică mai ales pentru:
- substantele care se absorb greu dacă sunt administrate subcutanat;
- substanţe greu solubile, uleioase, coloidale, suspensii;
- substanţe iritante pentru calea subcutanată.
O particularitate a administrării pe cale intramusculară o constituie posibilitatea
realizării de preparate depozit sau preparate retard. Acestea se obţin prin injectarea în muşchi
a unor soluţii uleioase sau suspensii microcristaline în apă, care formează depozite locale din
care substanţa activă se dizolvă treptat în lichidul extracelular, de unde este preluată în sânge.
Un exemplu este benzatinpenicilina (moldaminul) care, injectată intramuscular sub formă de
suspensie, eliberează încet, prin hidroliză, benzilpenicilina solubilă. Concentraţiile sanguine de
antibiotic astfel obţinute sunt relativ joase, dar active timp îndelungat
Absorbtia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular este:
- îngreunata de: edeme puternice ale tesutului, imobilizarea, insuficienta cardiaca,
renala, prezenţa unor substante vasoconstrictoare (simpatomimetice), prezenţa unor substanţe
cu propietati osmotice scazute (polivinilpirolidona);
- favorizată prin: masaj local, căldură, prezenţa unor substanţe vasodilatatoare,
adaugarea de hialuronidază in lichidul injectabil care dimimuează in acelasi timp şi reactiile
inflamatorii, durerea, etc.
În general, doza administrată pe cale subcutanată sau intramusculară este de 2 - 3 ori mai mica
decat cea administrată per os. Calea
intravenoasă permite introducerea medicamentelor direct în circulaţia sanguină, fiind cea mai
rapidă cale de pătrundere în organism, avantaj important atunci când se urmăreşte un efect de
urgenţă. Astfel, sunt evitate unele piedici in absorbtie (tesutul conjunctiv sau muscular) şi
secretiile digestive, dar nu şi bariera hepatica. Doza administrată poate fi
controlată exact şi, la nevoie, prin perfuzii, se poate asigura un nivel sanguin constant timp
îndelungat sau introducerea unor cantităţi mari de lichid.
 Calea intravenoasă se practica şi atunci cand medicamentele nu pot fi administrate pe
alta cale, din cauza descompunerii sau a actiunii iritante.
Introducerea medicamentelor pe această cale trebuie făcută cu precauţie. Injectarea
prea rapidă poate provoca reacţii adverse grave, datorită invadării bruşte a inimii cu
concentraţii mari de medicament;, de aceea se recomandă ca introducerea în circulaţie să se
facă în cel puţin un minut, timpul necesar unui circuit complet al sângelui. În general,
suspensiile şi emulsiile obişnuite nu se injectează intravenos pentru că pot provoca
embolii. Alte accidente posibile pot fi reacţiile anafilactice sau anafilactoide, reacţiile
hemolitice, frisonul şi reacţiile febrile datorate prezenţei pirogenilor în soluţiile
injectate. De asemenea cantităţi excesive de lichid pot creşte presiunea arterială şi pot provoca
insufucuenţă cardiacă. La
animale mari si rumegatoarele mici injectia se executa in vena jugulara. La caini si la pisici in
vena safena, la iepuri in vena auriculara. In cazuri rare, cand injectarea intravenoasa nu poate
fi executata multumitor, se executa injectii intraperitoneale, mai ales la animale mici si la
porci.
Alte căi de administrare prin injectare mai sunt:
- calea intraarterială, rezervată pentru substanţele radioopace folosite în diagnosticul
radiologic şi pentru substanţe citotoxice ce se injectează uneori regional, a nivelul
extremităţilor sau ficatului ce prezintă tumori, sau pentru metaboliţi protectori faţă de
substanţe citotoxice (de exemplu pentru măduva hematopoietică). Riscurile prezentate în plus
de această cale de administrare, faţă de injectarea intravenoasă, sunt: tromboza, spasmul
arterial, ischemia acută a ţesuturilor irigate de artera respectivă.
- calea intraperitoneală, mai frecvent folosită la animale, la care se practică injectarea şi în
alte seroase ca cea intraarticulară, pe care se administreaza cortizon şi hidrocortizon în cazuri
de artrite. La om, serveşte ocazional la introducerea de substanţe citotoxice sau de radioizotopi
la bolnavii cu tumori abdominale sau ascită; injecţia este foarte dureroasă (se face anestezie
locală) şi prezintă risc de infecţii şi aderenţe.
- calea intrarahidiană, care presupune introducerea soluţiei medicamentoase printre vertebre,
în spaţiu L2-L5, subarahnoidian. Soluţia injectabilă se amestecă cu lichidul cefalorahidian,
pentru a evita concentraţii şi volume prea mari. Astfel se realizează rahianestezia.
- calea intraventriculară este un procedeu de excepţie, folosit uneori pentru administrarea de
citotoxice în cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale, în cazul encefalitelor virotice acute.
- injectarea intracardiacă se foloseşte numai în cazuri extrem de grave, ca de exemplu
pentru administrarea adrenalinei în cazuri de colaps cardiac.

2.2.3. Administrarea bucală sau sublinguală

Comprimatele bucale se introduc în şanţul dintre gingii şi mucoasa obrazului sau sub limbă.
Acestea se desfac şi eliberează local substanţa activă care se absoarbe prin mucoasa bucală
care este foarte bine vascularizată. Pe aceast se administrează numai medicamentele
liposolubile, capabile să traverseze membranele. Moleculele substanţei active trec direct în
circulaţia sistemică, fără a ajunge întâi în ficat ca în cazul absorbţiei din intestin, ceea ce poate
permite evitarea în parte a procesului de bioinactivare metabolică. Viteza de absorbţie este de
regulă mare, efectul instalându-se rapid (comprimatele de nitroglicerină pot opri în câteva
minute criza anginoasă). Pe această cale se pot administra şi unii steroizi (metiltestosteronul)
care sunt instabili la pH-ul sucului gastric şi de asemenea sunt inactivaţi rapid în ficat.
2.2.4. Administrarea rectală

Această cale de administrare presupune introducerea medicamentelor în rect, sub formă de

supozitoare sau de clisme, urmindu-se efecte locale sau sistemice. Absorbţia este relativ lentă
şi uneori inegală, dar ficatul este evitat, întrucât venele hemoroidale inferioară şi mijlocie nu
drenează în circulaţia portală. Calea rectală se recomandă pentru efecte sistemice atunci când
atunci când administrarea orală nu este posibilă datorită vomei sau a altor tulburări gastro-
intestinale, când medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastrică sau când este
inactivat de sucurile digestive. De asemenea aceast se foloseşte in cazuri de greutate in
deglutitie, la copii, la animale care muscă, la oameni in stare de inconstienta.
Substantele administrate pe cale rectală se
absorb mai greu, de aceea se folosesc doze mai mari cu 25 - 50% decat cele administrate per
os.

2.2.5. Administrarea prin inhalaţie

Medicamentele introduse pe c a l e r e s p I r a t o r I e ajung în plămâni, de unde se

absorb masiv şi foarte repede in sange, datorită suprafetei mari si a bogatiei retelelor capilare a
tesutului alveolar (cateva sute de mi2 la animale mari, 50 –60 m2 la om, caini mari, etc. Bariera
hepatica este astfel evitata, iar efectul farmacodinamic se instalează aproape la fel de rapid ca
după injectarea intravenoasă.
Prin această modalitate se administrează anestezicele generale gazoase şi alte
medicamente care sunt gaze sau lichide volatile
Aerosolii se administrează de asemenea prin inhalare. Propulsarea pe căile respiratorii
se face cu ajutorul unor dispozitive de aerosolizare a soluţiilor, suspensiilor sau pulberilor,
prin intermediul unui gaz sau lichid volatil menţinut sub presiune, cu un suflu de aer, sau prin
aerul inspirat, pentru anumite sisteme de administrare a pulberilor. Particulele lichide sau
solide se depun pe tot parcursul căilor respiratorii, cele mai mari de 10 microni rămnnd pe
mucoasa nazală, iart cele mai mici de 1 micron ajungând în bronhiole şi alveole şi fiind
expirate în proporţie mare. Dimensiunea optimă pentru a se ajunge la nivelul bronhiolelor este
de 8 microni. Oprirea voluntară a expiraţiei după inhalare, favorizează depunerea pe pereţii
bronhoalveolari. Această modalitate de administrare are avantajul că asigură o acţiune
predominant locală, la nivelul căilor aeriene. Absorbţia este de regulă limitată, concentraţia în
sânge fiind mică pentru dozele uzuale, ceea ce evită efectele sistemice şi micşorează riscurile
toxice. Exemple de medicamentele administrate în aerosoli sunt bronhodilatatoarele stimulante
betaadrenergice şi anticolinergice, glucocorticoizi, etc.
In medicina veterinara, absorbţia medicamentelor la nivelul căilor respiratoriie are
intrebuintari restranse si se datorează administrării prin:
- inhalatii, in cazul anestezicelor generale volatile;
- fumigatie - pentru actiuni locale asupra cailor respiratorii (mai putin eficace la
animale decat la oameni).
- propulsare sub forma de aerosoli (penicilina si unele antibiotice);
- intratraheal, prin injectii, in cazul strangilozei pulmonare.
 2.2.6. Aplicarea locală pe mucoase şi piele

Aplicarea pe mucoase se utilizează pentru obţinerea de:

- efecte locale (aplicarea pe mucoasa conjunctivala, orala, faringiana, rectala, uretala,
vezicala, vaginala).
- rareori efecte sistemice (aplicarea pe mucoasa nazala a preparatelor de hormon
antidiuretic)
Aplicarea pe piele permite pătrunderea lentă a substanţelor solubile în grăsimi, cele
hidrosolubile fiind oprite de stratul extern, cornos. Folosirea unui vehicul uleios şi fricţionarea
locală favorizează absorbţia. Pansamentele ocluzive uşurează pătrunderea prin piele, ca şi
leziunile sau infalamaţiile pielii. De regulă, aplicarea pe piele realizează efecte locale, dar în
conditiile unei absorbtii crescute, pot aparea reactii adverse sistemice cu caracter toxic.

2.3. D i s t r i b u t i a medicamentelor in organism

După ce sunt absorbite în sânge, medicamentele se distribuie în organism, in functie de

strctura si implicit proprietatile lor, in urmatoarele compartimente:
- in sistemul vascular;
- in compartimentul extracelular;
- în interiorul celulelor,
Repartizarea in aceste compartimente poate fi uniforma sau neuniformă, în ultimul caz
având loc o acumulare in diverse tesuturi, care pot fi tesuturi tinta dar si alte tesuturi cum sunt:
- tesutul adipos (ex. tiopentanul-anestezic intravenos);
- in oase (tetraciclinele);
- in organele de epurare, respectiv ficat, (medicamentele care se metabolizeaza), in rinichi
(cele care se elimina prin urina), in plamani (cele care trec in aerul expirat).
Distributia medicamentelor absorbite in sange este influentata de doua tipuri de factori
respectiv de: propietatile fizico-chimice ale medicamentului şi de factori fiziologici. Regulile
generale după care se desfăşoară distribuţia medicamentelor în organism sunt următoarele:

 moleculele liposolubile trec rapid in tesuturi datorita suprafetei mari a endoteliului capilar
şi datorită capacităţii acestora de a traversa membranele celulelor endoteliale prin difziune;
 mare parte a moleculelor hidrosolubile, cu molecule relativ mari, strapung spatiile apoase
ale peretelui capilar (reprezentand 2% din suprafata totala a acestuia), datorita spatiilor dintre
celulele endoteliale, a porilor aposi de dimensiuni relativ mari, precum si a presiunii
hidrostatice a sangelui;
 macromoleculele patrund foarte lent si limitat in tesuturi, cel mai probabil prin
mecanismul p i n o c i t o z ei;
Ficatul, rinichii şi creierul reprezintă situaţii de excepţie.
Capilarele ficatului sunt foarte permeabile. În ficat, sângele vine în contact aproape
direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uşurează schimburile şi permite chiar moleculelor
mari să părăsească cu uşurinţă vasele.
Capilarele glomerulare din rinichi sunt foarte permeabile. Membrana lor este prevăzută
cu pori largi, care permit filtrarea şi trecerea în urină a moleculelor cu greutate molară
pana la 50.000.
Creierul se comportă diferit, în sensul că medicamentele nu se pot distribui din sânge
în SNC, decât după străpungerea barierei hematoencefalice, formată din celule endoteliale
puţin permeabile ale pereţilor capilari, la care se adaugă astrocitele, care se interpun ca nişte
manşoane protectoare. În plus, mai intervine şi teaca mielinică ce întârzie pătrunderea
medicamentelor în substanţa albă.
Moleculele liposolubile transced sistemul de membrane celulare ce formeaza bariera
mentionata, (cazul anesezicelor generale), în schimb, medicamentele polare (de exemplu
curarizante polare), nefiind liposolubile, nu ajung in creier, deci nu au actiuni curarizante la
nivelul SNC.
Bariera hematoencefalică nu poate fi traversată de molecule polare decât cu ajutorul
sistemelor de transport specializat, care funcţionează pentru molecule polare ca: glucoză şi
alte hexoze, aminoacizi şi alţi acizi carbozilici şi pentru medicamente cu structuri analoage
acestora.
Compartimentul reprezentat de lichidul cefalorahidian este de asemenea apărat de o
membrană lipofilă (plexul coroid), formată din pereţi endoteliali şi celule epiteliale, care
reprezintă o barieră pentru pătrunderea medicamentelor. Plexul coroid conţine mecanisme
transportoare active şi specializate pentru eliminarea substanţelor polare.
În bolile inflamatorii ale creierului şi în meningită, permeabilitatea acestor bariere
este de obicei crescută.
Bariera placentara este traversata conform regulior generale ale trecerii prin
membrane, cu următoarele menţiuni:
- placenta la termen este subţiată şi conţine pori mari şi sisteme transportoare care facilitează
trecerea medicamentelor de la mamă la făt;
- echilibrul între ţesutul fetal şi sângele matern se realizează relativ lent, datorită
particularităţilor circulaţiei fetale (cele două jumătăţi ale inimii lucrează concomitent).
Irigarea (perfuzia) ţesuturilor cu sânge şi masa tisulară influenţează de asemenea
distribuţia medicamentelor. Ficatul, rinichii, inima şi creierul, intens vascularizate, primesc
cea mai mare cantitate de medicament în primele minute de la injectarea intravenoasă. În
muşchi, diferite viscere, ţesutul adipos, echilibrarea concentraţiei medicamentului necesită un
timp mai îndelungat, de la minute la ore. Medicamentul, care iniţial, datorită circulaţiei
intense, a fost transportat preferenţial într-un ţesut bogat vascularizat, se poate redistribui
ulterior, pe măsura recirculării sângelui, către ţesuturi mai sărac vascularizate, pâna la
realizarea unui echilibru stabil între sânge şi ţesuturi.
Legarea de proteinele plasmatice împiedică pe de o parte difuzia medicamentelor în
ţesuturi şi pe de altă parte filtrarea lor glomerulară. Deci, în formă legată, medicamentele sunt
inactive şi nici nu se pot elimina renal. Practic însă, legarea de proteinele plasmatice nu
constituie un factor limitativ pentru difuzia tisulară şi eliminare, pentru că procesul de legare
de proteinele plasmatice este reversibil şi foarte dinamic, moleculele legate fiind în echilibru
cu cele libere. Pe măsura consumării moleculelor libere, se formează altele, prin desfacerea
medicamentului de pe proteine, realizându-se practic un nivel constant de molecule de
medicament libere. Totuşi, cinetica unor medicamente este influenţată de legarea de
proteinele plasmatice în câteva cazuri şi anume:
 - în cazul medicamentelor care au caracter acid şi sunt puternic ionizate în plasmă,
astfel încăt proporţia moleculelor de medicament legate prin interacţii electrostatice
este mai mare de 80%, raportată la numărul total de molecule;
- în cazul unei distribuţii limitate a medicamentului ceea ce determină stocarea de
cantităţi mari în plasmă.
- în cazul medicamentelor care au o afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice
decât pentru alte ţesuturi.
Condiţiile descrise mai sus se realizează în cazul unor medicamente ca fenilbutazona sau
anticoagulantele cu administrare orală, care se fixează de proteina plasmatică în proporţie de
98%.
Există şi situaţii în care dozele uzuale ale anumitor medicamente cum sunt tolbutamida
(o sulfoniluree cu proprietăţi antidiabetice) şi fenilbutazona se apropie de cele necesare
saturării situsurilor de legare ale proteinelor plasmatice, astfel încât, moleculele de
medicament sunt aproape în totalitate legate de proteine şi persistă în plasmă timp de câteva
zile. La doze terapeutice mari, ce depăşesc capacitatea de legare a proteinelor plasmatice,
concentraţia plasmatică a moleculelor libere creşte, acestea difuzând în ţesuturi în câteva ore şi
eliminându-se.
Existenţa unor situsuri de legare ale proteinei plasmatice comune pentru mai multe tipuri de
molecule face posibilă competiţia între acestea. Ca atare, un medicament sau o moleculă
endogenă de acelaşi tip, poate deplasa un alt medicament de pe o proteină, crescându-i
proporţia de formă liberă.
Pentru ca deplasarea să fie semnificativă trebuie ca substanţa care deplasează să fie
capabilă să ocupe peste 50% din situsurile de legare, iar cea deplasată să fie legată în proporţie
mare.
Unele medicamente se acumulează în anumite ţesuturi. Acumularea poate fi determinantă
pentru efectul specific al medicamentului, ca în cazul morfinei acumulată în anumite
formaţiuni din creier sau al curarizantelor acumulate în formaţiunile terminale ale plăcii
motorii sau poate fi independentă de efectul medicamentului, reprezentând o simplă
depozitare. Depozitarea poate avea semnificaţia încetării efectului unui medicament, în sensul
sustragerii acestuia de la locul acţiunii specifice. Când legarea în ţesuturi este reversibilă, şi
moleculele sunt în echilibru cu cele din plasmă, scăderea concentraţiei plasmatice a
medicamentului ca urmare a procesului de epurare, conduce la mobilizarea depozitelor din
ţesuturi, efectul biologic fiind astfel prelungit. Depozitarea are uneori consecinţe toxice locale
sau poate susţine o intoxicaţie cronică.
În concluzie, factorii principali care influenţează distribuţia tisulară sunt: - existenta
moleculelor libere, nelegate de proteinele plasmatice; - liposolubilitatea
substanţei active sau permeabilitatea celulară mărită ce permite traversarea membranelor;

- valoarea perfuziei cu sange a tesuturior.

 2.4. E l i m i n a r e a m e d i c a m e n t e l o r d i n o r g a n i s m

Eliminarea medicamentelor din organism se efectueaza prin:

1. b i o t r a n s f o r m a r e si/sau
2. e x c r e c t i e.

2.4.1. Biotransformarea

Biotransformarea sau metabolizarea medicamentelor este o formă de epurare a

medicamentelor din organism, în sensul că moleculele de medicament sunt astfel transformate
prin reacţii biochimice incat, pe de o parte devin excretabile şi, pe de altă parte, de cele mai
multe ori, devin mai puţin active sau inactive biologic (bioinactivate sau biodetoxificate). În
general, medicamentele se inactivează prin biotransformare, atunci când moleculele, iniţial
liposolubile, se transformă în compuşi polari, cu biodisponibilitate redusă. Există şi situaţii,
mai rare, în care, prin biotransformare, moleculele sunt activate biologic, ca urmare a
micşorării polarităţii acestora sau a apariţiei unor grupe active, iniţial mascate.
Procesul complex al metabolizării medicamentelor diferă mult de la specie la specie,
chiar de la individ la individ, aceste diferenţe, putând fi considerabile in cazul anumitor
medicamente. Diferenţele individuale de metabolizare, împreună cu diferenţele de
disponibilitate farmaceutică determină inechivalenţa terapeutică a unor medicamente şi
explică de ce aceeaşi doză de medicament poate ajunge în concentraţii diferite la locul de
acţiune.
Procesele de biotransformare se produc predominant in ficat, unde medicamentele
ajung prin circulatia generala sau se absorb din intestin prin circulatia portala.
Biotransformarea are loc de obicei după o schemă ce poate cuprinde una sau ambele
faze de mai jos:
1) în prima faza au loc procese de oxidare, reducere si\sau hidroliza cu formare sau demascare
de grupe care cresc polaritatea moleculei;
2) în faza a 2a au loc procese de conjugare (combinare), prin grupa polară, a medicamentului,
cu un substrat endogen, ca urmare rezultand metaboliti intens polari.
În general, reacţiile de metabolizare conduc la compuşi cu liposolubilitate scăzută, care
traversează cu greu membranele. În consecinta distributia tisulara este limitată si devine
posibila excretia, deoarece moleculele filtrate glomerular nu se mai reabsorb, raman in urina si
se pot elimina. De asemenea, cu ajutorul mecanismelor transportoare active, aceste molecule
pot fi eliminate prin secretia tubulara renala si prin secretia biliara.
Transformarile metabolice ale medicamentelor sunt catalizate de enzime microzomale
hepatice (care s-au dezvoltat, probabil, in cursul evolutiei, ca un mecanism protector fata de
diferite toxice ingerate odata cu alimentele vegetale) si de enzime nemicrozomiale din ficat si
din alte tesuturi.
Metabolizarea medicamentelor este diferită de la o specie la alta. De exemplu la om,
în general, enzimele oxidative microzomale sunt mai putin active decat la alte mamifere,
având probabil o capacitatii mai slabe de reducere a citocromului P 450, ceea ce explica
persistenta, comparativ mai indelungata, in organism, a anumitor medicamente (fenazona,
fenilbutazona, oxifenilbutazona).
 Enzimele nemicrozomale oxidative sunt mai active, de exemplu dezaminarea
citarabinei (citozinarabinozida, folosită în special pentru inducerea remisiunea acută
mielogenă) se face mai repede la om decat la caini.
Diferenţele individuale în procesele de metabolizare sunt mari (de la 1–6); de obicei
aceste diferenţe sunt controlate poligenic şi ele se însriu într-o curbă Gaussiană de distribuţie a
variabilităţii, cu excepţia diferenţelor de metabolizare foarte mari, cum sunt cele responsabile
de apariţia reacţiilor de idiosincrazie care sunt controlate monogenic şi ies din curba lui Gauss.

Activitatea enzimelor metabolizante poate fi influenţată de prezenţa anumitor

medicamente. Aceasta influenta poate fi de două tipuri. Influenţă
prin i n h i b i ţ i e competitivă şi necompetitivă, avand ca urmare o crestere a efectului
terapeutic si a toxicitatii, mai ales atunci cand inhibitia se referă la o enzima cu specifcitate
mica, deseori saturată la concentrţia terapeutică, cum este citocromul P 450 (enzima oxidanta).
Aceasta poate fixa un număr mare de substraturi lipofile (la nivelul locului de legare principal)
ca si compusi ce se leaga direct de fierul hemic, ambele categorii de medicamente sau alte
substanţe cu astfel de proprietăţi fiind potentiali inhibitori activi. Alti compusi pot distruge
hemul, anihilând prin aceasta acţiunea catalitică a enzimei. Exemple de medicamente care
inhibă activitatea oxidantă a citocromuloui P 450 sunt: cimetidina, citocromul P 450 2D6,
compuşii imidazolici (inhibiţie competitivă), eritromicina şi alte antibiotice macrolidice,
cloramfenicolul (inhibiţie necompetitivă), secobarbital şi alobarbital (denaturarea enzimei)

I n d u c t i a activitatii enzimelor metabolizante (fenomen inves inhibitiei) poare fi

provocata, dupa o inhibitie trecatoare, de multe medicamente sau substanţe straine de
organism. Unele medicamente isi pot creste propria metabolizare. Efectul inductiv se
intalneste mai ales la enzimele din ficat, este dependent de doza (cel mai des) si persista pana
la disparitia substanţei din organism, dupa care procesul de metabolizare revine lent la valorile
normale. Acest efect se manifestă în special asupra citocromului P 450 şi constă în favorizarea
transcripţiei şi translaţiei, conducând la creşterea nivelului de biosinteză al acestei proteine.
Pot fi induse în mod diferenţiat, diverse forme de citocrom P 450.
Se cunosc trei tipuri de inductie enzimatica si anume:
 I n d u c t i a d e t i p f e n o b a r b i t a l (cea mai o obisnuita), caracterizata prin
cresterea nivelului citrocrom P 450 si a NADPH2-citrocrom C reductazei, ca urmare a
depresiei transcriptiei ADN-ARN in nucleu si a stabilizarii lipozomiale.
I n d u c t i a d e t i p s p i r o n o l a c t o n a provoaca cresterea NHDPH2-cirtocrom
C - reductazei.
I n d u c t i a d e t i p 3 - m e t i l c o l a n t r e n produce o forma modificata a
citrocromului P 450, cu alta specificitate de substrat.
Inducţia enzimelor metabolizante se poate datora şi interacţiunii dintre medicamente
iar unele medicamente îşi pot creşte propria metabolizare (rezultând de exemplu, creşterea
toleranţei la barbiturice).

2.4.2. Excrectia medIcamentelor

Excretia medicamentelor este o alta forma de epurare (eliminare) a medicamentelor din

organism, neschimbate sau sub forma de metaboliti.
Excreţia medicamentelor se poate face pe mai multe căi. În primul rând, excretia se
realizează la nivelul rinichilor, prin urina, astfel fiind eliminate moleculele purtătoare de
sarcini electrice depline sau partiale, care nu sunt liposolubile. Mai puţin importante, dar
posibile sunt şi alte căi de eliminare a medicamentelor din organism şi anume: excreţia biliară,
excreţia intestinală şi excreţia prin plămâni, iar excreţia prin salivă, lapte şi piele, nu prezintă
importanţă decât în cazuri rare şi mai ales pentru substanţe toxice.
Excretia renala este rezultatul a 3 procese, care sunt implicate în proporţii diferite, şi
anume: filtrarea glomerulara, reabsorbtia tubulara si secretia tubulara. Filtrare
a g l o m e r u l a r a are loc prin trecerea moleculelor de medicament sau metaboliţi ai
acestuia prin capilarele glomerulare care, fiind foarte permeabile, permit trecerea majorităţii
medicamentelor, cu exceptia compusilor macromoleculari. Trecerea moleculelor prin urina
primara este functie de cantitatea de plasma filtrata (exprimata prin clearance-ul creatininei
=120-130mil/min.) si de masura in care medicamentele se leaga de proteinele plasmatice.

R e a b s o r b t i a t u b u l a r a consta in trecerea medicamentelor din urina primara,

prin epiteliul tubular, catre interstitiu si sange. Reabsorbtia este un proces pasiv de difuziune
prin membrane. Substanţele liposolubile difuzeaza rapid si se reabsorb, ionii si moleculele
polare nu pot difuza si raman in urina. Întrucât în general, procesul de metabolizare creşte
polarizarea moleculelor, rezultă că el favorizează eliminarea prin urină. pH-ul urinar
influenteaza reabsorbtia compuşilor disociabili astfel:
- cresterea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substanţelor
cu caracter acid;
- scăderea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substanţelor
bazice.
S e c r e t i a t u b u l a r a a c t i v ă reprezinta un proces de eliminare a
medicamentelor prin intermediul sistemelor de transport specializat pentru:
1. acizi organici (anioni), care funcţionează pentru medicamentele acide, inclusiv
metabolitii lor conjugati;
2. baze organice (cationi) care funcţionează pentru medicamentele bazice.
Substanţele care se încadrează în fiecare din aceste grupe pot intra în competiţie unele
cu altele pentru secreţia tubulară, micşorându-şi reciproc eliminarea .
 Starea functionala a rinichilor influenteaza considerabil procesul de eliminare. In cazul
medicamentelor eliminabile practic in intregime prin rinichi, eliminarea scade lent, odată cu
micsorarea filtrarii glomerulare, pana la valoarea clerance-ului creatininei de 10 - 20 mil/ min.,
după care care eliminarea scade brusc.
E x c r e t i a p r i n b i l a se efectueaza prin mecanisme transportoare active
specializate pentru: acizi organici, inclusiv metaboliti glucuronoconjugati, baze organice şi un
al treilea mecanism care este specific pentru steroizi si glucozide tonicardiace. Compusii astfel
secretati au în general masa moleculară mai mare de mare de 300. In excretia biliara este
posibila competitia intre diferiţi acizi organici si între diferite baze pentu sistemul transportor.
Prin bilă se elimina semnificativ hormonii steroizi, eritromicina, lincomicina, rimfamicina,
tetraciclina, chinina etc. Prezenta in bila a antibioticelor este importanta in infectiile bilare.
O parte din substantele care ajung in intestin cu bila, se reabsorb si intra in circuitul
enterohepatic unde raman mult timp. Acest fenomen se petrece în cazul metabolitilor
glucuronoconjugati, care sunt de multe ori hidrolizaţi de enzimele florei si mucoasei
intestinale, devenind liposolubili si astfel putându-se reabsorbi.
E x c r e t i a p r i n s a l i v a se face prin difuziune si este cantitativ neimportanta.
Concentraţia unor medicamente in saliva este aproape de cea din plasma ceea ce permite
dozarea lor din saliva, atunci când recoltarea sângelui este dificilă.
E x c r e c t i a p r i n l a p t e se realizeaza tot prin difuziune. Este importanta prin
consecintele asupra sugarului.
E x c re t i a p u l m o n a r a are loc în cazul substanţelor volatile gazoase. Trecerea
din sange in aerul alveolar esta rapida, cand solubilitatea acestora in sange este mica (cazul
protoxidului de azot) si lenta în cazul substanţelor cu solubilitate mare in sange (cazul
eterului).
E l i m i n a r e a p r i n p i e l e se face sub forma dizolvată in secretia sudorala sau odata cu
celulele cornoase si fanerele care se pierd şi este neimportanta cantitativ. Are însă semnificaţie
terapeutică în anumite cazuri, respectiv în micozele cutanate, în care eficacitatea terapeutică a
griseofulvinei (antibiotic antimicotic) depinde de depozitarea acesteia în piele şi eliminarea ei
cu celulele cornoase şi fanere. De asemenea poate avea importanţă toxicologică, unele
substanţe foarte toxice, ca arsenul sau mercurul, fiind detectabile în păr, mult timp după
moartea prin intoxicaţie.

2.5. Parametrii farmacocinetici

Urmărirea, cuantificarea şi modelarea circulaţiei medicamentelor in organism se

realizează cu ajutorul unor parametrii cinetici. Aceştia sunt utilizaţi pentru elaborarea unor
relaţii matematice şi a unor modele cinetice pe baza cărora se pot stabili corelaţii între vaiaţia
concentraţiei substanţei medicamentoase in diferite compartimente şi in tesuturile tinta şi
efectul lor terapeutic si toxicologic. Aceste corelaţii sunt folosite pentru stabilirea, în mod
stiintific, a cailor de administrare si a dozele optime. De menţionat este faptul ca, există situaţii
în care este necesară particularizarea individuală a tratamentului medicamentos, ceea ce
implică stabilirea profilului farmacocinetic individual. Principalii parametrii
farmacocinetici sunt:
1. biodisponibilitatea dupa administrarea orala;
2. volumul aparent de distributie;
3. clerance-ul;
4. timpul de injumatatire;
5. concentraţia plasmatica.

2.5.1. B i o d i s p o n i b i l i t a t e a (Bd) este parametrul care indica proportia din cantitatea

de medicament administrată oral care este absorbită în sânge şi deci disponibilă pentru
acţiunea farmacodinamică propriuzisă. Acest parametru se exprima ca raport procentual
(Bd%) sau fractie (F) din concentraţia plasmatică a medicamentului după administrarea orală
şi respectiv după administrarea intravenoasă a aceleaşi doze, calculându-se cu ajutorul
formulei:
Bd % = Cpo / Cpiv ٠100 sau F = Cpo / Cpiv
unde:

Cpo = conc plasmatica dupa administrare orala;

Cpiv= conc plasmatica dupa adm. intravenos

Biodisponibilitatea se mai poate calcula şi cu formula:

Bd%=-ASCo /ASCiv .٠100

reprezentând raportul dintre ariile de sub curba variaţiei concentraţiilor plasmatice în funcţie
de timp, notate ASC, în cazul celor două căi de administrare (0 – desemnează calea orală şi iv
– calea intravenoasă).
Valori mici ale biodisponibilităţii indica o absorbtie incompleta care poate fi
determinată de:
- proprietăţile intrinseci ale moleculei de medicament;
- forma farmaceutică necorespunzatoare;
- tranzitul intestinal prea rapid;
- modificari patologice ale mucoasei digestive;
- inactivarea medicamentului in tubul digestiv sau la prima trecere prin ficat.

2.5.2. V o l u m u l a p a r e n t d e d i s t r i b u t i e (Vd), este un parametru cu

ajutorul căruia se fac aprecieri asupra distribuţiei medicamentului în organism. Acest
parametru oferă indicaţii asupra volumului total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul,
luînd în considerare concentraţia sa din plasma (sau sânge). Volumul de distribuţie se exprimă
practic prin raportul dintre cantitatea totală de medicament din organism şi concentraţia
plasmatică la un moment dat. Dacă se ia în considerare modelul farmacocinetic obişnuit,
conform căruia medicamentul se distribuie omogen într-un compartiment central, unic şi
omogen, atunci volumul de distribuţie se calculează dupa formula:

Vd = D / Co
Unde:
D = doza administrata (de regula intravenos), exprimată in mg;
Co = concentraţia plasmatica initiala, obtinută prin extrapolare şi exprimata in mg/l.
Dacă distribuţia se face în diferite ţesuturi, în plus faţă de compartimentul central,
atunci ea depinde de volumul şi factorii de partiţie pentru aceste ţesuturi. În acest caz se
defineşte un volum de distribuţie constant (Vdc), care corespunde echilibrării concentraţiilor
de medicament din sânge şi diferite ţesuturi şi reprezintă suma volumelor aparente de
distribuţie în compartimentul central Vdce şi în cel tisular (Vdt).
Vdc = Vdce + Vdt

Vd se exprima in litrii sau l/kg; în cazul administra\ări la obezi de medicamentele care patrund
putin in grasimi se recomanda raportarea Vd la greuatea corporala ideala.
Valorile numerice ale acestui parametru oferă indicaţii asupra distribuţiei medicamentului
astfel (pentru un adult cu o greutate corporală standard de 70 Kg):

- daca Vd este de circa 3l (0,04l/kg) rezulta ca distributia s-a facut in lichidul vascular,
deoarece la un adult de 70 Kg, volumul plasmei circulante este de 3 l.
- daca Vd este de circa 14 l (0,2 l/kg), rezultă că distributia s-a efectuat şi extracelular.

- daca Vd este de 42 l (0,6 l/kg) ,distributia a avut loc in tot lichidul din organism.
De retinut ca Vd calculat cu relaţiile de mai sus are o semnificatie relativa, deoarece
presupune o distributie uniforma (concentraţii egale de medicament) in toate compartimentele,
ceea ce, de regula, nu este real (concentraţia de medicament depinzând de valoarea pKa, de
parametrii cinetici ai procesului de legare de proteinele plasmatice şi tisulare, de solubilitatea
în grăsimi, etc.). De exemplu, medicamentele care se leaga de proteinele plasmatice intr-o
proportie mai mare decât de cele tisulare, cazul furosemidului, au un Vd aparent mai mic. Cele
care se leaga mai mult de proteinele tisulare decat de cele plasmatice, cazul propanololului, au
un Vd aparent mai mai mare.
În general, distribuirea exclusiv în compartimentul vascular caracterizează substanţele
cu molecule mari (heparina, dextranii), care nu traversează practic peretele capilar. De
asemenea, un volum de distribuţie apropiat de volumul plasmatic rezultă şi în cazul
substanţelor legate în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, care trec în ţesuturi decât
sub forma unor cantităţi foarte mici de molecule libere, suficiente însă pentru declanşarea
efectului farmacologic (fenilbutazona, warfarina).
Substanţele polare, care pătrund cu greutate în celule se distribuie preponderent în
compartimentul extracelular (antibioticele aminoglicozidice, tubocurarina).
Substanţele liposolubile (barbituricele, diazepamul, fenitoina), care traversează cu
uşurinţă membranele celulare se distribuie în toată apa din organism.
Acumularea în anumite ţesuturi poate determina creşterea Vd peste valoarea apei
totale.
Valoarea Vd variază în funcţie de vârstă şi mai puţin de sex, în primul rând datorită
valorilor diferite ale conţinutului de apă din organism. De asemenea Vd sufera modificari si in
functie de anumite stari patologice (de ex. retentia hidrosalina creste volumul de distribuţie al
unor medicamente uşor solubile în apă, care în mod normal se distribuie extracelular într-un
volum relativ mic (cum sunt antibioticele aminoglicozidice).
Cunoasterea Vd este importantă din punct de vedere clinic, deoarece permite reflectă
relatia intre doza prescrisa si concentraţia plasmatica asteptata, şi permite aprecierea cantităţii
totale de medicament din organism pe baza valorilor concentraţiilor plasmatice, măsurate dupa
imceperea tratamentului.
 2.5.3. C l e a r a n c e-u l m e d i c a m e n t e l o r este un parametru farmaceutic
primar care oferă informaţii privind viteza de epurare a medicamentului (v), prin raportarea
acesteia la concentraţia de medicament (C) din lichidele biologice, conform formulei:

Cl = v / C

Se deosebesc mai multe tipuri de clearance (Cl) şi anume:

Cl plasmatic, Cl sancvin, Cl sistemic total (hepatic, renal si al altor organe mai putin
importante pentu eliminare), Cl intrinsec (viteza specifică unui anumit organ cu care se
realizează eliminarea medicamentelor din plasmă)
Clerance-ul plasmatic se determină după instalarea concentraţiei plasmatice constante
(Cc), în mod obişnuit după introducerea medicamentului în perfuzie intravenoasă cu o viteză
constantă V, folosindu-se formula:

Clp = V / Cc

Unde:
V = viteza de introducere a medicamentului in organism (μg/min si kg) prin perfuzie
intravenoasă;
Clp = clerance-ul plasmatic in ml/min si kg;
Cc = concentraţia plasmatică constantă (μg/ml)
C l e a r a n c e - u l p l a s m a t i c (Clp) se poate calcula şi ca volumul de plasma care se
epurează de medicament in unitatea de timp si se exprima in doua moduri:

Clp = ke ٠ Vd sau Clp = D / ASC

Unde:
ke = const. de epurare proprie medicamentului ( ke = 0,693/t1/2)
Vd = volumul aparent de distributie;
D = doza administrata;
ASC = aria totală de sub curba concentraţiei plasmatice in functie de timp.

Clerance-ul plasmatic este, de regula constant la concentraţii clinice uzuale, datorita faptului
ca pentru majoritatea medicamentelor, epurarea variază cu concentraţia plasmatică după o
funcţie liniară (cinetică de ordinul I). În aceste condiţii, rezultă că se poate calcula doza
necesară menţinerii unei concentraţii plasmatice constante, corespunzătoare efectului
terapeutic dorit, dacă se cunoaşte clerance-ul şi se măsoară concentraţia plasmatică de
echilibru (constantă).
In mod uzual intre doză si concentraţia plasmatica Cp exista o proportionalitate
directa, astfel ca dublarea dozei duce la dublarea Cp si respectiv injumatatirea dozei duce la
injumatatirea Cp.
In cazul cineticii de tip Michelis - Menten, care se aplică în cazuri rare, cand procesul
de epurare este saturabil, respectiv viteza de epurare scade la doze mari de medicament,
clearance-ul plasmatic total se exprima printr-o relatie mai complicata, care ţine seama de
viteza maximă de epurare, iar relatia intre doza si Clp este neproportionala, respectiv cresterea
dozei duce la o crestere hiperbolica a concentraţiei plasmatice. In acest caz stabilirea dozei
trebuie facuta cu prudenta, necesitand supravegherea atenta a efectului clinic si masurarea Cp
În cazurile în care moleculele de medicament se leagă în proporţie mare de hematii se
urmăreşte clearance-ul sanguin, ceea ce înseamnă ca se măsoară concentraţia de medicament
din sângele total (nu numai din plasmă).
C l e a r a n c e - u l s i s t e m i c t o t a l (Clt) este parametrul care permite
aprecierea vitezei de epurare prin toate modalităţile posibile: metabolizarea în ficat, excreţia
urinară şi celelalte căi mai puţin importante şi se exprimă prin clearance plasmatic, calculat ca
sumă a clearance-ului hepatic, renal si altor organe mai putin importante pentru eliminare.
Deci:

Clt = Clr + Clh + Clal

unde:
Clt = clearance-ul plasmatic total;
Clr = clearance-ul renal;
Clal = clearance-ul altor organe
Clr, Clh, Clal indica eficienta cu care organele respective elibereaza plasma (epureaza
plasma) de medicament. Aceasta eliberare (epurare) a plasmei este influenţată de capacitatea
maximă intrinseca (specifica) a organului respectiv (rinichi, ficat si a altor organe eventual) de
a indeparta medicamentul din plasma (clearance intrinsec - Clint) şi de perfuzia cu sânge a
organului respectiv (Q).

Clorg = Q . Clint / (Q + Clint)

Rezulta ca atunci cand Clint depaseste mult aportul de sange, epurarea depinde în mod
critic de valoarea circulatiei sangelui, iar daca Clint este mult mai mic decat aportul de sange,
atunci epurarea de catre organul respectiv este independenta de circulatia sangelui.
C l e a r a n c e -u l r e n a l (Clren) se exprima conform formulei:

Clren = Clp x Fex

unde
Fex = fractia de medicament excretat urinar, sub forma neschimbata (cand eliminarea
este completa sub formă nechimbata Fex = 1).

În cazul insuficientei renale, cunoasterea Fex reprezinta un parametru cinetic foarte

important, permitand aprecierea riscului de depozitare
T I m p u l de î n j u m ă t ă ţ I r e este timpul necesar scaderii la jumatate a
concentraţiei de medicament. in plasma. El nu este un parametru farmacocinetic primar,
deoarece depinde atât de volumul de distributie, cât şi de procesul de epurare, prin relaţia:

t1/2 = 0,693 Vd / Clp

Deci t1/2 este proportional cu volumul de distributie si invers proporţional cu clerance-

ul plasmatic.
 Cunoasterea timpului de injumătăţitre permite:
- aprecierea timpului in care in conditii de administrare repetata a medicamentului,
prin acumularea treptata a acestuia se realizeaza o concentraţie constanta (in
platou);
- aprecierea duratei necesare pentru scăderea concentraţiei plasmatice scade catre 0,
după încetarea administrării medicamentului.
- stabilirea dozelor si a intervalului dintre doze.
Întrucât diferitele stari patalogice pot modifica în mod variabil Vd si Clp adică
parametrii de care depinde t1/2, folosirea acestuia ca indicator al distrubuţiei şi epurării
medicamentelor în diferite stări patologice este neconcludentă.

2.5.4. C o n c e n t r a t I a p l a s m a t i c a este un parametru care poate fi corelat

mai îndeaproape cu efectul terapeutic decât doza administrată, deoarece exprima direct
cantitatea de medicament disponibila pentru actiune, eliminand interferentele de ordin
farmaceuitic si farmacocinetic dependente de medicament, forma farmaceutica, calea de
administrare, absorbtia, particularitatile de metabolizare, etc. Concentraţia plasmatica este însă
numai o apreciere, o reflectere relativa a concentraţiei tisulare, efectul biologic depinzand in
final de concentraţia de medicament in tesutul tinta, la locul de actiune. In consecinta, efectul
biologic poate fi apreciat numai dupa realizarea unui echilibru intre concentraţia plasmatica si
cea tisulara, deoarece medicamentul persista mai indelungat in tesuturi decat in plasma si prin
urmare durata efectului este mai mare decat timpul cât concentraţia plasmatică se menţine în
zona terapeutică.
Pe lângă concentraţia plasmatică, eficacitatea terapeutică este influenţată reactivitatea
farmacodinamica, intodeauna dependenta de substratul asupra căruia acţionează medicamentul
si de individualitatea fiziologică a individului tratat.

2.6. Generalitati privind cinetica medicamentelor in organism

Pentru studiul variatiei in timp a concentratiei de medicament din plasma si alte lichide
biologice s-au elaborat modele teoretice de repartizare a medicamentului în organism. Aceste
modele au fost concepute pe baze fiziologice, cu scopul de a prefigura comportarea
farmacocinetică a medicamentului, fără a avea neapărat legătură cu formaţiunile anatomice reale,
urmărindu-se doar ca ele să sugereze, mai mult sau mai puţin aproximativ, compartimentele prin
care circulă medicamentul în organism.
Modelul monocompartimental se bazează pe următoarele ipoteze:
- organismul formează un singur compartiment, incluzând sângele şi
ţesuturile;
- în acest compartiment distribuţia medicamentului se face uniform şi
foarte repede;
- epurarea este singurul factor care determină scăderea concentraţiei.
În acest caz procesul de epurare se exprimă printr-o ecuaţie corespunzătoare unei
cineticii obişnuite de ordinul I, ecuaţie care, reprezentată semilogaritmic, redă diminuarea
liniară a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.

ln C = ln C0 – ke t,
 unde:
C = concentraţia la un moment dat;
C0 = concentraţia iniţială (extrapolată la timpul 0);
ke = constanta de epurare (constanta de viteză a procesului de epurare)
t = timpul.

În situaţia particulară când concentraţia scade la jumătate din valoarea iniţială, din
această ecuaţie se poate calcula constanta de epurare după formula:
ke = 0,693/t1/2

MODELUL BICOMPARTIMENTAL SE BAZEAZĂ PE IPOTEZA CĂ

ORGANISMUL ESTE ALCĂTUIT DIN DOUĂ COMPARTIMENTE:

- UN COMPARTIMENT CENTRAL ÎN CARE PĂTRUNDE

SUBSTANŢA ADMINISTRATĂ PE CALE INJECTABILĂ
INTRAVENOS ŞI DIN CARE SE FACE DIFUZAREA ŞI
ELIMINAREA;
- un compartiment periferic în care substanţa difuzează venind dinspre
compartimentul central;
Intre cele două compartimente se realizează în permanenţă schimburi de substanţă.
Conform acestui model, compartimentul central poate fi reprezentat de plasma din
vasele sanguine sau de anumite ţesuturi în care pătrunderea medicamentului se realizează
rapid.
Corespondentul anatomic al acestui compartiment diferă de la medicament la
medicament. Pentru aspirină de exemplu (medicament cu acţiune analgezică, antipiretică şi
antiinflamatoare, datorată intervenţiei acestei substanţe la nivelul diferitelor formaţiuni ale
SNC), compartimentul central este considerat întreg spaţiul extracelular pentru că acidul
acetilsalicilic se absoarbe rapid din stomac şi porţiunea iniţială a intestinului, se leagă de
proteinele plasmatice în proporţie medie (50%) şi se repartizează, inegal însă, în toate
ţesuturile: traversează rapid bariera hematoencefalică şi placenta, iar în ţesuturile inflamate nu
se acumulează, ci se oxidează la acid 2,5-dihidroxibenzoic (acid gentizic) şi acid 2,6-
dihidroxibenzoic (resorcilic).
Pentru amfetamină (medicament care acţionează tot la nivelul SNC, încadrându-se în
clasa stimulantelor psihomotorii), compartimentul central este considerat creierul, datortită
faptului că efectele nervos centrale ale amfetaminei se datorează acţiunii acesteia asupra
sinapselor catecolaminergice centrale (amfetamina favorizează eliberarea de catecolamine din
terminaţiile presinaptice şi diminuează recaptarea acestora din fanta sinaptică în terminaţiile
presinaptice şi de asemenea inhibă activitatea monoamnooxidazei intraneuronale şi, prin
aceasta, împiedică inactivarea catecolaminelor).
Compartimentul periferic reprezintă restul ţesuturilor.
Conform acestui model, relaţia care exprimă concentraţia plasmatică a medicamentului
în funcţie de timp este o sumă de două exponenţiale:
 C = A1e-αt + A2 e-βt , unde

C = concentraţia plasmatică
A1 şi A2 = constante (proprii medicamentului)
α şi β sunt constante de clearance

Constanta α desemnează partea iniţială a curbei de scădere a concentraţiei,

denumită faza α şi corespunde constantei de viteză a procesului de difuzare care se
desfăşoară relativ rapid în comparaţie cu procesul de epurare. Procesului de epurare,
mai lent, îi corespunde faza β, reprezentată de ultima porţiune de pe curba de scădere a
concentraţiei.
Conform relaţiei de mai sus, în cadrul modelului bicompartimental, concentraţia plasmatică
scade biexponenţial, existând un timp de înjumătăţire primar al fazei α, determinat de viteza
difuzării tisulare şi un timp de înjumătăţire secundar, al fazei β, determinat de viteza procesului de
epurare. Prin timp de înjumătăţire plasmatic se înţelege acest timp de înjumătăţire secundar, care
ilustrează procesul de epurare.
In cazul administrării orale, comportamentul cinetic al medicamentului este complicat
datorită procesului de absorbţie. În acest caz, în modelul bicompartimental se include un
compartiment suplimentar, care reprezintă zona (volumul) din care se face absorbţia.
Deoarece absorbţia şi distribuţia se suprapun, evaluarea cineticii distribuţiei nu este posibilă.
Modelele multicompartimentale complicate se folosesc destul de rar, pentru a evidenţia
cinetica în anumite ţesuturi. Ele se aplică pentru studiul farmacocinetic al unor substanţe cu
indice terapeutic mic, care necesită scheme terapeutice foarte riguroase, cum sunt
medicamentele citotoxice, utilizate ca antineoplazice.

2.7. Cinetica medicamentelor administrate în doză unică şi în doze repetate. Scheme

de dozare

2.7.1. Cinetica medicamentelor administrate în doză unică

Un medicament injectat intravenos în doză unică realizează instantaneu concentraţia

maximă. Concentraţia plasmatică scade datorită contribuţiei a două procese:
 distribuţia tisulară care determină scăderea rapidă a concentraţiei plasmatice;
 epurarea, care determină o scădere mai lentă (după o cinetică de ordinul I) a
concentraţiei plasmatice.
Prin reprezentarea semilogaritmică a scăderii concentraţiei plasmatice în funcţie de
timp se obţin două drepte (corespunzătoare unor relaţii exponenţiale negative), care corespund
proceselor de difuzare şi respectiv de epurare. Prin extrapolarea primei drepte,
corespunzătoare fazei alfa, ce redă variaţia in timp a concentraţiei plasmatice ca urmare a
procesului de distribuţie tisulară, se poate deduce concentraţia plasmatică ipotetică (la timpul
0). Prin raportarea dozei la această concentraţie se stabileşte valoarea volumului aparent de
distribuţie.
Cea de-a doua dreaptă – faza β – corespunzătoare epurării, permite stabilirea timpului
de înjumătăţire palsmatică, pornind de la concentraţia de echilibru, realizată în urma
distribuţiei tisulare.
 In cazul medicamentelor administrate pe altă cale decât cea intravenoasă, intervine
procesul de absorbţie. Viteza de absorbţie variază în funcţie de calea de administrare şi natura
medicamentului. Timpul scurs până la realizarea concentraţiei eficace şi a concentraţiei
maxime depinde de viteza de absorbţie:
 dacă absorbţia se face repede (comparativ cu eliminarea din plasmă), valoarea
concentraţiei maxime se apropie de cea obţinută prin injectare intravenoasă.
 cu cât absorbţia se face mai lent, cu atât valoarea concentraţiei maxime este mai mică
decât cea obţinută prin injectare intravenoasă; timpul de menţinere a concentraţiei
eficace este însă comparativ mai lung, deoarece cantitatea eliminată este parţial
înlocuită cu cea absorbită.

2.7.2. Cinetica medicamentelor care se administrează repetat

În cazul medicamentelor care se administrează repetat pot exista două situaţii limită:
a) când intervalul dintre doze este mare sau când epurarea se face repede, substanţa
dispare în întregime înainte de următoarea administrare;
b) când intervalul dintre două doze este mai mic decât cel corespunzător epurării totale,
substanţa se acumulează, respectiv creşte concentraţia plasmatică.
Viteza de creştere a concentraţiei plasmatice scade progresiv sau, altfel spus, creşterea
concentraţiei plasmatice este limitată, producându-se până ce se atinge o anumită valoare
constantă, denumită concentraţie de platou, care nu se mai modifică în timp. Această limitare a
creşterii concentraţiei plasmatice se datorează procesului de epurare, care se desfăşoară după o
cinetică de ordinul I, astfel încât cantitatea epurată creşte odată cu creşterea cantităţii totale din
organism. Când cantitatea de medicament epurată devine egală cu cea administrată în unitatea
de timp, se realizează o concentraţie de echilibru, corespunzătoare concentraţiei de platou.
Deci, în cazul acumulării, concentraţia plasmatică creşte exponenţial, până când se stabilizează
la o anumită valoare care nu se mai modifică un anumit interval de timp (platou). Parametrii
importanţi pentru studiul farmacocinetic în cazul acesta sunt :
1. timpul necesar stabilizării concentraţiei plasmatice (adică atingerii platoului);
2. valoarea concentraţiei în platou;
3. fluctuaţiile concentraţiei plasmatice consecutive fiecărei doze.
1. Timpul necesar stabilizării concentraţiei plasmatice
În ceea ce priveşte acest parametru, deplasarea către starea de echilibru depinde exclusiv de
viteza de epurare (principiul platoului). Constanta vitezei de instalare a platoului este egală cu
constanta vitezei de epurare, Ke. În consecinţă timpul de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice
este egal cu jumătate din timpul necesar instalării stării de echilibru. Prin urmare, platoul este atins
după o perioadă de aproximativ 4 ori mai mare decât timpul de înjumătăţire (perioada care
corespunde epurării totale).

2. Valoarea concentraţiei plasmatice în platou,

Concentraţia plasmatică constantă (Cc) se calculează după formula:

Cc = D F
Cl T
unde:
 D = doza administrată o dată;
F = fracţia absorbită;
Cl = clearance-ul plasmatic
T = intervalul dintre doze
Ţinând seama că:
Cl = 0,693Vd
t1/2

formula se poate rearanja sub forma:

Cc = 1,44 t1/2 D F
Vd T
Cantitatea totală de medicament din organism după realizarea platoului este de 1,44 ori mai
mare decât doza administrată într-o perioadă corespunzătoare timpului de înjumăţire.
Schema de dozare a unui medicament urmăreşte realizarea, prin acumulare, a concentraţiei
eficace de medicament şi menţinerea acesteia în condiţii optime pentru organismul bolnav. Pentru
a menţine în platou nivelul concentraţiei terapeutice, se administrază, pe unitatea de timp, o
cantitate de medicament egală cu cea epurată în perioada respectivă (ţinând seama de cinetica de
ordinul I a epurării – proporţia fixă de epurare). Această cantitate reprezintă doza de întreţinere Di
şi depinde de concentraţia în platou de clearance-ul plasmatic şi de fracţia de medicament
absorbită:
Di = CcCl/F

În cazul medicamentelor cu epurare lentă, dacă se administrază de la început doza de

întreţinere, concentraţia eficace se obţine târziu. Din acest motiv, este necesar ca la început să se
folosească doze mari, deci să se instituie un tratament de atac, în scopul realizării mai rapide a
concentraţiei eficace, după care se poate trece la dozele de întreţinere care menţin constantă
concentraţia eficace.
Doza de atac totală (Da) sau doza de încărcare este direct proporţională cu concentraţia
plasmatică în platou, necesară efectului terapeutic şi cu volumul de distribuţie:
Da = Cc x Vd
Relaţia înre doza de atac şi doza de întreţinere este:
Da = 1,44 t1/2 Di/T

unde timpul de înjumătăţire şi intervalul dintre doze se exprimă prin aceleaşi unităţi de
mărime.
3. Fluctuaţiile concentraţiei plasmatice
Modificările concentraţiei plasmatice produse după administrarea fiecărei doze în parte
sunt proporţionale cu raportul dintre timpul de înjumătăţire şi intervalul dintre doze. Cu cât timpul
de înjumătăţire este mai scurt şi intervalul dintre doze mai lung, cu atât fluctuaţia concentraţiei este
mai mare. Un interval de 1/7 din timpul de înjumătăţire asigură fluctuaţii de cel mult 10% în jurul
concentraţiei medii, iar pentru un interval egal cu timpul de înjumătăţire, concentraţia plasmatică
maximă este dublă faţă de cea minimă.
Calculul concentraţiilor plasmatice maxime şi minime corespunzătoare dozelor folosite este
util pentru evitarea fluctuaţiilor extreme ale concentraţiei plasmatice, care pot conduce la atingerea
unor niveluri toxice sau ineficace
 Cpmax = DxFabs/ VdxFep
Cpmin = Cpmax xFr
unde:
Cpmax = concentraţia plasmatică maximă
Cpmin = concentraţia plasmatică minimă
D = doza la o administrare
Vd = volumul aparent de distribuţie
Fabs, Fep, Fr = fracţia absorbită din doza de medicament, fracţia epurată în intervalul
dintre doze, fracţia rămasă la sfârşitul intervalului dintre doze.

3. F A R M A C O D I N A M I A G E N E R A L A

Farmacodinamia generală este acea ramură a farmacologiei care studiază efectele

medicamentelor şi mecanismele de acţiune ale acestora asupra organismelor vii, la diferite
nivele. Dacă farmacocinetica poate fi privită ca ramura farmacologiei care studiază
modificările pe care le suferă medicamentele ca urmare a interacţiunii lor cu organismele vii,
farmacodinamia studiază modificările pe care le suferă organismele ca urmare a interacţiunii
lor cu medicamentele.
Activitatea biologică a substanţelor medicamentoase presupune o interacţiune iniţială
de tip chimic sau fizico-chimic cu molecule componente ale materiei vii. Această interacţiune
primară, la nivel molecular, declanşează un complex de reacţii, o cascada de fenomene fizico-
chimice la nivel celular, tisular, in organe si sisteme si in final asupra organismului in
intregime, având ca rezultat efectul farmacologic global, adică răspunsul organismului la
medicamente.

3.1. ACTIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL MOLECULAR

In funcţie de natura lor, mai exact în funcţie de structura chimică a substanţei

farmaceutice, medicamentele pot exercita asupra organismelor vii două tipuri de acţiuni:
acţiuni specifice şi acţiuni nespecifice.
Acţiunea specifică a unui medicament se datorează proprietăţii sale de a interacţiona
cu anumite structuri macromoleculare componente ale materiei vii, ca urmare a afinităţii
fizico-chimice şi/sau conformaţionale dintre medicament şi aceste macromolecule endogene,
denumite f a r m a c o r e c e p t o r i, existente în cantitate mică în componenţa
organismelor.
Acţiunea nespecifică a unui medicament se datorează interacţiunii acestuia cu anumite
molecule componente ale materiei vii, dar prin intermediul unor mecanisme fizice sau fizico-
chimice simple, cum sunt:
reacţiile de neutralizare acido-bazice pe care se bazează efectul antiacidelor gastrice;
reglarea echilibrului osmotic (acţiunea manitolul ca diuretic osmotic, a purgativelor
saline şi a substituenţilor coloidali de plasmă);
modificarea fluidităţii membranelor neuronale de către anestezicele locale, care are ca
urmare blocarea transmiterii impulsului nervos;
dezorganizarea brutală a structurilor celulare, produsă de dezinfectante, cu consecinţa
inactivării unor sisteme enzimatice esenţiale pentru suprevieţuirea celulei
 Farmacoreceptorii şi interacţiunea medicament-farmacoreceptor

Farmacoreceptorii sunt macromolecule componente ale organismelor vii, care, datorita

structurii lor chimice si conformaţiei lor spaţiale au capacitatea de a lega în mod specific
substanţe active cu moleculă relativ mică, formând cu acestea complexe capabile de a exercita
anumite acţiuni biologice.
Farmacoreceptorii multor medicamente sunt macromolecule care pot forma complexe
şi cu alte molecule endogene, care îndeplinesc anumite funcţii fiziologice cum sunt:
neurotransmiţătorii, hormonii, autacoizii sau alţi compuşi activi biologic, proprii organismului.
Majoritatea farmacoreceptorilor sunt proteine sau acizi nucleici şi pot avea funcţii
enzimatice, în sens de biocatalizatori, funcţii de transport prin membrane sau pot reprezenta
componente structurale importante pentru biologia celulară.
Dacă un farmacoreceptor este un component al unui sistem funcţional răspândit în mai
multe sisteme anatomice, valabil deci pentru mai multe categorii de celule, efectul va fi
resimţit în la nivelul întregului organism. Dacă receptorul este propriu unei anumite categorii
de celule, efectul se va resimţi doar la nivelul ţesutului corespunzător. Intervenţia la nivelul
unor sisteme vitale poate avea repercursiuni terapeutice majore, dar în acelaşi timp poate
prezenta şi un risc major al unor reacţii toxice severe.
Interacţiunea medicamentului cu receptorul este posibilă datorită faptului că pe
suprafaţa macromoleculei receptorului există un sediu de legare, complementar din punct de
vedere chimic, electric sau spaţial cu molecula medicamentoasă, ceea ce face ca receptorul să
recunoscă în mod specific semnalul chimic reprezentat respectiva moleculă. Prin analiza
relaţiilor între structura chimică şi activitatea unor medicamente s-au putut stabili
caracteristicile indispensabile pentru fixare, adică pentru acţionarea receptorilor şi prin
deducţie, caracteristicile suprafeţei active a acestora.
În general, legaturile intre medicament si farmacoreceptor sunt instabile. Ele se
bazează pe forţe de atracţie electrostatică, punti de hidrogen, forte van der Waals, care
consolidează mai mult sau mai puţin complexul, făcându-l să reziste la energia agitaţiei
termice. Complexele de acest fel sunt labile, medicamentul legându-se si deslegându-se de pe
receptor rapid si de mai multe ori. Mai rar, între medicament şi farmacoreceptor se formează
legături covalente, puternice, care conduc la formarea de complexe stabile, determinand un
efect prelungit, uneori toxic. Medicamentele ce conţin ioni metalici pot forma complexe
coordinative la nivelul sediilor de legare de pe suprafaţa macromoleculei receptor.
Capacitatea unui medicament de a se fixa specific de anumiti receptori reprezinta
afinitatea medicamentului.
M e d i c a m e n t e a g o n i s t e sunt substantele medicamentoase care au
capacitatea de a forma complxe medicament-receptor, care declanşează o secvenţă de procese
fizice-chimice si biochimice cu repercusiuni functionale. În acest caz medicamentul are pe
lânga afinitate si o activitate intrinseca, adică provoaca fenomene cu repercusiuni functionale.
Se presupune ca declansarea fenomenelor functionale se datoreaza initial unor modificari
conformationale ale macromoleculei receptor, ca urmare a interacţiunii cu molecula de
medicament, ceea ce determina, direct sau indirect, modificari de permeabilitate a membranei,
de activitate enzimatica, modificări ale unor mecanisme transportoare.
 Cuplul medicament-receptor initiaza intrarea în funcţiune a unor mecanisme
amplificatoare - reactii enzimatice secventiale in cascada, transformari energetice, ceea ce
explica consecintele functionale majore ale unor interactiuni foarte modeste cantitativ.
M e d i c a m e n t e l e a n t a g o n i s t e au de asemenea afinitate pentru
receptori, insa fixarea de receptori este imperfecta şi ca urmare nu pot declanşa mecanisme
amplificatoare şi fenomene cu consecinţe funcţionale, responsabile de activitate biologica. Ele
împiedică însă fixarea de receptori a altor molecule endogene care au afinitate pentru
receptorul respectiv, precum şi a medicamentelor agoniste, întrucăt intra in competitie cu
acestea pentru sediul de legare de pe macromoleculele receptoare. Prin urmare, medicamentele
antagoniste împiedică efectul moleculelor agoniste.
Urmatoarea schema reprezinta comportarea medicamentelor antagoniste si agoniste -
A si respectiv B - la nivelul receptorilor R.

In concluzie, medicamentele care se fixează pe receptori şi îi acţionează, provocând

efecte specifice sunt de tip agonist. Cele care se fixează de receptori, dar nu îi acţionează sunt
de tip antagonist. Prin urmare, antagoniştii blochează receptorii, făcându-i indisponibili pentru
fixarea agoniştilor şi deci indisponibili pentru exercitarea acţiunii agoniştilor.
Elucidarea structurii farmacoreceptorilor a pornit de la structura suprafeţei de legare,
bazându-se pe caracterul complementar al acesteia cu moleculele pe care le recunoaşte şi a
avansat ca urmare a folosirii unor tehnici complexe de identificare, izolare, purificare şi
analiză chimică, bazate pe utilizarea de liganzi specifici. În acest mod s-au evidenţiat diferite
familii, tipuri şi subtipuri de receptori.

Tipuri de farmacoreceptori

În funcţie de structura lor şi de sistemele cu care sunt conectaţi, farmacoreceptorii se

împart în 4 superfamilii:
1. Receptorii memebranari înglobând un canal ionic sunt alcătuiţi dintr-o proteină
alosterică cu structură tetramerică sau pentamerică, fiecare subunitate traversând de 4 ori
membrana celulară; porţiunile terminale (NH2, COOH) ale catenei polipeptidice sunt
localizate extracelular. Faţa hidrofilă a unuia din segmentele intramembranare delimitează
canalul ionic membranar efector, adică responsabil de efectul farmacologic. Interacţiunea
acestui tip de receptor cu un agonist specific are ca urmare deschiderea sau închiderea
canalului membranar, ceea ce are ca urmare modificarea încărcării electrice membranare, fie
prin depolarizarea membranei şi fenomene de excitaţie, fie prin hiperpolarizarea membranei şi
fenomene de inhibiţie.
2 Receptorii membranari cu funcţie enzimatică sunt proteine transmembranare care
se caracterizează prin faptul că fixează agonistul la nivelul porţiunii extracelulare şi au un
sediu catalitic, responsabil de o activitate enzimatică în porţiunea intracelulară, dinspre
citoplasmă. Interacţiunea cu aceşti receptori determină nemijlocit modificarea funcţiei lor
enzimatice, cu consecinţe metabolice şi funcţionale.
3. Receptorii membranari în serpentină cuplaţi cu proteine reglatoare au o alcătuire
complexă, în care intră:
- o proteină receptoare a semnalului reprezentat de agonist, proteină care traversează
de 7 ori membrana celulară şi ale cărei capete terminale sunt situate astfel: extracelular (NH2)
şi respectiv intracelular (COOH);
- o altă proteină (de cuplare) cu funcţie reglatoare (multe din aceste proteine sunt
proteine G, adică proteine reglatoare dependente de GTP);
- un sistem efector, constând într-un canal ionic sau o enzimă membranare.
Agonistul se fixează pe suprafaţa externă a primei proteine cu funcţie
receptoare propriu-zisă pe care o activează, determinând o modificarea conformaţională care
se transmite la o proteină G (există mai multe tipuri de proteine G). Proteina G se cuplează
apoi fie pozitiv (stimulator), fie negativ (inhibitor), cu o enzimă membranară, capabilă să pună
în funcţiune anumiţi metaboliţi celulari majori, denumiţi mesageri secunzi (mesagerii primi ai
informaţiei sunt reprezentaţi de moleculele care interacţionează cu receptorii).
Principalele enzime membranare care pun în funcţiune mesageri secunzi sunt adenilat-
ciclaza şi fosfolipaza C.
Adenilat-ciclaza catalizează transformarea ATP în AMPc (adenozin monofosfat ciclic).
Adenilatul ciclic este un mesager secund care activează protein-kinaze specifice, declanşând
astfel procese de fosforilare şi activare enzimatică secvenţială.
Fosfolipaza C este o enzimă membranară care descompune fosfatidilinozitolul în
inozitoltrifosfat (ITP) şi diacilglicerol (DAG). Aceşti metaboliţi reprezintă un sistem mesager
secund, care funcţionează astfel:
ITP stimulează eliberarea de ioni de calciu din depozitele celulare; calciul, cuplat cu
calmodulina (o proteină specifică), activează anumite protein-kinaze, care catalizează apoi
fosforilări consecutive în lanţ.
DAG, împreună cu ionii de calciu activează protein-kinaza C, o altă enzimă
fosforilantă;
Funcţionarea acestor sisteme mesagere secunde, reprezentate de adenilatul ciclic şi de
ITP-DAG/Ca2+ poate fi modificată, ca urmare a activării anumitor farmacoreceptori specifici,
de către catecolamine, serotonină, acetilcolină, peptidele opioide, astfel manifestându-se o
parte din efectele acestor neurotransmiţători.

Proteină receptoare 1. Proteină receptoare

↓ ↓
Proteină G Proteină G
↓ ↓
Adenilat ciclază Fosfolipază C
↓ ↓
AMP ciclic ITP-DAG/Ca
↓ ↓
Protein-Kinaze Protein-Kinaze Ca2+
AMPc dependente calmodulin dependente
↓ ↓
6. Răspuns celular 6. Răspuns celular

Fig.3. Etapele care urmează activării receptorilor cuplaţi cu proteina G - 1,2; 3 –

enzima membranară modificată consecutiv; 4 – mesagerul secund; 5 – enzimele activate de
mesagerul secund; 6 – răspunsul celular consecutiv
 4. Receptorii nucleari, sunt receptori care au o componentă citoplasmatică şi o alta la
nivelul cromatinei, de unde şi denumirea de receptori nucleari. Moleculele (hormoni
steroidici, hormoni tiroidieni, vitamina D) care acţionează asupra acestor receptori sunt
solubile în grăsimi şi pătrund cu uşurinţă în celulele ţintă. Aceşti receptori au o structură
complexă, fiind alcătuiţi dintr-o porţiune nespecifică ce conţine o secvenţă de aminoacizi
comună şi 3 domenii funcţionale specifice. Primele două domenii sunt situate în aceleaşi două
poziţii relative pentru toţi receptorii.
un domeniul care leagă molecula agonistă şi este cuprins în regiunea carboxi-
terminală;
al doilea domeniu, prin care se realizează legarea de ADN se află în porţiunea de
mijloc a proteinei;
al treilea domeniu este reprezentat de regiunea ce conţine grupa amino-terminală şi are
funcţia de reglare a transcripţiei genice.
Moleculele de agonist care trec prin membrană şi ajung în celulă se leagă de receptorii
nucleari specifici. Consecutiv, aceştia sunt activaţi şi complexul agonist-receptor se fixează de
ADN la nivelul unui situs specific. Legarea de acidul nucleic presupune un proces de
dimerizare a receptorului şi de rearanjare a cromatinei. Receptorii de acest tip pot fi
homodimeri (receptorii pentru glucocorticoizi, mineralicorticoizi, androgeni, progesteron) sau
heterodimeri (receptorii pentru hormonii tiroidieni, vitataminele D, acizii retinoici). Legarea
de ADN este urmată de activarea funcţiei transcripţionale, receptorii nucleari acţionând ca
factori de transcripţie. Efectul final se datorează modificării sintezei unor proteine enzimatice
sau de altă natură.
Reactivitatea tisulară la medicamente este influenţată de mecanisme de reglare care
intervin mai ales în cazul receptorilor pentru care există agonişti endogeni.
Un factor de reglare important este echilibrul ionic. În anumite cazuri (receptorii
dopaminergici şi al peptidelor opioide), legarea agonistului este condiţionată de o concentraţia
optimă a ionilor de Na. Agoniştii, prin prezenţa sau absenţa lor pot regla capacitatea de fixare
a receptorilor, funcţionalitatea şi numărul lor. Minusul cronic de agonist face să crească
reactivitatea tisulară la acesta, după cum plusul diminuează reactivitatea.

Interacţiuni medicament - farmacoreceptor

În cazul agoniştilor, cuplarea de receptor se traduce prin efect. Pentru elucidarea

diferitelor aspecte calitative şi cantitative ale interacţiunii medicament - farmacoreceptor se
folosesc două teorii şi anume teoria ocupaţională şi teoria activităţii intrinseci.
Teoria ocupaţională se bazează pe principiul că efectul farmacologic este proporţional
cu numărul receptorilor ocupaţi. Interacţiunea moleculei de medicament cu receptorul se
conformează, de regulă, legii acţiunii maselor. Cantitatea de receptori ocupaţi (Cmr) este
proporţională cu cantitatea de medicament (Cm) şi cantitatea de receptori disponibili (Cr), prin
intermediul a două constante: constanta vitezei de asociere (k1) şi constanta vitezei de
disociere (k2), raportul k1/k2 reprezentând constanta de echilibru a reacţiei sau constanta de
afinitate k3.
Cmr = Cm Cr k1/ k2 sau Cmr = Cm Cr k3

Deoarece concentraţia complexului medicament-receptor corespunde efectului (E), se

poate scrie că:
 E = Cm Cr k3

Prin urmare: efectul este proporţional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor

disponibili şi afinitatea pentru receptori.
Reprezentând grafic variaţia efectului în funcţie de doza de medicament (adică relaţia
doză-efect) se obţine o curbă hiperbolică cu convexitatea în sus (A). Reprezentarea grafic
variaţia efectului în funcţie de logaritm din doza de medicament se obţine o curbă sigmoidă
(B), care are avantajul de a cuprinde un domeniu de doze mai larg şi de a permite detalierea
datelor referitoare la dozele mici.

Fig.3. Curba hiperbolică doză - efect (A) şi curba sigmoidă log (doză – efect). Curba
sigmoidă are avantajul că permite redarea unui domeniu mai larg de doze şi, în acelaşi timp,
permite detalierea datelor corespunzoare dozelor mici.

Când două medicamente acţionează asupra aceloraşi receptori, producând acelaşi tip
de efect, forma curbelor sigmoide este aceeaşi; când mecanismul de acţiune e diferit, forma
curbelor se deosebeşte.
Centrul de simetrie al acestei curbe, din porţiunea ei de mijloc, care de fapt este o linie
dreaptă, corespunde pe abscisă dozei care produce 50% din efectul maximal. Efectul maximal
este efectul rezultat ca urmare a cuplării substanţei cu toţi receptorii disponibili. Acest efect
maxim, respectiv eficacitatea maximă, indică intensitatea de acţiune a unui medicament şi
corespunde proiecţiei pe ordonată a înălţimii curbei sigmoide log doză – efect În funcţie de
natura lor, adică de structura lor chimică, substanţele medicamentoase au afinităţi diferite
pentru receptori, conform constantei de echilibru ka. Aceasta explică de ce substanţe diferite,
deşi interacţionează cu aceeaşi receptori, sunt active în doze diferite, ceea cxe înseamnă că au
potenţe diferite.
Potenţa unui medicament exprimă domeniul dozelor eficace, corespunzător proiecţiei
pe abscisă a curbei sigmoide log doză – efect (B).
Atunci când moleculele de medicament ocupă 50% din receptori, deci la 50% din
efectul maximal, concentraţia medicamentului corespunde inversului constantei de afinitate,
1/ka, parametru folosit pentru definirea potenţei unui medicament.
Aplicarea simplă a legii acţiunii maselor, teoria ocupaţională, nu poate explica toate
aspectele cantitative ale interacţiunii medicament-receptor. Astfel, dacă efectul ar depinde
numai de cantitatea de receptori ocupaţi, substanţele care interacţionează cu acelaşi receptor ar
trebui să aibe aceeaşi intensitate de acţiune, ceea ce, uneori nu corespunde realităţii.
Conform teoriei activităţii intrinseci, fixarea de receptori poate declanşa, în funcţie de
substanţă, efecte de intensitate diferite. Conform acestei teorii există agonişti deplini, care au o
activitate intrinsecă maximă, respectiv provoacă un efect maximal şi agonişti parţiali, care
provoacă efecte submaximale (în comparaţie cu agoniştii deplini). Se poate considera că există
o gamă largă de valori ale activităţii intrinseci, între 0 (pentru antagonişti) şi valoarea
maximală pentru agoniştii deplini.
Agonist parţial: substanţă care acţionează în mod tipic asupra aceluiaşi receptor ca alţi
agonişti endogeni sau exogeni (medicamente), dar nu poate produce răspunsul biologic maxim
caracteristic unui agonist deplin, indiferent de doză.
Activitate intrinsecă a unui agonist: constanta de proporţionalitate între capacitatea
agonistului respectiv de a activa receptorul specific şi capacitatea de activare a aceluiaşi
receptor de către compusul cu activitate maximă dintr-o serie de agonişti analizaţi. Astfel,
activitatea intrinsecă a unui agonist deplin este 1, iar a unui antagonist este 0. Activitatea
intrinsecă este comparativă cu constanta Michaelis (Km) a enzimelor.
Pentru anumiţi receptori au fost descrise suprafeţe de fixare multiple, active sau
inactive, care pot fi independente sau în interrelaţie prin modificări alosterice. Acestea
complică relaţia doză-efect, dar poate explica anumite particularităţi ale acestora.

3.2. ACTIUNILE MEDICAMENTELOR LA NIVELUL DIFERITELOR

STRUCTURI CELULARE

Actiunea medicamentelor asupra canalelor membranare

C a n a l e l e m e m b r a n a r e sunt pori inclusi in proteinele membranare sau

marginiti de acestea.
Aceste canale (pori) permit trecerea prin d i f u z i u n e c o n t r o l a t a a ionilor de
Na+, K+,Ca2+, Cl-, etc conform gradientului de concentratie , precum si traversarea anumitor
molecule, hidrosoolubile de dimensiuni mici.
Trecerea pasiva a ionilor de Na+ si de Ca2+, determina depolarizarea, generand un
potential post sinaptic excitator si potentialul de actiune cu excitatie consecutiva.
Efluxul ionilor de potasiu si influxul ionilor de clor determina hiperpolarizarea,
respectiv potentialul post sinaptic inhibitor.

Fig....reprezinta permeabilitatea membranelor prin medicamentele cu translocare

ionica consecutiva:
A- depolarizare si generarea potentialului excitator(PPE)
B- hiperpolarizare, potential postsinaptic inhibitor(PPI)

Canalele membranare sunt prevazute cu mecanisme tip filtru si cu mecanisme tip

poarta.
Mecanismele tip filtru confera canalelor specificitate fata de anumiti ioni, fiind
dependente de anumite forme, dimensiuni, grupe chimice ale ionilor.
Exista canal separate pt. ionii de Na+ si K+ la nivelul membranei axonice, si canale
comune la nivelul membranei sinaptice, canale pt. Ca, Cl- si altii.
Mecanismele tip poarta inchid si deschid canalele. Aceste mecanisme pot fi
actionate electric, prin modificarea potentialului membranelor(ex. canalele de sodiu si potasiu
din membrana axonala sau canalele de Ca2+ din miocard si muschi netezi vasculari). Alte
mecanisme de tip poarta pot fi actionate chimic,ca urmare a modificarilor conformationale
determinate de cuplarea unor molecule active cu receptori specifici: astfel canalele comune pt.
Na+ si K+ din membranele sinaptice pot fi deschise sub influenta transmitatorului chimic
(neurotransmitatorului) sau a unor molecule analoage.
Pompele ionice sunt mecanisme de transport specific si reprezinta o alta modalitate
de asigurare a trecerii prin membrane a ionilor si a altor molecule. Ele functioneaza specific
pentru anumiti ioni, transportandu-i cu consum de energie, impotriva gradientului de conc.
 Pompele de Na+/K+ si cea de Ca2+ sunt ATP-aze specifice, sensibile la ionii
respectivi care mentin concentratia fiziologica a acestora. Glicozidele cardiace modifica
functia acestor pompe la nivelul miocardului.
Pompa protonica H+ este o K+-ATP-aza care asigura secretia ionilor de H+ de catre
celulele parietale din mucoasa gastrica, cu formare de HCl. Omeprazolul, medicament
antrulceros, blocheaza aceasta pompa si impiedica astfel secretia de acid.

Actiunea medicamentelor la nivelul nucleului si al unor organite celulare

In afara de glucocorticoizi, hormoni steroidici, vitamine D, care actioneza asupra

unor receptori nucleari, functionand ca factori de prescriptie, exista si o serie de medicamente
care actioneaza la nivel intracelular, dupa cum urmeaza:
- ADN-ul poate fi afectat de unele medicamente anticanceroase care provoaca
toxicitate sau impiedica sinteza de novo a acestui acid nucleic;
- ribozomii sunt sedii ale sintezei proteice si suporta de asemenea influente
medicamentoase. De exemplu, unele antibiotice intervin in functia ribozomilor bacterieni,
inhiband sinteza proteica bacteriana sau generand formarea de polipeptide anormale.
- formatiunile veziculare sau granulare de depozit din anumite celule contin
substante endogene - acetilcolina, hixtamina, 5-hidroxitriptanina, GABA, peptide, depozitate
sub forma inactiva. Aceste substente pot fi eliberate, in forma activa, functionand ca
neurotransmitatori, modulatori ai transmisiei sinaptice, neurohormoni sau hormoni, autocoizi,
cu functii importante. Disponobilizarea lor biochimica si fiziologica poate fi influentata
(modificata) prin interventie medicamentoasa sau toxica.