Enfermedades por

hipersensibilidad:
mecanismos de la lesion
de mediacion inmunitaria
1. Causas de las enfermdades por
hipersensibilidad:
Las respuesta inmunitarias son capaces de causar lesion tisular y enferemedades. Los individuos que presesntan
respuesta inmunitrias frente a un Ag se hallan sensibilizados a él, con lo que reacciones patologicas o excesivas son
manifestaciones de hipersensibilidad.

1.1 Autoinmunidad.
1.2 Reacciones frente a microbios
1.3 Reacciones frente a antigenos
ambientales.
ŸUn alergeno: es un Ag, (reconocible por el SI) que induce la produccion de IgE. Es una “graminia, arizonica”: son
Ag que provoca una respuesta inadecuada de IgE, que provoca patologia al paciente.

ŸPredisposicion genetica (20% de la poblacion)

ŸExpsoicion a a ntigeno: alergeno
ŸActivacion de linfocitos Th2: a traves de IL4 y IL5 activacion de linfocitos B hacia secrecion de IgE, que
difunde hacia la submucosa a traves de la sangre ( hay IgE en la sangre de pacientes). La porcion cte (Fc) se une a
los receptores de las celulas dianas (en mastocitos,…) que provoca una inflamacion por la degranulacion de los
mastocitos.
ŸSintesis de IgE especifica
ŸUnion de IgE a mastocitos: sensibilizacion
ŸReexposicion al alergeno: activacion mastocitos
ŸLiberacion de mediadores
Daño tisular

En todas estas afecciones, la lesion tisular esta causada por los mismos mecanismos que funcionan normalmente par
aeliminar los patogenos infeccioesos. El problema es que la respuesta es desencadenada y mentenida de modo
inapropiado. Estas enferemedades tienden a ser cronicas. La inlfamacion es un proceso importante en estos
trastornos.

2. Hieprsensibilidad tipo I:
Reacion tisular rapida (pocos minutos) despeus de la interaccion del Ag con IgE, que esta unida a la superficie de las
celulas cebadas en un huesped sensibilizado.
Los individuos producen respuestas Th2 energicas y, posteriormente, IgE contra los alergenos.
La IgE provoca: activacion de las cleulas cebadas y la liberacion de mediadores responsables de las manifestaciones
clinicas y patologicas de la reaccion.
La hipersensibilidad inmediata puede producirse como reaccion local molesta (rinitis) muy debilitante ( asma) o
puede terminar en un trastorno sistemico fatal (anafilaxia).

2.1 Secuencia de acontecimientos:

a) Activacion de celulas Th2 y
produccion de IgE: las variables que conducen a esta respuesta incluyen la via de
entrada, dosis y cronicidad de la exposicion al Ag, ausencia de inflamacion e inmunidad innata en el momento del
reconocimiento del alergeno; y la composicion genetica del huesped.

Las celulas Th2 producen IL4, que estimula las celulas B para que segreguen IgE; IL5 que activa los eosinofilos;
IL13 que actua sobre las cleulas epiteliales y estimula la secrecion de moco.
Las celulas Th2 son reclutadas al sitio de las reacciones alergicas en respuesta a quimiocinas producidas localmente
( eotaxina, que recluta tambien eosinofilos al mismo sitio. Los niveles de IgE sericos se hallan aumentados.

b) Sensibilizacion de las celulas cebadas

por IgE: las celulas cebadas tienen un receptor para la porcion constante, Fc, de las IgE, con una
gran afinidad. Estas celulas cebadas portadoras de Ab son sensibilizadas para reaccionar si el Ag se une a las
molecuals del Ab. Productos de secrecion de las celulas cebadas:
ŸAminas vasoactivas liberadas de los depositos de granulos:
ŸHistamina: vasodilatacion, aumento de la permeabilidad vascular, contraccion del mm liso y aumento de la
secrecion de moco
ŸAdenosina: broncoconstriccion e inhibe la agregacin plaquetaria
ŸFactores quimiotacticos par aneutrofilos y eosinofilos.
ŸProteasas neutras triptasa que pueden dañar los tejidos y generar cininas y desdoblar componentes del
complemento para producir otros factores quimiotacticos e inflamatorios.
ŸProteoglucanos acidos: heparina, condroitin sulfato.

ŸMediadores lipidicos de sintesis reciente: PG y leucotrienos.

Ÿ PGD2: mediador mas abundante. Causa broncoespasmo, auento de la secrecion de moco.
ŸLeucotrienos: LTC4 y LTD4, vasoactivos y espasmogenicos. Provocan auemtno de la permeabilidad
vascular y broncoconstriccion. LTB4 quimitactico para neutrofilos, eosinofilos y monocitos.

ŸCitocinas: TNF y quimiocinas. IL4, IL5 que amplifican la reaccion comenzada por TH2 e
IL13 que estimula la secrecion de moco.

Accion Mediador
Vasodilatacion, aumento de la Histamina, PAF, leucotrienos C4, D4, E4.
permeabilidad vascular Proteasas neutras que activan el complemento
y las cininas. PGD2
Espasmo del mm liso Leucotrienos C4, D4, E4. Histamina PG, PAF
Infiltracion celular Citocinas, leucotrieno B4, factores
quimiotacticos de eosinofilos y neutrofilos

PAF= factor activador de plaquetas.

c) Reacciones de fase tardia: de 2 a 8 horas mas tarde y puede

durar varios dias. Se caracteriza por inflamacion, asi como destruccion tisular. Celulas dominantes so los eosinofilos
y linfocitos TH2. Los eosinofilos producen una proteina basica mayor y una cationica del eosinofilo, toxicas para las
celulas epiteliales, y LTC4 y el PAF, que promuven la inflamacion. Los leucocitos pueden amplificar y mantener la
respuesta.
 2.2 Manifestaciones clinicas y
patologicas:
Pueden manifestarse como un trastorno sistemico o una reaccion local. La naturaleza de la reaccion viene
determinada por la via de exposicion al antigeno.

a) Reacciones sistemicas: exposicion por via parenteral: farmacos,

picaduras… a los pocos minutos de la exposicion se produce prurritos, urticaria, eritema, seguidos de
dificultadrespiratoria causada por broncoconstriccion pulmonar y acentuada hipersecrecion de moco. Edema
laringeo.

b) Reacciones locales: cuando el Ag queda confinado a una localizacion

particualr: piel, tracto gastrointetinal o pulmon.

c) Alergias tipicas:
ŸAnafilaxia: dificulta drespiratoria, colapso vascular, manifestaciones cutaneas y
manifestaciones digestivas. (adrenalina subcutanea). Activacion complemento mediado por IC,
actrivacion quimica de mastocitos, reacciones idiosincrasicas (AINES)
ŸRinitis: inflamacion mediada por IgE mastocitos, que como hay leucotrieno provoca un
aumento del moco, prurrito, estornudo, obstruccion del epitelio nasal. Y provoca conjuntivitis
ŸAsma: Broncoespasmo, inflamacion recurrente irreversible de las vias respiratorias que
supone broncoconstriccion que conlleva inflamacion de la pared, infiltracion celular,
disminucion del calibre del bronquio, que supone disnea. Es reversible, y ocurre cada vez que
hay exposicion al alergeno.
ŸAlergia alimentaria:
ŸAlergia cutanea: aparicion de abones en la piel tras la exposicion a un alergeno
En todos estos cuadros con activacion IgE, los marcadores son niveles de IgE sericos y de triptasa.

3. Hipersensibilidad tipo II:

Trastornos de hipersensibilidad mediada por Ab. Dirigidos contra Ag diana sobre la superficie celualr u otros
componentes celulares. Los Ag pueden ser moleculas normales intrinsecas a las membranas celulares o a la matriz
extracelular, o pueden ser Ag exogenos adsorbidos ( metabolito de un farmaco)
Mediada por IgM o IgG frente a Ag de la superficie celular o matriz extracelular: puede ser una autoinmunidad o
una infeccion modificada.
El mecanismo de daño es activacion de fagocitos, de CD8, complemento: respuesta inflamatoria mediada por
fagocitos y linfocitos T.
Ejemplos:

ŸAnemia Hemolitica autoinmune: fagocitosis de hematies porque se le adhieren IgG e IgM

ŸPurpura trombocitopenica idiopatica
ŸReacciones postransfusionales
ŸSindrome de Goodpasture: los Ab van frente a la mb citoplasmatica, al colageno tipo IV ( en mb basal de
glomerulo y alveolo) con lo que se produce hematuria y proteinuria en la orina.
ŸEndocarditis reumatica: mimetismo entre Ag del estreptococo grupo A y proteinas cardiacas.
ŸVasculitis asociada a ANCA.
ŸPenfigo: anticuerpo frente a desmosomas, con lo que se provoca una perdida de la piel
ŸEnferemdad de Graves: causa mas frecuente de hipertiroidismo.
ŸMiestenia gravis
Anemia perniciosa

3.1 Mecanismos:
Los Ab causan enfermedad al selseccionar como oabjetivo celulas para la fagocitosis, activadno el sistema del
complemento. Los Ab responsables son aquellos con alta finidad capcaces de activar el complememnto y de unirse a
los recepores de Fc de los fagocitos.

a) Opsonizacion y fagocitosis: celulas circulantes son

recubiertas por autoanticuerpos (opsonizadas) convirtiendose en objetivos para los fagocitos (neutrofilos o
macrofagos). Los fagocitos tienen recepotre para las Fc de IgG y productos de degradacion de la proteina del
complemento C3, y utilizan ests receptores para unirse a las particulas opsonizadas e ingerirlas.

b) Inflamacion: los Ab unidos a Ag celulares o tisulares activan el sistema del

complememnto por la via clasica. Los productos de la ctivacion reclutan nuetrofilos y monocitos desencadenando la
inflamacion en los tejidos

c) Disfuncion celular mediada por Ab: en

algunos casos los Ab dirigidos contra los receptrores de la superficie celular alteran o desregulan la funcio celular
sin causar lesion celular o inflamacion. Enfermedad de Graves.

4. Hipersensibilidad tipo III:

Mediadas por inmunocomplejos (Ag-Ab) que se depositan en los vasos sanguineos, produciendo la activacion del
complememnto e inflamacion aguda. Los Ag de estos complejos pueden ser exogenos (proteinas microbianas, o
endogenos, nucleotproteinas.
Las lesiones son sistemicas cuando se forman complejos en la crculacion y se depositan en varios organos, o se
localizan en organos particualres.
Enfermedades provocadas por inmunocomplejos de IgG e IgG que circulan por el organismo, que provocan
activacion de complemento, fagocitos, NK, es decir, inflamacion.

Los Ag pueden ser

ŸEndogenos: inmunoglobulinas (artirtis reumatoide); antigenso nucleares ( lupus
eritematoso sistemico) otros antigenos celulares (tumores, E. autoinmunes)
ŸExogenos:
ŸFarmacos (enfermedad del suero)
ŸAntigenos ambientales inhalados (alveolitis alergica extrinseca
ŸAntigenos ingeridos (dermatitis herpetiforme)
ŸInfecciones
ŸVirales ( Hepatitis B, HIV, Hepatitis C)
ŸBacterias ( glomerulonefritis postestreptococica, endocarditis subaguda
ŸParasitos
ŸAntigenos desconocidos:
ŸGlomerulonefritis
ŸVasculitis
ŸCrioglobulinemia mixta

Los inmunocomplejos se fijan sobre celulas endoteliales, activando el complemento y activando celulas
endoteliales, expresion de moleculas de adhesion, y extravasacion; los inmunocomplejos son capaces de activar
plaquetas.
Los inmunocomplejos tambien son capaces de atravesar el endotelio y actuar en las demas capas de los vasos,
provocando una vasculitis.
 4.1 Enferemedad sistemica por
inmunocomplejos:
Tres fases: formacion de complejos Ag-Ab en la circulacion; deposito en diversos tejidos iniciando una reaccion
inflamatoria en diversas localizaciones.

Los complejos mas patogenos se forman durante el excso de antigenos y son eliminados de modo mas o menos
efectivo por fagocitos, con lo que circulan durante mas tiempo. Influyen sobre la tendencia al desarrollo de la
enfermedad:
ŸCarga del complejo
ŸAvidez del Ab
ŸHemodinamica de un lecho vascular

Las localizaciones mas comunes son: riñones articualciones y vasos sanguineos. Una vez que los complejos se
depositan en eltejido, se produce una reaccion inflamatoria. Los inmunocomplejos activan el sistema del
complemento, lo que provoca la liberacion de anafilotoxians, que aumentan la permeabilidad vascular y son
quimiotacticos para neutrofilos y monocitos. El intento de fagocitosis de los inmunocomplejos por los leucocitos da
lugar a la secrecion de sustancias proinflamatorias adicionales: PG, peptidos vasodilatadores y sustancias
quimiotacticas; enzimas lisosomicas capaces de digerir la membrana basal, colageno, elastina y cartilago, y
especies reactivas de oxigeno que dañan los tejidos.
Tambien pueden causar agregacion plaquetaria. La lesion patologica resultante recibe la denominacion de
vasculitis.

Las clases de Ab que inducen estas lesiones son Ab fijadores del complemento IgG e IgM., y tambien IgA que
activa el complemento por via alternativa.
Durante la fase activa de la enferemedad, el consumo de complmento puede dar lugar a una disminucion de las
concentraciones sericas del complemento.

4.2 Enfermedad local por

inmunocomplejos:
Igual, pero de localizacion especifica.

5. Hipersensibilidad tipo 4:
Causados por celulas T. Psoriasis, granulomas, lepra. Artritis reumatoide ( comienza por un infiltrado de CD4 que
secretan citoquinas ) Sarcoidosis.

ŸHipersensibilidad retardada, iniciada por celulas T CD4

ŸCitotoxicidad celular directa, mediada por celulas T CD8.

5.1 Hipersensibilidad retardada:

Infiltrado de celulas T CD4 y macrofagos. Secrecion local de citocinas por estas cellas que conlleva un aumento de
la permeabilidad microvascular, dando lugar a dema dermico y deposito de fibrina; esta es la causa principal de
induracion tisualr en estas respuestas.

Durante la primera exposicion al Ag, los CD4 naive reconocen Ag de las molecuals MHC II en la superficie de las
APC. Esto conlelva la generacion de CD4 efectoras y mas tarde TH1

ŸComo se activan las TH1: activacion de las APC por el acoplamiento de receotres tipo
Toll que da lugar a la produccion de IL12. La IL12 actua sobre celulas T diferenciandolas
a TH1. El INFγ producido por NK y por las propias TH1 promueve aun mas esta
 diferenciacion.
Con la exposicion posterior al Ag las celulas Th1 efectoras y de memoria son reclutadas al sitio de exposicion y
activadas por el Ag presentado por las APC locales.
Th1 secretan INFγ que activa macrofagos, los cuales tienen una mayor actividad fagocitica y microbicida. Se
secretan tambien varios factores de crecimiento peptidico (PDFG) y el TGFβ , que estimulan la proliferancion
fibroblastica y la secrecion de colageno, produciendose fibrosis.
Los macrofagos activados expresan mas MHC II, y coestimuloadores… estos circuitos de retroalimentacion
provocan que estas reacciones sean cronicas.
Otras citocinas producidas por Th1: IL2 causa proliferacion de celuasl T y la linfotoxina que provoca:
ŸAumento de la secrecion de NO y prostaciclina, originando vasodilatacion local y aumento del flujo sanguineo
ŸAuemnto de la expresion de selectinas y ligandos para integrinas. Moleculas de adhesion que promueven la union
con leucocitos
Secrecion de quimiocinas, IL8.

5.2 Citotoxicidad mediada por CD8:

Las CD8 destruyen celulas diana portaoras de Ag. El principal sistema de destruccion de las CD8 depende del
sistema perforina-granzima, que inducen la muerte por apoptosis de las celulas diana. Las CD8 segregan tambien
INFγ .