ArchDomPed Pediatríapráctica

DR-tSSN-0004-0606
ADOERBIO OO2
Vol32Ne3
1996
Septiembre-Diciembre,

La apoptosis. Muerte programada

de la célula. Su papel en la salud y
en la enfermedad

Marianela Casüllo-Ariza*

* Seruiciode Reumatología. Clíniealnfantil Dr. Robert Reid Cabral.

Santo Domingo. RepúblicaDominicana.

Se revísa Ia apoptosk, Ia importancia del conocimiento cabal sobre estemecanísmode muerte celular, Ias
implicaciones que pueda tener en la inducción deprocesopatológico tales corno el Lupus, SIDA, cáncer y las
posüles implicaciones tcropéuticas que puedan derivarse de inducir o controlar Laapoptosis en estosy otros
procesospatológícos.
Apoptosis; Muerte celular.

La apoptosisse refiere ala muerteprogramadade inglésNaturalKiller). De los linfocitosB el95Vo

la célula. La célulamueremediantedosmecanismos:
la necrosisy la apoptosis'.En el primero,ocurrela
muerteagudade la célula.La lisisde la célulapermite
el paso de las sustanciascontenidasdentro de las
células;por ejemplo: enzimas,etc.,quevan a inducir
un procesoinflamatorio. En el segundomecanismo,
porel contrario,ocurreuna muertelenta,programada
y no habrásalidade sustancias, fuerade la célulart.
La apoptosiseliminadel organismolascélulasque
ya no le sonnecesarias, por ejemploneutrófilosenve-
jecidos, células T, autorreactivas,células que son
dirigidas contra célulasT, célulasasesinas(NK) (del
Solicitudde sobretiros:Dra.'MarianelaCastilloAriza. Servicio
de Reumatología,Clínica Infantil Dr. RobertReid Cabral. Cen-
tro de los Héroes. SantoDomingo, RepúblicaDominicana.
deben de morir por varias razones,ya sea porque
portenun gen defectuoso,o porqueseadeficientede
algúnotro elemento3.
La apoptosisrespondea signosloscualesle indican
el inicio de la activación.Se cree,que existengenes
que le señalanque el proceso debe ser iniciado;
tambiénla célulaquevaa moriremitesusseñales, a fin
de serreconocidapor los macrófagos,que finalmente
son las célulasque eliminan a las dañadaso a las
célulasque debensereliminadas.
[.os primerossignosde la apoptosisseobservanen
la membranaplasmática,la cualsereducey condensa
tomandouna aparienciaarrugad\y con burbujasse-
mejantea la que forma la cervezaia esto se le llama
"zeiosis". La célula va reduciendode tamaño,el
núcleose encogey finalmentela célula se divide en
múltiplesesferas,rodeadasde membranas,las cuales

Vol 32. No. 3 100


soningeridaspor losmacrofos.Fig. 1. Comoseve no
-hay lisis del material intracelularhaciaafuerade las
células,por consiguiente,la inflamaciónno ocure.
En la necrosistambién oculren cambios tempra-
nos: en la mitocondria,la membranacelular sehincha
y se fragmenta,dejandoescaparel contenido.
Durantela apoptosis,el citoplasmalucecondensa-
do, lo que sugiere que ha habido perdida de agua.
Bioquímicamentela célulareducela síntesisde RNA
-Kplgteilas, las cuales degrada. Grandescambios
ocurrenpor igual en el núcleo de la célula, la cual
tambiénsereducedetamañoy lacromatinaseconden-
sa.Finalmente,la célula serompeendi minutasesferas
o cuerposapoptóticosrecubiertosde membranas,lo
cual impide el escapede sustancias fuerade la célula.
Estoscambiosseacompañandeunafragmentaciónde
las cadenasdel DNA, dividiéndoseen millones de
porciones,miásallá de toda posiblereparación,per-
diendo la capacidadde transmisióndel DNA. La
ruptura del DNA, no es lo único que determinala
muertede la célula,aunqueesparteimportanteentodo
el proceso.
REGULACION GENETICA DE LA
APOPTOSIS
Al existir un control genéticodentrode la misma
célula.el cual estádeterminadocuandose activa la
apoptosis,sepiensaquela célularealmentesesuicida'
@-@*.,*
i'"'{Ó 1tr}
{(D
Fig. 1. Estadíosde la apoptosis,a) apariencia normal de
Ia céIula; b) la célula ha perdido volumen, el
citoplasma y organela se ven condensados;c) la
célula muestra la membranaarrugada, zeiosis;
d) la cromatina se ha colapsado junto con la
envolturadelnúcleo;e) eI núcleoseha colapsado
en forma de un hoyo negro; fl nícleo se
"l
fragmenta en unidades apoptóticas; il la célula
se fragmenta en cuerpos apoptóticos. Fuente:
CohenJJ. Apoptosis. Immunology Today. I 993;
4(j): 126-29.
101
Castillo-ArizaM
Semencionansietegenesquesonreguladoresde la
apoptosis:el C-MYC, que determinasi ha de ocunir
laproliferacióno la muertede lacélula dependiendo
del medio ambientey la presenciao ausenciade los
factoresde crecimientopresentesen éste. Los fibro-
blastos que expresanel gen C-MYC, determina la
apoptosisde los mismos.
El gen P53 o anti-oncógeno,el cual detiene la
proliferación celular cuando se expresa en células
epitelialesy/o mieloides.De ahíelsobrenombre:anti-
oncógeno.
El FAS integradopor una familia de genes,esuna
señal de apoptosisen la membranacelular, que al
unirseal anti-FASprovocaapoptosis.Al AS celular
sele denominaApo I y sehablaentoncesde la relación
Apol/FAS. Existe un FAS soluble que inhibe la
apoptosis.Este al ser inyectadoen ratasorigina una
enfermedadauto-inmuneparecidaal Lupus. Existe
tambiénun FAS mensajeranRNA, que se oponeal
ANTI-FAS que, como se sabe,es un inductorde la
apoptosis.
El TRPR-2recibevariosnombres,entreellosSGP-
2. Seexpresaen muchostejidos,incluyendoelsistema
urinario.Estosgenesamplificanla apoptosis,unavez
iniciadaésta.De estaforma actúantambiénel RP-2y
el RP-8.
El genBCL-2 seoponea la apoptosisy seencuentra
sobre-expresado enlacéluladellinfoma,contribuyen-
do a la hiperproliferaciónde las célulasmalignas'
Como se ve, la célulaposeedentrode sí los genes
que le ordenansu muefte,por lo que se dice que la
célulasesuicida. Peroen todo caso,paraque ocuffa
la apoptosisse requierede que los factoresde creci-
mientoesténdisminuidosen su medio,induciendode
estemodoa la apoptosis.
¿Cuiiles la importanciade la apoptosis?Se piensa
queseríadeutilidad@rdetenero inducirlaapoptosis,
paraasípoderdetenersela muertecelular. Por ejem-
plo, como en el casodel SIDA, donde célulasCD-4
mueren. En otro casoseríaconvenientefavorecerla
apoptosisparainducir a la muerte;por ejemplo,en las
célulascancerosas.
Los macrófagosson las células que ingieren los
cuerposapoptóticos.¿Cómoel macrófagosabecuál
es la célulaque debede ingerir? La respuestaes muy
complejay envuelvevariosmecanismos.Se piensa
quela célulaemiteseñales,o sea,queledice"cómeme".
Si la célulano muerepor apoptosis,ella se hinchay
muere por lisis, permitiendo el paso de sustancias
tóxicas hacia afuerade la célula y otras veces,al no
Arch Dom Ped

HIRDIDATJN.SI,{I,ICf) Tb^\
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rjrnis'úóñr_¡iii.lÁñs
LL(:Il'I .\ 't'RolüKxiloNDlli,\
Fig. 2. Mecanismospor los cuales el mncrófago recono-
ce a los cuerpos apoptóticos. Fuente: Savill J.
Fodok V, Henson P and Haslett C. Fagocyte
Reconigtion of Cells [Jndergoing Apoptosis.
Immunology Today. 1993; I4(3): I 3 I -35.
'morir,
se acumulan las células, lo cual conduce a
hipertrofia ganglionar.
MANERAS COMO EL MACROFAGO
RECONOCE LOS CUERPOS
APOPTOTICOS
LECITINA
A fin de que una célula se pegue a la membrana
celular de otra, se necesitaque ocura el proceso
conocidocomo la adhesióny éstepuederealizarsepor
varios mecanismos.
Uno es mediante una molécula de lecitina que
reconocey se adhierea una de azúcar.Se piensaque
la célula sufre en su superfrciecambiosde azúcares.
Particularmente,en la cadenade las glicopotencias
ocune eliminacióndel ácido siálico,con pérdidade
radicalesnegativosdejandoal descubierto residuosde
galactosa,los cualesse unirána la lecitinar. Fig.2. apoptosisal unirseal FAS celular,se encuentra,por
MECANISMO DE LA INTEGRINA.TROMBOSPODIN igual,aumentadoen pacientescon Lupus5.
Sehanpostuladootrosmecanismos
queenvuelven
la trombosporina,sustanciasecretadapor las células
macrófagos.Esun trímeroquecontieneglicoproteína;
esta sustanciatiene que ver con la agregación
plaquetaria.Muchascélulaslaspresentan,
incluyendo
lasplaquetas:tumores,músculosde lasparedeslisas,
etc. Esta sustanciaactúacomo un puente,ligando
entre las células apoptóricas y el macrófago. Se
adhierea unaintegrinaav.B3 y a un monómeroCD36,
éstasactúancomo receptores2.
,:
Vol 32, No. 3
. Su papelen la saludy en la enfermedad
MECANISMODE LA FOSFOTILSERINA
T0SFATIL-SER|\A
Este es otro mecanismo por medio al cual el
macrófagoreconocela célula apoptótica.Estemeca_
nismo se aplica con la observaciónde la sacadade
circulaciónde las célulasanormales,como por ejem_
plo las célulasfalciformesy célulasfantasmas.Estas
célulashan variadosu forma y han perdido fosfolípi_
l(X¡.\llL-sEtur\j\
dos,esfingomielinay fosfatil-colina,dejando
ta fosfatil-serina,presentesen las capasmás"*puér_
profun_
das. Existen macrófagosque poseenreceptorespara
la fosfatil-serina,permitiendo que éstos capten los
cuerposapoptóticosal contenerlos receptoresque le
permitenreconoceresefosfolípido, con el fin de que
la apoptosisse efectúe.
¿Curilde estos mecanismoses evocadopor los
macrófagosparaque la apoptosisserealice? Aparen_
temente,dependede la naturalezay linajede la célula
que ha de sereliminada.
LA APOPTOSIS Y LOS ESTADOS
PATOLOGICOS
En las enfermedadesauto-inmunesexiste un des_
balanceentreproduccióny destrucciónde lascélulas.
El Lupus es un ejemplode enfermedadauto-inmune
que conllevala destrucciónde las célulasde propio
organismo. Distintas investigacionesindican un au-
mentode la apoptosisen el Lupus3r.
En pacientescon Lupus seha detectado,por ejem_
plo, nivelosaumentados deFAS soluble3, quecomose
sabees un gen que inhibela apoptosis.
Otrosgenesimplicadosy encontradosdefectuosos
en pacientescon Lupus son el BCL-Z, el p53. el C-
MYC3,4.
El gen anti-APO-l que,como se sabe,provocala
Por otraparte,sepiensaque unaapoptosisaumen-
tada y defectuosaen un pacientecon Lupus permiteel
escapedel núcleo,de nucleótidos,DNA, en sujetos
genéticamentepredispuestosa la formación de anti-
DNA, y por consiguiente,alaenfermedad6.
En ratasde la variedadIpr/Ipr que desarrollanuna
enfermedad auto-inmune,semuestrahipertrofiagan-
glionar, quees el resultadode la granacumulaciónde
células como consecuencia deunaapoptosisreducida
y condicionada a bajos niveles de la FAS solubleT,s.
En.el SIDA, la muertede las célulasT-CD4 se
r02

piensaque es el resultadode una apoptosisinducida
por la proteínaTAT del genomadel virus, y no por la
invasióndirectadelvirusdentrodelacélula,yaqueno
existeuna proporciónparejaentreel númerode virus
y el número de célulasCD-4 muertase.
Secreequemuchasotrasenfermedades auto-inmu-
nes obedecenal mecanismode la estimulaciónde la
apoptosis. Como, por ejemplo, son la miasternia
graviaro,y la diabetest'.
En tanto,que otrasobedecenaunadisminuciónen
THE APOPTOSIS. PROGRAMMED DEATH OF THE CELL
AND IN THE DISEASE
A revicw of the meclwnism of apoptosis is outlíned. Emplwsis is placed in the possüle role of apoptasis in
deseasestatessuch as Lupus, AIDS and cancer; a comment is made ahout the possibiliry of prowtíng or
controling apoptosis in disease,suchh as those above menti.oned,
Apoptosis review.
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103
---€astillo-ArizaM
la apoptosis;como, por ejemplo, el círncer,donde
ocuffe un excesoen la producción y acumulación de
células; así como en las enfermedadesdegenerativas
del sistemanerviosocentral. En animalesde experi-
mentación,sehaprovocadounaencefalomielitisauto-
inmune,induciendola apoptosist2.
¡Quiénsabesi todosestosestudiosllevenal hombre
a elaborar el tan deseado elíxir de la juventud, al
impedir la muertede ciertascélulasy evitarel enveje-
cimiento de otras!
THEIR PAPER IN THE HEALTH
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