Matemática III

Proyecto Final: Expresión génica constitutiva

MATEMÁTICAS III
PROYECTO FINAL: Modelo de la expresión génica constitutiva
Informe del proyecto
Fecha de entrega: 3/09/2017
Autores: Feijóo Kevin, Palma Ricardo
Ingeniería en Biotecnología
Introducción
Las proteínas son las herramientas de trabajo de la célula. En la mayoría de actividades
metabólicas celulares están involucradas proteínas. Cada proteína tiene su propia función,
además de poseer una alta especificidad por su ligando (1). La información precisa para
la síntesis de una proteína se encuentra en una secuencia de ADN, denominada como gen.
Esta secuencia está compuesta por 4 nucleótidos: adenina, guanina, citosina y timina. El
proceso de síntesis de proteínas se da en dos pasos: la transcripción y la traslación(2). La
transcripción es el proceso mediante el cual la información contenida en un gen es
transferida a moléculas de ARN mensajero (ARNm). Una enzima, la ARN polimerasa,
construye una hebra de ARN a partir de un gen en el ADN. La cadena de ARN es
complementaria a la secuencia de nucleótidos del gen, con una excepción, en lugar de
timina contiene uracilo(1). Mientras que la traducción se refiere al proceso de producción
de proteínas. La molécula de ARNm ingresa en una subunidad ribosomal, que es el sitio
específico en donde se lleva a cabo la síntesis de proteínas. Por cada tres nucleótidos, se
produce un aminoácido(2).
El proceso de transcripción de ARNm y su posterior traducción a proteínas se denomina
el dogma central de la biología(3).
𝐺𝑒𝑛 − (𝑡𝑟𝑎𝑛𝑠𝑐𝑟𝑖𝑝𝑐𝑖ó𝑛) → 𝐴𝑅𝑁𝑚 − (𝑡𝑟𝑎𝑑𝑢𝑐𝑐𝑖ó𝑛) → 𝑃𝑟𝑜𝑡𝑒í𝑛𝑎
Además, se debe considerar que las biomoléculas de ARNm y proteínas tiempo un tiempo
determinado de vida útil, es decir, se degradaran luego de un tiempo determinado.
𝐴𝑅𝑁𝑚 − (𝑑𝑒𝑔𝑟𝑎𝑑𝑎𝑐𝑖ó𝑛) → ∅
𝑃𝑟𝑜𝑡𝑒í𝑛𝑎𝑠 − (𝑑𝑒𝑔𝑟𝑎𝑑𝑎𝑐𝑖ó𝑛) → ∅
En cada una de las especies, el tiempo determinado para la degradación de estas
biomoléculas es diferente. También debemos considerar que este postulado está basado
en la expresión génica constitutiva. Este tipo de expresión se refiere a que un gen está
activo todo el tiempo no existe ningún tipo de regulación para su expresión(2). En la
actualidad existen varios estudios enfocados en la expresión constitutiva. Estas
investigaciones involucran estudios sobre el cáncer(4)(5), micro ARNs(6), y producción
de antibióticos(7,8). En relación a los antibióticos, es de suma importancia analizar los
sistemas de síntesis de proteínas en bacterias patógenas, especialmente en aquellas de alto
riesgo(9), con el fin de crear antibióticos que inhiban la síntesis. En este trabajo se
analizará el proceso de síntesis de proteínas cuando la expresión de genes es constitutiva.

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Objetivo general:
Resolver un sistema de ecuaciones que representa el modelo de expresión génica
constitutiva, a través de Laplace, con el fin de analizar diferentes variables dentro del
sistema.
Objetivos específicos:
• Realizar un análisis del sistema diseñado a partir del modelo descrito.
• Obtener la salida del sistema y describir los resultados obtenidos.
• Representar el sistema de manera gráfica con el fin de comprender su
funcionamiento.
• Aplicar el modelo descrito a un caso específico con bacterias de los géneros
Escherichia y Pseudomonas.
Antecedentes:
El curso de matemática III se ha enfocado en la resolución de ecuaciones del tipo
diferencial. En las últimas semanas se ha incluido el uso de la transformada de Laplace
con el fin de resolver ecuaciones y sistemas de ecuaciones. Además, se han desarrollado
varios programas a partir de GNU Octave, con el fin de resolver y analizar tales sistemas.
Dentro de estos sistemas es importante analizar la información que pueden dar la matriz
de transición de estado y la matriz de transferencia.
Descripción de actividades:
Se realizó una investigación bibliográfica, con el enfoque de encontrar un modelo que
involucre el conocimiento de otras áreas relacionadas a la carrera de biotecnología. A
partir del modelo hallado se hizo una modificación, se obtuvo la solución del modelo
aplicando Laplace y finalmente, a través de Matlab se obtuvieron gráficas que permiten
analizar el sistema.
Planteamiento del problema:
Cuando la expresión génica es constitutiva, el modelo es el siguiente:
𝑚̇ = 𝑘1 − 𝑑1 𝑚
𝑝̇ = 𝑘2 𝑚 − 𝑑2 𝑝
El modelo anterior es el hallado en bibliografía(10). Para este trabajo, consideramos a N
(copias del genoma) como una nueva variable:
𝑚̇ = 𝑁𝑘1 − 𝑑1 𝑚
𝑝̇ = 𝑘2 𝑚 − 𝑑2 𝑝
Donde m representa la concentración ARNm y p la concentración de proteína.
• k1 representa la razón de la transcripción de ARNm. Es considerada como una
constante y representa el número de moléculas de ARNm que se producen por
gen, por unidad de tiempo.

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• d1 es el tiempo de degradación de ARNm. La vida media del ARNm es variable

en cada especie. Se expresa en unidades de tiempo.
• k2 es la tasa de traducción a proteína. Es considerada como una constante y
representa el número de moléculas de proteínas que se producen por una
molécula, por unidad de tiempo.
• d2 es el tiempo de degradación de proteínas. Al igual que la degradación de
ARNm, depende de la especie y el tipo de proteína. Se expresa en unidades de
tiempo.
• N representa las copias del genoma en la célula. En bacterias, pueden existir
varias copias, dentro de plásmidos.
Este modelo es una ODE lineal de segundo orden. Puede ser escrito de la siguiente
manera de forma matricial.

𝑚̇ −𝑑 0 𝑚 𝑁
( 𝑝̇ ) = ( 1 ) ( 𝑝 ) + ( ) 𝑘1
𝑘2 −𝑑2 0
Con el fin de realizar una comparación de la salida con dos organismos diferentes, se
recolectaron datos específicos para cada uno (tabla 1), en relación con su proceso de
síntesis de proteínas(11).
Variable Escherichia coli (12) Pseudomonas aeuroginosa (13)
k1
10 u/min 12 u/min
razón de la transcripción
d1
5 minutos 8 minutos
razón de degradación de ARNm
k2
1 u/min 0.7 u/min
tasa de traducción a proteína
d2
20 minutos 30 minutos
tasa de degradación de proteínas
N
1 2
número de genomas en la célula
Tabla 1.- Constantes en el proceso de síntesis de proteínas en E. coli y P. aeuroginosa. Obtenido de (12) y (13)

Sistema que representa el modelo a desarrollar

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Descripción de la solución:
Solución analítica del sistema.
Modelo cuando la expresión génica es constitutiva
𝑚̇ = 𝑁𝑘1 − 𝑑1 𝑚
𝑝̇ = 𝑘2 − 𝑑2 𝑝
El modelo es un sistema de ecuaciones lineales representado en forma matricial con dos
entradas. Donde la dinámica del sistema es descrita por: la matriz A que representa el
comportamiento de sistema, la matriz B las conexiones entre variables externas y el
sistema, y f(t) la entrada del sistema.
Forma matricial del modelo:
𝑚̇ = 𝑁𝑘1 − 𝑑1 𝑚
𝑝̇ = 𝑘2 − 𝑑2 𝑝

𝑋̇ = 𝐴𝑥 + 𝐵𝑓
𝑚̇ −𝑑 0 𝑚 𝑁
( )=( 1 ) ( ) + ( ) 𝑘1
𝑝̇ 𝑘2 −𝑑 2 𝑝 0

Matrices que se utilizarán en el modelo:

−𝑑1 0 𝑁 1 0
A= ( ) B= ( ) C= ( ) 𝐷=0
𝑘2 −𝑑2 0 0 1
Matriz de transición de estados:
𝛷(𝑆) = (𝑆𝐼 − 𝐴)−1
𝑆 0 −𝑑 0
𝛷(𝑆) = ( )−( 1 )
0 𝑆 𝑘2 −𝑑2
−1
𝑆 + 𝑑1 0
𝛷(𝑆) = ( )
−𝑘2 𝑆 + 𝑑2
𝑑𝑒𝑡𝛷(𝑆) = (𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 ) − (0)(−𝑘2 )
𝑑𝑒𝑡𝛷(𝑆) = 𝑆 2 + 𝑑1 𝑆 + 𝑑2 𝑆 + 𝑑1 𝑑2
𝑑𝑒𝑡𝛷(𝑆) = (𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 )
𝑇 𝑆 + 𝑑2 0
𝐴𝑑𝑗(𝛷(𝑆)) = ( )
𝑘2 𝑆 + 𝑑1
1 𝑇
𝛷(𝑆) = 𝐴𝑑𝑗(𝛷(𝑆))
det(𝛷(𝑆))
𝑆 + 𝑑2
0
(𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 )
𝛷(𝑆) =
𝑘2 (𝑆 + 𝑑1)
(𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 ) (𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 )
( )

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Matriz de transferencia:
𝐻(𝑆) = 𝐶(𝛷(𝑆))𝐵
𝑆 + 𝑑2
0
1 0 (𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 ) 𝑁
𝐻(𝑆) = ( ) ( )
0 1 𝑘2 (𝑆 + 𝑑1) 0
(𝑆 ) (𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 )
( + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 )

𝑁
(𝑆 + 𝑑1)
𝐻(𝑆) = ( )
𝑁𝑘2
(𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2)

Matriz X(s):
𝑋(𝑆) = 𝛷(𝑆)𝑋𝑜 + 𝛷(𝑆)𝐵𝐹(𝑆)
𝑋(𝑆) = 𝛷(𝑆)𝐵𝐹(𝑆)
Condiciones iniciales 0
𝑋1 0
𝑋𝑜 = ( ) = ( )
𝑋2 0
𝑆 + 𝑑2
0
(𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 ) 𝑁 𝑘1
𝑋(𝑆) = ( )
𝑘2 (𝑆 + 𝑑1) 0 𝑆
((𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 ) (𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 ))
𝑁𝑘1
𝑆(𝑆 + 𝑑1)
𝑋(𝑆) = ( )
𝑁𝑘1 𝑘2
𝑆(𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2)

Matriz Y(s)
𝑌(𝑆) = 𝐶[𝛷(𝑆)𝑋𝑜 + 𝛷(𝑆)𝐵𝐹(𝑆)]
𝑌(𝑆) = 𝐶𝛷(𝑆)𝐵𝐹(𝑆)
𝑆 + 𝑑2
0
1 0 (𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 ) 𝑁 𝑘1
𝑌(𝑆) = ( ) ( )
0 1 𝑘2 (𝑆 + 𝑑1) 0 𝑆
((𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 ) (𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 ))
1
0 𝑁𝑘1
(𝑆 + 𝑑1)
𝑌(𝑆) = ( 𝑆 )
𝑘2 1 0
(𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2 ) (𝑆 + 𝑑2 )
( )
𝑁𝑘1
𝑆(𝑆 + 𝑑1)
𝑌(𝑆) = ( )
𝑁𝑘1 𝑘2
𝑆(𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2)

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Primera salida: degradación de ARNm.

𝑁𝑘1
𝑌(𝑆) =
𝑆(𝑆 + 𝑑1)
𝐿−1 {𝑌(𝑆)} = 𝑦(𝑡)
𝑄1 𝑄2
𝑌(𝑆) = +
𝑆 𝑆 + 𝑑1
𝑁𝑘1 𝑁𝑘1
𝑄1 = lim { }=
𝑆→0 𝑆 + 𝑑1 𝑑1
𝑁𝑘1 𝑁𝑘1
𝑄2 = lim { }=−
𝑆→−𝑑1 𝑆 𝑑1
𝑁𝑘1 1 𝑁𝑘1 1
𝑌(𝑆) = ( )− ( )
𝑑1 𝑆 𝑑1 𝑆 + 𝑑1
𝑁𝑘1 𝑁𝑘1 −𝑑 𝑡
𝐿−1 {𝑌(𝑆)} = [ − 𝑒 1 ] 𝑢(𝑡)
𝑑1 𝑑1

Segunda salida: degradación de proteínas.

𝑁𝑘1 𝑘2
𝑌(𝑆) =
𝑆(𝑆 + 𝑑1)(𝑆 + 𝑑2)
𝐿−1 {𝑌(𝑆)} = 𝑦(𝑡)
𝑄1 𝑄2 𝑄3
𝑌(𝑆) = + +
𝑆 𝑆 + 𝑑1 𝑆 + 𝑑2
𝑁𝑘1 𝑘2 𝑁𝑘1 𝑘2
𝑄1 = lim { }=
𝑆→0 (𝑆 + 𝑑1 )(𝑆 + 𝑑2 ) 𝑑1 𝑑2
𝑁𝑘1 𝑘2 𝑁𝑘1 𝑘2 𝑁𝑘1 𝑘2
𝑄2 = lim { }= = 2
𝑆→−𝑑1 𝑆(𝑆 + 𝑑2 ) −𝑑1 (−𝑑1 + 𝑑2 ) 𝑑1 −𝑑1 𝑑2
𝑁𝑘1 𝑘2 𝑁𝑘1 𝑘2 𝑁𝑘1 𝑘2
𝑄3 = lim { }= = 2
𝑆→−𝑑2 𝑆(𝑆 + 𝑑1 ) −𝑑2 (−𝑑2 + 𝑑1 ) 𝑑2 −𝑑1 𝑑2
𝑁𝑘1 𝑘2 1 𝑁𝑘1 𝑘2 1 𝑁𝑘1 𝑘2 1
𝑌(𝑆) = ( )+ 2 ( )+ 2 ( )
𝑑1 𝑑2 𝑆 𝑑1 −𝑑1 𝑑2 𝑆 + 𝑑1 𝑑2 −𝑑1 𝑑2 𝑆 + 𝑑2
𝑁𝑘1 𝑘2 𝑁𝑘1 𝑘2 −𝑑 𝑡 𝑁𝑘1 𝑘2 −𝑑 𝑡
𝐿−1 {𝑌(𝑆)} = [ + 2 𝑒 1 + 2 𝑒 2 ] 𝑢(𝑡)
𝑑1 𝑑2 𝑑1 −𝑑1 𝑑2 𝑑2 −𝑑1 𝑑2

Salida con constantes reemplazadas a partir de datos de Escherichia Coli

𝑑1 = 5, 𝑑2 = 20, 𝑘1 = 10, 𝑘2 = 1, 𝑁 = 1
10
[1 − 𝑒 −20𝑡 ]
5
𝑦(𝑡) = ( 1 𝑒 −5𝑡 𝑒 −20𝑡 ) 𝑢(𝑡))
(10)(1) [ + 2 + 2 ]
(5)(20) 5 − (5)(20) 20 − (5)(20)
2 − 2𝑒 −5𝑡
𝑦(𝑡) = ( 1 2𝑒 −5𝑡 𝑒 −20𝑡 ) 𝑢(𝑡)
10 − 15 + 30

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Salida con constantes reemplazadas a partir de datos de Pseudomonas aeuroginosa

𝑑1 = 8,
𝑑2 = 30, 𝑘1 = 12, 𝑘2 = 0.7, 𝑁 = 2
(2)12
[1 − 𝑒 −30𝑡 ]
8
𝑦(𝑡) = ( 1 𝑒 −8𝑡 𝑒 −30𝑡 ) 𝑢(𝑡))
(2)(12)(0.7) [ + 2 + 2 ]
(8)(30) 8 − (8)(30) 30 − (8)(30)
3 − 3𝑒 −8𝑡
𝑦(𝑡) = ( 7 21𝑒 −8𝑡 7𝑒 −30𝑡 ) 𝑢(𝑡)
−
100 220 + 275

La unidad de salida para todas las respuestas es de unidad/minuto.

*Se realizó el mismo proceso de resolución en Matlab, además de varias gráficas.
Los comandos utilizados para la resolución del sistema se encuentran detallados como
comentarios en el archivo.m.
Análisis de los resultados:
La resolución del sistema en Matlab se realizó con el fin de comprobar los resultados
analíticos y obtener las gráficas que muestren la dinámica del sistema.
Análisis de las gráficas

En la gráfica para E. coli, se muestra el rango

de degradación para ARNm (transcripción) y
para proteínas (degradación). En la fase inicial
de degradación de ARNm se observa un
incremento hasta llegar a una fase de
estacionaria, donde se mantiene constante. Esto
se puede asociar con el hecho de que se
adoptaron condiciones iniciales iguales a 0.
Mientras que, en el caso de las proteínas, es
importante denotar que por cada la
concentración de ARNm será el triple que la de
proteínas, y por lo tanto algo similar sucederá
con la degradación.

Al comparar la gráfica de Pseudomonas con la

de Escherichia, Se observa un incremento en
comparación a la concentración de ARNm en la
última gráfica. Esto se relaciona directamente
con el número de genomas codificantes para
Pseudomonas. Por otra parte, las constantes de
degradación y producción de moléculas para el
último caso son menos en general a las de coli,
razón por la cual no se muestra un alto rango de
diferencia entre ambos organismos.

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El diagrama de estado de fase nos puede

indicar cómo se comporta el modelo
elegido en relación con un campo vectorial.
El campo vectorial a su vez, indica líneas
de flujo en el sistema, que tienen a
aproximarse a los puntos de equilibrio del
sistema. En este caso, se dibujaron las
líneas de flujo sobre el campo vectorial
para indicar el punto de equilibrio en el
caso de E. coli.

Al comparar este diagrama de flujo con el

diseñado para E. coli, se observa que en
general el sistema tiende a comportarse la
misma manera para ambos casos. Sin
embargo, las líneas de flujo se aproximan a
un punto de equilibrio diferente al indicado
en la gráfica anterior.

La respuesta a la entrada se relaciona con lo

observado en las gráficas de las salidas del
sistema. La primera gráfica indica la
respuesta en el caso de transcripción, tiene
mayor repercusión en el sistema que en el
caso de la respuesta para la traducción de
proteínas.

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Gracias a esta gráfica, se puede comprobar

que el número de genomas codificados son
la razón del aumento en la salida del
sistema para P. aeuroginosa. Por este
motivo, la respuesta a la entrada es de la
mitad de lo que se observa en la salida
para este organismo, puesto que la entrada,
para esta gráfica, no se ve afectada por el
número de copias de genomas.

Para ambos casos, las condiciones

iniciales son (0,0). Se asume estas
condiciones, puesto que se quiere evaluar
en el sistema la dinámica de producción y
degradación de biomoléculas, y para esto
es necesario partir desde 0 y así tener un
control de las variables que se van a
ingresar para cada uno de los organismos.

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Diagrama de bloques del sistema:

El diagrama contiene la dinámica del sistema, representado por bloques y variables de

entrada y salida. Cada bloque refleja una operación (función, integral, derivada o
constante) en una sola dirección, enlazándose a las entradas y salidas del sistema. La
salida m es calculada a través del factor integrante multiplicado por d1 y seguido de la
adición del producto entre –k1 y (N). En principio debe existir una relación entre la
variable de entrada y salida del sistema, en este caso es m. Posteriormente, la
multiplicación de la salida del factor integrante p con -(d2) y la adición del producto entre
m y k2.
Conclusiones:
Como resultado de la resolución del modelo de expresión génica constitutiva se
obtuvieron dos salidas. Una de ellas representa la fase de trascripción/ degradación de
biomoléculas de ARNm, mientras que la segunda salida representa la fase de
traducción/ degradación de biomoléculas de proteínas. Con las salidas del sistema, se
pudo comprobar que el patógeno Pseudomonas aeuroginosa tiene un rango de
producción de biomoléculas mayor que Escherichia coli. Esto puede ser relacionado
con el número de genomas expresado en Pseudomonas, que con alta frecuencia será de
dos o más. Esto se debe a que P. aeuroginosa es un patógeno intrahospitalario, razón
por la cuál es necesario la expresión continua del genoma contenido en sus plásmidos.
Los plásmidos de manera común contienen secuencias para resistencia a antibióticos, y
por eso la importancia de su expresión en patógenos intrahospitalarios. Por último, es
importante denotar que las gráficas y representaciones obtenidas del sistema de este
modelo, permitieron identificar su comportamiento y la dinámica con la que funciona la
expresión génica constitutiva.
Perspectivas:
En base a la bibliografía revisada y a partir del modelo desarrollado, se puede crear un
modelo que involucra la producción de miRNA, que representaría una reducción en la
concentración de ARNm disponible para el proceso de traducción. Por otra parte, la

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propuesta de un modelo que involucre modelos epigenéticos, cuyo principio se relaciona

con la regulación total o parcial de genes, puede ser una interesante herramienta para el
estudio de regulación epigenética.
Referencias:
1. Lehninger AL, Nelson DL, Cox MM. Principles of Biochemistry [Internet]. 1993
[cited 2017 Sep 2]. 1113 p. Available from:
http://books.google.com/books?id=7chAN0UY0LYC&pgis=1
2. Snustad D, Simmons M. Principles of genetics. 2000 [cited 2017 Sep 2];
Available from: http://www.sidalc.net/cgi-
bin/wxis.exe/?IsisScript=CENIDA.xis&method=post&formato=2&cantidad=1&
expresion=mfn=025370
3. Mahmoudian L. The Central Dogma in Molecular Biology. Unravelling Single
Cell Genomics [Internet]. 2010 [cited 2017 Aug 30]; Available from:
https://books.google.com.ec/books?hl=es&lr=&id=hHIoDwAAQBAJ&oi=fnd&
pg=PA15&dq=The+central+dogma+in+molecular+biology&ots=a-
dXuOPDHt&sig=2WptXzTJY8KYOj83oEWmQALVeAY
4. Hennequart M, Pilotte L, Cane S, Hoffmann D, Stroobant V, De Plaen E, et al.
Constitutive IDO1 Expression in Human Tumors Is Driven by Cyclooxygenase-2
and Mediates Intrinsic Immune Resistance. Cancer Immunol Res [Internet].
2017;1–16. Available from:
http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/lookup/doi/10.1158/2326-6066.CIR-
16-0400
5. Chen Y, Fu LL, Wen X, Liu B, Huang J, Wang JH, et al. Oncogenic and tumor
suppressive roles of microRNAs in apoptosis and autophagy. Apoptosis.
2014;19(8):1177–89.
6. Heinz RE, Rudolph MC, Ramanathan P, Spoelstra NS, Butterfield KT, Webb
PG, et al. Constitutive expression of microRNA-150 in mammary epithelium
suppresses secretory activation and impairs de novo lipogenesis. Development
[Internet]. 2016;143(22):4236–48. Available from:
http://dev.biologists.org/lookup/doi/10.1242/dev.139642
7. Otero F, Gosálvez J, Bou G. Simple and Fast Detection of Resistance to
Antibiotic Inhibitors of Protein Synthesis in Gram-Negative Pathogens Through
Evaluation of Mitomycin C-Induced Cell. Microb Drug [Internet]. 2017 [cited
2017 Sep 2]; Available from:
http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/mdr.2017.0028
8. Otero F, Tamayo M, Santiso R. Rapid Assessment of Resistance to Antibiotic
Inhibitors of Protein Synthesis in the Gram-Positive Pathogens, Enterococcus
faecalis and Streptococcus pneumoniae,. Microb Drug [Internet]. 2017 [cited
2017 Sep 2]; Available from:
http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/mdr.2016.0091
9. Collignon P, Conly J, Andremont A. World Health Organization ranking of
antimicrobials according to their importance in human medicine: a critical step
for developing risk management strategies to. Clin Infect [Internet]. 2016 [cited
2017 Sep 2]; Available from: https://academic.oup.com/cid/article-

11
Matemática III
Proyecto Final: Expresión génica constitutiva
abstract/63/8/1087/2389125
10. Stan G. Modelling in biology. Lect Notes Model Biol Course [Internet]. 2010
[cited 2017 Sep 2]; Available from:
http://www.bg.ic.ac.uk/research/g.stan/2010_Course_MiB_article.pdf
11. Madigan M, Martinko J, Dunlap P, Clark D. Brock biology of microorganisms
12th edn. Int Microbiol [Internet]. 2008 [cited 2017 Sep 3]; Available from:
http://www.im.microbios.org/1101/1101BR.pdf
12. Hanna MM, Meares CF. Topography of transcription: path of the leading end of
nascent RNA through the Escherichia coli transcription complex. Proc Natl Acad
Sci [Internet]. 1983;80(14):4238–42. Available from:
http://www.pnas.org.ezproxy2.library.colostate.edu:2048/content/80/14/4238?ijk
ey=3f215ce80dc41a3960860669dea84cf1b64c4442&keytype2=tf_ipsecsha
13. Ma L, Jackson KD, Landry RM, Parsek MR, Wozniak DJ. Analysis of
Pseudomonas aeruginosa conditional psl variants reveals roles for the psl
polysaccharide in adhesion and maintaining biofilm structure postattachment. J
Bacteriol. 2006;188(23):8213–21.

12