Farmacoterapia 2006 Biodisponibilidad 1

LA BIODISPONIBILIDAD Y SU IMPORTANCIA EN LA
TERAPÉUTICA VETERINARIA

La correlación entre el perfil de concentraciones plasmáticas de un fármaco

y su eficacia terapéutica

Importancia del concepto de biodisponibilidad

Un ejemplo del antiguo conocimiento de la evolución del principio activo de un medicamento en
el organismo es la prescripción de las píldoras. Los antiguos farmacéuticos ya habían
comprendido que el postulado; “dosis administrada es igual a dosis absorbida” era falso, ya que
las píldoras de antimonio que se empleaban con fines purgativos podían ser reutilizadas
indefinidamente. En efecto, el antimonio se liberaba en una pequeña proporción durante su
pasaje por el tubo digestivo de manera que las píldoras se recuperaban intactas. Estas se
transmitían de familia en familia como una herencia, de allí que se las calificaba como “píldoras
perpetuas”.
La observación clínica de eficacias diferentes obtenidas con diferentes preparados
farmacéuticos que contenían la misma cantidad de principio activo, originó la consideración de
la equivalencia de los medicamentos, tal es el caso de accidentes producidos por la ingestión
de comprimidos que contenían un antiepiléptico donde el nuevo excipiente era lactosa en lugar
de sulfato de calcio.
Los términos “biodisponibilidad biológica” o biodisponibilidad, han sido utilizados para indicar la
cantidad de principio activo efectivamente absorbido y disponible en el sitio de acción.
La importancia de esta noción es manifiesta por aquellos principios activos con un margen
terapéutico estrecho, tal es el caso de los digitálicos.
Si un preparado A que presenta una biodisponibilidad del 30% es reemplazado por un
preparado B cuya biodisponibilidad es del 60%, entonces las consecuencias podrán ser
desastrosas, ya que estas dos formulaciones no son bioequivalentes, es decir no son
intercambiables.
La biodisponibilidad de un medicamento es igualmente un problema esencial en la terapéutica
veterinaria donde influyen las características anatómico funcionales de las diferentes especies
domésticas ya que la disposición de un medicamento dentro del organismo animal será
consecuencia de múltiples variables tal como se presenta en el siguiente esquema.

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Tomemos como ejemplo al bovino, donde la disposición de un fármaco antihelmíntico como el

caso de los benzoimidazoles será diferente según el tipo, calidad y cantidad de la dieta que esté
ingiriendo en el momento del tratamiento.
El rumen se comporta como si fuese una célula gigante, y un pH ligeramente ácido en su
interior ejerce una captura iónica de bases débiles. El pH del contenido ruminal varía de 5.5 a
5.6 según la naturaleza de los alimentos.
A esto se debe sumar la contribución de la flora microbiana en la eliminación metabólica por una
parte y la excreción renal por otra, ya que la orina que es normalmente alcalina, lo será menos
cuando los animales sean alimentados con concentrados a base de granos, lo que favorecerá la
eliminación de las bases débiles.
También hay que considerar que a los factores fisiológicos capaces de modificar la llegada al
sitio de acción o al sitio efector del medicamento se suman los factores relacionados a los
estados patológicos.
En un animal que presenta problemas respiratorios, el problema no se soluciona solamente son
obtener concentraciones efectivas del medicamento en la sangre, sino que también estas
concentraciones deben estar presentes en el aparato respiratorio.
En este punto, aparece la necesidad de considerar la vía de administración y la forma de
administrar un medicamento, ya que tanto la actividad deseada como la toxicidad de un fármaco
puede ser mas elevada según la vía de administración elegida y la modalidad de la
administración (bolo intravenoso, perfusión venosa, administración parenteral u oral, empleo o
no de dosis de carga, intervalos entre administraciones, dosis terapéutica empleada).
Un caso interesante lo constituye el propanolol; un β-bloqueante, que es más eficaz
administrado por vía oral que por vía intravenosa, debido a la formación de metabolitos activos
en la luz del tracto digestivo.
Otro caso lo constituye la isoprenalina; un β-mimético cuyos efectos de taquicardia y de
broncodilatación necesitan una posología de una dosis por vía intravenosa, la dosis x 20
cuando se emplea la administración por vía respiratoria (aerosoles) y la dosis X 1000 si la
administración se realiza empleando la vía oral.
En el último ejemplo, los estudios farmacocinéticos demostraron que esto no se debe a un
defecto en la absorción del principio activo sino más bien a un metabolismo hepato-digestivo
intenso que da como resultado una reducción en la cantidad de fármaco ingresado.

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A esto se suma el hecho que los metabolitos formados tienen efectos inversos, en particular
sobre las fibras lisas bronquiales, de manera que si se emplea la administración oral; “el
remedio será peor que la enfermedad”.
La biodisponibilidad no es el único factor implicado en la eficacia o la toxicidad de un fármaco; la
continuidad de un tratamiento es un factor a tener en consideración. La aparición de cataratas
luego de la administración continua de un derivado de hidracina ilustra el papel del
mantenimiento de concentraciones constantes del principio activo.
Administrando dosis de 100 y 250 mg/kg 7 veces por semana, las cataratas aparecen en el 22 y
el 25% de los sujetos. Sin embargo a la dosis de 250 mg/kg administrada 5 veces a la semana
no se registró la aparición de cataratas.

Definición de biodisponibilidad
Según la Agencia Europea de Evaluación del Medicamento (EMEA) el término
“biodisponibilidad” significa la velocidad y el grado (cantidad) de un principio activo (fármaco)
que es absorbido a partir de la forma farmacéutica y llega a estar disponible en el sitio de
acción. No obstante esta definición, para un determinado medicamento el sitio de acción podría
no estar bien definido, por lo que una definición más general sería la velocidad y el grado en
que un principio activo es liberado de la forma farmacéutica y llega a estar disponible en la
circulación general.
Para llegar a estar disponible en la circulación general el fármaco debe poder acceder a la
sangre arterial. Sin embargo, por razones de índole práctica, la biodisponibilidad se determina
midiendo las concentraciones de fármaco en la sangre venosa.
De esta manera podemos apreciar que el concepto de biodisponibilidad involucra a dos
variables bien definidas;

- Cantidad de medicamento disponible en la circulación general.

- Velocidad de absorción.

Estos dos componentes de la biodisponibilidad deben ser siempre tenidos en cuenta ya que con
frecuencia solo se considera al segundo de ellos.
Quizá la confusión se origine del uso que la literatura sajona hace del término biodisponibilidad
(bioavailability), ya que todos los textos definen a la biodisponibilidad considerando sus dos
componentes, pero cuando en textos de farmacología y artículos científicos se trata el tema de

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la biodisponibilidad de tal o cual fármaco, solo se la expresa en función de la cantidad de

fármaco ingresado a la circulación general.
La biodisponibilidad de un fármaco queda reducida entonces a un valor numérico que se refiere
justamente a la fracción o porcentaje de la dosis administrada que ingresó a la circulación
general.
Es curioso que el símbolo de biodisponibilidad sistémica sea justamente; F, que proviene de la
palabra fracción (fraction) y lamentablemente la velocidad a la que el fármaco ingresó a la
circulación general se deja de lado como si este aspecto fuera poco relevante a la hora de
evaluar la eficacia terapéutica de un fármaco.
Tomemos en consideración los dos ejemplos que se presentan a continuación que
corresponden a la respuesta farmacocinética y farmacodinámica de un mismo fármaco que es
administrado por vía parenteral como dos formulaciones diferentes:
En el primer ejemplo observamos la administración parenteral de un fármaco como dos
formulaciones distintas que presentan la misma velocidad de absorción pero difieren en la
fracción biodisponible.
Tras la administración extravascular de la formulación A, su fracción biodisponible fue del 100%
y los niveles de concentración plasmática superaron el nivel efector y se obtuvo el efecto
terapéutico máximo, mientras que en la formulación B, la fracción biodisponible solo alcanzó el
40% y no pudo obtener ni el nivel efector ni el efecto terapéutico.

A Nivel plasmático B Nivel plasmático

Concentración plasmática

Concentración plasmática

Efecto Efecto
Nivel efector Nivel efector

Tiempo Tiempo

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En el segundo ejemplo, el mismo fármaco se administra por vía extravascular como dos
formulaciones diferentes (A y B) que presentan la misma fracción biodisponible (100%) pero
estas difieren en la velocidad del proceso de absorción.
La velocidad de absorción de la segunda formulación (B) es mucho más rápida que la obtenida
con la primera formulación (A).
Como resultado se observa que tanto los niveles de eficacia terapéutica logradas con las dos
formulaciones no presentan diferencias que puedan ser consideradas importantes desde un
punto de vista biológico. Sin embargo la rápida absorción que se observó tras la administración
de la formulación B dio lugar a un pico de concentraciones plasmáticas capaces de producir
toxicidad.

A Nivel plasmático B Nivel plasmático

Efecto Efecto
Concentración plasmática

Concentración plasmática
Nivel tóxico Nivel tóxico

Tiempo Tiempo

De esta manera, en todo este capítulo, cuando se haga mención a biodisponibilidad se estará
haciendo referencia a los dos aspectos de la misma, mientras que el símbolo F se empleará
para identificar solamente la fracción de la dosis biodisponible en la circulación sistémica
(cantidad ingresada).

Absorción y biodisponibilidad
Desde un punto de vista fisiológico, los términos absorción y biodisponibilidad no deben ser
considerados como sinónimos. La absorción es solo uno de los pasos que separan la
administración de un fármaco desde que este es liberado de la forma farmacéutica hasta su
sitio de acción

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La representación gráfica de un modelo de dos compartimientos en donde el proceso de

absorción obedece a una cinética de orden uno puede ubicarnos en el real contexto del proceso
de absorción.

k12
kr k01
X0 X1 X2
k21

k00

En la gráfica, X0 es el sitio en donde se realiza la absorción del fármaco, X1 y X2 son los

compartimientos central y periférico respectivamente, k r es la constante de liberación del
fármaco desde la forma farmacéutica, k 01 es la constante de absorción real que rige el pasaje
del fármaco desde el sitio de absorción hacia el compartimiento central y k 00 es la constante de
pérdida del fármaco que puede ser asociada a la biotransformación pre-sistémica o a un efecto
de primer pasaje, k12 y k21 son las constante de de primer orden de distribución y redistribución
respectivamente.
En esta representación, se puede apreciar que previo al proceso de absorción, se encuentran
otros procesos o “pasos limitantes” que son:

- La liberación del fármaco desde la forma farmacéutica

- Pérdidas de fármaco en el sitio de absorción

Liberación del fármaco desde la forma farmacéutica

Este paso es de una importancia fundamental y si bien las característica físico-químicas de la
molécula del fármaco condicionan las forma farmacéutica y esta las posibles vías de
administración (benzoimidazoles; polvos o suspensiones para administración oral), la liberación
de la molécula del fármaco en tiempo y forma condiciona no solo la cantidad de fármaco en
forma libre que se hallará en el sitio de absorción sino también que la velocidad de este proceso
puede llegar a constituir la velocidad limitante del proceso de absorción si esta es menor a la
velocidad global de eliminación (fenómeno de flip-flop).

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Este tipo de pérdidas de fármaco pueden ser calificadas como “capaces de ser controladas” ya
que pueden ser minimizadas por la correcta fabricación de la forma farmacéutica, es decir
depende de la calidad del proceso farmacotécnico.
Aunque en el esquema no está indicado, una forma farmacéutica debería garantizar la
liberación del fármaco en su totalidad, de lo contrario una fracción variable de la dosis puede ser
eliminada sin poder llegar a estar disponible en el sitio de absorción. Este fenómeno puede
ocurrir con mucha frecuencia cuando se administran por vía oral a caninos y felinos
comprimidos de uso humano. En este caso, el rápido tránsito de la ingesta del canino y el felino
respecto de lo que ocurre en el humano determina que la permanencia de la forma farmacéutica
en el tracto digestivo no sea la adecuada para garantizar su total disolución y por lo tanto una
importante fracción de la dosis administrada se excreta sin ser absorbida.

Pérdidas de fármaco en el sitio de absorción

Estas pérdidas ya no dependen de factores farmacotécnicos como en el caso anterior sino que
están “fuera de control”por parte del profesional médico. Las pérdidas a este nivel pueden ser
de varios tipos como ser:

- Eliminación de fármaco por formación de complejos insolubles (unión al calcio en el caso

de las tetraciclinas)
- Unión al material particulado de la dieta (unión a la celulosa en el caso de los
benzoimidazólicos)
- Biotransformación por enzimas del tubo digestivo (sulfonación en el caso de los
benzoimidazólicos)
- Biotransformación por enzimas presentes en los enterocitos
- Biotransformación en pulmones (fenómeno que ocurre post-absorción)
- Biotransformación por pasaje hepático (fenómeno que ocurre post-absorción)

La biodisponibilidad desde un punto de vista mecanicista

Desde un punto de vista mecanicista, puede ser útil distinguir bien los conceptos de absorción y
biodisponibilidad, ya que un fármaco puede ser absorbido en su totalidad pero la fracción
biodisponible puede ser reducida debido a procesos de pérdida que se producen en pasos
posteriores a su absorción como es el caso de la biotransformación a la que los fármacos se
ven sometidos durante su primer pasaje por el hígado antes de llegar a la circulación general.

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Por lo tanto no se debe asociar baja fracción biodisponible con pobre absorción, ya que en el
caso anterior el aumento de la fracción biodisponible está fuera de control y es de esperar que
una nueva formulación no logre mejorar la misma.
Sin embargo, en el contexto de la cuantificación de la biodisponibilidad, los términos absorción y
biodisponibilidad son usados como sinónimos en la mayoría de los textos de farmacología.

Biodisponibilidad absoluta y relativa

La biodisponibilidad absoluta es el porcentaje de la dosis administrada (0 a 100%) que llega a la
circulación general. La estimación de este porcentaje involucra la comparación del área bajo la
curva del fármaco obtenida luego de la administración extravascular (ABC ev) de la forma
farmacéutica a estudiar respecto del área bajo la curva obtenida con el mismo fármaco
administrado a la misma dosis pero por vía intravascular (ABC iv), la cual se asume es 100%
biodisponible.
La biodisponibilidad relativa involucra la comparación de las áreas bajo la curva de obtenidas
tras la administración extravascular de dos formulaciones a idéntica dosis de fármaco o de una
misma formulación administrada por vías de administración diferentes.
Debe tenerse en cuenta que la información obtenida con un estudio de biodisponibilidad relativa
tiene un valor relativo, ya que generalmente se está comparando la biodisponibilidad de una
formulación test o prueba con una formulación de referencia. No obstante los resultados que el
estudio de biodisponibilidad relativa aporte, sigue la incógnita sobre cual es la verdadera
magnitud de la fracción absorbida de la dosis administrada. Por ejemplo, si un estudio de
biodisponibilidad relativa demuestra que la formulación test presenta una fracción biodisponible
del 90% respecto de la formulación de referencia esto podría ser interpretado como un dato
favorable, pero estos valores tendrían poca importancia en lo terapéutico si las dos
formulaciones presentaran una fracción biodisponible menor al 40% respeto de la
administración intravenosa.

El falso concepto de compensar la baja fracción biodisponible aumentando la dosis

Si nos basamos en el concepto de bioequivalencia y la o las causas de pérdida de una fracción
variable de la dosis administrada, podríamos pensar que si un medicamento o una forma
farmacéutica presenta una baja fracción biodisponible, entonces esta puede ser compensada
simplemente incrementando la dosis.

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Sin embargo, aunque a primera vista este procedimiento parezca razonablemente lógico es sin
embargo bastante cuestionable, ya que el objetivo de todo desarrollo farmacéutico es el
desarrollo de formas farmacéuticas que garanticen la mayor fracción biodisponible posible.
Desde un punto de vista estadístico la variabilidad de la respuesta farmacológica en una
población de individuos es un fenómeno que no se puede eliminar, ya que esta es una
característica común de todos los sistemas, sobre todo en los sistemas biológicos donde un
desvío estándar que represente el 20% del valor de la media (CV 20%) es una medida de
variabilidad aceptable.
Como fuente de variabilidad podemos citar a la variabilidad entre individuos, lo cual suena
razonable ya que ningún individuo tendrá una respuesta terapéutica exactamente igual a otro.
La otra fuente de variabilidad es la intraindividual, ya que por razones de índole fisiológica que
no mencionaremos aquí, la respuesta de un individuo a un fármaco no siempre e la misma a lo
largo de toda su existencia. Sin embargo, aparte de todo lo mencionado, la mayor fuente de
variabilidad en la respuesta terapéutica es la fracción biodisponible de un fármaco.
Esto lo explicaremos con el siguiente ejemplo: Supongamos que el valor promedio de la
fracción biodisponible de un fármaco es 100%, entonces aquí no hay muchas posibilidades de
que los distintos factores de variabilidad entre individuos afecten la exposición del organismo al
fármaco. Por el contrario, si el valor promedio de la fracción biodisponible es de 10%, entonces
es de esperar una enorme variabilidad entre individuos de manera que muchos individuos
presentarán un valor de F muy bajo; por ejemplo 5%, mientras que otros presentarán un valor
de F muy alto; por ejemplo 20%. La relación entre la fracción biodisponible absoluta y la
variabilidad entre individuos de un grupo de fármacos en humanos (Hellriegel et al., 1996) se
presenta en la siguiente figura.

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En Medicina Veterinaria podemos observar situaciones similares. Por ejemplo en equinos, la

fracción biodisponible de la rifampicina administrada en ayuno es de 68 ± 26% (coeficiente de
variación de 38%), mientras que cuando el fármaco es administrado luego de la ingestión de
alimentos la fracción biodisponible es 26 ± 17% con un coeficiente de variación de 67%.
(Baggot, 2001).
En cerdos, la fracción biodisponible de la clortetraciclina administrada por vía oral es del 19%
siendo su intervalo de variación de 9 a 30%, lo cual es una variabilidad muy grande que no se
corresponde con el uso satisfactorio de un antibiótico en una población, ya que da lugar a que
un grupo de la población se subdosificado y de esta manera se permita la eliminación de
bacterias muy sensibles y el antibiótico actúe como protector de las cepas resistentes a esa
baja concentración de antibiótico.
Es posible que si la fracción biodisponible de un fármaco o una formulación es baja, las
compañías farmacéuticas opten por incrementar la dosis para lograr una apropiada exposición
del individuo al fármaco.
No obstante no siempre se considera que la dosis debe ser incrementada de manera más que
proporcional a la fracción biodisponible promedio para garantizar la eficacia sobre los individuos
que exhiben un bajo valor de F.

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Por ejemplo, si una formulación presenta una fracción biodisponible del 40%, donde unos
individuos presentan un valor de F del 20% y otros un valor de F del 60% y se necesitara una
fracción biodisponible del 100% para garantizar la eficacia del fármaco, a primera vista nos
parece por demás razonable que para solucionar el inconveniente deberíamos multiplicar la
dosis por 3 para lograr niveles plasmáticos equivalentes los obtenidos con un valor de F del
100%.
Sin embargo para garantizar que los individuos en los que se presentan bajos valores de F
exhiban una exposición del fármaco equivalente a una fracción biodisponible del 100%, la dosis
debería incrementarse 5 veces.
Esto determina que los individuos que primariamente exhiben una fracción biodisponible del
60% sean sobreexpuestos a una dosis multiplicada por un factor de 3, es decir tres veces
mayor.

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Lo explicado se halla representado en la siguiente gráfica en donde en le eje de las ordenadas

se hallan representados los diferentes valores de la fracción biodisponible respecto del valor de
Fracción biodisponible

referencia 100% y en el eje de las abcisas se hallan representadas las dosis administradas.
Cada dosis presenta tres tipos de fracción biodisponible, la central es el valor promedio
mientras que las dos restantes representan los valores extremos inferior y superior
respectivamente.

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Puede observarse que para que el grupo de individuos que exhibe una fracción biodisponible
baja, la dosis debe multiplicarse por un factor de 5 para que exhiban una fracción biodisponible
de 100%. Como contraparte tenemos que dos subpoblaciones de individuos quedan
sobredosificados.

La situación se complica en el caso de fármacos con estrecho margen terapéutico, es posible

que no se pueda hallar una dosis que sea capaz de lograr una exposición terapéutica del
fármaco carente de efectos colaterales tal como se halla representado en la siguiente figura.

Por lo tanto el conocimiento de la magnitud de la fracción biodisponible tanto sea de un fármaco

en particular (fármaco en solución para administración oral o parenteral) o como el efecto de
una formulación (suspensión o formulación de depósito) es indispensable para evitar que los
individuos sean sub o sobre expuestos a los fármacos. Podemos afirmar que todo proyecto
serio de desarrollo de una forma farmacéutica debería documentar la información de la fracción
biodisponible respecto de la administración intravascular.

Cuantificación de la fracción biodisponible absoluta

Existen muchos métodos para estimar la fracción biodisponible de la dosis administrada. En el
desarrollo de esta asignatura haremos solo mención al método que emplea las concentraciones
plasmáticas (método del área bajo la curva) y al que emplea las concentraciones urinarias de

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fármaco, por considerar que las mismas son de índole más práctica para la comprensión del
concepto.

Método del área bajo la curva

El método de las concentraciones plasmáticas o del área bajo la curva, consiste en comparar la
exposición plasmática del fármaco expresada como el área bajo la curva de concentración
plasmática en función del tiempo (ABC) obtenida luego de una administración intravascular
(ABCi.v.) respecto de la obtenida tras una administración extravascular (ABCe.v.).
El valor de la fracción biodisponible expresado como porcentaje (F%) se calcula aplicando la
siguiente ecuación.
ABC e.v . Dosis i.v.
F%    100
ABCi.v. Dosis e.v.

Cuando las dosis administradas son idénticas, entonces estas pueden ser eliminadas de la
ecuación. Esta metodología se basa en el supuesto básico de que tanto el clearance
permanece constante e independiente de la vía de administración empleada, por lo tanto
teniendo en cuenta la siguiente ecuación de balance de masa:

Dosis biodisponible = Clearance x ABC

Considerando que el clearance es constante, este puede ser suprimido de la ecuación ya que el
valor del ABC es proporcional a la cantidad de fármaco biodisponible y que es eliminado desde
el compartimiento central.

Método de la cantidad eliminada por orina

La estimación de la fracción biodisponible mediante la cuantificación del fármaco excretado por
orina (u otro líquido biológico o excreta) se realiza aplicando la siguiente ecuación.


X u,e.v. Dosis i.v.
F%  
  100
X u,i.v. Dosis e.v.

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donde Xu∞ es la cantidad total de fármaco eliminado por orina u otro líquido biológico u excreta.
Al igual que en el caso anterior, esta metodología se basa en el supuesto básico de que tanto el
clearance permanece constante e independiente de la vía de administración empleada.
La principal limitante de este método es que se necesita recolectar orina (u otro líquido biológico
o excreta durante un período de tiempo que garantice que el fármaco ha sido eliminado en su
totalidad.

Fracción biodisponible relativa entre dos formulaciones o dos vías de administración

La fracción biodisponible relativa puede estimarse tanto para comparar los valores de las ABC
obtenidas tras la administración extravascular de dos formulaciones (dosis iguales) o de una
misma formulación administrada por dos vías diferentes. En ambos casos el valor del área bajo
la curva de una formulación o una vía de administración es tomada como referencia (ABC ref.) y
la otra es tomada como test (ABCtest) tal como se presenta en la siguiente ecuación.

ABC test .
F%   100
ABCref.

Velocidad de ingreso del fármaco a la circulación general

Tal como se lo explicó al principio de este capítulo, no solo la cantidad de fármaco ingresado a
la circulación general necesita ser conocida sino también la velocidad a la cual se lleva a cabo
este proceso, ya que ambas variables son las componentes del concepto de biodisponibilidad.
Cantidad de fármaco ingresado y velocidad del proceso necesitan ser conocidos ya que ambos
determinan el perfil de la curva de disposición plasmática. Si asumimos que las concentraciones
del fármaco en su sitio de acción guardan relación con los niveles de fármaco en plasma,
entonces podremos deducir que ambos afectan su eficacia terapéutica.
Lo anterior se halla representado en la siguiente figura, donde un fármaco ha sido administrado
a un individuo a la misma dosis, por la misma vía de administración extravascular y exhibiendo
la misma fracción biodisponible. Sin embarguen la primera formulación (figura A) la velocidad de
absorción fue extremadamente rápida, mientras que en la segunda formulación (figura B) la
velocidad de absorción fue muy lenta, lo que originó diferentes perfiles de concentración
plasmática.

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A pesar de que la cantidad de fármaco ingresado a la circulación general ha sido exactamente

la misma en losa dos casos, los niveles plasmáticos alcanzados son diferentes y por lo tanto
también han sido diferentes los niveles de fármaco logrados en el sitio de acción de los mismos.
Pensemos que la figura A podría representar un efecto de formulación altamente beneficioso
para la administración de un antibiótico cuya eficacia en concentración dependiente como sería
el caso de un aminoglucósido o una quinolona. No obstante una velocidad de absorción lenta
como en el caso de la segunda formulación traería aparejado no solo el fracaso de la
terapéutica sino también el incremento del riesgo de toxicidad.

A B

Si ahora fijamos nuestra atención en el perfil de la segunda formulación veremos que se adecua
a fármacos cuya eficacia es tiempo dependiente como el caso de los antibióticos betalactámicos
o en el caso de un endectocida como la ivermectina que necesita prolongar su permanencia en
el organismo a los fines de mantener su acción protectora.
De manera similar, los efectos tóxicos o secundarios pueden ser totalmente diferentes cuando
la velocidad de ingreso al compartimiento central difiere de manera significativa entre las formas
farmacéuticas.
También es importante conocer la velocidad de ingreso al compartimiento central cuando el
fármaco se presenta en formulaciones especiales que controlan la liberación del fármaco como
por ejemplo las formas farmacéuticas inyectables de depósito, los implantes subcutáneos, los
comprimidos de liberación sostenida, o los bolos intrarruminales con liberación sostenida o
prolongada del principio activo.

Medidas de la velocidad de absorción

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Frecuentemente se consideran dos variables farmacocinéticas para evaluar la velocidad de

ingreso del fármaco al organismo y estas son la máxima concentración plasmática alcanzada
(Cmax) y el tiempo al cual esta se alcanza o Tmax.
Tanto Cmax como Tmax son variables farmacocinéticas híbridas cuyos valores están
influenciados tanto por la velocidad de ingreso del fármaco a la circulación general como por la
velocidad de eliminación.
En el caso de Cmax, el valor de esta variable también está determinado por la magnitud de la
fracción de la dosis que queda biodisponible.
Una interpretación simple de la relación Cmax y Tmax es la siguiente: Si la velocidad de ingreso
del fármaco es rápida, el Tmax se produce tempranamente al tiempo que el valor de Cmax es
elevado (figura A). Si por el contrario, la velocidad de absorción es lenta, Tmax aparece
tardíamente y el valor de Cmax desciende (figura B).

A B

En el caso de un sistema farmacocinético lineal, si dos formulaciones presentan la misma

velocidad de absorción y eliminación, el valor de Cmax será mayor cuando mayor sea la
fracción biodisponible, ya que las concentraciones plasmáticas son directamente proporcionales
a la cantidad de fármaco presente en el organismo.
La inspección determinación de los valores de Cmax y Tmax por inspección visual puede ser
inexacta, ya que ambas son determinadas en un solo tiempo de muestreo tal como se presenta
en la siguiente figura.

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Por lo tanto, la precisión de sus valores depende de la frecuencia de muestreo, es decir, cuanto
mas espaciadas sean las concentraciones plasmáticas (figura B), mas imprecisos serán los
valores de estas dos variables respecto de los valores reales (figura A).
Otra limitante de los valores de Cmax y Tmax es la presencia de un fenómeno de flip-flop, el
cual es un efecto de formulación, donde la velocidad de ingreso del fármaco a la circulación
general pasa a ser dependiente de la liberación del fármaco desde la forma farmacéutica, y esta
velocidad deliberación es menor a la velocidad de eliminación global del fármaco desde el
organismo. En este caso, la pendiente de la fase terminal de la curva de disposición plasmática
no se corresponde con la fase de eliminación sino que se corresponde con la fase de liberación
del fármaco desde la forma farmacéutica. Una forma sencilla de identificar un fenómeno de flip-
flop, es la inspección visual de las curvas de disposición plasmática obtenidas tras la
administración intravascular y extravascular del fármaco expresadas en escala semilogarítmica.
En una situación corriente las pendientes de la fase final luego de la administración
extravascular es paralela a la obtenida tras la administración intravascular. En el caso de existir
un fenómeno de flip-flop, esta fase final deja de ser paralela y se vuelve menos pronunciada tal
como se presenta en la siguiente figura.

Cmax 1
Cmax 2
Fenómeno de flip-flop

Cinética normal

Tmax 1 Tmax 2

Cuando se da esta situación, Cmax y Tmax ya no son indicadores de la velocidad del proceso
de ingreso del fármaco al organismo, ya que este se prolonga por tanto tiempo como se
prolonga la fase final de la curva de disposición plasmática.

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Factores que modifican la biodisponibilidad

Es importante tener presente que los factores que se describirán a continuación pueden afectar
los dos componentes de la biodisponibilidad; velocidad de absorción y cantidad de
medicamento ingresado a la circulación general. Algunos factores afectarán más a un
componente que a otro o a los dos por igual.
Para facilitar el estudio de los mismos los hemos agrupado de la siguiente manera:

- Factores relacionados con la molécula del fármaco

- Factores relacionados con la forma farmacéutica
- Factores relacionados con la vía de administración
- Factores relacionados al paciente

Factores relacionados con la molécula del fármaco

Solubilidad en agua y pKa
Es bien sabido que para que la molécula de un fármaco se absorba, esta primero debe
disolverse en la fase acuosa que rodea al sitio de administración (im, sc) o de absorción (tubo
digestivo) y después se debe hacer la partición en la membrana absorbente. Dos de las
propiedades fisicoquímicas mas importantes de una molécula que inciden en su
comportamiento absortivo son su hidrosolubilidad y si se trata de un ácido o una base débiles
(como la mayoría de los fármacos) su pKa.
La hidrosolubilidad incide en su velocidad de disolución y constituye la fuerza propulsora para la
difusión a través de las membranas biológicas.
Por lo tanto la hidrosolubilidad de una molécula se puede emplear como una aproximación a la
velocidad de disolución y esta a la velocidad de absorción. Las moléculas de fármaco con
escasa hidrosolubilidad tienen velocidades de disolución bajas y suelen presentar problemas de
biodisponibilidad oral.
Se recordará que durante el curso de Farmacología se explicó que la hidrosolubilidad de ácidos
y bases débiles depende del pKa de las mismas. La hipótesis de partición de pH afirma que
solo la forma no ionizada del fármaco será absorbida, preferentemente de forma pasiva a través

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de las membranas biológicas. Como las moléculas de fármacos débilmente ácidos existen en el
estómago (pH 1-2) mayoritariamente en su forma no iónica, este medio teóricamente favorecerá
su absorción.
En la porción superior del intestino delgado el pH es más alcalino (pH 5-7) y sucederá lo inverso
con los ácidos y las bases débiles.
La ecuación de Jacobs escrita para el pH del líquido gástrico o intestinal (pH 1-2 y 5-6) y el pH
de la sangre (pH 7.4) para un ácido débil, explica que la fuerza propulsora para la absorción
está basada en el gradiente de pH. Consideremos por ejemplo la relación de la solubilidad total
del ácido acetil salicílico (aspirina) que es un ácido débil entre la sangre y el líquido gástrico.

R x/y 
1  10 pHx pka

1  10 pHy pKa


En la ecuación, “x” representa la concentración total del fármaco (forma iónica y forma no
iónica) en sangre al tiempo que “y” representa la concentración total del fármaco (forma iónica y
forma no iónica) en el estómago. Si consideramos el pH de la sangre (pH 7.4), el pH del líquido
gástrico (pH 2) y el pKa de la aspirina (pKa 3.4) y reemplazamos los términos en la ecuación y
resolvemos, obtenemos un valor de R x/y de 9618, que resultaría de la relación de un mol de
aspirina en sangre / 0.0001 mol de aspirina en estómago, indicando esto que la aspirina se
absorbe bien en el estómago.

Coeficiente de partición
Entre el momento en que se administra y el momento que se elimina una molécula de fármaco,
esta debe difundir a través de diversas membranas biológicas que actúan como barreras de tipo
lipídico. Un criterio importante para evaluar la capacidad de la molécula de fármaco de penetrar
esas membranas es su coeficiente de partición lípido/agua, también llamado aceite/agua (K)
que se define como:

C0
K
Cu

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Donde C0 es la concentración de equilibrio de todas las formas (iónicas y no iónicas) en la fase

lipídica y Cu es la es la concentración de equilibrio de todas las formas (iónicas y no iónicas) en
la fase acuosa.
El solvente que se emplea como fase lipídica es el 1-octanol. Aunque no siempre es válida, se
puede obtener una aproximación del valor de K por medio de la relación de las solubilidades de
la molécula de fármaco en 1-octanol y el agua. Por lo general, las moléculas de fármaco con
valores de K muy altos son muy solubles en aceite y su partición dentro de las membranas es
bastante fácil. Existe una correlación entre coeficiente de partición, penetración tisular y
efectividad que se explica con una ecuación que se conoce como correlación de Hansch.
La explicación de esta relación es que la actividad de una molécula de fármaco es una función
de su capacidad de atravesar membranas e interactuar con el receptor. Como primera
aproximación, cuanto más efectivamente atraviesa membranas, mayor es la actividad ya que
puede llegar al sitio de acción sin dificultad.
Asimismo existe un coeficiente de partición óptimo, en el cual la molécula de fármaco penetra a
través de las membranas con mayor eficiencia y por ende muestra mayor actividad. Los valores
del coeficiente de partición por debajo de este valor determina una menor liposolubilidad de la
molécula y esta permanece localizada en la fase acuosa extracelular.
Por el contrario los valores superiores al óptimo reducen la hidrosolubilidad pero aumentan la
liposolubilidad a tal punto que la molécula no abandona la fase lipídica de la membrana
biológica una vez que ingresa a la misma.
El valor de K en el que se observa la actividad óptima de una molécula de fármaco es alrededor
se 1000/1 en 1-octanol/agua. Las moléculas con un coeficiente de partición más bajo o más alto
que el óptimo son peores candidatas para el diseño de formas farmacéuticas.

Estabilidad de la molécula
En las formas farmacéuticas orales es importante la pérdida de fármaco por hidrólisis ácida o
metabolismo en el tracto digestivo. Como una molécula de fármaco en una formulación sólida
se degrada de manera más lenta que se hallara en solución o suspensión se trata de mejorar la
biodisponibilidad mediante formulaciones que protejan la misma.
Por ejemplo para moléculas inestables en el estómago, lo apropiado es el desarrollo de formas
farmacéuticas que permitan liberar el principio activo en el intestino. En cambio sucede lo
inverso con aquellas que son degradadas en el medio intestinal.

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La presencia de enzimas metabólicas en el sitio de absorción no necesariamente debe

considerarse como un factor negativo. Un ejemplo lo constituye la formación de metabolitos
activos como en el caso de la oxidación de Albendazole a Ricobendazole o la activación de una
prodroga como en el caso de la ciclización del Netobimin a Albendazole.

Factores relacionados con la forma farmacéutica y la vía de administración

Las características físico químicas de una molécula de fármaco tanto como las características
de la forma farmacéutica son de fundamental importancia en la biodisponibilidad de la misma ya
que ya que estas pueden afectar no solamente las características de la absorción sino también
la estabilidad de la misma.
Ya que para ser absorbida una molécula debe estar disuelta en el sitio de absorción, la
velocidad de disolución desde una formulación determinada determina su velocidad de
absorción (un ejemplo es el fenómeno de flip-flop). Todos los factores que se presentan en la
siguiente tabla son capaces de alterar la velocidad de disolución de una molécula de fármaco,
su biodisponibilidad y en última instancia su actividad terapéutica.

Factores que afectan la biodisponibilidad relacionados con la forma farmacéutica

Propiedades físico químicas de la molécula
Tamaño de la partícula
Estructura cristalina
Grado de hidratación del cristal
Molécula en forma de sal o éster
Formulación y variables de fabricación
Cantidad de desintegrante
Cantidad de lubricante
Coberturas especiales
Naturaleza del diluyente
Fuerza de compresión (comprimidos)

Uno de los factores mas importantes que afectan la velocidad de disolución de una forma
farmacéutica sólida es la superficie de las partículas. Los picos de concentración plasmática
(Cmax) ocurren más rápidamente (Tmax) cuando las partículas de fármaco son pequeñas que
cuando son grandes. El tamaño de la partícula también puede afectar la magnitud del área bajo
la curva (ABC). Por ejemplo; los niveles séricos de fenitoína luego de la administración de dosis
iguales de una formulación micronizada mostraron un valor de ABC dos veces mayor que la
obtenida con una formulación convencional.
El tipo de formulación y los procesos de manufactura (farmacotécnia) afectan la velocidad de
disolución de las moléculas de un fármaco. Los ingredientes inertes (excipientes) pueden
afectar la absorción de una molécula de fármaco. Por ejemplo, el estearato de magnesio, que
es un lubricante que comúnmente se emplea en la fabricación de tabletas y cápsulas es

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insoluble en agua e hidrófugo (repelente del agua). Esta naturaleza hidrofóbica tiende a retardar
la disolución de una cápsula o comprimida ya que actúa previniendo o retardando el contacto de
los fluidos gastrointestinales con el principio activo. De esta manera un incremento en la
cantidad de este excipiente en la forma farmacéutica resulta en una menor velocidad de
disolución y una disminución de la biodisponibilidad del fármaco.
La naturaleza de la forma farmacéutica en si misma puede afectar el proceso de absorción. Las
principales formas farmacéuticas para uso oral se hallan detalladas en la siguiente tabla en
orden decreciente respecto de la velocidad de disolución-absorción de su principio activo.

Rápida disolución/absorción Soluciones

Suspensiones
Cápsulas
Tabletas
Tabletas recubiertas
Lenta disolución/absorción Formulaciones de lenta liberación

La biodisponibilidad decrece en la medida en que se incrementa en número de pasos

involucrados en la disolución/absorción del principio activo. Cuando mayor sea el número de
pasos involucrados para la disolución del principio activo menor será la velocidad de ingreso a
la circulación general y menor será la fracción de la dosis que queda biodisponible. Como
consecuencia de la baja fracción biodisponible obtenida mayores será la variabilidad de la
magnitud de la fracción de de la dosis absorbido y mas impredecible será su eficacia
terapéutica.
De esta manera, las soluciones, los jarabes generalmente resultan en una más rápida y
completa absorción, al punto que cuando por razones de toxicidad o ética no se puede disponer
de datos de un estudio de administración intravascular de fármaco para estimar la fracción
biodisponible, se toma como equivalente al ABC obtenida tras la administración oral del fármaco
en forma de solución.
Por otra parte las tabletas con cubierta entérica no siempre comienzan la liberación del principio
activo en el intestino. De esta manera el riesgo de que la liberación comience en el estómago
determina que la biodisponibilidad sea errática y a menudo esto determina la falla terapéutica.
Estudios de biodisponibilidad realizados con fenobarbital empleando diversas formas
farmacéuticas de administración oral mostraron que la velocidad de absorción del mismo
decrece en el siguiente orden: solución acuosa > suspensión acuosa del ácido libre > cápsula
de sal sódica > tableta de ácido libre.

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Factores relacionados con la vía de administración

Si bien este factor es conocido, en la práctica se lo tiene en cuenta muy poco. Ya comentamos
como la velocidad y la magnitud de la fracción absorbida cuando el medicamento es
administrado por vía oral es determinada por el tipo y la calidad de forma farmacéutica
administrada, por lo que no trataremos el efecto de esta vía de administración.
Una simplificación que comúnmente se realiza es considerar a las vías subcutánea (sc) e
intramuscular (im) como equivalentes. Es frecuente hallar que en los prospectos de los
preparados comerciales y en los textos de farmacología y clínica se recomienda idéntica dosis
para ambas vías. Existen razones de índole fisiológico y de índole farmacodinámico (uso de
antimicrobianos) que la velocidad de ingreso del fármaco a la circulación general es muchas
veces tanto o más importante que la cantidad de fármaco ingresado a la circulación general.
¿Cómo influye entonces la vía subcutánea en la biodisponibilidad de un fármaco?
Debemos considerar que más allá de que el fármaco se halle en solución en el sitio de
inyección (tejido conjuntivo subcutáneo), la velocidad de ingreso a la circulación general estará
determinada no solo por el estado no iónico de la molécula, su tamaño, su coeficiente de
partición sino por el riego sanguíneo del tejido subcutáneo que en definitiva es el encargado de
hacer llegar el fármaco al compartimiento central. En la siguiente tabla se presentan los
volúmenes de sangre que arriban a diferentes órganos y tejidos del organismo.

% del peso % gasto del Flujo sanguíneo

Tejido
corporal cardíaco (ml/g tejido por min)
Suprarrenales 0.002 1 5.5
Riñones 0.4 24 4.5
Tiroides 0.04 2 4.0
Vísceras abdominales e hígado (flujo portal) 2 20 0.75
Corazón (flujo coronario) 0.4 4 0.70
Cerebro 2 15 0.55
Hígado (flujo arteria hepática) 2 5 0.20
Piel (termoneutra) 7 5 0.05
Músculo (reposo) 45 15 0.03
Tejido conectivo 7 1 0.01
Tejido adiposo 15 2 0.01

Como puede apreciarse el tejido conectivo (en el que se halla incluido el etejido subcutáneo)
representa aproximadamente el 7% del peso corporal y solamente recibe el 1% del volumen
minuto cardíaco, lo que representa un riego sanguíneo de solamente 0.01 ml por gramo de
tejido por minuto, lo cual es un volumen de sangre extremadamente pequeño si lo comparamos
con el riego sanguíneo de otros órganos. Sin ir mas lejos, el riego sanguíneo del músculo en

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reposo es tres veces mayor (0.03 ml por gramo de tejido por minuto). Esta variable es
determinante de la rapidez con la que el fármaco abandona el espacio subcutáneo y ingresa a
la circulación general, ya que es el riego sanguíneo el que ejerce un efecto de “lavado” del
fármaco en el sitio de inyección. Si consideramos a un fármaco que fuera administrado en forma
de solución acuosa por las vías subcutánea e intramuscular, podemos inferir en base a lo
expuesto que en el caso de la administración intramuscular la velocidad de absorción será por
lo menos tres veces mayor que en el caso de la administración subcutánea.
La velocidad de absorción luego de la inyección subcutánea es suficientemente lenta y
constante como para garantizar concentraciones prolongadas en plasma y un efecto que se
prolongue en el tiempo. Sin embargo no siempre ese efecto es benéfico para la eficacia de un
regímen terapéutico.
En la siguiente gráfica se puede ver que en una administración de un antibiótico del grupo de
las quinolonas (efecto concentración dependiente) por vía intramuscular (A) las concentraciones
plasmáticas alcanzaron rápidamente un elevado nivel mientras que en la administración
subcutánea (B) el nivel plasmático alcanzado fue significativamente menor y se alcanzó más
tardíamente. Aunque ambas vías de administración garantizaron un nivel plasmático superior a
la CIM, la vía subcutánea no logró el nivel necesario para la total eficacia de este
antimicrobiano.

Intramuscular (A) Subcutánea (B)

En otro ejemplo podemos ver como la rápida absorción lograda con la vía intramuscular (A)
garantizó que los niveles plasmáticos efectivos se alcanzaran rápidamente, mientras que en la
administración subcutánea estos no pudieron ser alcanzados lo que determinó la falla
terapéutica.

Intramuscular (A) Subcutánea (B)

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Este fenómeno es tenido en cuenta para muchas formulaciones en donde se indican diferentes
dosis para una y otra vía de administración. Un ejemplo lo constituye la Ketamina para la cual
se recomendaban para el canino tres tipos de dosis según la vía de administración; intravenosa:
10 mg/kg, intramuscular: 25 mg/kg y subcutánea: 35 mg/kg. Estos diferentes esquemas de
dosificación tenían en cuanta la velocidad de absorción del agente anestésico. Obviamente la
diferencia de dosis garantizaba que las concentraciones plasmáticas llegasen a niveles
efectivos, aunque a diferentes tiempos ya que el efecto depresor aparecía casi
instantáneamente por vía intravenosa, a los 5-10 minutos por vía intramuscular y a los 15-20
minutos por vía subcutánea.

Factores relacionados con el paciente

La biodisponibilidad puede ser afectada por una gran variedad de factores fisiológicos y clínicos
relacionados al paciente, algunos de los cuales se hallan detallados en la siguiente tabla.

Factores fisiológicos Interacciones con otras substancias

Variaciones de la absorción en el tracto gastrointestinal Alimento
Variaciones en el pH de los fluidos GI Volumen de líquidos
Velocidad del vaciado gástrico Interacción con otros fármacos
Motilidad intestinal
Perfusión del tracto GI
Metabolismo pre-sistémico y efecto de primer pasaje
Edad, sexo, peso corporal
Estados patológicos

Especie (rumiantes)
Es importante tener presente la gran diferencia entre el aparato digestivo de los rumiantes
respecto de los monogástricos y su incidencia en la farmacocinética de los medicamentos.
Estos puntos ya fueron desarrollados en el capítulo “Aparato digestivo de los rumiantes y su
implicancia en la farmacocinética y la terapéutica veterinaria” y el capítulo “Farmacocinética y
terapéutica antihelmíntica”, por lo el lector deberá remitirse a los mismos, de manera que no nos
extenderemos en estos temas.

Velocidad de vaciado gástrico

Un ejemplo de un factor fisiológico que afecta la biodisponibilidad de los fármacos
administrados por vía oral es la velocidad del vaciado gástrico. El segmento proximal del
intestino delgado (duodeno) es el sitio óptimo para la absorción de medicamentos, un cambio

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en la velocidad de vaciado del estómago es capaz de alterar la velocidad y posiblemente el

grado de la fracción de la dosis absorbida. Todo factor que disminuya la velocidad de vaciado
gástrico puede prolongar el tiempo de absorción y reducir de esta manera la eficacia terapéutica
de los fármacos que son absorbidos a nivel del duodeno. En resumen, un lento vaciado gástrico
puede resultar en una extensa descomposición y reducción de la biodisponibilidad de fármacos
que son inestables en el medio ácido del estómago como por ejemplo las penicilinas y la
eritromicina.
Diferencias en la velocidad de vaciado gástrico entre individuos ha sido identificada como una
de las principales causas en la biodisponibilidad de muchos fármacos, particularmente aquellos
que presentan cubiertas entéricas resistentes al pH del estómago.
Un estudio realizado en humanos en el que se administró gentamicina a la dosis de 1.5 g
totales a 14 pacientes mostró que las concentraciones plasmáticas se hallaban dentro del
intervalo 7.4 a 37 ug/ml y el tiempo en el que se alcanzaba la máxima concentración plasmática
(Tmax) se halló dentro de un intervalo de 30 a 180 minutos. Estos parámetros como la
biodisponibilidad estuvieron relacionados de manera lineal con la semivida de vaciado gástrico
de cada paciente. Son numerosos los factores que pueden afectar el vaciado gástrico, algunos
de ellos se presentan en la siguiente tabla.

Efecto en la velocidad
Factor
de vaciado gástrico
Tipo de alimento
Ácidos grasos, grasas Disminuye
Carbohidratos Disminuye
Amino ácidos Disminuye
pH del contenido estomacal
Disminuido Disminuye
Incrementado Incrementa
Estados patológicos
Úlcera gástrica Disminuye
Hipotiroidismo Disminuye
Hipertiroidismo Incrementa
Fármacos
Atropina Disminuye
Analgésicos narcóticos Disminuye
Metoclopramida Incrementa

Estados patológicos
Es importante considerar los efectos de los proceso patológicos que pueden modificar
(disminuir) la biodisponibilidad de una fármaco. Tengamos presente el efecto contraproducente

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Farmacoterapia 2006 Biodisponibilidad 29

que la parasitosis por larvas inhibidas de Ostertagia en bovinos acarrea un grado de lesión de la
mucosa gástrica tal que se ve afectada la secreción de ácido clorhídrico, al tiempo que el pH de
este medio se eleva uno o dos puntos.
Esto da como resultado la disminución de la solubilización de los compuestos de tipo
benzoimidazol, que al ser bases débiles necesitan del pH ácido estomacal para que las
partículas de la suspensión se disuelvan. La consecuencia de esto es una disminución de la
fracción biodisponible de la dosis del benzoimidazólico administrado.
Los estados de gastroenteritis, con presencia de cuadros diarreicos contribuyen a disminuir la
biodisponibilidad de un fármaco. También las enfermedades que afectan el aparato
cardiovascular y el hígado pueden afectar los niveles circulantes de fármaco luego de una
administración oral.

Efecto de los alimentos

Muchos fármacos son administrados con los alimentos, que suelen ser una especie de ayuda
memoria para el propietario ya que cada administración se asocia con la oferta de comida al
animal.
Sin embargo, el alimento puede tener diferentes efectos en la biodisponibilidad de los
fármacos. La influencia del alimento sobre la absorción de los fármacos ha sido reconocida
durante mucho tiempo. El alimento puede modificar la absorción de un fármaco de manera
indirecta produciendo modificaciones en la velocidad de pasaje de la ingesta y de manera
directa interactuando químicamente con la molécula del fármaco.
Cuando se ingiere alimento, la velocidad de vaciado gástrico disminuye, la secreción gástrica se
incrementa, el pH del estómago se modifica y el flujo sanguíneo esplácnico se incrementa.
Todos estos factores pueden modificar la absorción del fármaco.
El alimento puede interactuar con la molécula del fármaco de manera química (quelación en el
caso de las tetraciclinas con el calcio) o de manera física, por adsorción del fármaco (adsorción
de los benzoimidazoles a la superficie de las partículas de celulosa) actuando como una barrera
para la absorción.
En líneas generales, la absorción gastrointestinal de fármacos es favorecida por la presencia de
un estómago vacío, ya que la naturaleza de la interacción entre fármaco y alimento es compleja
y muy difícil de predecir, ya que la absorción puede ser disminuida, mejorada (griseofulvina con
dietas ricas en grasas) inalterada.

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En la siguiente tabla se resumen algunos estudios que muestran el efecto del alimento en la
biodisponibilidad de algunos fármacos.

Efecto del alimento sobre la absorción de fármacos

Reducen la absorción Retardan la absorción Aumentan la absorción
Ampicilina Acetaminofeno Clorotiazida
Aspirina Aspirina Diazepam
Eritromicina Cefalosporinas Griseofulvina
Hidroclorotiazida Diclofenac Hidrazalina
Penicilinas Digoxina Nitrofurantoína
Tetraciclinas Furosemida Propanolol
Nitrofurantoína Ribofavina
Sulfadiazina
Sulfisoxazole

El efecto del alimento y el tipo de dieta sobre la biodisponibilidad de la eritromicina está bien
documentado. La absorción del antibiótico está reducida de manera significativa cuando se la
administra junto con alimentos que cuando se la administra en condiciones de ayuno. Esto se
explica por el resultado de la degradación de la eritromicina por su prolongada permanencia en
el estómago.
Un retardo en el proceso de absorción fue demostrado tanto para la cefradina como para otras
cefalosporinas cuando se administraron por vía oral junto con el alimento.
Sin embargo muchos fármacos mejoran su biodisponibilidad en presencia del alimento. Esto
puede ser atribuido a una variedad de factores entre los que podemos mencionar a una mejora
en la solubilización del fármaco y un mayor tiempo para la disolución del mismo a causa de una
disminución de la velocidad de vaciado gástrico.
En el caso de fármacos que se metabolizan excesivamente tales como el propanolol, la mejora
de la biodisponibilidad puede ser explicada por el incremento del flujo sanguíneo esplácnico que
reducen el efecto del primer pasaje hepático.
El volumen de líquidos que acompaña a la administración oral de un fármaco también puede
afectar la biodisponibilidad de este. Un volumen de agua que acompañe a la toma del
medicamento puede mejorar la disolución de la forma farmacéutica y acelerar el vaciado
gástrico.

Interacciones entre fármacos

La interacción entre moléculas de distintos fármacos afecta la biodisponibilidad de los mismos.
Tal tipo de interacción puede ser directa, tal como la quelación de la tetraciclina por iones

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metales de metales polivalentes como el calcio, presentes en la leche y del magnesio en los
antiácidos. La interacción también puede ser indirecta tal como el incremento de la velocidad de
absorción de acetaminofeno debido al incremento de la velocidad de vaciado gástrico producida
por la metoclopramida.
La mayoría de las interacciones entre moléculas de fármacos dan como resultado una
reducción en la velocidad de absorción y la cantidad de medicamento absorbido. Las causas
mas frecuentes de la reducción de la biodisponibilidad son:

- Formación de complejos con otras moléculas de medicamentos.

- Reducción de la motilidad gastrointestinal.
- Alteraciones en el grado de ionización de las moléculas (ácidos y bases débiles).

En la siguiente tabla se resumen las principales interacciones que se producen en el tracto

gastrointestinal y que afectan la biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía oral.

Interacciones entre fármacos que afectan la absorción de los mismos

1. Cambio en el pH gástrico o intestinal
2. Cambio en la motilidad gastrointestinal.
3. Cambios en la perfusión gastrointestinal.
4. Interferencia con la función de la mucosa
5. Quelación
6. Adsorción
7. Solución en líquidos que son pobremente absorbidos

Todas estas potenciales fuentes de variación que pueden alterar la biodisponibilidad de un

fármaco deben ser siempre tenidas en cuenta al momento de evaluar la eficacia de los
diferentes preparados farmacéuticos. Debe recordarse que todos los estudios de
biodisponibilidad se realizan en individuos sanos, en condiciones experimentales controladas y
en ausencia de otros tratamientos. En la práctica sin embargo las condiciones en las cuales un
individuo se halla al ser medicado dista mucho de ser la ideal, por lo que es conveniente tener
siempre presente las posibles interacciones que se pueden presentar a fin de minimizar los
riesgos de una posible reducción en la biodisponibilidad del fármaco empleado.

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