Sunteți pe pagina 1din 11

Curs 4 – Herpes-virusuri

HERPESVIRIDAE (gr. “herpein”=a se furisa)

Proprietati generale
Toate aceste virusuri au ca proprietate comuna si importanta latenta. In alte cuvinte, herpes-virusurile
determina o manifestare la primul contact, la primoinfectie, apoi simptomatologia se remite, pare sa se
vindece, dar fara clearence viral. Aceste virusuri au proprietatea de a ramane dormante in anumite
situsuri de latenta (fiind un criteriu de clasificare al HV) si de aici se reactiveaza sub actiunea unor factori
externi sau interni, determinand o boala nu prin reinfectie, ci printr-o reactivare a virusului.
Latenta este un mecanism de evadare de sub supravegherea raspunsului imun, iar prin aceasta
proprietate se intelege ca infectia cu un virus herpetic presupune prezenta acestuia in organism pe toata durata
vietii, in ciuda aparentei vindecari (complete). Totusi, in perioada de latenta virusul nu se replica.

O infectie herpetica decurge intotdeauna in 3 stadii:

1. Infectia primara, productiva (primoinfectia) – virusul herpetic patrunde in organism, de obicei prin
contact direct, printr-o bresa la nivelul tegumentelor/mucoaselor sau pe cale respiratorie. Infectia poate fi
simptomatica sau asimptomatica, dar intotdeauna este autolimitanta si se soldeaza cu vindecarea aparent
completa a celui infectat. In cursul acestei infectii are loc o replicare virala completa, cu productie de virioni
progeni eliminati timp indelungat si cu contagiozitate.

2. Vindecarea aparenta – insotita de migrarea virusului la distanta fie pe cale sangvina (viremie), fie pe
calea tecilor nervoase, de-a lungul traiectului nervului, cu stabilirea unei infectii latente. Latenta este o
perioada silentioasa din punct de vedere clinic, neinsotita de productie de virioni progeni sau de
contagiozitate, dar care permite persistenta virusului in organism. Deci, infectia latenta consta in oprirea intr-
un anumit stadiu al replicarii virale, de obicei cel de sinteza a proteinelor virale din genom.

3. Reactivarea - nu este o faza obligatorie a infectiei cu virusuri herpetice, la unele virusuri se


intampla insa foarte frecvent, la altele numai in conditii particulare, legate de un status imun complet supresat.
Virusul latent disemineaza catre periferie, reproducand infectia primara sau producand o cu totul alta
simptomatologie. In orice caz, se reia complet ciclul replicativ, cu producere de proteine virale, cu eliminare
de virioni si cu contagiozitate. Uneori nu apare simptomatologie asociata, ci doar excretie virala.

Structura
Herpes-virusurile sunt virusuri mari. Genomul viral este de tip ADNds, liniar, asamblat ca un toroid (ca o
bobina de inductie, pseudocircular). Fiecare spira ADN contine o componenta unica L (long) si una S (short),
marginite de segmente repetitive directe (DR) sau inverse (IR). Ele nu vor fi traduse in proteine, ci doar se
transcriu in ARNm. Datorita dispozitiei lor la marginile secventelor ce vor fi traduse, acestea au capacitatea sa
produca rocade intre secventele mica (short sequence) si mare (long sequence), care se pot impaturi in variate
moduri, rezultand izoforme ale virusurilor. De exemplu, prin rocada pot exista doua izoforme ale VZV. In
cazul HSV, pot exista 4 izoforme, datorita prezentei zonelor repetitive.

1
Izoformele nu sunt total traduse in proteine, ci se opresc strict la transcrierea intr-un ARN nemesager
(LAT - latency associated transcript). In momentul in care LAT este exprimat, va opri sinteza genelor IE
(immediate early) si E (early), astfel incat opreste practic ciclul replicativ, care devine dormant, explicand
caracterul de latenta al herpes-virusurilor.
In mod specific, prezinta o nucleocapsida, de obicei cu structura icosaedrica. Sunt virusuri anvelopate, cu
proiectii glicoproteice de suprafata cu rol de Ag (leaga receptorii de la suprafata celulei-gazda).
In interior, intre nucleocapsida si anvelopa, herpes-virusurile prezinta tegumentul, o structura amorfa
formata din proteine deja existente in virion, nefiind sintetizate in cursul replicarii virale. Acestea vor inhiba
mecanismele de aparare celulara si de sinteza proteica ale gazdei, stimuland totodata expresia genelor virale.
Sunt caracteristice numai virusurilor herpetice si au rol in initierea replicarii virale.
Asadar, virionul herpetic prezinta patru elemente: un miez electronoopac (genomul viral), o
nucleocapsida, un tegument pericapsidar si o anvelopa cu proiectii glicoproteice. Imaginea de microscopie
electronica este foarte sugestiva, virusul aratand ca un ou ochi.

2
Ciclul replicativ
Ciclul replicativ incepe cu adsorbtia pe suprafata celulei-tinta. Fiecare virus herpetic are receptori celulari
caracteristici. De obicei exista numeroase familii de receptori principali, care intotdeauna sunt de tip heparan
sulfat sau glicozaminoglicani, prezenti pe suprafata majoritatii celulelor care marginesc epiteliile
submucoaselor, deci celule foarte susceptibile. Mai exista si o serie de co-receptori care sunt folositi de cate
un virus herpetic pentru patrundere intr-o celula specializata.

Virionul prezinta:
1. glicoproteinele de tip C – se leaga de receptorii principali de tip glicozaminoglicani
2. glicoproteinele de tip D – se leaga de co-receptori, variati ca structura: nectina, HVEM (herpes virus
entry mediator), heparan-sulfat

Una dintre aceste GP se leaga de GAG si se formeaza modelul “in punte” intre anvelopa si membrana.
Legarea virusului de o anumita celula depinde de interactiunea cu co-receptorii, ceea ce va determina
tropismul pentru anumite tipuri de celule.

Ca la orice virus anvelopat, internalizarea celulara se va face prin fuziune: legarea la receptor →
expunerea pe anvelopa a unui factor de fuziune viral → factorul de fuziune amesteca lipidele celor doua
invelisuri → por de fuziune (comunicare intre anvelopa si membrana celulara) → intra in celula nucleocapsida
cu acidul nucleic viral si parte din proteinele din tegument. Proteinele au doua functii:

1. VHS (virion host shut-off) protein – inhiba sintezele proteice de la nivel celular, degradeaza
ARNm celular
2. VP16 – este un factor de transcriptie virional de tip α-TIF (trans-inducing factor) care induce
activarea unor gene virale, cu rolul de a produce ciclul replicativ viral intreg, cand leziunile sunt
clinic maifeste in starea de primoinfectie, sau abortiv, pana la un anumit nivel, cand se inregistreaza
starea de latenta

Tot complexele proteice din tegument au rolul de a circulariza acidul nucleic viral, initial liniar.
Circularizarea este esentiala pentru initierea replicarii virale si va permite expresia secventiala a genelor
virale, care se vor exprima in cascada, unele dupa altele, nu simultan: fiecare produs proteic stimuleaza
expresia genelor subiacente. Asadar, complexul este transmis spre nucleu, unde genomul este circularizat,
urmand ulterior a doua etapa a replicarii virale, de crestere logaritmica sau de sinteza a proteinelor virale
timpurii a genomului viral si apoi a celor tardive, structurale. Transcrierea genomului viral, complex ca
structura, va fi realizata de o ARN polimeraza II celulara si este un proces reglat secventional. Expresia
genelor virale se face secvential, in cascada. Se formeaza trei tipuri de ARNm, care in aceasta etapa vor
activa, in cascada, 3 tipuri de gene:

1. gene immediate-early (gene α, IE) – sunt legate de o ARN-polimeraza celulara, care induce activarea
lor, produsii lor de sinteza activand genele β. Aceste gene interactioneaza cu factorul de transcriptie viral
care vine din genomul parental. In lipsa proteinelor adulte din virusul parental, expresia genelor nu are
loc, insa in momentul in care cele doua se intalnesc in nucleul celulei gazda, atunci incepe expresia
acidului nucleic viral, si a tuturor genelor care sunt asociate cu infectia productiva, infectie cu sinteza de
virioni progeni. Odata activate, aceste gene exprima niste proteine virale la nivelul carora se gasesc locuri
de legare pentru factori de transcriere celulara. Acesti factori vor contribui major la expresia urmatoarelor
categorii de gene. Unele tipuri de celule infectate cu virusurile herpetice au astfel de factori de transcriere
celulari care se pot lega de genele IE. Asta conditioneaza daca o celula va fi infectata productiv sau va
servi ca sediu de latenta.
2. gene early (gene β, E) – sunt genele ce vor codifica o serie de enzime virale si proteine care se leaga de
acizi nucleici virali (ADN-binding), si care sunt importante pentru sinteza de noi acizi nucleici virali. In
principal, sunt doua categorii de enzime codificate de genele beta: timidin-kinaza (TK) virala si ADN-

3
polimeraza virala. Replicarea nu se face sub forma de acid nucleic continuu, ci sub forma unor cercuri
care se pliaza (concatemeri clivati in monomeri in timpul asamblarii nucleocapsidei).
3. gene late (gene γ, L) – sunt gene responsabile de sinteza proteinelor tardive, structurale.

Pe scurt, cand genele α sunt activate devin, la randul lor, transactivatoare ale tuturor genelor
urmatoare. Daca sunt activate genele α, virusul intra in ciclul replicativ complet, asociat cu infectie evidenta
(infectie celulara litica, care determina manifestari clinice). Virusul determina activarea unor factori de
transcriere virali si celulari (oct1). Urmeaza stimularea genelor β, care codifica si sintetizeaza proteine si
enzime care vor ajuta la sinteza ADN-ului viral, ceea ce implica replicarea virsului si sinteza ADN-
polimerazei si a timidinkinazei, cele mai importante enzime in obtinerea ADN-ului progen.
Sinteza ADN-ului are loc sub un proces denumit “rolling circle”, adica sinteza are loc sub forma unui
concatemer ADN (lant continuu de acid nucleic, format din segmentele viitorilor virioni progeni. Din acest
lant continuu se elibereaza, pe masura ce sunt sintetizate, proteinele structurale si ADN-ul urmatorilor virioni
(progeni).
Ultima etapa se caracterizeaza prin activarea genelor latente γ care sintetizeaza proteine structurale,
tardive, ce vor intra in structura virionului progen (nucleocapsida, proteine care alcatuiesc un nou tegument si
proteinele ce intra in compozitia anvelopei virale).
In cursul formarii genomului viral, acidul nucleic se asambleaza intotdeauna intr-un ADN dublu spiralat
care are tendinta la circularizare, sub forma unei bobine, si care in virionul propriu-zis prezinta doua spire: o
spira unica lunga si o spira unica scurta, care sunt legate intre ele printr-o serie de secvente repetitive, directe
sau inverse.

In primoinfectie, sunt exprimate toate cele 3 categorii de gene, prin urmare infectia este manifesta clinic.
In a doua etapa, apare o exprimare a LAT, care inhiba expresia genelor E, consecutiv aparand perioada de
latenta, iar in a treia etapa se instituie reactivarea, cu reluarea ciclului replicativ viral.

In cursul primoinfectiei, asistam la o infectie productiva completa in care se exprima toate cele trei
categorii de gene si se produc virioni progeni care se elibereaza din celulele infectate, ca urmare, exista o
simptomatologie asociata acestei primoinfectii si mai ales exista excretie de virioni progeni cu contagiozitatea
pacientului.

4
Urmeaza apoi faza de latenta, in care se exprima mai ales aceste transcripte care inhiba expresia genelor
timpurii (E) si suspenda replicarea virala, exprimandu-se genele imediat timpurii (IE). Ciclul replicativ viral
este suspendat, infectia este neproductiva (abortiva), fara eliminari de virioni progeni, fara contagiozitate, fara
simptomatologie.
A treia faza este cea de reactivare a infectiei herpetice, in care asistam la reluarea replicarii, dar nu in
sediul de latenta, ci la distanta fata de acesta, cu expresia genelor structurale, cu productie si eliminare de
virioni progeni si cu contagiozitate reluata.
Sunt 3 etape distincte, 3 forme clinice de exprimare, 3 mecanisme moleculare diferite.
In infectia primara, de la prima pana la ultima gena se exprima toate, in infectia latenta se exprima doar
prima categorie de gene, si reactivarea expresiei genelor virale care nu au fost exprimate in cursul infectiilor
latente.

Sherris Medical Microbiology


Replicarea HSV este reprezentativa pentru toate herpes-virusurile. In general, HSV determina infecite
litica in celulele epiteliale si infectie latenta in celulele neuronale.
GP din anvelopa HSV interctioneaza cu receptori celulari, inclusiv heparan-sulfat, legatura care rezulta
in fuziunea cu membrana celulara. Prin fuziune, se internalizeaza capsida si genomul viral in citoplasma,
complexul migrand spre nucleu, unde genomul devine circular. Transcrierea acestuia este reglata secvential,
in cascada. Se produc 3 clase distincte de ARNm – IE, codificat de genele α (sintetizate la 2-4h de la infectie),
prin care se sintetizeaza proteine cu rol de initiere si reglare a transcriptiei virale; ARNm-E, codificat de
genele β, prin care se sintetizeaza tot proteine nestructurale cu rol in replicarea ADN-ului (proteine care
leaga ADN, ADN polimeraza, tirozin-kinaza), dar si proteine structurale minore si (3) ARNm-L, codificat de
genele γ (sintetizate la 12-15h de la infectie), ai caror produsi de sinteza constau in proteine structurale
(capsida si GP de la nivelul anvelopei).
Expresia genica este coordonata (sinteza produsilor genelor E opreste sinteza produsilor IE si initiaza
replicarea genomului); o parte din proteinele structurale (sintetizate tardiv) sunt produse independent de
replicarea genomului, in timp ce altele sunt produse doar dupa replicare.
Pattern-ul replicarii ADN-ului viral este complex, rezultand in formarea unor concatemere ADN cu
greutate moleculara mare.
Concatermerele genomice sunt clivate si impachetate in capside la nivelul nucleului. Replicarea
genomului viral declanseaza transcrierea genelor tardive (γ) pentru a sintetiza proteinele virale structurale.
Dupa sinteza proteinelor capsidei, acestea sunt transportate spre nucleu, unde se asambleaza cu ADN-ul.

Exista mai multe situsuri de latenta, pe baza carora HV se clasifica in:


1. alphaherpesvirinae (α-HV) – cuprind herpes-virusuri ce au ca situs de latenta neuronii senzitivi din
radacina posterioara a ganglionilor nervilor spinali si nucleii senzitivi ai nervilor cranieni. Toate aceste
trei virusuri se caracterizeaza printr-o replicare rapida si citopatogenitate inalta cu distrugeri si efecte
citopatice instalate rapid in celulele tinta. Toate au reactivari relativ frecvente, neurotropism si
neuroinvazivitate – capacitatea de a infecta neuronii si de a determina simptomatologie severa la nivelul
SNC.
- Herpes simplex 1 (HSV-1)  herpes facial cu leziuni cu localizare in general cefalica, periorala
sau “de la trunchi in sus”; poate da si leziuni genitale
- Herpes simplex 2 (HSV-2)  herpes genital ce determina leziuni veziculare “de la abdomen in
jos” sau herpesul genital; poate da si leziuni orale
- Varicelo-zosterian (VZV)  varicela (primoinfectie)/zona zoster (reactivare)

2. betaherpesvirinae (β-HV) – au ca situs de latenta principal limfocitele T (LT), dar pot exista si altele
(monocite, celule stem hematopoietice, organe solide – plamani, rinichi ± epiteliul glandelor salivare),
motiv pentru care se considera ca infectia cu β-HV are un determinism multivisceral. Patrund de obicei in
organism pe cale respiratorie, determina sau nu o infectie primara care de obicei este minora, fara niciun
fel de consecinte clinice dramatice in copilarie, se caracterizeaza printr-o citopatogenitate redusa, si printr-
o replicare foarte lenta. Au reactivari rare, de obicei in conditii de imunosupresie (infectiei cu virusul
HIV, ca urmare a unui tratament medicamentos).

5
- Virusul Citomegalic (CMV) – are in plus fata de caracteristicile comune ale acestui grup
dependenta replicarii fata de stadiul mitotic al celulei gazda.Produce leziuni pluriorganice, mai
ales la nou-nascuti (NN) ale caror mame se prezinta cu primoinfectie.
- Virusul Herpetic Uman 6 (HHV-6)
- Virusul Herpetic Uman 7 (HHV-7)

3. gamaherpesvirinae (γ-HV) – au ca sediu principal limfocitul B, dar si endoteliul capilar


- Virusul Epstein-Barr (EBV)
- Virusul Herpetic Uman 8 (HHV-8, Kaposi-sarcoma herpes virus)  implicat cel mai frecvent
in etiologii tumorilor de tesut conjunctiv de la nivelul vaselor de sange (angiosarcoame)

Alpha-HV
Au replicare rapida si citopatogenitate inalta, prin urmare leziunile apar rapid, pentru ca α-HV determina
efect citopatic foarte repede dupa inoculare (1-2 zile). Au neurotropism si neuroinvazivitate, cu risc de
encefalite si meningoencefalite (complicatiile cele mai grave ale infectiei).

HSV-1 – herpesul oral (facial)


In general, HSV-1 determina gingivostomatita herpetica, mai ales in primoinfectie. Apare, in general, la
copii cu varste cuprinse intre 4 si 7 ani, copii care intra pentru prima data in colectivitate si iau virusul prin
contact direct.
Stomatita herpetica este o boala febrila, cu temperatura destul de ridica (38°C) si cu aparitia unor
vezicule care tind sa se uneasca in ciorchine sau in buchet, dispuse atat la nivelul teritoriului cutanat, in
special perioral si la nivelul comisurii laterale, cat si in interiorul cavitatii bucale, pe limba, pe mucoasa
palatina, pe mucoasa labiala. Sub aceste vezicule se ascund niste arii de eroziune superficiala, care se vindeca
in timp variabil: cele cutanate mai usor, cele din interiorul cavitatii bucale mai greu.
Ele pot fi poarta de intrare a unor infectii mai severe, in conditiile unei igiene defectuoase. In general se
vindeca complet, mucoasa se reepitelializeaza si nu exista cicatrici permanente.
Dupa primoinfectiei urmeaza faza de latenta.
Spre deosebire de primoinfectia care se produce in copilarie, reactivarea infectiei cu HSV-1 determina
aparitia unor vezicule cuplate “in buchete”, circumscrise pe arii mult mai limitate. De obicei, asa zisul
herpes facial este o leziune banala care apare la jonctiunea dintre tegument si mucoasa. Initial apar usturimi,
mancarimi, inflamatie, senzatie de parestezie sau amorteala in regiunea respectiva. Ulterior devine vizibila o
zona eritematoasa pe care apar niste vezicule cu lichid clar, ce se pot suprainfecta si deveni pustule, sau pot
ramane in aceasta forma veziculara, acoperindu-se de niste cruste care se vor desprinde si nu vor lasa niciun
fel de urma.
In interiorul leziunilor veziculare exista intotdeauna celule gigante multinucleate ce contin niste incluzii
intranucleare cunoscute sub numele de Corpi Cowdry, patognomonici pentru infectia herpetica, pe baza lor
punandu-se un diagnostic foarte rapid. In ME vedem cum spatiile intercelulare dispar practic, creand mase
gigante multinucleate, acestea fiind zonele de replicare virala alcatuite dintr-o multitudine de proteine virale
timpurii, care contin incluziile intranucleare.

Exista posibilitatea de autoinoculare, mai ales la copii, cand mananca, sau la barbati, dupa ras, datorita
ruperii veziculelor, astfel propagand infectia. De aici apare suspiciunea ca in lichidul vezicular exista un
numar crescut de virioni si orienteaza diagnosticul virusologic, prin alegerea produsului patologic (lichidul
vezicular). Dupa recoltarea lichidului, se inoculeaza in culturi de celule si se va constata efectul citopatic
sincitial si incluzionar.

Leziunile determinate de infectia cu HSV-1 se pot localiza si retroauricular, tot prin inoculare externa
(nu apar ca urmare a unei reactivari), in cazul herpes gladiatorum.
La pacientii imunosupresati, leziunile apar tot perioral, insa sunt mult mai evidente, generalizate si mai
grave.

6
Uneori, infectia cu HSV-1 este cauza unor:
- conjunctivite (relativ des)
- amigdalite, faringite herpetice, esofagite
- leziuni genitale – pentru a face diagnosticul diferential intre infectia cu HSV-1 si cea cu HSV-2, se
realizeaza o analiza RIF pentru ca e rapida si dubla (atat pentru HSV-1, cat si pentru HSV-2).

Atat herpesul cauzat de HSV-1, cat si cel cauzat de HSV-2 pot avea complicatii. Cele mai grave sunt
encefalita si meningoencefalita, in general la persoanele imunosupresate. Ca mecanism fiziopatologic,
encefalitele sau meningoencefalitele apar in urma expresiei diferentiate a unor proteine celulare, cauzate de
modificarile proprii de imunosupresie ce induc neurotropismul.

O forma mai ciudata de infectie herpetica este asa numitul herpes gladiator, care se produce in urma
unor lovituri ce constituie stimulul principal pentru o reactie de reactivare a infectiei virale. Se poate produce
la nivelul articulatiilor, la nivelul unghiilor, sau in spatele urechii, in zone care sunt predispuse pentru
aparitia acestor leziuni veziculare multiple, caracteristice pentru reactivarea infectiei cu HV. Aceste leziuni
apar frecvent la cei care practica sporturi de contact.

HSV-2 – herpesul genital


Herpesul genital este considerat a fi o BTS. Cel mai adesea infectia este muta clinic (simptomatologia
este absenta in 20% din cazuri) sau prezinta simptomatologie atipica (60% din cazuri), adica leziuni la nivel
genital care mimeaza alte boli (cistite pseudocandidozice, fisuri vulvare, fisuri anale, prostatite).
Doar 20% din cazuri sunt simptomatice, infectia manifestandu-se prin leziuni genitale “clasice” –
vezicule in buchete, la nivelul organelor genitale externe.

Intotdeauna cand se produce o infectie in alt tesut decat tesutul-tinta obisnuit al virusului, virulenta
tulpinii este mai mare. De aceea, daca exista infectii primare la nivel hepatic (fara IgM, fara IgG, cu acid
nucleic viral  infectie virala primara), atunci se ia in considerare o virulenta a tulpinii crescuta care poate
duce la insuficienta hepatica fulminanta.
Nu doar virusurile hepatitice pot da tablou de hepatitita acuta cu evolutie severa, exista si alte tipuri de
virusuri hepatotrope, caz in care infectiile pot avea expresie clinica diferita fata de normal si pot da ca o
complicatie a bolii de baza aceasta forma de hepatita.
HSV-2, virus cu transmitere sexuala, poate avea tropism hepatic si determina, in consecinta, infectie la
nivel hepatic.
Asadar, intotdeauna trebuie sa existe o viziune foarte larga asupra etiologiei unei anumite boli, intrucat
tabloul clinic poate mima o patologie banala la inceput si evolua nefavorabil intr-un timp foarte scurt.
Hepatita determinata de HSV-2 poate evolua la insuficienta hepatica ce se agraveaza foarte rapid (in
cateva zile), putand duce la aparitia decompensarii hepatice cu tulburari masive de coagulare, encefalopatie
porta, hipertensiune portala. Problemele de coagulare inlatura posibilitatea unui transplant hepatic, astfel
incat daca tratamentul medicamentos nu functioneaza, sansele de supravietuire ale pacientului sunt foarte
mici.
Concluzionand, hepatitele virale pot avea diverse etiologii, prin urmare trebuie luat in considerare un
diagnostic diferential complex, mai ales in cazul unor afectari hepatice cu evolutie rapida, reflectata atat
clinic, cat si paraclinic prin cresterea enzimelor de citoliza (transaminaze) de la zi la zi, a bilirubinei si
modificarile INR-ului – toate fiind investigatii paraclinice care se pot efectua intr-un timp scurt.

HSV sunt excretate in secretii, prin urmare in perioada de excretie virala asimptomatica, la analiza
culturilor celulare inoculate se va constata efectul citopatic clasic al HSV-2, confirmand diagnosticul. Pot
aparea autoinoculari, prin ruperea leziunilor de la nivel genital/facial.
Perioada de excretie virala asimptomatica presupune existenta unei incarcaturi virale in excretia vaginala
sau ureterala, desi pacientul nu prezinta leziuni. Orice contact sexual va fi contagios, chiar daca infectia nu
este evidenta clinic. De aceea, diagnosticul trebuie sa fie atent, preferandu-se tehnica PCR.

7
Etapele diagnosticului pornesc de la prelevarea produsului patologic – excretia vaginala sau excretia
ureterala astfel:
1. in zilele ce preced si ce urmeaza o recurenta simptomatica – pacientul poate fi infectios inainte de
aparitia sau imediat dupa disparitia leziunilor
2. in primele 3 luni dupa vindecarea primului puseu de herpes genital – daca recurentele apar la perioade
indepartate, posibilitatea de EVA este mai mica
3. la persoanele cu recurente simptomatice numeroase
4. in diagnosticul diferential in determinarile genitale (HSV-1 vs. HSV-2)

HSV este una dintre cele mai frecvente infectii cu transmitere sexuala. Cu cat varsta la care pacientul este
activ sexual este mai mica, cu atat posibilitatea de infectie herpetica este mai mare. Chiar si in conditiile in
care nu exista niciun simptom, ar trebui facut un tampon vaginal sau uretral macar o data pe an, pentru a
surprinde eventuale expresii virale asimptomatice. Prevenirea transmiterii pe cale sexuala se face prin
folosirea corecta si constanta a prezervativului.

Complicatia cea mai importanta este herpesul neonatal, transmiterea avand loc in cazul nasterilor pe
cale vaginala si cand mama prezinta leziuni genitale active, cu riscul de a cauza encefalita herpetica a nou-
nascutului. In acest caz, poate exista indicatie de cezariana. Encefalita herpetica a nou nascutului debuteaza
in ziua a 7-a de viata si de cele mai multe ori este letala, in conditiile in care nu se instaureaza rapid un
tratament extraordinar de agresiv. Poate determina si o infectie herpetica sistemica diseminata, viscerala, cu
hepatita herpetica ce merge pana la hepatita fulminanta, pneumonii herpetice cu hemoragii masive, infectii la
nivel renal.

VZV – varicela (primoinfectie), zona zoster/herpes zoster (reactivare)


In cazul primoinfectiei (cel mai adesea in copilarie), boala se numeste varicela (sau “varsat de vant” –
reflecta transmiterea pe cale aerogena, unul dintre putinele virusuri cu astfel de transmitere). Se manifesta prin
aparitia unor leziuni cutanate de forma maculelor care evolueaza rapid la papule, rosiatice, apoi la pustule
(vezicule cu lichid clar, care se tulbura) care se rup, formandu-se in final cruste, in urma carora vor ramane
cicatrici.

De obicei, leziunile apar in valuri - primul val este maculo-papular dupa care evolueaza, leziunile
devenind veziculate, iar in urma spargerii veziculelor apare crusta. In general, leziunile tegumentare se
constata in toate stadiile de evolutie. Dermatologic se considera semn patognomonic pentru varicela prezenta
leziunilor si in pielea paroasa – la nivelul scalpului, la nivelul sprancenelor. Se pot localiza si pe mucoase.
Aparitia unui nou val eruptiv este precedat cu cateva minute inainte, pana la jumatate de ora, de un puseu
febril. Spre deosebire de alte boli ale copilariei, nu avem un copil apatic, prost dispus, febril, ci un copil
binedispus, care are pofta de mancare, care se joaca si isi desfasoara normal activitatea. Pe corpul copilului
apar non-stop vezicule noi si acestea sunt precedate de puseul febril care dispare odata ce veziculele s-au
instalat, iar starea generala ramane buna, nealterata.

Daca varicela apare la varstele mai inaintate, la adolescenti sau adulti, atunci debuteaza cu dureri
musculare, inapetenta, greata, cefalee, stare general alterata. Ca si complicatii frecvente, destul de raspandite
sunt cele gastro-intestinale, pneumoniile si cateodata encefalita asociata infectiei cu VZV.

In stadiul incipient, de leziuni maculo-papulare, fara veziculele, diagnosticul diferential trebuie facut cu
alte doua boli eruptive frecvente in copilarie:

- rujeola/pojarul (Paramixovirus - virusul rujeolos) – eruptie maculo-papulara ce nu evolueaza


niciodata catre vezicule si pustule, rash (aspectul de piele oparita); starea generala a copilului este
alterata, acesta poate avea conjunctivita, cu ochi care lacrimeaza in permanenta si usturimi, rinita
apoasa, insotita de tuse si stranut, si diaree.

8
- rubeola/pojarelul – este o boala mult mai usoara ca manifestare clinica la copii, cu aparitia unui rash
putin mai discret, este o eruptie un pic mai pala, tot maculo-papulara, ce apare tot pe suprafata
tegumentelor, si care de multe ori se insoteste de adenopatii destul de discrete, de marimea unui bob de
mazare; patognomonica este adenopatia retroauriculara.

Primoinfectia este in general bine suportata, mai ales in copilarie. Daca, insa, primoinfectia apare la
femeia gravida, transmiterea la fat produce o varicela generalizata, cu leziuni grave si stare generala a
copilului alterata. Prin urmare, este o boala infectioasa incadrata in cele congenitale, avand risc teratogen
crescut.
In cazul reactivarii, boala se numeste zona zoster (herpes zoster), cu leziuni aparente pe peretele toracic,
mai exact pe dermatomerul nervului spinal unde virusul a avut latenta sau facial, daca neurotropismul in
perioada de latenta a tintit nervii cranieni. Caracteristica acestor vezicule este ca se pot umple de un lichid
hemoragic. Aceste leziuni sunt dureroase (dureri atroce), atat la palpare, cat si spontan. Durerea poate persista
dupa remisia leziunilor, in tot acest timp pacientul fiind infectios.
Formele severe se intalnesc in special la pacientii imunosupresati sau la pacienti cu boli subiacente, care
sunt internati in sectiile de terapie intensiva si la care toate branulele si toate dispozitivele de respiratie
artificiala creeaza porti secundare de intrare. Exista si posibilitatea diseminarii la nivelul teritoriului inervat de
nervul oftalmic, cu aparitia unei keratoconjunctivite. De multe ori aceste infectii secundare pot duce la infectii
sistemice severe.

Tratament herpes oral


Acyclovir (Zovirax) – este medicamentul antiviral de electie; este analog nucleozidic purinic, derivat din
guanina, foarte important pentru ca actioneaza strict in celulele infectate viral. De regula, are structura
nefosforilata si este inactiv in aceasta forma. Este trifosforilat sub actiunea unei enzime - timidinkinaza
virala - care aduce primul rest fosforic in molecula, apoi celelalte doua resturi sunt aduse de catre enzime
(kinaze) proprii celulare; nu are actiune in celulele neinfectate de catre virusul herpetic, unde va ramane
inactiv. Mecanismul de actiune consta in impiedicarea legarii lantului ADN de structura virusului si oprirea
replicarii ADN-ului viral. In momentul in care acest compus este incorporat, apar niste codoni-stop care
intrerup elongarea lantului si procesul se opreste aici.

Exista diversi derivati care se administreaza in cantitati mai mari – valacyclovir (Valtrex) sau
famcyclovir (Famvir) in cantitati mai mici;
Episodul initial (primoinfectie) va fi tratat cu o cantitate mai mare si pe o durata mai lunga (7-10 zile) cu
Acyclovir 200 mg x 5/zi. S-a trecut la o cantitate mai mare cu reducerea nr. de doze. Daca nu este disponibil
sau nu este eficient, Acyclovir-ul este inlocuit cu Famciclovir sau Valacyclovir.
Daca forma de primoinfectie este foarte grava, se recurge la administrarea intravenoasa de Acyclovir 5
mg/kg IV, la fiecare 8 ore, timp de 5 zile.
Recurentele se trateaza pe perioade mai scurte, cu cantitati variabile (aceleasi sau usor mai mici) de
antiviral.

Tratament herpesul genital


Exista herpesuri genitale cu recurente foarte frecvente, corelate la femei cu perioada ciclurilor
menstruale (apar aproape lunar), ceea ce afecteaza viata sexuala. Prin urmare, schema de tratament difera,
astfel incat supresia / profilaxia este preferabila tratamentului fiecarui episod simptomatic. Astfel, se
administreaza Acyclovir zilnic, timp de un an. Dozele se calculeaza individual.
Se constata ca scade numarul de recurente.

Tratament herpes neonatal


Se mai face tratament pentru prevenirea herpesului neonatal. Datele preliminare indica faptul ca prin
tratamentul cu Acyclovir in ultima perioada de sarcina (ultimul trimestru sau ultima luna) se poate evita
transmiterea la NN sau daca deja a avut loc infectia, se face tratament cu acyclovir, administrat IV.

9
Beta-HV
Sunt herpes-virusuri care au latenta in LT. Aceste virusuri au in general citopatogenitate mai scazuta si
nu au replicare atat de inalta.

CMV
O caracteristica foarte importanta a CMV este replicarea dependenta de stadiul mitotic al celulei,
adica in celulele care nu se multiplica rapid replicarea virala este scazuta. Aceasta explica niste caracteristici
ale CMV, in sensul ca la adulti sau la copii mari imunocompetenti nu produce simptomatologie, iar
detectia se face prin anticorpi anti-CMV, intrucat infectia nu lasa urme. Exista rar cazuri in care poate aparea
afectare pluriorganica.
La imunosupresati, exista posiblitatea ca in primoinfectie sau reactivari sa apara diferite simptome. La
pacientii HIV/SIDA, infectia cu CMV determina retinite si encefalopatii.
Post-transfuzional pot aparea manifestari de tipul mononucleozei (asemanatoare infectiei cu EBV).
Post-transplant tabloul clinic este mai grav, infectia cu CMV poate determina pneumonie cu mortalitate
ridicata, hepatite, colite.
De asemenea, probleme importante si cu o incidenta mai ridicata apar in transmiterea maternofetala a
CMV. Avand in vedere legatura replicarii cu stadiul mitotic celular, momentul in care este infectat copilul este
foarte important.
Reactivarile la gravide nu produc modificari importante (teratogene), insa cand mama face primoinfectie
in cursul sarcinii, rezultatele sunt grave pentru ca CMV se transmite vertical.
1. daca primoinfectia are loc in primul trimestru, virusul este teratogen si induce malformatii, adesea
incompatibile cu viata, determinand afectarea encefalului (microcefalie, retard mental), corioretinita,
pierderea vazului, pierderea auzului etc.
2. daca primoinfectia are loc in al doilea trimestru de sarcina, produce boala cu incluzii citomegalice a
nou-nascutului, manifestandu-se in principal printr-o splenohepatomegalie, icter, anemie hemolitica,
trombocitopenie, eruptii purpurice si petesii la nivelul tegumentului
3. daca primoinfectia apare la sfarsitul sarcinii sau dupa nastere, manifestarile pot fi tipice adultului sau
infectia poate fi asimptomatica

Infectia cu CMV la nou-nascut face parte din sindromul TORCH:


T – toxoplasma
O – others (VZV, VHB, HIV etc.)
R – virusul rubeolos (sindromul congenital rubeolos: cataracta, malformatii congenitale cardiace,
surditate)
C – CMV
H – HSV-2

De obicei, tratamentul consta tot in administrarea unor derivati de Acyclovir:


- Ganciclovir (Cytovene)
- Cidofovir – pentru tratarea retinitei CMV;
- Foscarnet

HHV-6 – roseola infantum

HHV-6 determina “roseola infantum”, denumita si sindrom Gianotti – Crosti. Prezinta un exantem
subit, cu debut abrupt asociat cu o infectie acuta sau imunizare. Pare corelat cu diferite vaccinari sau cu boli
respiratorii virale in antecedente, la sfarsitul ei aparand aceasta eruptie exantemica generalizata (leziuni de tip
maculo-papular), cu evolutie autolimitata, dispare in cateva saptamani (2-3) si aparent nu recidiveaza.

Gama-HV

10
Reprezentantii acestei subfamilii sunt EBV si HHV-8 (sau Kaposi-sarcoma herpes virus – KSHV).
Situsurile de latenta sunt LB pentru EBV si endoteliul vascular pentru HHV-8.

EBV – mononucleoza infectioasa (“boala sarutului”)


Infectia cu EBV determina in infectia primara mononucleoza infectioasa, cu prevalenta maxima la
adolescentii cu varste cuprinse intre 14-16 ani. Este o boala cu expresie clinica specifica, seara asimptomatica,
dimineata poate provoca febra foarte mare. Grupele mari ganglionare sunt inflamate, exista o adenopatie
masiva atat la nivel latero-cervical, cat si la nivel axilar sau inghinal, care imita semnele unei leucemii acute,
cu care se face si diagnosticul diferential (mai nou diagnosticul diferential se face si cu infectia cu virusul
HIV). Caracteristica este modificarea frotiului sangvin datorita unor celule mari, mononucleate, care sunt de
fapt limfocite activate, infectate cu EBV. Structura lor se aseamana cu celula in etapa de proliferare.
Mononucleoza infectioasa, in sine, este o boala absolut banala, care trece in 7-10 zile, fara sa lase aparent
vreo urma. EBV este, insa, agent oncogen, avand capacitatea ca reactivarile lui sa nu produca boala
infectioasa, cu replicare virala si leziuni manifeste, ci malignizari: limfomul Burkin, un cancer cu limfocite B
transformate, care se caracterizeaza prin aparitia unor infiltrate plasmocitare la nivelul tesutului conjunctiv,
mai ales la nivelul pleoapelor si la nivelul maxilarelor. Aceasta forma de limfom foarte agresiva predomina in
Africa, in special in regiunile in care exista prevalenta inalta a malariei.
O alta forma de cancer care se asociaza cu aceasta boala este carcinom nazofaringian care predomina in
Asia de Sud-Vest, si care apare la varste adulte. Exista si o forma comuna pacientilor imunosupresati,
limfoproliferare post-transplant, din ce in ce mai frecventa in grefele de organe.

A se observa membranele limfocitare “ondulate”, indentate, atrofice – Downey Cells – in sangele unui
pacient infectat cu mononucleoza.

HHV-8 – (angio)sarcom Kaposi


Initial, infectia cu HHV-8 se manifesta prin leziuni de tipul unor tumorete rosiatice sau violacee, cu
incidenta crescuta la barbati varstnici. Tabloul clinic clasic consta in aceste tumorete localizate unic, de
culoare rosiatica.
Dupa epidemia HIV, sarcomul Kaposi apare la tineri, cu incidenta maxima la homosexuali sau pacienti
HIV+. Expresia clinica este extrem de intensa, mai ales in cazul transmiterii pe cale sexuala. Este caracterizat
de multipli noduli violacei – sarcoame – dispuse peste tot, la nivelul tegumentelor membrelor, la nivelul
mucoasei bucale - santul gingival al (hemi)arcadelor superioare sau la nivelul valului palatin etc.

Sarcomul Kaposi este un cancer derivat din celulele endoteliale, ce se caracterizeaza prin
neoangiogeneza, prin neoformare vasculara si aparitia unor proliferari ce pot sa apara la nivel cutanat sub
forma unor formatiuni tumorale intens vascularizate, sunt extrem de fragile, sursa a unor hemoragii greu de
stapanit. Aceste proliferari pot sa apara si in viscere, determinand si aici hemoragii severe.

11